JPH0341168B2 - - Google Patents

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JPH0341168B2
JPH0341168B2 JP61289108A JP28910886A JPH0341168B2 JP H0341168 B2 JPH0341168 B2 JP H0341168B2 JP 61289108 A JP61289108 A JP 61289108A JP 28910886 A JP28910886 A JP 28910886A JP H0341168 B2 JPH0341168 B2 JP H0341168B2
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    • G01S15/00—Systems using the reflection or reradiation of acoustic waves, e.g. sonar systems
    • G01S15/88—Sonar systems specially adapted for specific applications
    • G01S15/89—Sonar systems specially adapted for specific applications for mapping or imaging
    • G01S15/8906—Short-range imaging systems; Acoustic microscope systems using pulse-echo techniques
    • G01S15/899—Combination of imaging systems with ancillary equipment
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
    • A61B8/48—Diagnostic techniques
    • A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agents, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasonic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61B90/39—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers
    • A61B2090/3925—Markers, e.g. radio-opaque or breast lesions markers ultrasonic

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明の分野 本発明は超音波画像技法の分野に関し、更に詳
細には、診断用の機器として、これらの技法を利
用する超音波造影剤及びその製法に関する。 発明の背景 動物または人体の１部分を画像化し、それによ
つて診断及び治療を促進することができる種々の
技術が存在する。近年、動物または人体の種々の
部分を超音波的に画像化するための技法が発達し
ている；これらの技法を特に心臓に適用する場合
には、超音波心臓検査法として既知である。音波
を送受信するために超音波スキヤナーを使用す
る。超音波スキヤナーは画像化される帯域の体の
表面に置かれる。超音波スキヤナーより発生され
た音波は画像化される帯域へ向かう。次に、超音
波スキヤナーが体の内部に前記帯域から反射した
音波を検出し、データを画像へ変換する。 上述のような超音波スキヤナーは業界において
既知であるが、本発明をより詳細に説明するため
に、簡単な説明を記載する。超音波エネルギーが
物質を通過して伝導する場合に、物質の音響学的
特性は伝導速度及び物質の密度に依存する。物質
の音響学的特性（または音響学的インピーダン
ス）の変化は異なる物質（すなわち、固体類、液
体類及びガス類）の境界面で最も顕著となる。結
果として、超音波エネルギーが種々の媒体へ向か
う場合に、音響学的特性の変化が反射特性を変化
させ、それによつて、より強い音の反射信号が超
音波スキヤナーにより受信される。 超音波心臓検査法のようなこれまでの超音波画
像化技法は画像の鮮明さに欠けていた。結果とし
て、超音波スキヤナー及び関連する装置を改善す
るために、広域にわたる試みが為されていた。更
に、1968年に端を発する「造影剤
（contrastagent）」はより鮮明で、濃く見える超
音波画像を得るために試みにおいて血流中へ注入
された。先行技術造影剤はガスの微小気泡を含有
する液体であり、時には、ゼラチンまたはサツカ
リンによりカプセル化されており、また、時に
は、種々の液体の混合物を機械的に撹拌すなわち
手で振盪することにより製造されていた。他の先
行技術造影剤はアカデミツク・プレス・インコー
ポレーテツド（Academic Press、Inc.）より
1980年に刊行された超音波画像（Ultrasonic
Imaging）における「コラーゲン微小球体により
生ずるコントラストからの超音波の後方散乱
（Ultrasonic Backscatter from Contrast
Produced by Collagen Microspheres）」と題す
るジエー・オフイール（J.Ophir）らによる文献
に開示されている。 造影剤自体は強い音波反射体である。これは造
影剤の液体と該液体中に溶解しているガスの微小
気泡の間の音響学的差異によるものである；すな
わち、造影剤を組織の微小血管系へ注射して該血
管系全体に拡散させると、該組織のより鮮明な画
像を得ることができる。しかし、上述のような造
影剤を使用するにも拘わらず、例えば心筋組織の
得られた画像は比較的低品質で、非常に変化し易
く、先行技術微小気泡に付随する寸法の変化及び
持続性により量化可能なものではない。更に、空
気エマルジヨンの毒性の問題もまだ研究されてい
ない。 研究しようとする組織の濃く見える超音波画像
を得るために使用され、安全で、再現性があり、
且つ量化可能である造影剤を見出す試みにおい
て、研究者はサツカリンまたはゼラチンによりカ
プセル化した平均寸法約75ミクロンの窒素または
二酸化炭素の微小気泡、または封入したサツカリ
ンまたはゼラチンを使用し、液体（例えばH2O2）
中に加圧溶解したガス、または機械的に撹拌（手
で振盪する）した液体溶液の混合物を使用してき
た。しかし、肺の動脈毛細血管は直径約８〜10ミ
クロンであるために、75ミクロンのカプセル化さ
れた微小気泡は毛細血管床を通過することができ
ず、結果として、該微小気泡は画像化される帯域
へ直接注射して使用するか、または上述のような
直接的な解決策すなわち血管造影と同様の危険を
含む動脈注射により使用することを必要とするで
あろう。更に、超音波処理によらず、種々の液体
を撹拌することによつて製造された微小気泡は
種々の寸法をもつ。上述のようなカプセル化され
ていない撹拌された微小気泡の種々の量を毛細血
管に送ることができるが、業界の現状は上述の可
変要素を制御することができないために定性的な
データだけを得ている。これらの造影剤は全てあ
る程度有効に働くが、気泡の寸法が均一でないと
いう事実を含む多数の問題がある。 本発明者の研究はPCT出願WO 84／02838号明
細書及び対応する1986年２月26日に発布された米
国特許第4572203号明細書に記載されているよう
な改善された超音波画像化法が実行可能なことを
説明するものである。本発明者が以前に開示した
方法の１つは生物分解性（biodegradeable）金
属含有微小粒子を利用するものであり、他の開示
した方法は生物適合性（biocompatible）液体を
利用するものである。更に詳細には、後者の方法
は生物適合性液体に約5000〜30000Hzの範囲内の
高周波エネルギーを適用し、それによつて実質上
均一な直径をもつ微小気泡を製造し；該微小気泡
を哺乳動物に注射し、それによつて所定の帯域の
音響学特性を変更し；且つ所定の帯域を含む帯域
を超音波走査して所定の帯域が濃く見える画像を
得ることを含む。微小気泡は20ミクロンまでの平
均粒子寸法をもつことができる。開示された使用
可能な粘稠液体はデキストロース、ソルビトー
ル、比較的毒性のない放射性不透明（ラジオオパ
ク）染料及びそれらの混合物から選択される。 発明の概要 本発明はより小さく且つより均一な微小気泡を
製造することにより本発明者の前述の超音波画像
化法の改善、特に、半固体造影剤と特に規定され
る新規な超音波造影剤及びその製法に関するもの
である。 本発明の実施態様において、粘稠なアルブミン
水溶液（例えば、５％ヒト血清アルブミン）に高
周波（5000〜30000Hz）の超音波エネルギーを施
す。結果として、約２〜４ミクロンの直径をもつ
微小気泡が製造される。説明のために、本明細書
においては、上述の微小気泡を音波処理微小気泡
と記載する。以下に詳細に記載するように上述の
音波処理微小気泡は改善された造影剤であること
が分かつた。 本発明の上記音波処理に加えて、水溶液中のア
ルブミンまたはその誘導体からなる微小気泡また
は微小球体はアルブミンまたはその誘導体を物理
的（すなわち加熱）に、または化学的に変化する
ことによつて変性または固定するために業界にお
いて既知の多数の方法のいずれかにより安定な造
影剤へ形成することができる。例えば、アルブミ
ン水溶液の音波処理により造影剤を形成する前ま
たは後で、またはアルブミン水溶液を音波処理の
結果として造影剤を形成中に熱をかけることはア
ルブミンを変性して安定な造影剤を形成すること
ができる。また、ホルムアルデヒドまたはグルタ
ルアルデヒドを使用して音波処理微小気泡のアル
ブミンを固定すること（すなわち化学的変性）が
安定な造影剤を形成するために利用できる。 本発明の造影剤は慣用の超音波走査装置により
検出され、上述の方法で画像へ変換される。微小
粒子の使用は人間または動物の組織へ造影剤とし
てガス気泡を導入する必要性を回避し、それによ
つて、ガス気泡導入料操作に固有の空気塞栓症の
毒性の危険性を排除するために特に好都合であ
る。 すなわち、先行技術に付随する多くの問題点を
克服しながら、本発明は種々の器官の優れた画像
を製作することができる。本発明技法は種々の動
物及び人体の器官系へ適用することができるが、
その新規な性質及び利点は心筋組織及び潅流また
は血流パターンの画像を得るために本発明技法を
使用する以下の記載からより良く理解することが
できよう。 本明細書を理解する際に、心臓は時間がたつに
つれて部分的または全て閉塞されて心臓組織に損
傷を生ずることがある多数の血管により供給を受
ける「ポンプ」であることに注意すべきである。
過去に、心臓組織に関する情報は放射性核種画像
を使用するか、手術を行なうことによつて得られ
ていた；血管造影では組織に関する直接のデータ
は得られず、心臓の主要な血管及び心臓の壁の運
動に関して得られるデータから推定することが必
要であつた。 発明の詳細な記載 本発明方法は本発明者の米国特許第4572203号
明細書に記載された装置等を使用するものであ
る。該装置はスキヤナー及び画像化装置よりなる
超音波走査装置を含む。該装置は人体の所定の帯
域、この場合においては、心臓領域の視覚的な画
像を生ずる。通常、スキヤナーは画像化される帯
域上の皮膚に直接置かれる。スキヤナーは超音波
振動子を含む種々の電子部材を備えている。スキ
ヤナーは心臓領域の扇形走査を行なう超音波を発
生する。超音波は心臓領域の種々の部分で反射
し、発生振動子（generating transducer）によ
り受信され、業界において既知のパルスエコー法
に従つて処理される。処理後、信号が観察用画像
化装置（これもまた業界において既知である）へ
送られる。 本発明方法においては、患者に準備を行ない且
つスキヤナーを設備した後、音波処理微小気泡造
影剤を例えば腕の静脈に注射する。造影剤は静脈
から心臓の右側の静脈を通り、肺へ達する主肺動
脈を通り、肺の毛細血管を通り、肺静脈から、最
後に心臓の左心房及び左心室へ送られる。 本発明方法は音波処理微小気泡を指向するもの
である。いかなる理論にも束縛されるものではな
いが、本発明の音波処理微小気泡は心筋組織及び
微細血管系の顕著に鮮明且つ詳細な画像を生ず
る。これは実験により証明されている。微小気泡
を犬の肺動脈へ注射し、肺の毛細血管床から左心
房及び左心室へ入り、大動脈、冠状動脈を通り最
後に左心室組織へ送られ、それらの画像を濃くす
る。 本発明方法によれば、観察及び診断は血液を肺
へ送るために必要な時間、血流パターン、左心房
の寸法、僧帽弁（左心房と左心室を分ける）の能
力、左心室の室の寸法及び心臓の壁の運動の異常
に関して行なうことができる。左心室から造影剤
が放出される際に、大動脈弁の能力並びに左心室
からの放出区分すなわち放出体積％をも分析する
ことができる。最後に、組織中のコントラストパ
ターンは充分に潅流していない帯域を示すもので
ある。 要約すれば、画像の上述のパターンは心臓内の
異常な血流特性、弁の能力、室の寸法及び壁の運
動を診断を促進し、心筋潅流の潜在的な指標を提
供することができる。 本発明の上述の好適な実施態様において、上述
の操作により音波処理した場合に微小気泡または
微小球体を形成することができるアルブミンまた
はその誘導体の溶液を用いる。有用な溶液の１例
は本明細書では「アルブミン」と記載するヒト血
清アルブミンの５％水溶液である。溶液中のアル
ブミンは多数の供給源から工業的に入手できる。
操作の特別な理論により束縛されるものではない
が、上述の条件下での溶液を音波処理すれば、微
小気泡の形成が生ずる。得られた微小気泡は、微
小気泡の壁が非常に安定であり、それによつて、
微小気泡自体をより安定にすることができる点で
上述の微小気泡とは実質上異なるものである。こ
れらの微小気泡の安定性は音波処理装置がアルブ
ミンを変性するに充分な温度へアルブミンを加熱
するという事実の結果であると思料される。ま
た、音波処理装置は主に２〜４ミクロンの範囲内
の気泡を造る。工業的に入手できる５％アルブミ
ン水溶液により上述のように形成された微小気泡
の寸法分布を調査した。実質上全ての微小気泡を
業界において良く知られている技法を使用するコ
ールターカウンターにより測定すると、２〜４ミ
クロンの範囲内であつた。製造された微小気泡に
関して、溶液１ml当たり約800万個が２〜４ミク
ロンの範囲内であり、溶液１ml当たり100万個が
４〜５ミクロンの範囲内であり、５〜６ミクロン
の範囲の気泡は溶液１ml当たり50万個以下であ
り、６ミクロン以上の範囲の微小気泡はほぼ無視
できる程度の個数である。 音波処理の結果としての微小気泡の加熱処理に
加えて、音波処理前または後または音波処理中に
50〜60℃の範囲の温度へ加熱処理することにより
アルブミンを変性し、微小気泡を安定化すること
ができるが、性格な温度範囲は使用するアルブミ
ンまたはアルブミン誘導体に依存する。本発明に
使用することができる種々のアルブミンを変性す
るための特別な温度及び条件は業界において通常
既知である。 ５％アルブミンから音波処理により形成された
微小気泡はアルブミンまたはその誘導体を化学的
に変性すなわち固定する種々の化学薬品を用いる
処理により工業的、臨床的に有用な造影剤を形成
するために安定化することができる。アルブミン
（またはその誘導体）の化学的変性はアルブミン
をグルタルアルデヒドのような２官能アルデヒド
と結合させることにより行なうことができる。本
発明の微小気泡造影剤を安定化するための後者の
操作において、微小気泡をPH4.5で６時間にわた
りアルブミン１ｇ当たり50％グルタルアルデヒド
水溶液0.25ｇと反応させる。次に、処理済造影剤
穏やか且つ充分に洗浄して未反応グルタルアルデ
ヒドを可能な限り多く除去する。 上述のように音波処理された５％アルデヒドか
ら形成された微小球体は安定化され、48時間また
はそれ以上の期間にわたり存在できる。これは数
分〜数時間にわたり持続する砂糖溶液を上述のよ
うに音波処理したものと比較することができる。
その後、砂糖溶液より製造された微小球体はもは
や造影剤として有効でなかつた。 本発明の超音波造影剤は静脈内注射から心臓の
左側を画像化することができる。音波処理アルブ
ミン微小気泡を末梢静脈へ注射すると、該微小気
泡を心臓に通すことができる。これは左心室
（LV）の空洞並びに心筋組織を超音波心臓検査用
に不透明化することになる。音波処理したアルブ
ミン微小気泡は小形で、安定で且つ超音波反射標
的である。 ５匹の犬に音波処理した微小気泡を合計72回の
静脈内注射を行なつた。１ml当たり最低500000個
の気泡を含む造影用溶液３〜10mlを個々の試験に
おいて前足の背面の静脈へ注射した。心拍数、血
圧または動脈の血液ガスに顕著な変化がなかつた
ことを記憶されたい。LVの空洞の不透明化は０
（全く不透明化せず）から＋３（完全にLVを不透
明化）まで等級付し、また、付透明化期間を秒で
記載した。完全に成功した心臓を通過する付透明
化の比率は78％（72回の試験中56回）であつた。
LV組織の不透明化は＋３のLV空洞不透明化によ
り常に得られた。(a)LVコントラストの不透明化
が＋３であり、(b)球体の平均寸法が４ミクロンま
たはそれ以下であり、且つ(c)球体濃度が１ml当た
り少なくとも100万である場合に、音波処理アル
ブミン微小気泡の心臓通過の成功が観察された。
【表】 上述の第１表に示すように、今般、LV空洞及
び心筋組織の不透明化の成功は音波処理アルブミ
ン微小球体の末梢静脈注射を使用することにより
達成するとができる。 上述に簡単に記載したスキヤナーのみならず、
他の超音波スキヤナー、例えば、米国特許第
4143554号及び同第4315435号明細書に記載されて
いる超音波スキヤナーも存在する。基本的に、こ
れらの特許明細書は器官の移動を動的に視覚化す
るために充分なフレーム率で超音波エネルギーに
より動物または人間の解剖学的構造の断面片の連
続的な２次元画像を得るための動的断面超音波検
査［dynamic cross−sectional echography
（DCE）］を含む種々の技法に関するものである。
DCEに利用される装置のタイプは通常DCEスキ
ヤナーと呼称され、細いビームまたは線の形態で
短い音響パルスを送受信する。反射した信号の強
度は通常の音速を使用して位置へ変換される時間
の関数であり、レーダーまたはソナーのデイスプ
レーと若干類似する方法でブラウン管または他の
適当な装置上に表示される。DCEは肝臓、胆の
う、膵臓及び腎臓を含む多くの器官系の画像を得
るために使用することができるが、心臓の組織及
び主要血管を視覚化するためにしばしば使用され
る。 気泡を末梢静脈部位に注射する場合でさえ、
種々の帯域を画像化するために使用することがで
きる。それらの帯域は(1)心臓への静脈ドレナージ
系；(2)踏車試験等を実施する間の心筋組織特性及
び潅流特性、及び(3)組織への血流を増加すること
を意図する薬剤の経口投与または静脈内注射後の
心筋組織を包含するが、これらに限定されるもの
ではない。更に、微小気泡は(1)冠状動脈性静脈の
移植；(2)冠状動脈の血管障害（細い動脈のバルー
ン拡大）；(3)冠状動脈にクロツトを溶解するため
の血栓崩壊剤（例えば、ストレプトキナーゼ）の
使用；または(4)最近の心臓発作による潅流の欠陥
または変化のような介在物による心筋組織の潅流
の変化を描写する際に有用なことがある。 更に、冠状血管の造影（または指状サブトラク
シヨン血管の造影）の時点での、微小粒子の注射
は血管の解剖学的構造だけを検証するものである
血管造影操作から得られるデータを増大且つ補充
することができる組織潅流特性に関するデータを
提供することができる。 本発明の微小気泡を使用すれば、超音波技法に
よりこれまで画像化されている肝臓、脾臓、腎臓
等（これらに限定されるものではない）を含む心
臓以外の他の器官系を現在得ることができる画像
より濃い画像とすることができ、先行技術画像化
技法を使用してもこれまで画像化することができ
なかつた潅流特性及び血流特性を示す新規な画像
を得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ アルブミン水溶液を造り、アルブミンの一部
    を変性するのに充分なようにアルブミン水溶液を
    超音波処理により加熱しながら該アルブミン水溶
    液を高周波処理し、変質したアルブミンによつて
    安定化されたほぼ均一な寸法をもつ微小気泡の分
    散液を造ることを特徴とする超音波造影剤の製
    法。 ２ ６ミクロン以下の平均気泡径をもつ安定化さ
    れた微小気泡の分散液を造る特許請求の範囲第１
    項記載の製法。 ３ 安定化された微小気泡の主要量が２〜４ミク
    ロンの範囲内にある特許請求の範囲第１項または
    第２項記載の製法。 ４ アルブミンがヒト血清アルブミンである特許
    請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項
    記載の製法。 ５ ヒト血清アルブミンが５％の濃度で、高周波
    処理を5000〜30000Hzの超音波エネルギーをかけ
    ることによつて行う特許請求の範囲第４項記載の
    製法。 ６ 高周波処理を20000Hzの超音波エネルギーで
    行う特許請求の範囲第５項記載の製法。 ７ アルブミン水溶液を造つて、アルブミンの一
    部を変性するのに充分なように該アルブミン水溶
    液を高周波処理により加熱しながら該アルブミン
    水溶液を高周波処理して変質したアルブミンによ
    り安定化されたほぼ均一な寸法をもつ微小気泡の
    分散液を造ることによつて得られた安定化された
    超音波造影剤。 ８ 安定化された微小気泡が６ミクロン以下の平
    均気泡径のものである特許請求の範囲第７項記載
    の超音波造影剤。 ９ 安定化された微小気泡の主要量が２〜４ミク
    ロンの範囲内にある特許請求の範囲第７項または
    第８項記載の超音波造影剤。 １０ アルブミンがヒト血清アルブミンである特
    許請求の範囲第７項から第９項までのいずれか１
    項記載の超音波造影剤。 １１ ヒト血清アルブミンの濃度から５％で5000
    〜30000Hzの超音波エネルギーを施すことによつ
    て超音波処理がされて得られた、特許請求の範囲
    第１０項記載の超音波造影剤。 １２ 20000Hzの超音波エネルギーを施すことに
    よつて高周波処理されて得られた特許請求の範囲
    第１１記載の超音波造影剤。
JP61289108A 1985-12-05 1986-12-05 超音波造影剤及びその製法 Granted JPS62181033A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US805975 1985-12-05
US06/805,975 US4718433A (en) 1983-01-27 1985-12-05 Contrast agents for ultrasonic imaging

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62181033A JPS62181033A (ja) 1987-08-08
JPH0341168B2 true JPH0341168B2 (ja) 1991-06-21

Family

ID=25193001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61289108A Granted JPS62181033A (ja) 1985-12-05 1986-12-05 超音波造影剤及びその製法

Country Status (7)

Country Link
US (2) US4718433A (ja)
EP (1) EP0224934B1 (ja)
JP (1) JPS62181033A (ja)
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