JPH04217661A - ピロリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
ピロリジン誘導体およびその製造方法Info
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- JPH04217661A JPH04217661A JP2411400A JP41140090A JPH04217661A JP H04217661 A JPH04217661 A JP H04217661A JP 2411400 A JP2411400 A JP 2411400A JP 41140090 A JP41140090 A JP 41140090A JP H04217661 A JPH04217661 A JP H04217661A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌活性を有するペネム
化合物およびカルバペネム化合物の中間体およびその製
造方法に関する。さらに詳しく言えば、特開昭６０−１
９７８７号公報、特開昭６０−５８９８７号公報および
特開昭６０−１０４０８８ 号公報において優れた抗菌
活性を有することが知られているペネム化合物およびカ
ルバペネム化合物の２位側鎖部分を構築する際に重要な
中間体となる、一般式（１）
化合物およびカルバペネム化合物の中間体およびその製
造方法に関する。さらに詳しく言えば、特開昭６０−１
９７８７号公報、特開昭６０−５８９８７号公報および
特開昭６０−１０４０８８ 号公報において優れた抗菌
活性を有することが知られているペネム化合物およびカ
ルバペネム化合物の２位側鎖部分を構築する際に重要な
中間体となる、一般式（１）
【化４】
［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒはアミノ基の保護
基を示し、Ｒ１ は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級アルキル基
を示し、Ｒ２ は低級アルキル基、低級アルケニル基、
アラルキル基もしくは置換低級アルキル基を示すか、ま
たはＲ１ およびＲ２ は互いに結合し一緒になってア
ルキレン鎖、または酸素原子、硫黄原子もしくは低級ア
ルキル置換の窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして
隣接する窒素原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を
示す。］で表わされる２−アミノカルボニル−ピロリジ
ン誘導体およびその製造方法に関するものである。
基を示し、Ｒ１ は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級アルキル基
を示し、Ｒ２ は低級アルキル基、低級アルケニル基、
アラルキル基もしくは置換低級アルキル基を示すか、ま
たはＲ１ およびＲ２ は互いに結合し一緒になってア
ルキレン鎖、または酸素原子、硫黄原子もしくは低級ア
ルキル置換の窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして
隣接する窒素原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を
示す。］で表わされる２−アミノカルボニル−ピロリジ
ン誘導体およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】上記刊行物に記載されているペネム化合
物およびカルバペネム化合物を製造するための中間体と
しては、一般式（３）
物およびカルバペネム化合物を製造するための中間体と
しては、一般式（３）
【化５】
［式中、Ｒ、Ｒ１ およびＲ２ は前記と同じ意味を有
す。］で示される化合物が知られている。
す。］で示される化合物が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、一般式
（１）で示される本発明化合物が一般式（３）で示され
る化合物と比べ、結晶性により優れていることから、上
記ペネム化合物およびカルバペネム化合物を大量製造す
る上で非常に有用な中間体となることを見出し、本発明
を完成したものである。
（１）で示される本発明化合物が一般式（３）で示され
る化合物と比べ、結晶性により優れていることから、上
記ペネム化合物およびカルバペネム化合物を大量製造す
る上で非常に有用な中間体となることを見出し、本発明
を完成したものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】以下、本発明化合物およ
びその製造方法について詳述する。一般式（１）にて示
される本発明化合物において、Ｒで表わされるアミノ基
の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば２
−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノ低級アル
コキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル、
２−クロロアリルオキシカルボニルのようなハロゲン原
子によって任意に置換されている低級アルケニルオキシ
カルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのようなアラルキルオキシカルボニル基を挙げるこ
とができる。
びその製造方法について詳述する。一般式（１）にて示
される本発明化合物において、Ｒで表わされるアミノ基
の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニルのような低級アルコキシカルボニル基、例えば２
−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリク
ロロエチルオキシカルボニルのようなハロゲノ低級アル
コキシカルボニル基、例えばアリルオキシカルボニル、
２−クロロアリルオキシカルボニルのようなハロゲン原
子によって任意に置換されている低級アルケニルオキシ
カルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルのようなアラルキルオキシカルボニル基を挙げるこ
とができる。
【０００５】Ｒ１ およびＲ２ が表わす低級アルキル
基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４個のアルキル
基を挙げることができ、低級アルケニル基としては、例
えばプロペニル、ブテニル等の炭素数２〜４個のアルケ
ニル基を挙げることができ、アラルキル基としては、例
えばベンジル、置換ベンジル、フェネチル等のフェニル
基もしくは置換フェニル基で置換された炭素数１〜３個
のアルキル基を挙げることができ、置換低級アルキル基
としては、例えば水酸基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基等で置換された炭素数１〜４個のア
ルキル基を挙げることができる。
基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル等の炭素数１〜４個のアルキル
基を挙げることができ、低級アルケニル基としては、例
えばプロペニル、ブテニル等の炭素数２〜４個のアルケ
ニル基を挙げることができ、アラルキル基としては、例
えばベンジル、置換ベンジル、フェネチル等のフェニル
基もしくは置換フェニル基で置換された炭素数１〜３個
のアルキル基を挙げることができ、置換低級アルキル基
としては、例えば水酸基、アミノ基、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキル
オキシカルボニル基等で置換された炭素数１〜４個のア
ルキル基を挙げることができる。
【０００６】またＲ１ およびＲ２ は互いに結合し一
緒になって表わすアルキレン鎖、または酸素原子、硫黄
原子もしくは低級アルキル置換の窒素原子を介するアル
キレン鎖を表わして隣接する窒素原子とともに形成する
４〜７員環の環状アミノ基としては、例えばアゼチジノ
基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、Ｎ−メチルモルホリノ基等を挙げること
ができる。
緒になって表わすアルキレン鎖、または酸素原子、硫黄
原子もしくは低級アルキル置換の窒素原子を介するアル
キレン鎖を表わして隣接する窒素原子とともに形成する
４〜７員環の環状アミノ基としては、例えばアゼチジノ
基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、チオ
モルホリノ基、Ｎ−メチルモルホリノ基等を挙げること
ができる。
【０００７】一般式（１）で示される本発明化合物には
２位および４位の不斉炭素に基づく立体異性体が存在し
、これら異性体が便宜上すべて単一の式で示されている
が、もちろん本発明はこれら異性体をすべて含むもので
ある。しかしながら、ペネム化合物およびカルバペネム
化合物の中間体として好適なものとしては、［２Ｓ，４
Ｓ］配位および［２Ｒ，４Ｒ］配位の化合物を挙げるこ
とができる。
２位および４位の不斉炭素に基づく立体異性体が存在し
、これら異性体が便宜上すべて単一の式で示されている
が、もちろん本発明はこれら異性体をすべて含むもので
ある。しかしながら、ペネム化合物およびカルバペネム
化合物の中間体として好適なものとしては、［２Ｓ，４
Ｓ］配位および［２Ｒ，４Ｒ］配位の化合物を挙げるこ
とができる。
【０００８】一般式（１）
【化６】
［式中、Ｐｈ、Ｒ、Ｒ１ およびＲ２ は前記と同じ意
味を有す。］で表わされる本発明化合物は、一般式（２
）
味を有す。］で表わされる本発明化合物は、一般式（２
）
【化７】
［式中、Ｘは水酸基の活性エステル基を示し、Ｒ、Ｒ１
およびＲ２ は前記と同じ意味を有す。］で表わされ
る化合物をチオ安息香酸のアルカリ金属塩と不活性溶媒
中で加熱処理することにより得ることができる。
およびＲ２ は前記と同じ意味を有す。］で表わされ
る化合物をチオ安息香酸のアルカリ金属塩と不活性溶媒
中で加熱処理することにより得ることができる。
【０００９】不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ｏ−ジクロ
ルベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒、およびこ
れらの有機溶媒の混合溶媒を挙げることができるが、好
ましくはトルエンとジメチルホルムアミドあるいはクロ
ルベンゼンとジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
などの芳香族炭化水素類、クロルベンゼン、ｏ−ジクロ
ルベンゼンなどの芳香族ハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、スルホランなどの非プロトン性極性溶媒、およびこ
れらの有機溶媒の混合溶媒を挙げることができるが、好
ましくはトルエンとジメチルホルムアミドあるいはクロ
ルベンゼンとジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
【００１０】チオ安息香酸のアルカリ金属塩として使用
されるアルカリ金属塩としては、リチウム、ナトリウム
、カリウムを挙げることができるが、好ましくはカリウ
ムである。
されるアルカリ金属塩としては、リチウム、ナトリウム
、カリウムを挙げることができるが、好ましくはカリウ
ムである。
【００１１】反応温度としては５０℃〜１５０℃の範囲
が可能であるが、副反応を抑制するためには６０℃〜８
０℃の範囲で実施することが好ましい。反応終了後は通
常の有機化学的手法によって成績体を取り出すことがで
きるが、本製造方法は溶媒を留去した後、結晶化精製に
て成績体を得ることができることに特徴がある。
が可能であるが、副反応を抑制するためには６０℃〜８
０℃の範囲で実施することが好ましい。反応終了後は通
常の有機化学的手法によって成績体を取り出すことがで
きるが、本製造方法は溶媒を留去した後、結晶化精製に
て成績体を得ることができることに特徴がある。
【００１２】以上の方法で得られた一般式（１）にて示
される本発明化合物は下記の反応式に示すようにアルカ
リ金属の塩基を用いる加水分解反応または加溶媒分解反
応により、メルカプタン誘導体に変換され、その後公知
の方法により優れた抗菌活性を有するペネム化合物およ
びカルバペネム化合物に誘導される。
される本発明化合物は下記の反応式に示すようにアルカ
リ金属の塩基を用いる加水分解反応または加溶媒分解反
応により、メルカプタン誘導体に変換され、その後公知
の方法により優れた抗菌活性を有するペネム化合物およ
びカルバペネム化合物に誘導される。
【化８】
［式中、Ｐｈ、Ｒ、Ｒ１ およびＲ２ は前記と同じ意
味を有す。］
味を有す。］
【００１３】なお、本発明の方法において使用される一
般式（２）で表わされる原料化合物は、４−ヒドロキシ
プロリンより Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ ４３（５），５１９〜５３２（１９９０）に
記載の方法に準じて製造することができる。
般式（２）で表わされる原料化合物は、４−ヒドロキシ
プロリンより Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ ４３（５），５１９〜５３２（１９９０）に
記載の方法に準じて製造することができる。
【００１４】
【実施例】次に、実施例および参考例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらに
よって限定されるものではない。なお、以下の実施例お
よび参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。
さらに具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらに
よって限定されるものではない。なお、以下の実施例お
よび参考例で用いた略号の意味は次のとおりである。
【００１５】
Ｍｓ ： メタンスルホニル基、
Ｍｅ ： メチル基、
Ｐｈ ： フェニル基。
【００１６】
実施例１−（１）
【化９】
【００１７】（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−
アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ
−２−ピロリジンカルボキシアミド（２５．３ｇ）を含
む油状の残渣（３０ｇ）にトルエン（１４５ｍｌ）、ジ
メチルホルムアミド（１４５ｍｌ）、さらにチオ安息香
酸カリウム（１４．２ｇ）を加え、７０℃で４．５ 時
間撹拌した。反応液を３０℃以下まで冷却し、トルエン
（７００ｍｌ）、１０％食塩水（７００ｍｌ）を加えて
抽出、分液の後、水層をトルエン（２００ｍｌ）で再抽
出し、トルエン層を先の有機層と合わせ、１０％食塩水
（３５０ｍｌ）で５回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒留去した。得られた油状の残渣にｎ−ヘキサ
ン（５１ｍｌ）と酢酸エチル（８．５ ｍｌ）を注入し
て６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。３０℃まで冷
却して種晶５ｇを添加し、そのまま１時間撹拌した後、
さらに０℃まで冷却してそのまま１時間撹拌した。析出
した結晶を集め、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（７０：３０）で洗浄し、減圧下乾燥して、（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル
−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミ
ド（１３．６ｇ）を得た。
アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシ
−２−ピロリジンカルボキシアミド（２５．３ｇ）を含
む油状の残渣（３０ｇ）にトルエン（１４５ｍｌ）、ジ
メチルホルムアミド（１４５ｍｌ）、さらにチオ安息香
酸カリウム（１４．２ｇ）を加え、７０℃で４．５ 時
間撹拌した。反応液を３０℃以下まで冷却し、トルエン
（７００ｍｌ）、１０％食塩水（７００ｍｌ）を加えて
抽出、分液の後、水層をトルエン（２００ｍｌ）で再抽
出し、トルエン層を先の有機層と合わせ、１０％食塩水
（３５０ｍｌ）で５回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒留去した。得られた油状の残渣にｎ−ヘキサ
ン（５１ｍｌ）と酢酸エチル（８．５ ｍｌ）を注入し
て６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。３０℃まで冷
却して種晶５ｇを添加し、そのまま１時間撹拌した後、
さらに０℃まで冷却してそのまま１時間撹拌した。析出
した結晶を集め、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒
（７０：３０）で洗浄し、減圧下乾燥して、（２Ｓ，４
Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル
−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミ
ド（１３．６ｇ）を得た。
【００１８】
融点（ｍｐ）：９９．５〜１０１．５ ℃；ＩＲ（Ｎｕ
ｊｏｌ ）：１６９０， １６６５， １６５０ｃｍ−
１。
ｊｏｌ ）：１６９０， １６６５， １６５０ｃｍ−
１。
【００１９】上記の方法においてチオ安息香酸カリウム
のかわりにチオ酢酸カリウムを用いて得られる（２Ｓ，
４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−アセチルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミ
ドの融点（ｍｐ）は７５〜７６℃であった。
のかわりにチオ酢酸カリウムを用いて得られる（２Ｓ，
４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニ
ル−４−アセチルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミ
ドの融点（ｍｐ）は７５〜７６℃であった。
【００２０】
実施例１−（２）
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシ
カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリ
ジンカルボキシアミド（４．１４ｇ）を含む油状の残渣
にトルエン（３０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（８ｍ
ｌ）、さらにチオ安息香酸カリウム（２．８ ｇ）を加
え、７０℃で５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）
を加えて分液後、水層をトルエン（３０ｍｌ）で再抽出
し、トルエン層を先の有機層と合わせ、水（２０ｍｌ）
で２回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得られた油状
残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化
して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリル
オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジ
ンカルボキシアミド（２．１９ｇ）を得た。
カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリ
ジンカルボキシアミド（４．１４ｇ）を含む油状の残渣
にトルエン（３０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（８ｍ
ｌ）、さらにチオ安息香酸カリウム（２．８ ｇ）を加
え、７０℃で５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍｌ）
を加えて分液後、水層をトルエン（３０ｍｌ）で再抽出
し、トルエン層を先の有機層と合わせ、水（２０ｍｌ）
で２回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、得られた油状
残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から結晶化
して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリル
オキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジ
ンカルボキシアミド（２．１９ｇ）を得た。
【００２１】
実施例１−（３）
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アリルオキシ
カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリ
ジンカルボキシアミド（４．０９ｇ）を含む油状の残渣
にトルエン（４０ｍｌ）、さらにチオ安息香酸カリウム
（２．４５ｇ）を加え、還流下で３時間撹拌した。反応
液にトルエン（４０ｍｌ）を加え、１０％食塩水（３０
ｍｌ）で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒留去し、得られた油状残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒から結晶化して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾ
イルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミド（１．７７
ｇ）を得た。
カルボニル−４−メタンスルホニルオキシ−２−ピロリ
ジンカルボキシアミド（４．０９ｇ）を含む油状の残渣
にトルエン（４０ｍｌ）、さらにチオ安息香酸カリウム
（２．４５ｇ）を加え、還流下で３時間撹拌した。反応
液にトルエン（４０ｍｌ）を加え、１０％食塩水（３０
ｍｌ）で３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒留去し、得られた油状残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチ
ルの混合溶媒から結晶化して、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾ
イルチオ−２−ピロリジンカルボキシアミド（１．７７
ｇ）を得た。
【００２２】
参考例１
【化１０】
【００２３】チオ安息香酸（３０．４ｇ）をメタノール
（１６ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下水酸化カリウム（
１１．２ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液を滴下し、
そのまま１時間撹拌した後、減圧下、メタノールを約４
０ｍｌ留去した。濃縮残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）
に溶解し、氷冷した後、ｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）を
滴下し、そのまま３０分撹拌した。析出した結晶を集め
、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、減圧
乾燥してチオ安息香酸カリウム（２３．５ｇ）を得た。
（１６ｍｌ）に溶解し、これに氷冷下水酸化カリウム（
１１．２ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液を滴下し、
そのまま１時間撹拌した後、減圧下、メタノールを約４
０ｍｌ留去した。濃縮残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）
に溶解し、氷冷した後、ｎ−ヘキサン（１２０ｍｌ）を
滴下し、そのまま３０分撹拌した。析出した結晶を集め
、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、減圧
乾燥してチオ安息香酸カリウム（２３．５ｇ）を得た。
【００２４】
参考例２
【化１１】
【００２５】トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
（３５．９ｇ）と水酸化ナトリウム（２３．９ｇ）を水
（３３０ｍｌ）に溶解し、これにクロル炭酸アリル（３
６．３ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液を氷冷下
で滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応液から水層を
分離し、これを塩化メチレン（１００ｍｌ）で２回洗浄
した後、３０℃以下で濃硫酸（２５ｇ）を滴下して酸性
とした。次に、食塩（１２０ｇ）を加え酢酸エチル（２
２０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒留去し、トランス−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの
粗結晶（６２ｇ）を得た。粗結晶はトルエンでリパルプ
精製して、融点（ｍｐ）９３〜９４℃のトランス−１−
アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン（５６．１ｇ）を得た。
（３５．９ｇ）と水酸化ナトリウム（２３．９ｇ）を水
（３３０ｍｌ）に溶解し、これにクロル炭酸アリル（３
６．３ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液を氷冷下
で滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応液から水層を
分離し、これを塩化メチレン（１００ｍｌ）で２回洗浄
した後、３０℃以下で濃硫酸（２５ｇ）を滴下して酸性
とした。次に、食塩（１２０ｇ）を加え酢酸エチル（２
２０ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒留去し、トランス−１−アリ
ルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンの
粗結晶（６２ｇ）を得た。粗結晶はトルエンでリパルプ
精製して、融点（ｍｐ）９３〜９４℃のトランス−１−
アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリ
ン（５６．１ｇ）を得た。
【００２６】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）：３３００， １７４０， １６
７５， １６４５ｃｍ−１。
７５， １６４５ｃｍ−１。
【００２７】
参考例３
【化１２】
【００２８】トランス−１−アリルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２８．６ｇ）を含む粗
結晶（３１ｇ）を塩化メチレン（４６５ｍｌ）に溶解し
、これにトリエチルアミン（６．６ ｇ）を加えた後、
還流下に塩化メチレン（９５ｍｌ）を加え、同量を留出
させて共沸脱水を行なった。同様の操作でさらに３回共
沸脱水を行なった後、−１０℃まで冷却し、メタンスル
ホニルクロリド（３７．４ｇ）を注入した。次に、トリ
エチルアミン（２５ｇ）を−５℃以下で滴下し、そのま
ま１時間撹拌した後、ジメチルアミン塩酸塩（２１．３
ｇ）を加え、さらにトリエチルアミン（４０ｇ）を−５
℃以下で滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液に１
０％食塩水（１２５ｍｌ）を加えて分液の後、塩化メチ
レン層を１Ｎ−塩酸水（２５０ｍｌ）、１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（１２５ｍｌ）、１０％食塩水（１２５
ｍｌ×２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−ピロリジンカルボキシアミド（３６ｇ）を含む
油状の残渣を４２．５ｇ得た。 この残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で結晶
化して融点（ｍｐ）６４〜６６℃の結晶を得た。
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（２８．６ｇ）を含む粗
結晶（３１ｇ）を塩化メチレン（４６５ｍｌ）に溶解し
、これにトリエチルアミン（６．６ ｇ）を加えた後、
還流下に塩化メチレン（９５ｍｌ）を加え、同量を留出
させて共沸脱水を行なった。同様の操作でさらに３回共
沸脱水を行なった後、−１０℃まで冷却し、メタンスル
ホニルクロリド（３７．４ｇ）を注入した。次に、トリ
エチルアミン（２５ｇ）を−５℃以下で滴下し、そのま
ま１時間撹拌した後、ジメチルアミン塩酸塩（２１．３
ｇ）を加え、さらにトリエチルアミン（４０ｇ）を−５
℃以下で滴下し、そのまま１時間撹拌した。反応液に１
０％食塩水（１２５ｍｌ）を加えて分液の後、塩化メチ
レン層を１Ｎ−塩酸水（２５０ｍｌ）、１Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（１２５ｍｌ）、１０％食塩水（１２５
ｍｌ×２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１
−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキ
シ−２−ピロリジンカルボキシアミド（３６ｇ）を含む
油状の残渣を４２．５ｇ得た。 この残渣をｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で結晶
化して融点（ｍｐ）６４〜６６℃の結晶を得た。
【００２９】
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ ）：１６８５， １６４５ｃｍ−１
。
。
【００３０】
参考例４
【化１３】
【００３１】（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−
アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピ
ロリジンカルボキシアミド（３．６２ｇ）をメタノール
（５．２ｍｌ ）に溶解し、氷冷下に２８％ナトリウム
メトキシド−メタノール溶液（２．０２５ ｇ）を滴下
した後、そのまま３０分撹拌した。反応液に塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加えて分液し、水層
を塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄した後、２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（２２
ｍｇ） を加え、２Ｎ−塩酸水（５．５ｍｌ ）を氷冷
下に滴下して酸性とし、塩化メチレン（２０ｍｌ）、さ
らに塩化メチレン（１０ｍｌ）で２回抽出し、減圧下で
溶媒留去して油状の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−１−アリルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−
ピロリジンカルボキシアミド（２．４５ｇ）を得た。
アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピ
ロリジンカルボキシアミド（３．６２ｇ）をメタノール
（５．２ｍｌ ）に溶解し、氷冷下に２８％ナトリウム
メトキシド−メタノール溶液（２．０２５ ｇ）を滴下
した後、そのまま３０分撹拌した。反応液に塩化メチレ
ン（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加えて分液し、水層
を塩化メチレン（２０ｍｌ）で洗浄した後、２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（２２
ｍｇ） を加え、２Ｎ−塩酸水（５．５ｍｌ ）を氷冷
下に滴下して酸性とし、塩化メチレン（２０ｍｌ）、さ
らに塩化メチレン（１０ｍｌ）で２回抽出し、減圧下で
溶媒留去して油状の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−１−アリルオキシカルボニル−４−メルカプト−２−
ピロリジンカルボキシアミド（２．４５ｇ）を得た。
【００３２】
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７００， １６５０ｃｍ−１；Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３ ） δ：１．８５（１Ｈ，ｍ），
１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ２．６５（１Ｈ，ｍ）， ２．９２（１／３ｘ３Ｈ，Ｓ
）， ２．９４（２／３ｘ３Ｈ，Ｓ）， ３．００（１
／３ｘ３Ｈ，Ｓ），３．０５（２／３ｘ３Ｈ，Ｓ），
３．２０（１Ｈ，ｍ）， ３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
０．０Ｈｚ）， ４．０２（１Ｈ，ｍ），４．５１〜４
．６７（３Ｈ，ｍ）， ５．１４〜５．２９（２Ｈ，ｍ
）， ５．８４（１Ｈ，ｍ）。
ＭＲ（ＣＤＣｌ３ ） δ：１．８５（１Ｈ，ｍ），
１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ２．６５（１Ｈ，ｍ）， ２．９２（１／３ｘ３Ｈ，Ｓ
）， ２．９４（２／３ｘ３Ｈ，Ｓ）， ３．００（１
／３ｘ３Ｈ，Ｓ），３．０５（２／３ｘ３Ｈ，Ｓ），
３．２０（１Ｈ，ｍ）， ３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
０．０Ｈｚ）， ４．０２（１Ｈ，ｍ），４．５１〜４
．６７（３Ｈ，ｍ）， ５．１４〜５．２９（２Ｈ，ｍ
）， ５．８４（１Ｈ，ｍ）。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒはアミノ基の保護
基を示し、Ｒ１ は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級アルキル基
を示し、Ｒ２ は低級アルキル基、低級アルケニル基、
アラルキル基もしくは置換低級アルキル基を示すか、ま
たはＲ１ およびＲ２ は互いに結合し一緒になってア
ルキレン鎖、または酸素原子、硫黄原子もしくは低級ア
ルキル置換の窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして
隣接する窒素原子とともに４〜７員環の環状アミノ基を
示す。］で表わされるピロリジン誘導体。 - 【請求項２】 ４−ヒドロキシプロリンより誘導され
る一般式（２） 【化２】 ［式中、Ｘは水酸基の活性エステル基を示し、Ｒはアミ
ノ基の保護基を示し、Ｒ１ は水素原子、低級アルキル
基、低級アルケニル基、アラルキル基もしくは置換低級
アルキル基を示し、Ｒ２ は低級アルキル基、低級アル
ケニル基、アラルキル基もしくは置換低級アルキル基を
示すか、またはＲ１およびＲ２ は互いに結合し一緒に
なってアルキレン鎖、または酸素原子、硫黄原子もしく
は低級アルキル置換の窒素原子を介するアルキレン鎖を
表わして隣接する窒素原子とともに４〜７員環の環状ア
ミノ基を示す。］で表わされる中間体をチオ安息香酸の
アルカリ金属塩と加熱処理することを特徴とする一般式
（１） 【化３】 ［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｒ、Ｒ１ およびＲ
２ は前記と同じ意味を有す。］で表わされるピロリジ
ン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2411400A JP2955886B2 (ja) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | ピロリジン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2411400A JP2955886B2 (ja) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | ピロリジン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04217661A true JPH04217661A (ja) | 1992-08-07 |
| JP2955886B2 JP2955886B2 (ja) | 1999-10-04 |
Family
ID=18520413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2411400A Expired - Fee Related JP2955886B2 (ja) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | ピロリジン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2955886B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002088058A (ja) * | 2000-09-11 | 2002-03-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | （２ｓ，４ｓ）−ｎ，ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法 |
| JP2002097180A (ja) * | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Sumitomo Chem Co Ltd | （２ｓ，４ｒ）−ｎ，ｎ−ジメチル−１−アリルオキシカルボニル−４−置換−２−ピロリジンカルボキサミドの製造方法 |
| JP2006001841A (ja) * | 2004-06-15 | 2006-01-05 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 含窒素へテロ環化合物の製造方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249972A (zh) * | 2011-05-27 | 2011-11-23 | 菏泽睿智科技开发有限公司 | 一种美罗培南新型手性侧链的合成方法 |
-
1990
- 1990-12-18 JP JP2411400A patent/JP2955886B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2955886B2 (ja) | 1999-10-04 |
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