JPH0342271B2 - - Google Patents

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JPH0342271B2
JPH0342271B2 JP58049107A JP4910783A JPH0342271B2 JP H0342271 B2 JPH0342271 B2 JP H0342271B2 JP 58049107 A JP58049107 A JP 58049107A JP 4910783 A JP4910783 A JP 4910783A JP H0342271 B2 JPH0342271 B2 JP H0342271B2
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alkyl
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式 〔ただし式中、ｎは１，２，３または４を表わ
し、Ｒはフエニル基を表わし、R1は場合により
保護された、天然に存在するアミノ酸の側鎖アル
キル基（HOOC−CH（NH2）−R1）を表わし、
R2は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは７〜９個の炭素原子を有し場合によりニ
トロで置換されたアラルキルを表わし、R3は水
素、１〜10個の炭素原子を有するアルキル、３〜
10個の炭素原子を有するシクロアルキル、または
７〜９個の炭素原子を有し、場合によりニトロで
置換されたアラルキルを表わし、そしてＸは２個
の水素原子または１個の酸素原子を表わす〕の化
合物およびそれらの生理学的に耐容しうる酸との
塩、およびR2および／またはR3が水素を表わす
場合にはそのような塩基との塩に関する。 R1はたとえばAla，Ser，Thr，Val，Leu，
Ile，Asp，Asp−NH2、Glu，Glu−NH2、Cys，
Met，Arg，Lys，Hyl，Orn，Cit，Tyr，Phe，
Trp，His，ProまたはHypの場合により保護さ
れた側鎖であることができる。 R1が保護されたアルフア−アミノ酸たとえば
保護されたSer，Thr，Asp，Asn，Glu，Gln，
Arg，Lys，Hyl，Cys，Orn，Cit，Tyr，Trp，
HisまたはHypの側鎖である場合には、ペプチド
化学において一般的である基は保護基として好ま
しい（Houben−Weyl氏著「Methoden der
Org.Chem.」第XV／１およびXV／(2)巻参照）。
R1が保護されたリジンの側鎖である場合には、
アミノの既知の保護基特に（C1〜C6）−アルカノ
イルが好ましい。Tyrに対する好ましいＯ−アル
キルである保護基はメチルまたはエチルである。 式においてスピロ環の３位の炭素原子および
側鎖において星印（*）を付した炭素原子はＲお
よびＳ配置の両方を有する。しかしながらスピロ
環の３位の炭素原子および側鎖において星印を付
した炭素原子がそれぞれＳ配置を有する化合物が
好ましい。 式（ただし式中、ｎおよびＸは上記の意味を
有し、R1はメチルを表わし、R2は水素、１〜４
個の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたは
ニトロベンジルを表わし、そしてR3は水素を表
わす）を有するそれらの化合物は特に好ましい。 さらに本発明は式の化合物の製造法に関する
ものであり、それは式 （ただし式中、Ｒ，R1，R2およびＸは上記の
意味を有する）の化合物を式 （ただし式中、R3は上記の意味を有するが、
ただし水素を除外するものとし、そしてｎは１〜
４までのすべての数を表わす）の化合物と縮合さ
せ、そしてつぎに場合により加水分解によるか、
または酸または塩基を用いて基R2および／また
はR3を解裂し、そして場合により得られた式
の化合物をそれらの生理学的に耐容しうる塩に変
換することから成る。 式の化合物の式のエステルとの縮合は好ま
しくはペプチド化学で知られている方法により行
われる。ラセミ化を適当に保護するような方法た
とえばDCC／HOBt法またはアルカンホスホン酸
無水物法（ドイツ特許出願公開第2901843号公報
に記載されている）が特に好ましい。上記のエス
テルにおける適当な基R3の例は加水分解により
解裂することができる基〔たとえば「Org.
Reactions」第巻第273頁（1953年）参照〕、好
ましくはベンジルまたはニトロベンジル、または
酸または塩基により解裂することができる基〔た
とえばHouben−Weyl氏著「Methoden der
Org.Chem.」第８巻（1952年）参照〕好ましくは
第３級ブチルである。 式（ただし式中、基R2およびR3の少なくと
も一方は水素である）の化合物は既知の方法によ
り式（ただし式中、R2およびR3は上記の意味
を有するが、ただし水素を除外するものとする）
のエステルに変換することができる。 式の化合物の製造法はすでに提唱されてい
る。 さらに本発明は式（ただし式中、ｎは１，
２，３および４を表わし、そしてR3は水素、１
〜10個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロ
アルキル、または７〜９個の炭素原子を有し場合
によりニトロで置換されたアラルキルを表わす）
の化合物の製造法にに関するものであり、それは
式 （ただし式中、ｎは上記の意味を有し、そして
R4は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを表
わす）の化合物を不活性溶媒中で有機金属試薬を
用いて金属化し、つぎに式 （ただし式中、Halは臭素または塩素を表わ
し、R5は１〜６個の炭素原子を有するアルキル
または７〜９個の炭素原子を有するアラルキルを
表わし、そしてＹは酸により解裂することができ
る脂肪族または芳香族アシル基を表わす）の化合
物と反応させるか、または式 （ただし式中、R5およびＹは上記の意味を有
する）の化合物と反応させて式 （ただし式中、ｎ，R5およびＹは上記の意味
を有する）の化合物を得、後者の化合物を酸処理
することにより環化して式 （ただし式中、ｎは上記の意味を有する）の化
合物を得、後者の化合物を還元して式（ただし
式中、ｎは上記の意味を有し、そしてR3は水素
を表わす）の化合物を得そしてつぎに後者の化合
物をエステル化して式（ただし式中、ｎは上記
の意味を有し、そしてR3は上記の意味を有する
が、ただし水素を除外するものとする）の化合物
を得ることから成る。 アルキルアミンR4−NH2たとえばブチルアミ
ンおよび５〜８個の環炭素原子を有する適当なシ
クロアルカンアルデヒドとのシツフ塩基（式）
は不活性溶媒たとえばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフランまたはジメトキシエタン中で有機金
属化合物を用いてそれらのカルブアニオンに変換
される。 式のＮがアシル化されたハロゲノセリンエス
テルまたは式の対応するアクリレートに関して
は、Ｙは酸により解裂することができるアシル基
たとえばアセチルまたは第３級ブチルオキシカル
ボニルであるのが好ましく、そしてR5はメチル
を表わすのが好ましいが他のアルキルまたはアラ
ルキルを表わすこともできる。 式の化合物はラセミ化合物として得られる。
それらは酸好ましくは水性の鉱酸たとえば2N塩
酸中で環化すると同時に脱アシル化し且つエステ
ル解裂して式の化合物を与える。 式の化合物の還元は接触的水素添加（たとえ
ば標準的条件下で白金／炭素を用いて）による
か、または好ましくは低級アルコール中で水素化
硼素錯体またはボラン−アミン錯体を用いて行う
ことができる。 式のアミノ酸は本来既知の方法により対応す
るエステルに変換される〔たとえばHouben−
Weyl氏著「Methoden der Org.Chem.」第８巻
第359〜680頁（1952年）参照〕。 それらは鉱酸または他の強酸の塩たとえばトル
エンスルホン酸塩として得られ、そそして続いて
行われるペプチドカツプリングにおいてそのまま
でかまたは遊離塩基の形態で使用することができ
る。この方法では式の化合物のイミノ窒素を特
に保護する必要はない。 式のジエステルは選ばれたエステルの組合わ
せに従つて酸、塩基および／または加水素分解を
使用する方法（Ｘが酸素である場合にはたとえば
ジメチルホルムアミド中でパラジウム／硫酸バリ
ウムを使用する）により得られ、そのジエステル
から式によるモノエステルまたはジカルボン酸
を製造することができる。生成されたジアステレ
オマーの分離はクロマトグラフ法たとえばシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーにより式のジ
エステルを用いて、そしてまた式のモノエステ
ルまたはジカルボン酸を用いても行うことができ
る。特別の場合にはそれらの化合物（大抵それら
の鉱酸との塩たとえばそれらの塩酸塩の形態で）
の分別結晶化が可能であり純粋なジアステレオマ
ー生成物が得られる。 また本発明は式 （ただし式中、ｎは上記の意味を有し、Z1およ
びZ2はそれぞれ水素を表わすかまたは一緒になつ
て化学結合を表わし、そしてR3は水素、１〜10
個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアル
キル好ましくはｎ−ブチル、または７〜９個の炭
素原子を有し場合によりニトロで置換されたアラ
ルキルを表わす）の化合物に関する。 一般式の新規な化合物は長時間持続する強力
な血圧降下作用を有する。それらは経口投与後に
充分に吸収され、種々の原因による高血圧を制御
するために使用することができ、そして単独でか
または血圧降下活性、血管拡張活性または利尿活
性を有する他の化合物と組合わせて使用すること
ができる。静脈内にか、皮下にか、または経口的
に投与することができるが、経口投与が好まし
い。経口投与の場合の投与量は普通の体重を有す
る成人に対して0.1〜100mg、好ましくは１〜50mg
特に１〜30mgである。これは１日あたりKgあたり
１〜1300mg、好ましくは１日あたりKgあたり13〜
700mg、特に１日あたりKgあたり13〜400mgの投与
量に相当する。 現在まで毒性が認められなかつたので重篤な場
合には投与量を増加することもできる。また投与
量を減少させることも可能であり、このことは利
尿剤が同時に投与されれる場合に特に適当であ
る。静脈内にかまたは皮下に投与する場合には１
回の投与量は0.01〜20mgであるべきである。 動物実験においてはたとえばつぎの作用が得ら
れた。すなわちアンギオテンシンI310ngにより引
き起こされたラツトの血圧応答の抑制が認められ
た。 ａ） 静脈内投与（投与の30分後）
【表】 R3が水素である場合の式の化合物は分子内
塩の形態で存在する。両方のカルボキシル基が遊
離である場合にはアルカリ金属およびカルシウ
ム、マグネシウムおよび亜鉛塩および生理学的に
許容しうるアミンとの塩を形成することもでき
る。さらに遊離のアミノ基を鉱酸たとえば塩酸、
臭化水素酸、燐酸、硫酸または有機酸たとえばく
えん酸、酒石酸、マレイン酸、フマール酸と反応
させて塩を得ることができる。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明するが、本発明はそれらによ
り限定されるものではない。実施例に記載されて
いない化合物を含めてすべての化合物について充
分満足できる分析（CHNの元素分析および核磁
気共鳴スペクトル）が得られた。 参考例 ２−アザスピロ〔4.5〕デカン−３−カルボン
酸 無水ジメトキシエタン300ml中のブチルイミノ
メチルシクロヘキサン16.7ｇに保護気体（アルゴ
ン）下−76℃でブチルリチウム6.4ｇ（ヘキサン
溶液の形態で）を加える。添加が完了して15分後
に効果的に冷却しながらジメトキシエタン100ml
中のＮ−アセチルクロロセリンメチルエステル18
ｇを滴加する。この混合物を低温でさらに１時間
撹拌し、放置して昇温せしめ、そして真空下で少
量まで蒸発させる。この粗製の混合物を2N塩酸
200mlで酸性にし、そして45分間加熱還流する。
その混合物を真空下で蒸発させ、残留物を氷酢酸
に溶解し、白金／炭素（白金10％）１ｇを加え、
そして常圧下で水素添加を行う。この混合物を
過し、蒸発させ、そしてクロロホルム／メタノー
ル／氷酢酸／水（25：15：２：２）の系を用いて
シリカゲルカラムのクロマトグラフイーを行う。
蒸発させたのち適当な溶出液からアミノ酸が結晶
化する〔m.p.205℃（分解）〕。Rf0.51（シリカゲル
プレート、カラムクロマトグラフイーと同一の
系）。 実施例 １ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３
−フエニルプロピル）アラニル−２−アザスピ
ロ〔4.4〕ノナン−３−カルボン酸 ベンジル（D.L）−２−アザスピロ〔4.4〕ノナ
ン−３−カルボキシレート塩酸塩14.8ｇ、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール6.7ｇおよび（Ｓ，
Ｓ）−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−フエニルプ
ロピル）アラニン13.8ｇをジメチルホルムアミド
200mlに溶解し、そししジシクロヘキシルカルボ
ジイミド10.2ｇを用いて一夜反応せしめる。第３
級塩基たとえばＮ−エチルモルホリン6.4mlを加
えても無意味な程度にしか収量は増加しない。沈
殿したジシクロヘキシル尿素を去し、液を真
空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、
水性炭酸水素ナトリウム溶液とともに振盪するこ
とにより抽出し、有機相を固体状硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして再び蒸発させる。酢酸エチ
ル／石油エーテル（２：１）の系を用いて残留物
をシリカゲル１Kg（ポアサイズ60Å）のカラムク
ロマトグラフイーにより分離する。（Ｓ，Ｓ，Ｓ）
異性体が最初に溶出し、ついで（（Ｓ，Ｓ，Ｒ）
異性体が溶出する。上記の移動相中でのシリカゲ
ルプレートを用いる薄層クロマトグラフイーにお
いてRfはそれぞれ0.7および0.6である。適当な溶
出液を蒸発させたのち上記の化合物は粘稠な油状
物として得られる。NMRスペクトル（重クロロ
ホルム中）により上記の構造が確認される。 実施例 ２ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−および（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−Ｎ−
（１−カルボエトキシ−３−フエニルプロピル）
アラニル−２−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３
−カルボン酸 実施例１で得られたジアステレオマーである上
記のベンジルエステルをメタノール200mlに溶解
し、そしてパラジウム／炭素（Pd10％）１ｇを
用いる加水素分解によりベンジル基を除去する、
水素の吸収が完了したのちその混合物を過し、
そして液を真空下で蒸発させる。ペンタンを加
えて真空下で蒸発させると両性イオン型のジペプ
チド誘導体が固体状の吸湿性泡状物として得られ
る。 Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合物：〔α〕20 D〕＝−78.9（ｃ＝
1.5、メタノール） Ｓ，Ｓ，Ｒ−化合物：〔α〕20 D＝＋28.4（ｃ＝１、
メタノール） 対応する２−アザスピロ〔4.5〕−，〔4.6〕−お
よび〔4.7〕アルカン−３−カルボン酸誘導体は
同様の方法で得られる。（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−および
（Ｓ，Ｓ，Ｒ）−Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−
フエニルプロピル）アラニル−２−アザスピロ
〔4.5〕デカン−３−カルボン酸に対する旋光度は
たとえばつぎのとおりである。 （Ｓ，Ｓ，Ｓ）−化合物：〔α〕21 D＝−38.3（ｃ＝
１、メタノール）、 （Ｓ，Ｓ，Ｒ）−化合物：〔α〕21 D＝＋18.5（ｃ＝
１、メタノール）。 実施例 ３ Ｎ−（１−カルボエトキシ−３−オキソ−３−
フエニルプロピル）アラニル−２−アザスピロ
〔4.5〕デカン−３−カルボン酸 上記の化合物は種々の経路により得ることがで
きる。 ａ） 実施例１および２と同様にして行う。フエ
ニル環に対してα位のケト基の望ましくない還
元を阻止するために、ベンジルエステルの解裂
はジメチルホルムアミド中でパラジウム／硫酸
バリウムを用いて有利に行われる。迅速なベン
ジルエステルの解裂が完了したのち水素の吸収
は止む。 ｂ） ペプチド化学において知られている方法に
より第３級ブチル２−アザスピロ〔4.5〕デカ
ン−３−カルボキシレートを使用してペプチド
カツプリングを行い、そしてつぎに塩酸／ジオ
キサンまたは無水トリフルオロ酢酸を用いて酸
によるエステルの解裂を行う。 実施例 ４ Ｎ−（２−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
アラニル−２−アザスピロ〔4.4〕ノナン−３
−カルボン酸 実施例２から得られるエチルエステル１ｇをジ
オキサン25mlに溶解し、そして当量の2N水酸化
ナトリウム溶液を用いて加水分解する。少量の塩
酸を用いてPHを４に調節し、その溶液を蒸発乾固
し、飽和の塩化ナトリウム溶液を少量加え、そし
て上記の表題化合物をｎ−ブタノールで抽出す
る。収量700mg。Rf0.31〔シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／氷酢酸（50：10：２）〕。 実施例 ５ スピロ−アミノ酸ベンジルエステル塩酸塩の合
成のための一般的方法 チオニルクロリド50ｇをベンジルアルコール
300mlに−５℃で滴加する。この混合物をさらに
30分間撹拌し、つぎにアミノ酸塩酸塩0.2モルを
加える。室温で６〜10時間後にその反応は完結す
る。この反応溶液を真空下で蒸発させ、そしてジ
イソプロピルエーテルをを用いて残留物を沈澱さ
せる。この方法でたとえばベンジル２−アザスピ
ロ〔4.5〕デカン−３−カルボキシレート塩酸塩
（m.p.145℃）が得られる。Rf0.71〔シリカゲル、、
クロロホルム／メタノール／酢酸（50：10：
２）〕。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔ただし式中、ｎは１、２、３または４を表わ
    し、Ｒはフエニル基を表わし、R1は場合により
    保護された天然に存在するアミノ酸の側鎖アルキ
    ル基（HOOC−CH（NH2）−R1）を表わし、R2
    は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
    たは７〜９個の炭素原子を有し場合によりニトロ
    で置換されたアラルキルを表わし、R3は水素、
    １〜10個の炭素原子を有するアルキル、３〜10個
    の炭素原子を有するシクロアルキル、または７〜
    ９個の炭素原子を有し場合によりニトロで置換さ
    れたアラルキルを表わし、そしてＸは２個の水素
    原子または１個の酸素原子を表わす〕の化合物お
    よび酸との生理学的に耐容しうる塩およびR2お
    よび／またはR3が水素を表わす場合には塩基と
    のそのような塩。 ２ スピロ環の３位の炭素原子および側鎖におい
    て星印を付した炭素原子がそれぞれＳ配置を有す
    る、特許請求の範囲第１項記載の式の化合物。 ３ R1がメチルを表わし、R2が水素、１〜４個
    の炭素原子を有するアルキル、ベンジルまたはニ
    トロベンジルを表わし、そしてR3が水素を表わ
    す、特許請求の範囲第１項または２項記載の式
    の化合物。 ４ 式 〔ただし式中、ｎは１、２、３または４を表わ
    し、Ｒはフエニル基を表わし、R1は場合により
    保護された天然に存在するアミノ酸の側鎖アルキ
    ル基（HOOC−CH（NH2）−R1）を表わし、R2
    は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
    たは７〜９個の炭素原子を有し場合によりニトロ
    で置換されたアラルキルを表わし、R3は水素、
    １〜10個の炭素原子を有するアルキル、３〜10個
    の炭素原子を有するシクロアルキル、または７〜
    ９個の炭素原子を有し場合によりニトロで置換さ
    れたアラルキルを表わし、そしてＸは２個の水素
    原子または１個の酸素原子を表わす〕の化合物お
    よび酸との生理学的に耐容しうる塩およびR2お
    よび／またはR3が水素を表わす場合には塩基と
    のそのような塩の製造において、式 （ただし式中、Ｒ，R1，R2およびＸは前記の
    意味を有する）の化合物を、式 （ただし式中、R3は前記の意味を有するがた
    だし水素は除外すべきものとし、そしてｎは１か
    ら４までのすべての数を表わす）の化合物と縮合
    させ、つぎに場合により加水素分解によるか、ま
    たは酸または塩基を用いて基R2および／または
    R3を解裂し、そして場合により得られた式の
    化合物をその生理学的に耐容しうる塩に変換する
    ことから成る、前記式の化合物の製造法。
JP58049107A 1982-03-27 1983-03-25 アザスピロ−カルボン酸誘導体 Granted JPS58177968A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3211397.8 1982-03-27
DE19823211397 DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1982-03-27 Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS58177968A JPS58177968A (ja) 1983-10-18
JPH0342271B2 true JPH0342271B2 (ja) 1991-06-26

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ID=6159524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58049107A Granted JPS58177968A (ja) 1982-03-27 1983-03-25 アザスピロ−カルボン酸誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4558064A (ja)
EP (1) EP0090341B1 (ja)
JP (1) JPS58177968A (ja)
KR (1) KR900007242B1 (ja)
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