JPH0341471B2

JPH0341471B2 -

Info

Publication number: JPH0341471B2
Application number: JP2375582A
Authority: JP
Priority date: 1982-02-17
Filing date: 1982-02-17
Publication date: 1991-06-24
Also published as: JPS58144391A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なピラノキノリン誘導体および
その薬理上許容されうる塩に関する。さらに詳し
くは、抗アレルギー作用を有する６−アルキル−
５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピ
ラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸誘
導体およびその薬理上許容される塩に関する。発明の背景本発明化合物に類似した構造を有するピラノキ
ノリン−４−オン−２−カルボン酸誘導体とし
て、５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−4H
−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン
酸誘導体（特開昭52−17498、および同52−
109000号公報）、およびそのエステル誘導体（特
開昭54−160398号公報）がすでに本発明者らによ
つて提供されている。これらの化合物は、コツクスらによりアレルギ
−性喘息に有効であると報告されたクロモグリク
酸ナトリウムと同様の作用メカニズム（Adv.in
Drug Res．，５，115（1970））により抗アレルギ
ー作用を示すことが見出されている。すなわち、
上記化合物は、IgE様抗体によりひき起こされる
抗原抗体反応の結果生じる肥満細胞からのケミカ
ルメジエーターの遊離を抑制することによつて抗
アレルギー作用を示しうると考えられる。発明の概要本発明者らは、前記従来化合物と同等あるいは
それ以上の薬理活性を有する化合物を鋭意研究し
た結果、新規な６−アルキル−５，６−ジヒドロ
−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕
キノリン−２−カルボン酸誘導体およびその薬理
上許容される塩が優れた薬理活性を示すことを見
出して本発明を完成するに至つた。本発明化合物の従来化合物との構造的差異は、
６位の窒素原子に炭素数１〜５のアルキル基が置
換したことである。従来の５，６−ジヒドロ−
４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕
キノリン−２−カルボン酸誘導体が下記の５−オ
キソ型(a)、５−ハイドロキシ型(b)の互変異性を示
すことと比較し、本発明化合物は、６位にアルキ
ル置換基を有するため、上記の互変異性を示さず
５−オキソ型に固定されており、このため、有機
溶媒に対する溶解性が向上し、各製造工程および
最終生成物における精製が容易になつた。本発明化合物は、動物実験においてクロモグリ
ク酸ナトリウムと同様な抗アレルギー作用を示
す。この事実はこの化合物が喘息、アレルギー性
鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー症に対す
る治療薬として有用である可能性を示唆するもの
である。発明の具体的説明１本発明化合物本発明によれば、下記一般式〔〕で表わされ
る新規な化合物である６−アルキル−５，６−ジ
ヒドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸誘導体および
その薬理上許容される塩が提供される。（式中、Ｒは水素または炭素数１〜８のアルキ
ル基であり、R′は炭素数１〜５のアルキル基で
あり、そしてR¹，R²、およびR³はそれぞれ水素、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基およびハロゲン原子である。）Ｒ，R′，R¹，R²およびR³としては、具体例に
以下の基が挙げられる。Ｒ＝水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチ
ル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１
−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、
３−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−
ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−ペ
ンチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチ
ル−１−ペンチル、４−メチル−２−ペンチ
ル、２−メチル−３−ペンチル、３，３−ジメ
チル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブ
チル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプ
チル、ｎ−オクチル、２−オクチル、３−オク
チル、４−オクチル等。 R′＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、２−ペンチル、３−ペンチル等。 R¹＝水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、クロル、ブロム、フルオロ等。 R²＝水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、クロル、ブロム、フルオロ等。 R³＝水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、クロル、ブロム、フルオロ等。本発明化合物に包含されるカルボン酸として
は、具体例に以下の化合物が挙げられる。 (1) ５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジ
オキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン
−２−カルボン酸 (2) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン
−２−カルボン酸 (3) ５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−６−
ｎ−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (4) ５，６−ジヒドロ−６−イソプロピル−４，
５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (5) ６−ｎ−ブチル−５，６−ジヒドロ−４，５
−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノ
リン−２−カルボン酸 (6) ５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−６−
ｎ−ペンチル−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (7) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−９−メチル
−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−
ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (8) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７−メチル
−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−
ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (9) ６，９−ジエチル−５，６−ジヒドロ−４，
５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (10) ６，７−ジエチル−５，６−ジヒドロ−４，
５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (11) ９−ｎ−ブチル−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (12) ７−ｎ−ブチル−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (13) ６，９−ジ−ｎ−ブチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (14) ６，７−ジ−ｎ−ブチル−５，７−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (15) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−９−メト
キシ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (16) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７−メト
キシ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (17) ９−エトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (18) ７−エトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (19) ９−ブトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (20) ７−ブトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (21) ９−ブトキシ−６−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (22) ７−ブトキシ−６−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (23) ９−クロロ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (24) ７−クロロ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (25) ９−ブロモ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (26) ７−ブロモ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (27) ６−エチル−９−フルオロ−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (28) ６−エチル−７−フルオロ−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (29) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−９−ヨー
ド−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (30) ６−ブチル−９−クロロ−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (31) ６−ブチル−７−クロロ−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (32) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７，８−
ジメチル−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (33) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７，９−
ジメチル−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (34) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−８，９−
ジメトキシ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (35) ７，９−ジクロロ−６−エチル−５，６−
ジヒドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸。また上記カルボン酸化合物の以下に示すエステ
ル誘導体も、本発明化合物に包含される。メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピ
ルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｎ−ブチル
エステル、ｉ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエ
ステル、２−ペンチルエステル、３−ペンチルエ
ステル、３−メチル−１−ブチルエステル、２−
メチル−１−ブチルエステル、２，２−ジメチル
−１−プロピルエステル、３−メチル−２−ブチ
ルエステル、ｎ−ヘキシルエステル、２−ヘキシ
ルエステル、３−ヘキシルエステル、４−メチル
−１−ペンチルエステル、２−メチル−１−ペン
チルエステル、３−メチル−１−ペンチルエステ
ル、４−メチル−２−ペンチルエステル、３−メ
チル−２−ペンチルエステル、３，３−ジメチル
−１−ブチルエステル、３，３−ジメチル−２−
ブチルエステル、２−メチル−３−ペンチルエス
テル、ｎ−ヘプチルエステル、２−ヘプチルエス
テル、３−ヘプチルエステル、ｎ−オクチルエス
テル、２−オクチルエステル、３−オクチルエス
テル、４−オクチルエステル。また、本発明化合物のうち、遊離カルボン酸誘
導体は薬理上許容される塩基の塩として使用する
事ができる。また上記カルボン酸化合物の薬理上許容される
塩も、本発明化合物に包含される。具体的には、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグ
ネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、
アルミニウム塩、アンモニア塩、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン塩、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン塩、２−アミノ−２
−メチル−１−プロパノール塩、エタノールアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、およびＬ−グル
カミン塩等が挙げられる。本発明化合物のうち有用性の点から特にR¹，
R²，R³が無置換およびR³がメトキシ基、および
メチル基の化合物が好ましく、またR′としては
炭素数２〜４の場合が好ましい。具体的な化合物としては前述の(2)，(3)，(5)，
(7)，(15)およびそのエステルが好ましい。２化合物の製造法一般的〔−Ａ〕または〔−Ｂ〕で示される
本発明による化合物は、合目的的な任意の方法で
製造することができるが、下記の図に示す方法に
より、具体的に製造することができる。（R′，R¹，R²およびR³は前記と同様であり、
R″は炭素数１〜８のアルキル基であり、Ｘは塩
素、臭素またはヨウ素である） (1) 遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕の製造法この製造法では、出発物質である式〔〕で表
わされる３−アセチル−１−アルキル−４−ヒド
ロキシ−２−キノロン誘導体を溶媒中、もしくは
無溶媒下に塩基の存在下で式〔〕で表わされる
シユウ酸ジエステルと反応させて中間体〔〕を
製造し（工程Ａ）、更にこの中間体〔〕を溶媒
中あるいは無溶媒下で酸により閉環ならびにエス
テルを加水分解反応させることにより、目的とす
る遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕を合成する
（工程Ｂ）。〔工程Ａ〕出発物質〔〕出発物質である３−アセチル−１−アルキル−
４−ヒドロキシ−２−キノロンは、任意適当な方
法で合成することができるが、具体的には、例え
ば、J.Am.Chem. Soc.， 68，324（1946）、に記載
された方法に従つてアルキルアニリンとジエチル
アセチルマロネートとを反応させるか、あるいは
薬学雑誌、71、1100（1951）．に記載された方法に
従つて、１−アルキル−４−ヒドロキシ−２−キ
ノロンのフリーデルクラフツアシル化反応により
製造される。シユウ酸ジエステル〔〕式〔〕で示されるシユウ酸ジエステルとして
は、前記Ｒの具体例で示したアルコール残基のジ
アルキルエステルが使用できる。使用量は化合物
〔〕に対しモル比で0.8〜20程度、好ましくは２
〜10である。塩基工程Ａを進行させるに際して用いられる塩基と
しては、例えば、ＲONa又はＲOK（式中Ｒ
は炭素数１〜５のアルキル基である）のアルコ
ラート、NaNH₂，NaH，NaOH，KOH、ナト
リウム、カリウム等があげられ、使用量は化合物
〔〕に対しモル比で0.8〜20程度、好ましくは１
〜10である。好適反応条件温度０〜200℃、好ましくは60〜150℃である。時間 20分〜１日、好ましくは30分〜５時間であ
る。溶媒エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、クロロホルム、
ジクロルメタン、トリクレン等のハロゲン
化アルキル、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、オクタノール等
のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルス
ルホキシド、リン酸ヘキサメチルトリアミ
ド（HMPA）等が用いられる。使用量は
化合物〔〕に対し重量比で１〜200であ
る。反応終了後、後処理せずにそのまま工程Ｂに進
むことも可能であるが、中間体〔〕を単離する
場合は、必要に応じて溶媒を留去し、大過剰の水
を加え、酢酸等の酸にて中和し、析出した沈殿を
取するかあるいはクロロホルム、酢酸エチル等
の通常の溶媒で抽出することにより中間体〔〕
を得る。〔工程Ｂ〕酸〔工程Ｂ〕を進行させるに際して用いられる酸
としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱
酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸等の有機酸、および酸性樹脂等があげら
れ、使用量は化合物〔〕に対しモル比で１〜
100程度、好ましくは２〜50である。好適反応条件温度０〜200℃、好ましくは50〜100℃である。時間５分〜10時間、好ましくは30分〜３時間で
ある。溶媒溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、オクタノール
等のアルコール類、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、クロロホルム、ジクロルメタン、トリ
クレン等のハロゲン化アルキル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、ジメ
チルスルホキシド、HMPA等が用いられ
る。使用量は化合物〔〕に対し重量比で
１〜200である。反応終了後、必要に応じて溶媒を留去し、大過
剰の水を加え、析出した沈殿を取するか、ある
いはクロロホルムや酢酸エチル等の通常の溶媒で
抽出した後、再結晶やカラムクロマト等の方法で
精製することにより遊離カルボン酸誘導体〔−
Ａ〕を得る。 (2) カルボン酸エステル誘導体〔−Ｂ〕の製造
法カルボン酸エステル誘導体〔−Ｂ〕は、大き
く分類して、(イ)前述の工程Ａおよび工程Ｂにより
得られる遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕を、酸
ハライド法、酸触媒法、縮合剤法、酸無水物法、
活性エステル法、ハロゲン化アルキル法などの通
常のエステル化法によりエステル誘導体に変換す
るか、(ロ)前述のごとく製造した中間体〔〕を加
水分解することなく閉環するか、あるいは(ハ)特開
昭54−160398号公報に開示したようにして製造さ
れたピラノキノリン誘導体の６位をアルキル化す
ることにより製造される。製造法の具体例のいくつかを示せば、下記のと
おりである。イ）遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕のエステ
ル化ａ）酸ハライド法前述の一般式〔−Ａ〕で表わされる遊離カル
ボン酸誘導体あるいはその塩を出発物質とし、溶
媒中あるいは無溶媒下で、所望により塩基の存在
下、酸ハライド化試薬により酸ハライド誘導体
〔〕とし（工程Ｃ）、更にこの誘導体〔〕を、
溶媒中あるいは無溶媒下で所望により塩基の存在
下、一般式〔〕で表わされるアルコールと反応
させて目的とするカルボン酸エステル〔−Ｂ〕
を合成する（工程Ｄ）。〔工程Ｃ〕酸ハライド化試薬工程Ｃを進行させるに際して用いられる酸ハラ
イド試薬としては、具体的にチオニルクロライ
ド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、
三臭化リン、三沃化リン等が挙げられる。使用量
は、出発物質〔−Ａ〕に対しモル比で0.5〜50
程度、好ましくは１〜20である。塩基工程Ｃを進行させるに際して、必要に応じて用
いられる塩基としては、具体的にジメチルアニリ
ン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が
挙げられる。使用量は、出発物質〔−Ａ〕に対
しモル比で0.01〜５である。好適反応条件温度 −20〜200℃程度、好ましくは０〜150℃で
ある。時間 10分〜２日程度、好ましくは30分〜10時間
である。溶媒溶媒を使用する場合は、例えばジクロルメ
タン、クロロホルム、トリクレン等のハロ
ゲン化アルキル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等が用いら
れ、使用量は、出発物質〔−Ａ〕に対し
重量比で１〜100程度、好ましくは５〜50
である。反応終了後、後処理せずにそのまま（工程Ｄ）
に進むことも可能であるが、カルボン酸ハライド
〔〕を単離する場合は、必要に応じて酸ハライ
ド化試薬及び溶媒を留去した後、水を加え、析出
した結晶を取するか、あるいはクロロホルム、
酢酸エチル等の通常の溶媒で抽出する。チオニル
クロライドを使用した場合は濃縮乾固するだけで
次の工程に使用することができる。〔工程Ｄ〕ＲOH 〔〕工程Ｄを進行するに際して炭素数１〜８のアル
キルアルコールが用いられ、具体的には以下の化
合物が挙げられる。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノ
ール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−
ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−
１−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、
２，２−ジメチル−１−プロパノール、３−メチ
ル−２−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、２−ヘ
キサノール、３−ヘキサノール、４−メチル−１
−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノー
ル、３−メチル−１−ペンタノール、４−メチル
−２−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノ
ール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、３，
３−ジメチル−２−ブタノール、２−メチル−３
−ペンタノール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタ
ノール、３−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、
２−オクタノール、３−オクタノール、４−オク
タノール等。使用量は、カルボン酸クロリド
〔〕に対しモル比で１〜100程度、好ましくは
1.2〜50である。塩基工程Ｄを進行させるに際して必要に応じて塩基
を用いることができ、具体的にトリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ピリジン、トリトンＢ、
ジアザビシクロウンデセン（DBU）等の有機塩
基、NaOH、KOH、K₂CO₃、NaCO₃、NaNH₂
等のアルカリ類が用いられる。使用量は、カルボ
ン酸クロリド〔〕に対するモル比で0.5〜10程
度、好ましくは１〜５である。好適反応条件温度 −30〜200℃程度、好ましくは−10゜〜150
℃である。時間 30分〜１日程度、好ましくは１時間〜10時
間である。溶媒溶媒を使用する場合は、例えばジクロルメ
タン、クロロホルム、トリクレン等のハロ
ゲン化アルキル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等が用いられ、使用量は、カルボン酸
クロライド〔〕に対する重量比で１〜
100程度、好ましくは５〜50である。反応終了後は、必要に応じて反応液を濃縮し、
ｎ−ヘキサン等の難溶性溶媒を加えて、析出する
結晶を取するか、あるいは水を加えて、クロロ
ホルム、酢酸エチル等の溶媒にて抽出後、再結晶
やカラムクロマトグラフイー等の通常の方法で精
製することにより、一般式〔−Ｂ〕で表わされ
るカルボン酸エステル誘導体を得る。ｂ）酸触媒法遊離カルボン酸〔−Ａ〕あるいはその塩を、
塩化水素、硫酸、パラトルエンスルホン酸等の酸
触媒の存在下に一般式〔〕で示されるアルコー
ルと反応させて、カルボン酸エステル〔−Ｂ〕
を製造する。ｃ）縮合剤法遊離カルボン酸〔−Ａ〕あるいはその塩を、
ジシクロカルボジイミド（DCC）、ジエチルフオ
スホリルシアナイド（DEPC）、ジフエニルフオ
スホリルアジド（DPPA）等の縮合試薬の存在下
に一般式〔〕で示されるアルコールと反応させ
て、カルボン酸エステル〔−Ｂ〕を製造する。ｄ）酸無水物法遊離カルボン酸〔−Ａ〕をクロル炭酸エチル
等と反応させて混合酸無水物を形成させ、更にア
ルコール〔〕と反応させてカルボン酸エステル
〔−Ｂ〕を製造する。ｅ）活性エステル法遊離カルボン酸〔−Ａ〕を、２，４−ジニト
ロフエノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド等
と反応させて、活性エステル〔〕を形成させ、
更にアルコール〔〕と反応させてカルボン酸エ
ステル〔−Ｂ〕を製造する。ｆ）ハロゲン化アルキル法遊離カルボン酸〔−Ａ〕のナトリウム、カリ
ウム等の金属塩、あるいはトリエチルアミン等の
有機塩基の塩〔〕をアルコール類、ケトン類お
よびHMPA等の溶媒中、式〔R″−〕で示され
るハロゲン化アルキルと反応させてカルボン酸エ
ステル誘導体〔−Ｂ〕を得る。（R″およびＸは前記と同様）ロ）中間体〔〕の酸閉環法前述のようにして製造した中間体〔〕を溶媒
の存在下、あるいは無溶媒下で、塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の酸触媒にて閉環しカルボン酸エステ
ル誘導体を得る。ハ）化合物〔〕の６位のアルキル化法特開昭64−160398号公報に記載された方法にて
得られたキノロピラン−４−オン−２−カルボン
酸エステル〔〕を出発物質とし、この化合物
を、溶媒中、NaOH、KOH、NaH、NaNH₂等
の塩基の存在下に式〔R′−Ｘ〕で示されるハロ
ゲン化アルキルと反応させカルボン酸エステル誘
導体〔−Ｂ〕を得る。また、こうして得られたカルボン酸エステル誘
導体〔−Ｂ〕は、酸あるいは塩基の存在下、通
常のエステル加水分解条件にて、遊離カルボン酸
〔−Ａ〕とすることができる。３薬効試験本発明化合物の抗アレルギー作用の評価を、ラ
ツトにおける受動的皮膚過敏症試験（P.C.A）に
より行なつた。 (1) カルボン酸塩ラツト（SLC系Wister rat）に５回再結晶した
卵白アルブミンおよび百日咳ワクチン（Bod−
etalla pertussis Vaccine）を皮内投与し、13日
後の血清を採取した。得られた血清は、ヒトのレ
アギンに類似した性質を有する抗体を含有し、抗
体価64以上を示した。この血清を12倍に希釈して
ラツトの背部に皮内投与し、48時間後に、表１に
示す各カルボン酸塩誘導体を１mg／Kg蒸留水に溶
解したものを、静脈内投与した。５分後、卵白ア
ルブミンと色素（エバンス・ブルー）の生理食塩
水溶液を静脈内投与し、さらに30分後、背部皮膚
を剥離して、抗原抗体反応の結果漏出した色素量
をNa₂SO₄とアセトンより抽出し、620mμにて比
色定量した。得られた値を薬物を投与しない場合と比較して
アレルギー反応の抑制率を算出し、結果を表１に
示した。【表】【表】メタン
(2) カルボン酸エステル誘導体ラツトに抗体投与
48時間後、表−２に示す各カルボン酸エステル
誘導体30mg／Kgを１％トラガント溶液に懸濁さ
せたものを経口投与し、30分後、卵白アルブミ
ンと色素を静脈内投与した以外は(1)と同様にし
て色素を比色定量した。そしてこうして得られた値を(1)と同様に薬物
を投与しない場合と比較して、アレルギー反応
の抑制率を算出し、結果を表−２に示した。【表】表１および表２の評価結果から遊離カルボン酸
誘導体塩はいずれも静脈内投与した場合に、また
カルボン酸エステル誘導体はいずれも経口投与し
た場合に抗アレルギー作用を有することがわか
る。４製造例実施例１５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−
２−カルボン酸ナトリウム（460mg）無水EtOH（５ml）から
NaOEtを調整し、これに無水ベンゼン（15ml）、
シユウ酸ジエチル（3.5ml）、３−アセチル−４−
ヒドロキシ−１−メチル−２−キノロン（1.09
ｇ）を加え、２時間還流撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣に水50mlを加え、酢酸にてPH４〜５に
調節し、析出する沈殿を取した。次いで、この沈殿を濃塩酸（４ml）、酢酸（10
ml）中に加え、40分還流撹拌した。冷後、反応液
を水（50ml）中に注ぎ、析出した結晶を取後乾
燥し、粗カルボン酸950mgを得た。収率：70％ m.p.：236〜239℃ IR（KBr.cm^-1） 3450，1690 MS（ｍ／ｅ）：271（M⁺，１），227（100），198
（74）実施例２〜８実施例１と同様にして、表３に示される化合物
を合成した。【表】ａ）粗収率
実施例９５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−
２−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）
メチルアンモニウム塩実施例１で得られた５，６−ジヒドロ−６−メ
チル−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸（271mg）と、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（242
mg）とを、水（５ml）に溶解し、活性炭処理後、
液を濃縮し、水−EtOHより再結晶し、無色針
状晶（226mg）を得た。収率：58％分解温度：207℃ IR（KBrcm^-1）…1690，1660 実施例 10〜16 実施例９と同様にして、塩基としてトリス（ヒ
ドロキシ）アミノメタン、あるいはNa₂CO₃を使
用して、表４に示される遊離カルボン酸塩を合成
した。【表】実施例 17 ５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−
２−カルボン酸３−メチル−１−ブチル−エス
テル５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−Ｃ〕キノリン−２
−カルボン酸（271mg）をチオニルクロライド
（２ml）に加え、３時間還流撹拌した。試薬を留
去した後、残渣をトルエンにて洗浄し黄色結晶と
して粗カルボン酸クロライドを得た。ついでこの
結晶を３−メチル−１−ブタノール（１ml）に加
え80〜90℃で30分撹拌し、冷却後、ｎ−ヘキサン
（約３ml）を加え析出した結晶を取した。クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し淡黄色プリ
ズム晶（110mg）を得た。収率：65％融点：161〜162℃ IR（KBr，νcm^-1）：2960，1740，1695，1250 MS（ｍ／ｅ）：341（M⁺，97），271（100），242
（39）実施例 18〜27 実施例17と同様にして、表５に示される化合物
を合成した。【表】本発明化合物を抗アレルギー性喘息薬として用
いる場合の投与方法としては、吸入の場合１回１
〜20mgを１日３〜４回気管支に吸入させ、静脈注
射の場合は、１回１〜10mgを１日４〜５回注射
し、経口の場合は１回10〜100mgを１日３回投与
するとよい。本発明の抗アレルギー性喘息治療薬は、一般式
の化合物又はその塩からなるものであり、従つ
て本発明の薬剤は、式の化合物又はその塩から
なる群から選ばれた一種又は二種以上の混合物で
ありうるが、これらと通常の製薬用担体、賦形剤
その他の添加物とを含む組成物として使用に供す
ることもできる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to novel pyranoquinoline derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof. More specifically, 6-alkyl-
The present invention relates to 5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof. Background of the Invention As a pyranoquinolin-4-one-2-carboxylic acid derivative having a structure similar to the compound of the present invention, 5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H
-Pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid derivatives (JP-A-52-17498 and JP-A-52-17498)
109000) and its ester derivative (Japanese Unexamined Patent Publication No. 160398/1983) have already been provided by the present inventors. These compounds have a similar mechanism of action to sodium cromoglycate ( Adv.in
Drug Res. , 5 , 115 (1970)), it was found to exhibit antiallergic effects. That is,
It is believed that the above-mentioned compounds may exhibit anti-allergic effects by inhibiting the release of chemical mediators from mast cells that occurs as a result of the antigen-antibody reaction caused by IgE-like antibodies. Summary of the Invention As a result of intensive research into compounds with pharmacological activity equal to or greater than the conventional compounds, the present inventors discovered a novel 6-alkyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano compound. [3,2-c]
The present invention was completed based on the discovery that quinoline-2-carboxylic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof exhibit excellent pharmacological activity. The structural differences between the compound of the present invention and conventional compounds are as follows:
This means that the nitrogen atom at the 6th position is substituted with an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Conventional 5,6-dihydro-
4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]
Compared to the fact that the quinoline-2-carboxylic acid derivative exhibits the following 5-oxo type (a) and 5-hydroxy type (b) tautomerism, the compound of the present invention has an alkyl substituent at the 6-position. , does not exhibit the above-mentioned tautomerism and is fixed in the 5-oxo form, which improves solubility in organic solvents and facilitates purification in each manufacturing process and final product. The compound of the present invention exhibits antiallergic effects similar to those of sodium cromoglycate in animal experiments. This fact suggests that this compound may be useful as a therapeutic agent for allergic diseases such as asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis. Detailed description of the invention 1 Compound of the present invention According to the present invention, 6-alkyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid derivatives and pharmacologically acceptable salts thereof are provided. (In the formula, R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, R' is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R ¹ , R ² , and R ³ are each hydrogen,
They are an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and a halogen atom. ) Specific examples of R, R', R ¹ , R ² and R ³ include the following groups. R=hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, i-
Propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-1-butyl, 3-methyl-1
-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl,
3-methyl-2-butyl, n-hexyl, 2-
Hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl, 2-methyl-1-pentyl, 3-methyl-1-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 2-methyl-3-pentyl, 3,3- Dimethyl-1-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, n-heptyl, 2-heptyl, 3-heptyl, n-octyl, 2-octyl, 3-octyl, 4-octyl, etc. R'=methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, etc. R ¹ = hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, n
-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy,
Butoxy, chlor, bromine, fluoro, etc. R ² = hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, n
-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy,
Butoxy, chlor, bromine, fluoro, etc. R ³ = hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, n
-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy,
Butoxy, chlor, bromine, fluoro, etc. Specific examples of the carboxylic acids included in the compounds of the present invention include the following compounds. (1) 5,6-dihydro-6-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (2) 6-ethyl-5,6-dihydro-4, 5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (3) 5,6-dihydro-4,5-dioxo-6-
n-propyl-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (4) 5,6-dihydro-6-isopropyl-4,
5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (5) 6-n-butyl-5,6-dihydro-4,5
-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (6) 5,6-dihydro-4,5-dioxo-6-
n-pentyl-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (7) 6-ethyl-5,6-dihydro-9-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2 −
c] Quinoline-2-carboxylic acid (8) 6-ethyl-5,6-dihydro-7-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-
c] Quinoline-2-carboxylic acid (9) 6,9-diethyl-5,6-dihydro-4,
5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (10) 6,7-diethyl-5,6-dihydro-4,
5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (11) 9-n-butyl-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3 ，
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (12) 7-n-butyl-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (13) 6,9-di-n-butyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] Quinoline-2-carboxylic acid (14) 6,7-di-n-butyl-5,7-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] Quinoline-2-carboxylic acid (15) 6-ethyl-5,6-dihydro-9-methoxy-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (16) 6-ethyl-5,6-dihydro-7-methoxy-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (17) 9-ethoxy-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (18) 7-ethoxy-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (19) 9-butoxy-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (20) 7-butoxy-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (21) 9-butoxy-6-butyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (22) 7-butoxy-6-butyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (23) 9-chloro-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] Quinoline-2-carboxylic acid (24) 7-chloro-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] Quinoline-2-carboxylic acid (25) 9-bromo-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c]quinoline-2-carboxylic acid (26) 7-bromo-6-ethyl-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c]quinoline-2-carboxylic acid (27) 6-ethyl-9-fluoro-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (28) 6-ethyl-7-fluoro-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,
2-c] Quinoline-2-carboxylic acid (29) 6-ethyl-5,6-dihydro-9-iodo-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] Quinoline-2-carboxylic acid (30) 6-butyl-9-chloro-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] Quinoline-2-carboxylic acid (31) 6-butyl-7-chloro-5,6-dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] Quinoline-2-carboxylic acid (32) 6-ethyl-5,6-dihydro-7,8-
Dimethyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (33) 6-ethyl-5,6-dihydro-7,9-
Dimethyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (34) 6-ethyl-5,6-dihydro-8,9-
Dimethoxy-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid (35) 7,9-dichloro-6-ethyl-5,6-
Dihydro-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-2-carboxylic acid. The compounds of the present invention also include the following ester derivatives of the above carboxylic acid compounds. Methyl ester, ethyl ester, n-propyl ester, i-propyl ester, n-butyl ester, i-butyl ester, n-pentyl ester, 2-pentyl ester, 3-pentyl ester, 3-methyl-1-butyl ester, 2-
Methyl-1-butyl ester, 2,2-dimethyl-1-propyl ester, 3-methyl-2-butyl ester, n-hexyl ester, 2-hexyl ester, 3-hexyl ester, 4-methyl-1-pentyl ester , 2-methyl-1-pentyl ester, 3-methyl-1-pentyl ester, 4-methyl-2-pentyl ester, 3-methyl-2-pentyl ester, 3,3-dimethyl-1-butyl ester, 3, 3-dimethyl-2-
Butyl ester, 2-methyl-3-pentyl ester, n-heptyl ester, 2-heptyl ester, 3-heptyl ester, n-octyl ester, 2-octyl ester, 3-octyl ester, 4-octyl ester. Furthermore, among the compounds of the present invention, free carboxylic acid derivatives can be used as salts of pharmacologically acceptable bases. Furthermore, pharmacologically acceptable salts of the above carboxylic acid compounds are also included in the compounds of the present invention. in particular,
Alkali metal salts such as sodium and potassium; alkaline earth metal salts such as magnesium and calcium;
Aluminum salt, ammonia salt, tris(hydroxymethyl)aminomethane salt, N,N-bis(hydroxyethyl)piperazine salt, 2-amino-2
-Methyl-1-propanol salt, ethanolamine salt, N-methylglucamine salt, L-glucamine salt, and the like. Among the compounds of the present invention, R ¹ ,
Compounds in which R ² and R ³ are unsubstituted and R ³ is a methoxy group or a methyl group are preferred, and R' preferably has 2 to 4 carbon atoms. Specific compounds include the aforementioned (2), (3), (5),
(7), (15) and their esters are preferred. 2 Method for producing compounds The compounds according to the present invention generally represented by [-A] or [-B] can be produced by any method suitable for the purpose. can be manufactured. (R′, R ¹ , R ² and R ³ are the same as above,
R'' is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and X is chlorine, bromine or iodine) (1) Method for producing free carboxylic acid derivative [-A] In this production method, the starting material, the formula [] A 3-acetyl-1-alkyl-4-hydroxy-2-quinolone derivative represented by is reacted with an oxalic acid diester represented by formula [] in a solvent or in the absence of a solvent in the presence of a base to obtain an intermediate [] (Step A), and further synthesize the desired free carboxylic acid derivative [-A] by ring-closing this intermediate [] with an acid in a solvent or in the absence of a solvent and subjecting the ester to a hydrolysis reaction ( Step B). [Step A] Starting material [] Starting material 3-acetyl-1-alkyl-
4-Hydroxy-2-quinolone can be synthesized by any suitable method, but specifically, for example, by the method described in J. Am. Chem. Soc., 68 , 324 (1946). Therefore, an alkylaniline and diethylacetylmalonate may be reacted, or Pharmaceutical Journal, 71 , 1100 (1951). It is produced by Friedel-Crafts acylation reaction of 1-alkyl-4-hydroxy-2-quinolones according to the method described in . Oxalic acid diester [] As the oxalic acid diester represented by the formula [], dialkyl esters of alcohol residues shown in the specific examples of R above can be used. The amount used is about 0.8 to 20 in molar ratio to the compound [], preferably 2
~10. Base The base used in proceeding step A is, for example, RONa or ROK (in the formula R
is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), NaNH ₂ , NaH, NaOH, KOH, sodium, potassium, etc., and the amount used is about 0.8 to 20 in molar ratio to the compound [], preferably 1
~10. Suitable reaction conditions and temperature: 0 to 200°C, preferably 60 to 150°C. Time: 20 minutes to 1 day, preferably 30 minutes to 5 hours. Solvent Ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform,
Alkyl halides such as dichloromethane and trichlene, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and octanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dimethyl sulfoxide, hexamethyltriamide phosphate (HMPA), etc. used. The amount used is 1 to 200% by weight relative to the compound []. After the reaction is complete, it is possible to proceed directly to step B without post-treatment, but if you wish to isolate the intermediate [ ], distill off the solvent as necessary, add a large excess of water, and add acetic acid. The intermediate is obtained by neutralizing it with an acid such as, removing the precipitate, or extracting it with a common solvent such as chloroform or ethyl acetate.
get. [Step B] Acids Examples of acids used in proceeding [Step B] include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid, organic acids such as acetic acid, para-toluenesulfonic acid, and benzenesulfonic acid, and acidic acids. Examples include resins, etc., and the amount used is 1 to 1 molar ratio to the compound []
It is about 100, preferably 2 to 50. Suitable reaction conditions and temperature: 0 to 200°C, preferably 50 to 100°C. Time: 5 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours. Solvent Solvents include methanol, ethanol,
Alcohols such as propanol, butanol, octanol, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, alkyl halides such as chloroform, dichloromethane, trichlene, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, acetic acid, propionic acid, etc. Organic acids, dimethyl sulfoxide, HMPA, etc. are used. The amount used is 1 to 200% by weight relative to the compound []. After the reaction is complete, if necessary, the solvent is distilled off, a large excess of water is added, and the precipitate is collected, or the precipitate is extracted with a common solvent such as chloroform or ethyl acetate, followed by recrystallization, column chromatography, etc. The free carboxylic acid derivative [-
A] is obtained. (2) Method for producing carboxylic acid ester derivative [-B] Carboxylic acid ester derivative [-B] can be broadly classified into (a) free carboxylic acid derivative [-A] obtained by the above-mentioned step A and step B. , acid halide method, acid catalyst method, condensing agent method, acid anhydride method,
Either converting it into an ester derivative by a conventional esterification method such as an active ester method or an alkyl halide method, (b) ring-closing the intermediate produced as described above without hydrolyzing it, or (c) using a special method. It is produced by alkylating the 6-position of a pyranoquinoline derivative produced as disclosed in JP-A-54-160398. Some specific examples of manufacturing methods are as follows. b) Esterification of free carboxylic acid derivative [-A] a) Acid halide method Using the free carboxylic acid derivative represented by the above-mentioned general formula [-A] or its salt as a starting material, the desired reaction is carried out in a solvent or without a solvent. In the presence of a base, an acid halide derivative [] is obtained using an acid halide conversion reagent (Step C), and this derivative [] is further converted into an acid halide derivative [].
The desired carboxylic acid ester [-B] is obtained by reacting with an alcohol represented by the general formula [] in a solvent or without a solvent, optionally in the presence of a base.
(Step D). [Step C] Acid halide reagent The acid halide reagent used in proceeding Step C specifically includes thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride,
Examples include phosphorus tribromide and phosphorus triiodide. The amount used is 0.5 to 50 molar ratio to the starting material [-A]
degree, preferably 1-20. Base When proceeding with Step C, specific examples of the base used as needed include organic bases such as dimethylaniline, pyridine, and triethylamine. The amount used is 0.01 to 5 in molar ratio to the starting material [-A]. Suitable reaction conditions and temperature are about -20 to 200°C, preferably 0 to 150°C. Time: about 10 minutes to 2 days, preferably 30 minutes to 10 hours. Solvent When a solvent is used, for example, alkyl halides such as dichloromethane, chloroform, and trichlene, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, and dioxane, and dimethylformamide are used. The amount is about 1 to 100, preferably 5 to 50 in weight ratio to the starting material [-A].
It is. After completion of reaction, leave as is without post-treatment (Step D)
However, when isolating the carboxylic acid halide, if necessary, after distilling off the acid halide reagent and solvent, add water and collect the precipitated crystals, or Chloroform,
Extract with a common solvent such as ethyl acetate. When thionyl chloride is used, it can be used in the next step simply by concentrating to dryness. [Step D] ROH [] When proceeding with Step D, an alkyl alcohol having 1 to 8 carbon atoms is used, and specific examples include the following compounds. methanol, ethanol, n-propanol,
i-propanol, n-butanol, i-butanol, t-butanol, n-pentanol, 2-
Pentanol, 3-pentanol, 3-methyl-
1-butanol, 2-methyl-1-butanol,
2,2-dimethyl-1-propanol, 3-methyl-2-butanol, n-hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, 4-methyl-1
-pentanol, 2-methyl-1-pentanol, 3-methyl-1-pentanol, 4-methyl-2-pentanol, 3-methyl-2-pentanol, 3,3-dimethyl-1-butanol, 3,
3-dimethyl-2-butanol, 2-methyl-3
-pentanol, n-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, n-octanol,
2-octanol, 3-octanol, 4-octanol, etc. The amount used is about 1 to 100 in molar ratio to carboxylic acid chloride [], preferably
1.2 to 50. Base A base can be used as necessary when proceeding with step D, and specifically includes triethylamine, dimethylaniline, pyridine, Triton B,
Organic bases such as diazabicycloundecene (DBU), NaOH, KOH, _K2CO3 _, _NaCO3 , _NaNH2
Alkali such as are used. The amount used is about 0.5 to 10, preferably 1 to 5 in molar ratio to carboxylic acid chloride []. Suitable reaction conditions Temperature -30 to 200℃, preferably -10 to 150℃
It is ℃. Time: about 30 minutes to 1 day, preferably 1 hour to 10 hours. Solvent When using a solvent, examples include alkyl halides such as dichloromethane, chloroform, and trichlene, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, dioxane,
Ethers such as tetrahydrofuran, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone,
Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. are used, and the amount used is 1 to 1 by weight relative to the carboxylic acid chloride [].
It is about 100, preferably 5 to 50. After the reaction is complete, concentrate the reaction solution as necessary.
Add a poorly soluble solvent such as n-hexane to collect the precipitated crystals, or add water and extract with a solvent such as chloroform or ethyl acetate, followed by regular methods such as recrystallization or column chromatography. A carboxylic acid ester derivative represented by the general formula [-B] is obtained by purification. b) Acid catalyst method Free carboxylic acid [-A] or its salt,
In the presence of an acid catalyst such as hydrogen chloride, sulfuric acid, para-toluenesulfonic acid, etc., react with an alcohol represented by the general formula [] to form a carboxylic acid ester [-B]
Manufacture. c) Condensing agent method Free carboxylic acid [-A] or its salt,
Carboxylic acid ester [ -B] is produced. d) Acid anhydride method Free carboxylic acid [-A] is reacted with ethyl chlorocarbonate or the like to form a mixed acid anhydride, and further reacted with alcohol [] to produce carboxylic acid ester [-B]. e) Active ester method Free carboxylic acid [-A] is reacted with 2,4-dinitrophenol, N-hydroxysuccinimide, etc. to form an active ester [],
Further, it is reacted with alcohol [] to produce carboxylic acid ester [-B]. f) Halogenated alkyl method A free carboxylic acid [-A] with a metal salt such as sodium or potassium, or a salt of an organic base such as triethylamine [] with the formula [R''- ] to obtain a carboxylic acid ester derivative [-B]. (R'' and The compound [] is ring-closed with an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or hydrobromic acid in the presence of a solvent or in the absence of a solvent to obtain a carboxylic acid ester derivative. c) Method for alkylating the 6-position of compound [] Using quinolopyran-4-one-2-carboxylic acid ester [] obtained by the method described in JP-A-64-160398 as a starting material, this compound is reacted with an alkyl halide represented by the formula [R'-X] in a solvent in the presence of a base such as NaOH, KOH, NaH, NaNH2 _{, etc.} to obtain a carboxylic acid ester derivative [-B]. Further, the carboxylic acid ester derivative [-B] thus obtained can be converted into free carboxylic acid [-A] under normal ester hydrolysis conditions in the presence of an acid or a base. 3. Drug efficacy test The antiallergic effect of the compounds of the present invention was evaluated by passive skin hypersensitivity test (PCA) in rats. (1) Ovalbumin and pertussis vaccine (Bod-
etalla pertussis Vaccine) was administered intradermally, and serum was collected 13 days later. The obtained serum contained antibodies with properties similar to human reagin and exhibited an antibody titer of 64 or higher. This serum was diluted 12 times and administered intradermally to the back of rats, and 48 hours later, 1 mg/kg of each carboxylate derivative shown in Table 1 dissolved in distilled water was administered intravenously. After 5 minutes, a physiological saline solution of ovalbumin and dye (Evans Blue) was administered intravenously, and after another 30 minutes, the back skin was peeled off and the amount of dye leaked as a result of the antigen-antibody reaction was collected with Na ₂ SO ₄ . It was extracted from acetone and subjected to colorimetric determination at 620 mμ. The obtained values were compared with the case where no drug was administered to calculate the inhibition rate of the allergic reaction, and the results are shown in Table 1. [Table] [Table] Methane
(2) Administration of antibody to carboxylic acid ester derivative rats
After 48 hours, 30 mg/Kg of each carboxylic acid ester derivative shown in Table 2 suspended in 1% tragacanth solution was administered orally, and after 30 minutes, ovalbumin and dye were administered intravenously. ) The pigment was quantified colorimetrically. The thus obtained values were compared with the case where no drug was administered in the same way as in (1) to calculate the inhibition rate of allergic reactions, and the results are shown in Table 2. [Table] From the evaluation results in Tables 1 and 2, it can be seen that all free carboxylic acid derivative salts have antiallergic effects when administered intravenously, and all carboxylic acid ester derivatives have antiallergic effects when administered orally. 4 Production Example Example 1 5,6-dihydro-6-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-
From sodium 2-carboxylate (460 mg) anhydrous EtOH (5 ml)
Prepare NaOEt, add anhydrous benzene (15ml),
Diethyl oxalate (3.5ml), 3-acetyl-4-
Hydroxy-1-methyl-2-quinolone (1.09
g) was added, and the mixture was stirred under reflux for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, 50 ml of water was added to the residue, the pH was adjusted to 4 to 5 with acetic acid, and the precipitate was collected. Next, this precipitate was mixed with concentrated hydrochloric acid (4 ml) and acetic acid (10 ml).
ml) and stirred under reflux for 40 minutes. After cooling, the reaction solution was poured into water (50 ml), and the precipitated crystals were collected and dried to obtain 950 mg of crude carboxylic acid. Yield: 70% mp: 236-239℃ IR (KBr.cm ^-1 ) 3450, 1690 MS (m/e): 271 (M ⁺ , 1), 227 (100), 198
(74) Examples 2 to 8 In the same manner as in Example 1, the compounds shown in Table 3 were synthesized. [Table] a) Crude yield Example 9 5,6-dihydro-6-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-
2-carboxylic acid, tris(hydroxymethyl)
Methyl ammonium salt 5,6-dihydro-6-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2
-c] quinoline-2-carboxylic acid (271 mg),
Tris(hydroxymethyl)aminomethane (242
mg) in water (5 ml) and treated with activated carbon,
The liquid was concentrated and recrystallized from water-EtOH to obtain colorless needles (226 mg). Yield: 58% Decomposition temperature: 207°C IR (KBrcm ^-1 )...1690, 1660 Examples 10 to 16 In the same manner as in Example 9, tris(hydroxy)aminomethane or Na ₂ CO ₃ was used as the base. The free carboxylic acid salts shown in Table 4 were synthesized. [Table] Example 17 5,6-dihydro-6-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-c]quinoline-
2-Carboxylic acid 3-methyl-1-butyl-ester 5,6-dihydro-6-methyl-4,5-dioxo-4H-pyrano[3,2-C]quinoline-2
-Carboxylic acid (271 mg) was added to thionyl chloride (2 ml) and stirred under reflux for 3 hours. After distilling off the reagent, the residue was washed with toluene to obtain crude carboxylic acid chloride as yellow crystals. The crystals were then added to 3-methyl-1-butanol (1 ml) and stirred at 80-90°C for 30 minutes. After cooling, n-hexane (about 3 ml) was added to collect the precipitated crystals. Recrystallization from chloroform-n-hexane gave pale yellow prism crystals (110 mg). Yield: 65% Melting point: 161-162℃ IR (KBr, νcm ^-1 ): 2960, 1740, 1695, 1250 MS (m/e): 341 (M ⁺ , 97), 271 (100), 242
(39) Examples 18-27 In the same manner as in Example 17, the compounds shown in Table 5 were synthesized. [Table] When using the compound of the present invention as an anti-allergic asthma drug, the administration method is once inhalation.
~20mg is inhaled into the bronchi 3 to 4 times a day; for intravenous injections, 1 to 10mg is injected 4 to 5 times a day; for oral administration, 10 to 100mg is administered 3 times a day. It's good to do that. The anti-allergic asthma treatment drug of the present invention consists of a compound of the general formula or a salt thereof, and therefore, the drug of the present invention consists of one or more compounds selected from the group consisting of the compound of the formula or a salt thereof. However, it can also be used as a composition containing these and conventional pharmaceutical carriers, excipients, and other additives.

Claims

[Scope of Claims] 1. A 6-alkylpyranoquinolin-4-one-2-carboxylic acid derivative represented by the following general formula and a pharmacologically acceptable salt thereof. (In the formula, R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, R' is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and R ¹ , R ² , and R ³ are each,
Hydrogen, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms
is an alkoxy group or a halogen atom. )