JPH0341470B2

JPH0341470B2 -

Info

Publication number: JPH0341470B2
Application number: JP57197856A
Authority: JP
Priority date: 1981-11-12
Filing date: 1982-11-12
Publication date: 1991-06-24
Also published as: US4419358A; JPS5890587A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は酸の塩基に対する分子比２：１の９−
シクロヘキシル−２−プロポキシ−９Ｈ−プリン
−６−アミンと２−ヒドロキシエタンスルホン酸
（イセチオン酸）の酸付加塩に関する。本発明の化合物は一般に生体に影響をもつ治療
型薬剤化合物として分類される。本化合物の塩基
成分はコード番号MJ13156といわれ構造式：で示される。 1979年10月30日公告のナイトーらの米国特許第
4172829号はMJ1356の製造、その非アドレナリン
性気管支拡張剤としての用途および普通の方法に
よる製薬上許容される酸付加塩への転化を記載し
ている。本明細書で使う“製薬上許容される酸付
加塩”とは塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝
酸、硫酸、りん酸の様な礦酸および酢酸、くえん
酸、トリメチル酢酸、乳酸、酒石酸、蓚酸、こは
く酸、マレイン酸の様な有機酸から生成された塩
を包含する。酸付加塩製造の普通の方法は遊離塩
基を不活性な溶媒にとかしそれを約１当量の適当
有機又は無機酸と反応させて望む塩を生成し溶媒
沈澱又は凍結乾燥してその塩を回収するのであ
る。これらのMJ13156の普通の製薬上許容される
酸付加塩は限られた溶解度のためまたある場合不
安定なため本発明用途には適しない。ある物質を医薬用に用いる場合治療剤の溶解度
はしばしば投与法と服用形態を決定する調節要素
と認められる。例えば水溶性物質は一般に静脈投
与されるが、水不溶性物質は筋肉内又は皮下注射
の様な非経口投与の他の形態に限られる。また水
溶解度をもつ治療薬はまた人に投与する経口およ
び局所用の種々の投薬形態製造を可能にする。し
たがつて本発明の主目的は種々の方法で、例えば
経口、静脈内および局所的に投与できる水溶性安
定性製薬上許容される形態の気管支拡張剤
MJ13156を提供することにある。本発明は酸対塩基分子比が各当量比２：１であ
るMJ13156とイセチオン酸より成る酸付加塩に関
する。 MJ13156のより普通の製薬上許容される酸付加
塩は限られた溶解度とある場合不安定性のため本
発明用途に適しない。次表は室温（約25℃）にお
けるMJ13156の酸付加塩の溶解度データである。

【表】表１に示されているとおり礦酸の塩は僅かに限
られた水溶解度を示す。メタンスルホン酸塩は適
度の水溶解度をもつがゆつくりと水中で解離す
る。グルコン酸、ラクトビオニツク酸、酢酸およ
びレヴリン酸を用いて塩製造を試みたが、
MJ13156はこれらの酸と塩を生成するには弱すぎ
る塩基である。酢酸とレヴリン酸は酸分子を含む
MJ13156との複合物をつくつたが、これは塩でな
く水に解離してMJ13156塩基となる単なる溶媒和
物であつた。酢酸溶媒和物のスペクトル分析
（NMRとIR）はMJ13156遊離塩基および遊離酢
酸と一致した。イセチオン酸はつくつた塩の中で
明らかに最も溶解性である。この塩の特異性はこ
れが酸２モル対塩基１モルより成ることである。
この特徴は多分塩の溶解度を説明している。イセチオン酸塩水溶液に塩基を加えてモノ塩を
生成する試みをしても塩基１当量を十分加える前
にMJ13156塩基が沈澱する。MJ13156のイセチオ
ン酸塩製造は酢酸エチル中の塩基１当量をエタノ
ール−酢酸エチル溶液中のイセチオン酸２当量と
処理して行なわれる。混合物を急冷してえた塩を
過捕集する。同様に酸と塩基両方のエタノール
中のより濃溶液を使つてこの塩を製造できる。湿
エタノールを使うと水化物がえられる。本発明の塩の投与は前記ナイトーらの米国特許
第4172829号に記載の方法によつてできる、上記
特許は参考として本明細書に記載しておく。また
塩濃度５％（ｗ／ｖ）又はそれ以下の塩溶液は局
所投与用に使用できる。これらの溶液はメチルパ
ラベンズ、プロピルパラベンズ、フエニルエチル
アルコール、又はベンジルアルコールの様な防腐
剤：シトレイト、ホスフエイト、アセテイトの様
な緩衝剤：エチレンジアミン、テトラ酢酸塩、ビ
ス−（２−ヒドロキシエチル）グリシンおよび酒
石酸の様なキレイチング剤：および重亜硫酸ナト
リウム、アスコルビン酸およびシステイン塩酸塩
の様な酸化防止剤を含んでもよい。これらの製薬
添加剤はこの型の製品にしばしば使われる。噴霧
療法用代表的溶液は薬剤１グラム当量、クロルブ
タノール５ｇ、およびプロピレングリコール50ｇ
を水に溶解し過し1000ml溶液として製造し貯蔵
できる。 MJ13156のイセチオン酸塩はまた他の投薬形態
を用いて投与できる。この塩はハロゲン炭素又は
炭化水素発射薬系にとかし又は懸濁させ一定薬量
エアロゾル容器につめることができる。この投薬
形態には共溶媒又は表面活性剤および懸濁剤も含
まれてもよい。一般に計量バルブと50mg計量室
（薬剤１mgを出すための）をもつ発射器をもつ適
当圧力容器が微粒薬剤20ｇ、Cl₂F₂C245ｇおよび
Cl₂F₄C₂735ｇより成る混合物で充填される。塩は
また不活性粉末成分と適当量の適当粒子径イセチ
オン酸塩の混合物より成る通気用粉末として粉末
通気装置によつて投与できる。一般に微粒薬剤１
部は適当な微生物性をもつアメリカ薬局方乳糖50
部と混合される。この混合物は使用のため適当な
通気装置中のカプセルにつめられる。使用前カプ
セルを破り又は開いて粉末混合物を出す必要があ
る。こうして、本発明の９−シクロヘキシル−２−
プロポキシ−9H−プリン−６−アミンのジ−２
−ヒドロキシエタンスルホン酸塩は、１該塩の気管支拡張有効濃度を含む液体製薬担
体より成る気管支用途に適する稀溶液形のもの
であつてよく、２また、適当な発射薬系と共に有効な気管支拡
張濃度に混合されエアロゾル投与用に詰められ
たものであつてよく、３またさらに通気用に適した不活性成分と該塩
との混合物より成りかつ上記不活性成分と該塩
が通気後気管支梢中に運ばれるに適した粒子径
をもつ通気用粉末であつてよいものである。次の実施例は本発明を例証するものであるが、
本発明を限定するものではない。実施例１ MJ13156 ９−シクロヘキシル−２−プロポキ
シ−9H−アデニンの製造 90％エタノール30ml中に９−（２−シクロヘキ
セニル）−２−プロポキシ−９Ｈ−アデニン2.21
ｇ（7.8ミリモル）の溶液を炭素上10％パラジウ
ム250mgと共に一夜水素添加した後過した。
液を真空蒸発し残渣を酢酸エチル−Ｎ−ヘキサン
から晶出させて1.85ｇ（76％）をえた。融点148
−150℃。 C₁₄H₂₁N₅Oに対する分析値：計算値：Ｃ，61.07；Ｈ，7.69；Ｎ，25.43 測定値：Ｃ，61.07；Ｈ，7.89；Ｎ，25.48 上記MJ13156塩基の製法は前記したナイトーら
の特許（特に実施例２）に記載されている。実施例２ MJ13156イセチオン酸塩９−シクロヘキシル−
１−プロポキシ−９Ｈ−プリン−６−アミン２
−ヒドロキシエタンスルホネイトの製造乾燥エタノール３mlと酢酸エチル20ml中にイセ
チオン酸1.84ｇ（0.015モル）の溶液に酢酸エチ
ル50ml中のMJ13156塩基2.00ｇ（0.007モル）の
液を急速に加えた。混合物を冷却し固体を過捕
集し白色固体3.8ｇをえた。融点142.5−143.5℃。 C₁₄H₂₁N₅O・2C₂H₆O₄Sに対する分析値：計算値：Ｃ，40.98；Ｈ，6.31；Ｎ，13.27 測定値：Ｃ，41.00；Ｈ，6.34；Ｎ，12.98 NMR（DMSO−d₆）：化学シフト（プロトン数、
多数性）−0.98（３，ｔ）；1.36（２，ｍ）；1.83
（10，ｍ）；2.79（４，ｔ，Ｊ＝7.0Hz）：3.69（４，
ｔ，Ｊ＝7.0Hz）；4.36（３，ｍ）；8.66（１，
ｓ）；9.10（６，brs）。 IR（KBr）：740、810、1050、1195、1310、1620、
1700、2650、2935、および3240cm^2-1。湿エタノールによつて水化物がえられた。 C₁₄H₂₁N₅O・2C₂H₆O₄S・H₂Oに対する分析値：計算値：Ｃ，39.62；Ｈ，6.47；Ｎ，12.84 測定値：Ｃ，40.00；Ｈ，6.14；Ｎ，12.70

Claims

【特許請求の範囲】１９−シクロヘキシル−２−プロポキシ−９Ｈ
−プリン−６−アミンのジ−２−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩（）：