JPH0341471B2

JPH0341471B2 -

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Publication number: JPH0341471B2
Application number: JP2375582A
Authority: JP
Priority date: 1982-02-17
Filing date: 1982-02-17
Publication date: 1991-06-24
Also published as: JPS58144391A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なピラノキノリン誘導体および
その薬理上許容されうる塩に関する。さらに詳し
くは、抗アレルギー作用を有する６−アルキル−
５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピ
ラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸誘
導体およびその薬理上許容される塩に関する。発明の背景本発明化合物に類似した構造を有するピラノキ
ノリン−４−オン−２−カルボン酸誘導体とし
て、５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−4H
−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン
酸誘導体（特開昭52−17498、および同52−
109000号公報）、およびそのエステル誘導体（特
開昭54−160398号公報）がすでに本発明者らによ
つて提供されている。これらの化合物は、コツクスらによりアレルギ
−性喘息に有効であると報告されたクロモグリク
酸ナトリウムと同様の作用メカニズム（Adv.in
Drug Res．，５，115（1970））により抗アレルギ
ー作用を示すことが見出されている。すなわち、
上記化合物は、IgE様抗体によりひき起こされる
抗原抗体反応の結果生じる肥満細胞からのケミカ
ルメジエーターの遊離を抑制することによつて抗
アレルギー作用を示しうると考えられる。発明の概要本発明者らは、前記従来化合物と同等あるいは
それ以上の薬理活性を有する化合物を鋭意研究し
た結果、新規な６−アルキル−５，６−ジヒドロ
−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕
キノリン−２−カルボン酸誘導体およびその薬理
上許容される塩が優れた薬理活性を示すことを見
出して本発明を完成するに至つた。本発明化合物の従来化合物との構造的差異は、
６位の窒素原子に炭素数１〜５のアルキル基が置
換したことである。従来の５，６−ジヒドロ−
４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕
キノリン−２−カルボン酸誘導体が下記の５−オ
キソ型(a)、５−ハイドロキシ型(b)の互変異性を示
すことと比較し、本発明化合物は、６位にアルキ
ル置換基を有するため、上記の互変異性を示さず
５−オキソ型に固定されており、このため、有機
溶媒に対する溶解性が向上し、各製造工程および
最終生成物における精製が容易になつた。本発明化合物は、動物実験においてクロモグリ
ク酸ナトリウムと同様な抗アレルギー作用を示
す。この事実はこの化合物が喘息、アレルギー性
鼻炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー症に対す
る治療薬として有用である可能性を示唆するもの
である。発明の具体的説明１本発明化合物本発明によれば、下記一般式〔〕で表わされ
る新規な化合物である６−アルキル−５，６−ジ
ヒドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸誘導体および
その薬理上許容される塩が提供される。（式中、Ｒは水素または炭素数１〜８のアルキ
ル基であり、R′は炭素数１〜５のアルキル基で
あり、そしてR¹，R²、およびR³はそれぞれ水素、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアル
コキシ基およびハロゲン原子である。）Ｒ，R′，R¹，R²およびR³としては、具体例に
以下の基が挙げられる。Ｒ＝水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチ
ル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１
−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、
３−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−
ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチル−１−ペ
ンチル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチ
ル−１−ペンチル、４−メチル−２−ペンチ
ル、２−メチル−３−ペンチル、３，３−ジメ
チル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブ
チル、ｎ−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプ
チル、ｎ−オクチル、２−オクチル、３−オク
チル、４−オクチル等。 R′＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、２−ペンチル、３−ペンチル等。 R¹＝水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、クロル、ブロム、フルオロ等。 R²＝水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、クロル、ブロム、フルオロ等。 R³＝水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、クロル、ブロム、フルオロ等。本発明化合物に包含されるカルボン酸として
は、具体例に以下の化合物が挙げられる。 (1) ５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジ
オキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン
−２−カルボン酸 (2) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン
−２−カルボン酸 (3) ５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−６−
ｎ−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (4) ５，６−ジヒドロ−６−イソプロピル−４，
５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (5) ６−ｎ−ブチル−５，６−ジヒドロ−４，５
−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノ
リン−２−カルボン酸 (6) ５，６−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−６−
ｎ−ペンチル−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (7) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−９−メチル
−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−
ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (8) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７−メチル
−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−
ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (9) ６，９−ジエチル−５，６−ジヒドロ−４，
５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (10) ６，７−ジエチル−５，６−ジヒドロ−４，
５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キ
ノリン−２−カルボン酸 (11) ９−ｎ−ブチル−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (12) ７−ｎ−ブチル−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (13) ６，９−ジ−ｎ−ブチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (14) ６，７−ジ−ｎ−ブチル−５，７−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (15) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−９−メト
キシ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (16) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７−メト
キシ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (17) ９−エトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (18) ７−エトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (19) ９−ブトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (20) ７−ブトキシ−６−エチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (21) ９−ブトキシ−６−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (22) ７−ブトキシ−６−ブチル−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (23) ９−クロロ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (24) ７−クロロ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (25) ９−ブロモ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (26) ７−ブロモ−６−エチル−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (27) ６−エチル−９−フルオロ−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (28) ６−エチル−７−フルオロ−５，６−ジヒ
ドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (29) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−９−ヨー
ド−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (30) ６−ブチル−９−クロロ−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (31) ６−ブチル−７−クロロ−５，６−ジヒド
ロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (32) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７，８−
ジメチル−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (33) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−７，９−
ジメチル−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (34) ６−エチル−５，６−ジヒドロ−８，９−
ジメトキシ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸 (35) ７，９−ジクロロ−６−エチル−５，６−
ジヒドロ−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ
〔３，２−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸。また上記カルボン酸化合物の以下に示すエステ
ル誘導体も、本発明化合物に包含される。メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピ
ルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｎ−ブチル
エステル、ｉ−ブチルエステル、ｎ−ペンチルエ
ステル、２−ペンチルエステル、３−ペンチルエ
ステル、３−メチル−１−ブチルエステル、２−
メチル−１−ブチルエステル、２，２−ジメチル
−１−プロピルエステル、３−メチル−２−ブチ
ルエステル、ｎ−ヘキシルエステル、２−ヘキシ
ルエステル、３−ヘキシルエステル、４−メチル
−１−ペンチルエステル、２−メチル−１−ペン
チルエステル、３−メチル−１−ペンチルエステ
ル、４−メチル−２−ペンチルエステル、３−メ
チル−２−ペンチルエステル、３，３−ジメチル
−１−ブチルエステル、３，３−ジメチル−２−
ブチルエステル、２−メチル−３−ペンチルエス
テル、ｎ−ヘプチルエステル、２−ヘプチルエス
テル、３−ヘプチルエステル、ｎ−オクチルエス
テル、２−オクチルエステル、３−オクチルエス
テル、４−オクチルエステル。また、本発明化合物のうち、遊離カルボン酸誘
導体は薬理上許容される塩基の塩として使用する
事ができる。また上記カルボン酸化合物の薬理上許容される
塩も、本発明化合物に包含される。具体的には、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、マグ
ネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属塩、
アルミニウム塩、アンモニア塩、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン塩、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン塩、２−アミノ−２
−メチル−１−プロパノール塩、エタノールアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、およびＬ−グル
カミン塩等が挙げられる。本発明化合物のうち有用性の点から特にR¹，
R²，R³が無置換およびR³がメトキシ基、および
メチル基の化合物が好ましく、またR′としては
炭素数２〜４の場合が好ましい。具体的な化合物としては前述の(2)，(3)，(5)，
(7)，(15)およびそのエステルが好ましい。２化合物の製造法一般的〔−Ａ〕または〔−Ｂ〕で示される
本発明による化合物は、合目的的な任意の方法で
製造することができるが、下記の図に示す方法に
より、具体的に製造することができる。（R′，R¹，R²およびR³は前記と同様であり、
R″は炭素数１〜８のアルキル基であり、Ｘは塩
素、臭素またはヨウ素である） (1) 遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕の製造法この製造法では、出発物質である式〔〕で表
わされる３−アセチル−１−アルキル−４−ヒド
ロキシ−２−キノロン誘導体を溶媒中、もしくは
無溶媒下に塩基の存在下で式〔〕で表わされる
シユウ酸ジエステルと反応させて中間体〔〕を
製造し（工程Ａ）、更にこの中間体〔〕を溶媒
中あるいは無溶媒下で酸により閉環ならびにエス
テルを加水分解反応させることにより、目的とす
る遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕を合成する
（工程Ｂ）。〔工程Ａ〕出発物質〔〕出発物質である３−アセチル−１−アルキル−
４−ヒドロキシ−２−キノロンは、任意適当な方
法で合成することができるが、具体的には、例え
ば、J.Am.Chem. Soc.， 68，324（1946）、に記載
された方法に従つてアルキルアニリンとジエチル
アセチルマロネートとを反応させるか、あるいは
薬学雑誌、71、1100（1951）．に記載された方法に
従つて、１−アルキル−４−ヒドロキシ−２−キ
ノロンのフリーデルクラフツアシル化反応により
製造される。シユウ酸ジエステル〔〕式〔〕で示されるシユウ酸ジエステルとして
は、前記Ｒの具体例で示したアルコール残基のジ
アルキルエステルが使用できる。使用量は化合物
〔〕に対しモル比で0.8〜20程度、好ましくは２
〜10である。塩基工程Ａを進行させるに際して用いられる塩基と
しては、例えば、ＲONa又はＲOK（式中Ｒ
は炭素数１〜５のアルキル基である）のアルコ
ラート、NaNH₂，NaH，NaOH，KOH、ナト
リウム、カリウム等があげられ、使用量は化合物
〔〕に対しモル比で0.8〜20程度、好ましくは１
〜10である。好適反応条件温度０〜200℃、好ましくは60〜150℃である。時間 20分〜１日、好ましくは30分〜５時間であ
る。溶媒エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、クロロホルム、
ジクロルメタン、トリクレン等のハロゲン
化アルキル、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノール、オクタノール等
のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジメチルス
ルホキシド、リン酸ヘキサメチルトリアミ
ド（HMPA）等が用いられる。使用量は
化合物〔〕に対し重量比で１〜200であ
る。反応終了後、後処理せずにそのまま工程Ｂに進
むことも可能であるが、中間体〔〕を単離する
場合は、必要に応じて溶媒を留去し、大過剰の水
を加え、酢酸等の酸にて中和し、析出した沈殿を
取するかあるいはクロロホルム、酢酸エチル等
の通常の溶媒で抽出することにより中間体〔〕
を得る。〔工程Ｂ〕酸〔工程Ｂ〕を進行させるに際して用いられる酸
としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱
酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸等の有機酸、および酸性樹脂等があげら
れ、使用量は化合物〔〕に対しモル比で１〜
100程度、好ましくは２〜50である。好適反応条件温度０〜200℃、好ましくは50〜100℃である。時間５分〜10時間、好ましくは30分〜３時間で
ある。溶媒溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、オクタノール
等のアルコール類、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、クロロホルム、ジクロルメタン、トリ
クレン等のハロゲン化アルキル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、酢酸、プロピオン酸等の有機酸、ジメ
チルスルホキシド、HMPA等が用いられ
る。使用量は化合物〔〕に対し重量比で
１〜200である。反応終了後、必要に応じて溶媒を留去し、大過
剰の水を加え、析出した沈殿を取するか、ある
いはクロロホルムや酢酸エチル等の通常の溶媒で
抽出した後、再結晶やカラムクロマト等の方法で
精製することにより遊離カルボン酸誘導体〔−
Ａ〕を得る。 (2) カルボン酸エステル誘導体〔−Ｂ〕の製造
法カルボン酸エステル誘導体〔−Ｂ〕は、大き
く分類して、(イ)前述の工程Ａおよび工程Ｂにより
得られる遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕を、酸
ハライド法、酸触媒法、縮合剤法、酸無水物法、
活性エステル法、ハロゲン化アルキル法などの通
常のエステル化法によりエステル誘導体に変換す
るか、(ロ)前述のごとく製造した中間体〔〕を加
水分解することなく閉環するか、あるいは(ハ)特開
昭54−160398号公報に開示したようにして製造さ
れたピラノキノリン誘導体の６位をアルキル化す
ることにより製造される。製造法の具体例のいくつかを示せば、下記のと
おりである。イ）遊離カルボン酸誘導体〔−Ａ〕のエステ
ル化ａ）酸ハライド法前述の一般式〔−Ａ〕で表わされる遊離カル
ボン酸誘導体あるいはその塩を出発物質とし、溶
媒中あるいは無溶媒下で、所望により塩基の存在
下、酸ハライド化試薬により酸ハライド誘導体
〔〕とし（工程Ｃ）、更にこの誘導体〔〕を、
溶媒中あるいは無溶媒下で所望により塩基の存在
下、一般式〔〕で表わされるアルコールと反応
させて目的とするカルボン酸エステル〔−Ｂ〕
を合成する（工程Ｄ）。〔工程Ｃ〕酸ハライド化試薬工程Ｃを進行させるに際して用いられる酸ハラ
イド試薬としては、具体的にチオニルクロライ
ド、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、
三臭化リン、三沃化リン等が挙げられる。使用量
は、出発物質〔−Ａ〕に対しモル比で0.5〜50
程度、好ましくは１〜20である。塩基工程Ｃを進行させるに際して、必要に応じて用
いられる塩基としては、具体的にジメチルアニリ
ン、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が
挙げられる。使用量は、出発物質〔−Ａ〕に対
しモル比で0.01〜５である。好適反応条件温度 −20〜200℃程度、好ましくは０〜150℃で
ある。時間 10分〜２日程度、好ましくは30分〜10時間
である。溶媒溶媒を使用する場合は、例えばジクロルメ
タン、クロロホルム、トリクレン等のハロ
ゲン化アルキル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等が用いら
れ、使用量は、出発物質〔−Ａ〕に対し
重量比で１〜100程度、好ましくは５〜50
である。反応終了後、後処理せずにそのまま（工程Ｄ）
に進むことも可能であるが、カルボン酸ハライド
〔〕を単離する場合は、必要に応じて酸ハライ
ド化試薬及び溶媒を留去した後、水を加え、析出
した結晶を取するか、あるいはクロロホルム、
酢酸エチル等の通常の溶媒で抽出する。チオニル
クロライドを使用した場合は濃縮乾固するだけで
次の工程に使用することができる。〔工程Ｄ〕ＲOH 〔〕工程Ｄを進行するに際して炭素数１〜８のアル
キルアルコールが用いられ、具体的には以下の化
合物が挙げられる。メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノ
ール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、２−
ペンタノール、３−ペンタノール、３−メチル−
１−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、
２，２−ジメチル−１−プロパノール、３−メチ
ル−２−ブタノール、ｎ−ヘキサノール、２−ヘ
キサノール、３−ヘキサノール、４−メチル−１
−ペンタノール、２−メチル−１−ペンタノー
ル、３−メチル−１−ペンタノール、４−メチル
−２−ペンタノール、３−メチル−２−ペンタノ
ール、３，３−ジメチル−１−ブタノール、３，
３−ジメチル−２−ブタノール、２−メチル−３
−ペンタノール、ｎ−ヘプタノール、２−ヘプタ
ノール、３−ヘプタノール、ｎ−オクタノール、
２−オクタノール、３−オクタノール、４−オク
タノール等。使用量は、カルボン酸クロリド
〔〕に対しモル比で１〜100程度、好ましくは
1.2〜50である。塩基工程Ｄを進行させるに際して必要に応じて塩基
を用いることができ、具体的にトリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ピリジン、トリトンＢ、
ジアザビシクロウンデセン（DBU）等の有機塩
基、NaOH、KOH、K₂CO₃、NaCO₃、NaNH₂
等のアルカリ類が用いられる。使用量は、カルボ
ン酸クロリド〔〕に対するモル比で0.5〜10程
度、好ましくは１〜５である。好適反応条件温度 −30〜200℃程度、好ましくは−10゜〜150
℃である。時間 30分〜１日程度、好ましくは１時間〜10時
間である。溶媒溶媒を使用する場合は、例えばジクロルメ
タン、クロロホルム、トリクレン等のハロ
ゲン化アルキル、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等が用いられ、使用量は、カルボン酸
クロライド〔〕に対する重量比で１〜
100程度、好ましくは５〜50である。反応終了後は、必要に応じて反応液を濃縮し、
ｎ−ヘキサン等の難溶性溶媒を加えて、析出する
結晶を取するか、あるいは水を加えて、クロロ
ホルム、酢酸エチル等の溶媒にて抽出後、再結晶
やカラムクロマトグラフイー等の通常の方法で精
製することにより、一般式〔−Ｂ〕で表わされ
るカルボン酸エステル誘導体を得る。ｂ）酸触媒法遊離カルボン酸〔−Ａ〕あるいはその塩を、
塩化水素、硫酸、パラトルエンスルホン酸等の酸
触媒の存在下に一般式〔〕で示されるアルコー
ルと反応させて、カルボン酸エステル〔−Ｂ〕
を製造する。ｃ）縮合剤法遊離カルボン酸〔−Ａ〕あるいはその塩を、
ジシクロカルボジイミド（DCC）、ジエチルフオ
スホリルシアナイド（DEPC）、ジフエニルフオ
スホリルアジド（DPPA）等の縮合試薬の存在下
に一般式〔〕で示されるアルコールと反応させ
て、カルボン酸エステル〔−Ｂ〕を製造する。ｄ）酸無水物法遊離カルボン酸〔−Ａ〕をクロル炭酸エチル
等と反応させて混合酸無水物を形成させ、更にア
ルコール〔〕と反応させてカルボン酸エステル
〔−Ｂ〕を製造する。ｅ）活性エステル法遊離カルボン酸〔−Ａ〕を、２，４−ジニト
ロフエノール、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド等
と反応させて、活性エステル〔〕を形成させ、
更にアルコール〔〕と反応させてカルボン酸エ
ステル〔−Ｂ〕を製造する。ｆ）ハロゲン化アルキル法遊離カルボン酸〔−Ａ〕のナトリウム、カリ
ウム等の金属塩、あるいはトリエチルアミン等の
有機塩基の塩〔〕をアルコール類、ケトン類お
よびHMPA等の溶媒中、式〔R″−〕で示され
るハロゲン化アルキルと反応させてカルボン酸エ
ステル誘導体〔−Ｂ〕を得る。（R″およびＸは前記と同様）ロ）中間体〔〕の酸閉環法前述のようにして製造した中間体〔〕を溶媒
の存在下、あるいは無溶媒下で、塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の酸触媒にて閉環しカルボン酸エステ
ル誘導体を得る。ハ）化合物〔〕の６位のアルキル化法特開昭64−160398号公報に記載された方法にて
得られたキノロピラン−４−オン−２−カルボン
酸エステル〔〕を出発物質とし、この化合物
を、溶媒中、NaOH、KOH、NaH、NaNH₂等
の塩基の存在下に式〔R′−Ｘ〕で示されるハロ
ゲン化アルキルと反応させカルボン酸エステル誘
導体〔−Ｂ〕を得る。また、こうして得られたカルボン酸エステル誘
導体〔−Ｂ〕は、酸あるいは塩基の存在下、通
常のエステル加水分解条件にて、遊離カルボン酸
〔−Ａ〕とすることができる。３薬効試験本発明化合物の抗アレルギー作用の評価を、ラ
ツトにおける受動的皮膚過敏症試験（P.C.A）に
より行なつた。 (1) カルボン酸塩ラツト（SLC系Wister rat）に５回再結晶した
卵白アルブミンおよび百日咳ワクチン（Bod−
etalla pertussis Vaccine）を皮内投与し、13日
後の血清を採取した。得られた血清は、ヒトのレ
アギンに類似した性質を有する抗体を含有し、抗
体価64以上を示した。この血清を12倍に希釈して
ラツトの背部に皮内投与し、48時間後に、表１に
示す各カルボン酸塩誘導体を１mg／Kg蒸留水に溶
解したものを、静脈内投与した。５分後、卵白ア
ルブミンと色素（エバンス・ブルー）の生理食塩
水溶液を静脈内投与し、さらに30分後、背部皮膚
を剥離して、抗原抗体反応の結果漏出した色素量
をNa₂SO₄とアセトンより抽出し、620mμにて比
色定量した。得られた値を薬物を投与しない場合と比較して
アレルギー反応の抑制率を算出し、結果を表１に
示した。【表】【表】メタン
(2) カルボン酸エステル誘導体ラツトに抗体投与
48時間後、表−２に示す各カルボン酸エステル
誘導体30mg／Kgを１％トラガント溶液に懸濁さ
せたものを経口投与し、30分後、卵白アルブミ
ンと色素を静脈内投与した以外は(1)と同様にし
て色素を比色定量した。そしてこうして得られた値を(1)と同様に薬物
を投与しない場合と比較して、アレルギー反応
の抑制率を算出し、結果を表−２に示した。【表】表１および表２の評価結果から遊離カルボン酸
誘導体塩はいずれも静脈内投与した場合に、また
カルボン酸エステル誘導体はいずれも経口投与し
た場合に抗アレルギー作用を有することがわか
る。４製造例実施例１５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−
２−カルボン酸ナトリウム（460mg）無水EtOH（５ml）から
NaOEtを調整し、これに無水ベンゼン（15ml）、
シユウ酸ジエチル（3.5ml）、３−アセチル−４−
ヒドロキシ−１−メチル−２−キノロン（1.09
ｇ）を加え、２時間還流撹拌した。溶媒を減圧留
去後、残渣に水50mlを加え、酢酸にてPH４〜５に
調節し、析出する沈殿を取した。次いで、この沈殿を濃塩酸（４ml）、酢酸（10
ml）中に加え、40分還流撹拌した。冷後、反応液
を水（50ml）中に注ぎ、析出した結晶を取後乾
燥し、粗カルボン酸950mgを得た。収率：70％ m.p.：236〜239℃ IR（KBr.cm^-1） 3450，1690 MS（ｍ／ｅ）：271（M⁺，１），227（100），198
（74）実施例２〜８実施例１と同様にして、表３に示される化合物
を合成した。【表】ａ）粗収率
実施例９５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−
２−カルボン酸、トリス（ヒドロキシメチル）
メチルアンモニウム塩実施例１で得られた５，６−ジヒドロ−６−メ
チル−４，５−ジオキソ−4H−ピラノ〔３，２
−ｃ〕キノリン−２−カルボン酸（271mg）と、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（242
mg）とを、水（５ml）に溶解し、活性炭処理後、
液を濃縮し、水−EtOHより再結晶し、無色針
状晶（226mg）を得た。収率：58％分解温度：207℃ IR（KBrcm^-1）…1690，1660 実施例 10〜16 実施例９と同様にして、塩基としてトリス（ヒ
ドロキシ）アミノメタン、あるいはNa₂CO₃を使
用して、表４に示される遊離カルボン酸塩を合成
した。【表】実施例 17 ５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−ｃ〕キノリン−
２−カルボン酸３−メチル−１−ブチル−エス
テル５，６−ジヒドロ−６−メチル−４，５−ジオ
キソ−4H−ピラノ〔３，２−Ｃ〕キノリン−２
−カルボン酸（271mg）をチオニルクロライド
（２ml）に加え、３時間還流撹拌した。試薬を留
去した後、残渣をトルエンにて洗浄し黄色結晶と
して粗カルボン酸クロライドを得た。ついでこの
結晶を３−メチル−１−ブタノール（１ml）に加
え80〜90℃で30分撹拌し、冷却後、ｎ−ヘキサン
（約３ml）を加え析出した結晶を取した。クロ
ロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶し淡黄色プリ
ズム晶（110mg）を得た。収率：65％融点：161〜162℃ IR（KBr，νcm^-1）：2960，1740，1695，1250 MS（ｍ／ｅ）：341（M⁺，97），271（100），242
（39）実施例 18〜27 実施例17と同様にして、表５に示される化合物
を合成した。【表】本発明化合物を抗アレルギー性喘息薬として用
いる場合の投与方法としては、吸入の場合１回１
〜20mgを１日３〜４回気管支に吸入させ、静脈注
射の場合は、１回１〜10mgを１日４〜５回注射
し、経口の場合は１回10〜100mgを１日３回投与
するとよい。本発明の抗アレルギー性喘息治療薬は、一般式
の化合物又はその塩からなるものであり、従つ
て本発明の薬剤は、式の化合物又はその塩から
なる群から選ばれた一種又は二種以上の混合物で
ありうるが、これらと通常の製薬用担体、賦形剤
その他の添加物とを含む組成物として使用に供す
ることもできる。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式で表わされる６−アルキルピラ
ノキノリン−４−オン−２−カルボン酸誘導体お
よびその薬理上許容される塩。（式中、Ｒは水素、または炭素数１〜８のアル
キル基であり、R′は炭素数１〜５のアルキル基
であり、そしてR¹，R²、およびR³は、それぞれ、
水素、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４
のアルコキシ基、またはハロゲン原子である。）