JPH04253995A - 新規ペプチド化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なペプチド化合物
、これらの製造法およびそれらを含む製薬組成物に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】コリン作動系は、記憶および想起の記憶
現象に対して重要で有益な影響を及ぼすことは広く認め
られている。同様に、ノルアドレナリン作動系は集中お
よび注意の機能に緊密に関与していることも周知のこと
である。これらの２つの系は脳の老化の際には欠けてお
り且つアルツハイマー型早発性痴呆および発作のような
急性および進行性変性症の際には極めて損傷を受けやす
い。 【０００３】更に、天然ペプチドの中では、ＴＲＨ（チ
ロトロピン放出ホルモン）は、特に神経メディエイタが
不足するときにこの神経メディエイタの合成を促進する
ことによって或いはコリン作動性薬の中枢作用を増進す
ることによってコリン作動性神経伝達を促進することが
できる。 【０００４】しかしながら、外部から供給されたＴＲＨ
は体内で速やかに分解してしまうので、比較的不活性の
ままである。 【０００５】このため、トリペプチド類似体は、実質的
に天然のペプチドのコリン作動性作用を増加させるため
に記載されてきた。 【発明が解決しようとする課題】 【０００６】例えば、フランス国特許第２，１８７，１
５５号明細書、第２，２８７，９１６号明細書、第２，
２６６，５１５号明細書および第２，３４５，４４８号
明細書に記載されているピログルタミル残基が鎮痙およ
び抗鬱特性を有する他の複素環式カルボン酸残基によっ
て置換されているトリペプチドも同様である。最後に、
フランス国特許第２，５８５，７０９号明細書には、プ
ロリンアミド残基が飽和の二環式構造によって置換され
ているペプチドであって、大脳組織でサイクリックＡＭ
Ｐ合成を促進することができるものが記載されている。 しかしながら、これらの化合物は、経口投与した場合に
は実際上には活性を示さない。 【課題を解決するための手段】 【０００７】本発明の化合物は、対照化合物として投与
されるＴＲＨの投与量の５０分の１の投与量で且つ遥か
に長時間、コリン作動性神経伝達を促進する特性を発揮
するので、これらの特性の強さのために特に有利である
ことが判った。この強い促進効果は、ノルアドレナリン
作動性神経伝達に関しても同様に起こる。 【０００８】例えば、本発明の化合物はコリン作動性お
よびノルアドレナリン作動性を同時に促進する結果、記
憶および認識能力を向上させることができる。したがっ
て、本発明の化合物は老化および急性または慢性の神経
変性症に関連した行動および全身性障害、例えばアルツ
ハイマー病、発作、脊髄損傷または筋萎縮性外側硬化症
の治療に有用である。 【０００９】本発明は、更に具体的には、一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ａはこれが結合している窒素および炭素原子と
共に、２−オキソペルヒドロ−７−アゼピニル基、２−
オキソペルヒドロ−８−アゾシニル基、２−オキソペル
ヒドロ−９−アゾニニル基、２−オキソペルヒドロ−１
０−アゼシニル基、２−オキソ−２，３，４，７−テト
ラヒドロベンズ［ｅ］アゼピン−７−イル基、２−オキ
ソ−２，３，６，７−テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピ
ン−７−イル基、２−オキソ−２，５，６，７−テトロ
ヒドロベンズ［ｃ］アゼピン−７−イル基を表わし、Ｂ
はこれが結合している窒素および炭素原子と共に、下記
の構造２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−
アザビシクロ［２．２．２］オクタンであって、所望に
より１および４位が１または２種類の線形または分枝状
（Ｃ１ 〜Ｃ４ ）アルキル基で置換されているもの、
ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドール、イ
ンドリン、イソインドリン、ペルヒドロキノリン、ペル
ヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
シクロペンタ［ｂ］ピロリジン、ピロリジンであって、
所望により１または２種類の線形または分枝状（Ｃ１
〜Ｃ４ ）アルキル基で置換されているもの、ピペリジ
ンチアゾリジンから選択される多環状構造を表わし、Ｒ
は水素原子、所望によりアミノ基またはグアニジノ基で
置換された線形または分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキ
ル基、所望により窒素原子の一つで線形または分枝状（
Ｃ１ 〜Ｃ４ ）アルキル基で置換された（４−イミダ
ゾリル）メチル基、（３−ピラゾリル）メチル基、所望
によりアミノ基で置換された（２−ピリジル）メチル基
を表わす）に対応する環状アミド構造を有する新規化合
物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマ
ー並びにその製薬上受容可能な酸の付加塩に関する。 【００１０】製薬上受容可能な塩としては、塩酸、硫酸
、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸およびショウノウ酸などが挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。 【００１１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法
であって、式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｂは式（Ｉ）におけると同じ意味を有する）の
アミノ酸であって、その異性体を所望により従来の分離
手法によって分離したもののアミン官能基を、好適な試
薬の作用によって第三級ブトキシカルボニル（ｔＢＯＣ
）またはベンジルオキソカルボニル（Ｚ）のような保護
基（Ｐ）で保護して、式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、ＢおよびＰは前記と同じ意味である）の化合物
として、これを−１５〜０℃の温度でトリエチルアミン
の存在下にてエチルクロロホルメート次いでアンモニア
溶液と反応させて、式（ＩＶ） 【化５】 （式中、ＢおよびＰは前記と同じ意味である）の化合物
として、これを例えばＰ＝ｔＢＯＣの場合にはジオキサ
ンまたは酢酸エチルのような無水溶媒中でガス状塩酸の
作用のような好適な方法によって、またはＰ＝Ｚの場合
には接触水素化によって脱保護して、式（Ｖ）【化６】 （式中、Ｂは式（Ｉ）におけると同じ意味を有する）の
化合物として、この異性体を所望ならば従来の分離手法
によって分離して、ダブリュ・コーニック（Ｗ．ＫＯＮ
ＩＧ）およびアール・ガイガー（Ｒ．ＧＥＩＧＥＲ）に
よって記載されたペプチドカップリング手法（Ｂｅｒ．
，１０３，７８８，１９７０）にしたがって式（ＶＩ） 【化７】 （Ｒ′は水素原子、所望により例えばベンジルオキシカ
ルボニル基（Ｚ）によって保護されたアミノ基またはそ
れ自体例えばニトロ基で保護されたグアニジノ基で置換
された線形または分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル基
、所望により窒素原子の一つで線形または分枝状（Ｃ１
〜Ｃ４ ）アルキル基で置換された（４−イミダゾリ
ル）メチル基、（３−ピラゾリル）メチル基、所望によ
り例えばベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミ
ノ基で置換された（２−ピリジル）メチル基を表わす）
の第二の保護されたアミノ酸とカップリングして、式（
ＶＩＩ）【化８】 （式中、Ｒ′およびＢは前記と同じ意味を有する）の化
合物とする方法、所望ならば従来の分離手法によってそ
のジアステレオ異性体または鏡像異性体を分離し、次い
でジオキサンまたは酢酸エチルのような無水溶媒中でガ
ス状塩酸の作用によって脱保護して、式（ＶＩＩＩ）【
化９】 （式中、Ｒ′およびＢは前記と同じ意味を有する）の化
合物に導き、これをジー・アンダーソン（Ｇ．ＡＮＤＥ
ＲＳＯＮ）およびジェイ・ツインマーマン（Ｊ．ＺＩＭ
ＭＥＲＭＡＮ）によって記載されたペプチドカップリン
グ法（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，８５，３０３９，１９６３）
によって式（ＩＸ） 【化１０】 （式中、Ｒ″はスクシンイミド基である）の第三のアミ
ノ酸とカップリングさせて、Ｒ′が、保護されたアミノ
または保護されたグアニジノ基で置換された線形または
分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル基以外のものである
かまたは保護されたアミノ基で置換された（２−ピリジ
ル）メチル基以外のものであるときには式（Ｉ）の化合
物とし、所望ならば、それらの異性体を通常の分離法に
従って分離して、次いで必要ならば製薬上受容可能な酸
を用いた付加塩に転換するか、またはＡおよびＢが式（
Ｉ）におけるのと同じ意味を有し且つＲ′が保護された
アミノまたは保護されたグアニジノ基で置換された線形
または分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル基であるかま
たはＲ′が保護されたアミノ基で置換された（２−ピリ
ジル）メチル基である場合には、式（Ｘ） 【化１１】 の化合物とし、所望ならば、それらの異性体を通常の分
離法にしたがって分離して、接触水素化によって脱保護
して例えば式（Ｉ）の化合物とし、それらの異性体を好
適ならば従来の分離手法によって分離して、必要ならば
製薬上受容可能な酸を用いた付加塩に転換する方法をも
包含する。 【００１２】式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的特性を
有し、従来技術における化合物の強さより遥かに強く、
投与量も遥かに少なくて済む。 【００１３】例えば、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇへと
増加する投与量では、本発明の化合物は中枢のコリン作
動性神経伝達を促進し、一方ではアセチルコリンを実験
的に不足させたときにこれの合成における制限パラメー
ターであるコリン吸収の高い親和性を回復させ、他方で
はムスカリン様作動薬の中枢のコリン作動性作用を増進
する。 【００１４】同様な低投与量では、これらの化合物は中
枢のノルアドレナリン作動性神経伝達を促進し、α２
作動薬であるキシラジンによって誘発される正向反射お
よび覚醒能力の損失を押さえる。 【００１５】この二種類の促進作用によって、本発明の
化合物は低投与量で記憶能力および注意および動機付け
の能力を促進することができる。 【００１６】本発明の主題は、活性成分として一般式（
Ｉ）の化合物を少なくとも１種類またはその薬理学的に
受容可能な酸との付加塩の一つを単独でまたは毒性がな
く不活性な賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含む製
薬組成物でもある。 【００１７】本発明による製薬組成物の中では、更に具
体的には、経口、非経口または経鼻投与に好適な、単純
な或いは糖でコーティングした錠剤、舌下錠、サシェイ
（ｓａｃｈｅｔｓ）、パケット（ｐａｃｋｅｔｓ）、硬
質ゼラチンカプセル、舌下用製剤、トローチ、座薬、ク
リーム、軟膏、スキンゲル等を挙げることができる。 【００１８】好適な投与量は、患者の年齢および体重、
症状の性質および重篤さおよび投与経路によって変わる
。 【００１９】投与経路は、経口、経鼻、直腸または非経
口とすることができる。一般的には、単回投与量は、２
４時間当たり１〜３回の投与で投与を行う治療では、０
．０５〜３００ｍｇである。下記の例で本発明を例示す
るが、本発明を制限するものではない。 【００２０】例で用いられる略号は次の通りである。２
−オキソペルヒドロ−７−アゼピンカルボニルの代わり
にＡＺＥＰ、２−オキソペルヒドロ−８−アゾシンカル
ボニルの代わりにＡＺＯＣ、２−オキソペルヒドロ−９
−アゾニンカルボニルの代わりにＡＺＯＮ、２−オキソ
ペルヒドロ−１０−アゼシンカルボニルの代わりにＡＺ
ＥＣ、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−カルボニルの代わりに、
構造式が下記のような３−オキソＢｚＡＺＥＰ、【化１
２】 １−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンズアゼピン−３−カルボニルの代わりに、構造式
が下記のような１−オキソＢｚＡＺＥＰ、【化１３】 ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン−４−カルボニルの代わりに、構造式
が下記のような２−オキソＢｚＡＺＥＰ、【化１４】 １−メチルヒスチジルの代わりに構造式が下記のような
（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ 【化１５】 ３−メチルヒスチジルの代わりに構造式が下記のような
（Ｎπ−Ｍｅ）Ｈｉｓ 【化１６】 ヒスチジルの代わりにＨｉｓ、ロイシルの代わりにＬｅ
ｕ、リシルの代わりにＬｙｓ、アルギニルの代わりにＡ
ｒｇ、グリシルの代わりにＧｌｙ、（３−ピラゾリル）
アラニルの代わりにＰｙｒａ、（４−アミノ−２−ピリ
ジル）アラニルの代わりにＡｍＰｙｒｉ、２−アザ−３
−カルボニルビシクロ［２．２．１．］ヘプタンの代わ
りにＡＢＨ、プロリルの代わりにＰｒｏ、ブトキシカル
ボニルの代わりにＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルの
代わりにＺ、２−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ
ン−３−カルボニルの代わりにＡＢＯ、ペルヒドロ−２
−インドールカルボニルの代わりにＰＨＩ、１，２，３
，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニルの代
わりにＴＨＩＱ、４−チアプロリルの代わりにＴｈｉａ
Ｐｒｏ、Ｎε−ベンジルオキシカルボニルリシルの代わ
りにＬｙｓ／ｚ、Ｎ−ニトロアルギニルの代わりにＡｒ
ｇ／ＮＯ２ ． 【００２１】〔実施例〕例１ ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎ
τ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ
２ 「異性体Ａ」 工程Ａ：（ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨのＮ−ヒドロキシスク
シンイミド活性化エステル シー・ジェイ・ルー（Ｃ．Ｊ．ＬＵ）とエフ・エフ・ブ
リッケ（Ｆ．Ｆ．ＢＬＩＣＫＥ）（Ｃ．Ａ．，５２，１
１０８６ｆ）によって記載された方法にしたがって得ら
れるＡＺＥＰ−ＯＨのエチルエステルを、イー・ペロッ
ティ（Ｅ．ＰＥＲＲＯＴＩ）らによって記載された方法
（Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｒｏｍｅ，５６，（１１）、１３
５８、１９６６）によってケン化して得たＡＺＥＰ−Ｏ
Ｈ２０ミリモルを、温度計と塩化カルシウムトラップを
備え、無水テトラヒドロフラン１５０ｃｍ３ を入れた
５００ｃｍ３ の三つ口フラスコに入れる。混合物を氷
冷水で冷却する。次に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
２０ミリモルを無水テトラヒドロフラン１００ｃｍ３
に溶解したものを撹拌しながら加えた後、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド２０ミリモルを加える。撹拌を１８
時間継続して、混合物を室温に戻す。生成したジシクロ
ヘキシル尿素を濾去した後、予想生成物が濾液を蒸発さ
せることによって得られる。 収率：９９％。 工程Ｂ：（ＲＳ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉ
ｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ ジー・ダブ
リュ・アンダーソン（Ｇ．Ｗ．ＡＮＤＥＲＳＯＮ）およ
びジェイ・イー・チンマーマン（Ｊ．Ｅ．ＺＩＭＭＥＲ
ＭＡＮ）（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，８５，３０３９，１９６
３）によって記載されたペプチドカップリング法を用い
て、フランス国特許出願第８９／０８，６７２号明細書
に記載されている（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ ジヒドロクロリド２０
ミリモルを、工程Ａで得られた化合物２０ミリモルと反
応させる。通常の処理およびシリカゲル上でクロマトグ
ラフィによって９０：１０：１の割合のジクロロメタン
／メタノール／アンモニア溶液混合物を溶出液として用
いて精製した後、予想生成物が得られる。 収率：７８％。 工程Ｃ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」前記工
程で得られた異性体混合物をリクロプレプ（Ｌｉｃｈｒ
ｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８カラム上で水／アセトニトリル
／酢酸の９７．５：２．５：０．１の割合での混合物を
溶出液として用いて調製ＨＰＬＣによって分離する。カ
ラムから溶出する順序によって「Ａ」および「Ｂ」と命
名された異性体は、アセテートの形態で得られ、アンバ
ーライトＩＲＡ９３樹脂を通過させた後蒸発させ、凍結
乾燥することによってその塩基に転換される。予想生成
物の異性体の純度はＨＰＬＣによって確認する。 旋光度：［α］２０Ｄ ＝−２６．８°（ｃ＝１％
、エタノール） 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５８．５９ ７．０２ １９．
５２ 実測値 ５８．３１ ７
．４３ １９．４９。 【００２２】例２：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈ
ｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体
Ｂ」 工程Ａ、ＢおよびＣは例１の工程と同じである。「Ｂ」
異性体は工程Ｃにおいて、例１の「Ａ」異性体を溶出し
た後に得られる。 プロトン核磁気共鳴（Ｄ２ Ｏ） 【化１７】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝７．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝５．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．０ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ） ｈδ＝２．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝２．４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｊδ＝１．７ｐｐｍ（１２Ｈ，ｍ） 【００２３】例３：ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈ
ｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体
Ａ」 工程Ａ：（ＲＳ）ＡＺＯＣ−ＯＨのＮ−ヒドロキシスク
シンイミド活性化エステル ＡＺＥＰ−ＯＨのエチルエステルをシー・ジェイ・ルー
（Ｃ．Ｊ．ＬＵ）とエフ・エフ・ブリッケ（Ｆ．Ｆ．Ｂ
ＬＩＣＫＥ）（Ｃ．Ａ．，５２，１１０８６ｆ）によっ
て記載された方法にしたがって得られるＡＺＯＣ−ＯＨ
のエチルエステルに置き換えること以外は例１の工程Ａ
に記載の方法を用いて、予想生成物を得る。 収率：９９％。 工程Ｂ：（ＲＳ）ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉ
ｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ （ＲＳ）Ａ
ＺＥＰ−ＯＨの活性化エステルを前工程で得られた（Ｒ
Ｓ）ＡＺＯＣ−ＯＨの活性化エステルで置き換えたこと
以外は例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、予想生成物
が得られる。 収率：６３％。 工程Ｃ：（ＲＳ）ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉ
ｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ
」異性体の分離および精製の方法は例１の工程Ｃで用い
た方法と同じであるが、「Ａ」および「Ｂ」異性体がカ
ラムから溶出する順序によって命名されていることが理
解される。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５９．４４ ７．２６ １８．
９１ 実測値 ５９．３８ ７
．３９ １８．７２。 【００２４】例４：ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈ
ｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体
Ｂ」 工程Ａ、ＢおよびＣは例３の工程と同じである。「Ａ」
異性体の溶出の後に得られる「Ｂ」異性体の精製法は例
３の「Ａ」異性体について用いた方法と同じである。 プロトン核磁気共鳴（Ｄ２ Ｏ） 【化１８】 ａδ＝７．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．６と４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）ｅδ＝３．６
３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｆδ＝３．２２と２．８５ｐｐｍとの間（３Ｈ，ｍ）ｇ
δ＝２．４５と２．２０ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ
＝２．０と１．２ｐｐｍとの間（１４Ｈ，ｍ）。 【００２５】例５：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（
Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 工程Ａ：（ＲＳ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒ
ｏ−ＮＨ２ （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ 二塩酸案に置き換えること以外は例１の工程
Ｂに記載した方法を用いて、予想生成物が得られる。 収率：６８％。 工程Ｂ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ 異性体の分離および精製法は例１の工程Ｃで用いたもの
と同じである。用いた溶出溶媒は、水／酢酸混合物、９
９．８：０．２の割合のものである。例５の化合物がカ
ラムから最初に現われるものである。 旋光度：［α］２０Ｄ ＝−３６．４°（ｃ＝１％、エ
タノール） プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化１９】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｇδ＝
３．１と２．４ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝２．４
と１．２ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００２６】例５ａ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−
（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 工程Ａ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−ＯＨ （ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨを（Ｓ）（−）−α−メチルベ
ンジルアミンを用いて誘導体形成した後、この誘導体を
酢酸エチル／メタノール混合物（９０：１０）中で再結
晶した後加水分解することによって、予想生成物が得ら
れる。誘導体形成生成物を濃塩酸媒質中で５時間還流し
た後に得られる２−アミノピメリン酸の旋光度をアール
・ウェイド（Ｒ．ＷＡＤＥ）ら（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７
９，６４８−６５２，１９５７）によって記載された既
知の配置の２−アミノピメリン酸の旋光度と比較する。 （Ｓ）−２−アミノピメリン酸の旋光度：［α］２０Ｄ
＝＋２１．５°（ｃ＝１％、５Ｎ ＨＣｌ）。 これから、得られたＡＺＥＰ−ＯＨ異性体はＳ−配置の
ものであると考えられる。 旋光度：［α］２０Ｄ ＝＋９．２４°（ｃ＝１％、エ
タノール）。 工程Ｂ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ （ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨを前工程で得られた（Ｓ）ＡＺ
ＥＰ−ＯＨで置き換えること以外は例５の工程Ａと同様
にして、予想生成物が得られる。物理化学的特性は例５
の化合物のものと同じである。 【００２７】例６：（Ｒ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（
Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 工程ＡおよびＢは例５の工程と同じである。例５の化合
物を溶出した後に、例６の化合物が得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化２０】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｇδ＝
３．１と２．４ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝２．４
と１．２ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００２８】例７：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」工程Ａ：（
ＲＳ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）
ＡＢＨ−ＮＨ２ （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩をフランス国特許出願第８９／
０８，６７２号明細書に記載の（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩で置き換えるこ
と以外は例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、予想生成
物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は水／酢
酸混合物（９９．８：０．２）である。 収率：６４％。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化２１】 ａδ＝７．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．８５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．１と３．９ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝
３．１と２．６ｐｐｍとの間（３Ｈ，ｍ）ｇδ＝２．４
と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝１．９と１．
２ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００２９】例８：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」工程Ａおよ
びＢは例７の工程と同じである。「Ｂ」異性体は、例７
の「Ａ」異性体が溶出した後に得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５７．６８ ６．７８ ２０．
１８ 実測値 ５７．９９ ６
．５７ ２０．４０。 【００３０】例９：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ 二塩酸塩で置き換えること以外は例３の工程
Ｂに記載の方法を用いて、予想生成物が得られる。異性
体の分離に用いる溶出溶媒は水／酢酸混合物（９９．８
：０．２）である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２２】 ａδ＝７．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．４と４．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｅδ＝
３．５と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．９
ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｇδ＝２．０５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｈδ＝１．９と１．１ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００３１】例１０：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 例９の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得ら
れる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２３】 ａδ＝７．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．４と４．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｅδ＝
３．５と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．９
ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｇδ＝２．０５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｈδ＝１．９と１．１ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００３２】例１１：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例３の工
程Ｂにおける（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｈｉｓ−
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩で置き
換えること以外は例３に記載の方法を用いて、予想生成
物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は水／酢
酸混合物（９９．８：０．２）である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２４】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝４．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．１と２．８ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝２．４５と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ
＝１．９と１．１ｐｐｍとの間（１４Ｈ，ｍ）。 【００３３】例１２：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 例１１の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得
られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２５】 ａδ＝７．４５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝４．００ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．１と２．７ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝２．４５と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ
＝１．８と１．１ｐｐｍとの間（１４Ｈ，ｍ）。 【００３４】例１３：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例１の工
程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換える
こと以外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成物が
得られる。（溶出溶媒：水／酢酸，９９．８：０．２）
。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２６】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．７と４．５ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｄδ＝
４．２５と４．１ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝４．
１と３．９ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｆδ＝３．６ｐｐ
ｍ（３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．５と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
３．０と２．７ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｉδ＝２．４
５と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝２．１と１
．３ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３５】例１４：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」実施例１
３の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得られ
る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２７】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８と４．５ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｄδ＝
４．３０と４．１５ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝４
．０と３．９ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｆδ＝３．６ｐ
ｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．４と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
３．０と２．６ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｉδ＝２．４
０と２．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝２．１と１
．３ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３６】例１５：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎπ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例１の工
程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）（Ｎπ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換える
こと以外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成物が
得られる。 収率：８４％。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２８】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｉδ＝１．９と１．２ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３７】例１６：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎπ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」実施例１
５の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得られ
る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２９】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｉδ＝１．９と１．２ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３８】例１７：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例１の工
程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩をフランス国特許出願第
８９／０８，６７２号明細書に記載の（Ｓ）Ｌｅｕ−（
１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換
えること以外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成
物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は、ジク
ロロメタン／メタノール／アンモニア溶液混合物（９０
：１０：０．５）である。 収率：８７％。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
６１．２０ ８．２２ １４．
２７ 実測値 ６１．６６ ７
．９９ １４．１４。 【００３９】例１８：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」実施例１
７の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得られ
る。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
６１．２０ ８．２２ １４．
２７ 実測値 ６１．３９ ８
．０１ １４．３０。 【００４０】例１９：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 例１の工程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｌｅｕ
−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換えること以
外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成物が得られ
る。異性体の分離に用いる溶出溶媒は、ジクロロメタン
／メタノール／アンモニア溶液混合物（９０：１０：０
．５）である。 収率：９１％。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５９．００ ８．２５ １５．
２９ 実測値 ５９．１４ ８
．５０ １５．１１。 【００４１】例２０：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 実施例１７の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体
が得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５９．００ ８．２５ １５．
２９ 実測値 ５９．３３ ８
．３５ １４．７９。 【００４２】例２１：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 工程Ａ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（Ｓ）Ｐｒｏ−
ＮＨ２ 「異性体Ａ」 （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（Ｓ）Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２ トリフルオロアセテートに置き換えるこ
と以外は、例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、予想生
成物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は、ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア溶液混合物（９
０：１０：０．５）である。 収率：７７％。 工程Ｂ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ
２ 「異性体Ａ」 工程Ａで得られた化合物の脱保護を、パラジウムを担持
した活性炭の存在下にてエタノール中で水素化分解によ
って行う。触媒を濾別した後、エタノールを留去し、予
想生成物は水に溶解した後凍結乾燥することによって得
られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５６．６７ ８．１９ １８．
３６ 実測値 ５６．２６ ７
．８９ １７．９５。 【００４３】例２２：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 実施例２１の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体
が得られる。 【００４４】例２３：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」工程Ａ：
ＢＯＣ（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ
−ＮＨ２ ダブリュ・コーニック（Ｗ．ＫＯＮＩＧ）およびアール
・ガイガー（Ｒ・ＧＥＩＧＥＲ）（Ｂｅｒ．１０３，７
８８，１９７０）に記載のペプチドカップリング法およ
びジメチルホルムアミドを溶媒として用いて、ＢＯＣ（
Ｓ）Ｌｙｓ／ｚおよび（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−Ｎ
Ｈ２ からシリカゲル上で精製した後に予想生成物が得
られる。（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール、９
７：３）。 収率：８４％。 工程Ｂ：（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 塩酸塩 工程Ａで得られた化合物を酢酸エチル中４Ｎ塩酸で１時
間０℃および１８時間室温で脱保護を行う。予想生成物
は、沈澱を濾別してエーテルで洗浄し、次いで乾燥する
ことによって得られる。 収率：９０％。 工程Ｃ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 （Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ トリフルオ
ロアセテートを前の工程で得られた（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 塩酸塩に置き換
えること以外は、実施例２１の工程Ａに記載の方法に用
いて、予想生成物が得られる。 工程Ｄ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ
）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 脱保護の方法は、例２１の工程Ｂで用いたのと同じであ
る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３０】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍの間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝４
．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝３．０と２．５
ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｄδ＝２．６ｐｐｍ（１Ｈ，
ｍ） ｅδ＝２．４と２．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝
２．０と１．２ｐｐｍとの間（１８Ｈ，ｍ）。 【００４５】例２４：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例２３の
工程Ｃにおいて「Ａ」異性体の後に溶出した「Ｂ」異性
体を脱保護して、「Ｂ」異性体が得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３１】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍ の間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝
４．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝３．０と２．
５ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｄδ＝２．６ｐｐｍ （
１Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．４と２．２ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝２．０と１．２ｐｐｍ との間（１８Ｈ，ｍ）。 【００４６】例２５：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ａｒｇ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例２３の
工程ＡにおけるＢＯＣ（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚＢＯＣ（Ｓ）Ａ
ｒｇ／ＮＯ２ に置き換え、「Ａ」および「Ｂ」異性体
の分離の前にアルギニル基を脱保護すること以外は、実
施例２３に記載の方法を用いて、予想生成物を得る。異
性体の分離に用いる溶媒は酢酸／水（２：１０００）混
合物である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３２】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍ の間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝
４．１５と４．００との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝２．６５
ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝３．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．５と２．１ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝２．０と１．３ｐｐｍ との間（１６Ｈ，ｍ）。 【００４７】例２６： ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ａｒｇ−（
１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」例２
５の「Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が得ら
れる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３３】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍ の間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝
４．１５と４．００との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝２．６５
ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝３．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．５と２．１ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝２．０と１．３ｐｐｍ との間（１６Ｈ，ｍ）。 【００４８】例２７： ＡＺＥＰ−Ｇｌｙ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例２３の工
程ＡにおけるＢＯＣ（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚをＢＯＣ−Ｇｌｙ
に置き換えること以外は、実施例２３（工程Ａ，Ｂ，Ｃ
）に記載の方法を用いて、予想生成物を得る。異性体の
分離に用いる溶媒は水／アセトニトリル／ジエチルアミ
ン（９７：３：０．０５）である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３４】 ａδ＝４．３５（１Ｈ，ｍ） ｂδ＝４．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝４．２
と３．９ｐｐｍ との間（２Ｈ，ＡＢ系）ｄδ＝２．８
と２．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝２．５と２
．２ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．０と１．０
ｐｐｍ との間（１２Ｈ，ｍ）。 【００４９】例２８： ＡＺＥＰ−Ｇｌｙ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」例２７の「
Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３５】 ａδ＝４．３５（１Ｈ，ｍ） ｂδ＝４．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝４．２
と３．９ｐｐｍ との間（２Ｈ，ＡＢ系）ｄδ＝２．８
と２．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝２．５と２
．２ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．０と１．０
ｐｐｍ との間（１２Ｈ，ｍ）。 【００５０】例２９： ３─オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 例１の工程Ａにおける（ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨのエチル
エステルを、エム・プリーニンガー（Ｍ．ＰＬＩＥＮＩ
ＮＧＥＲ）ら（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．，１０８，３２８
６，１９７５）によって記載された１−（メトキシカル
ボニル）−β−テトラロンから工程Ａに記載の方法によ
って得られた（ＲＳ）−３−オキソＢｚＡＺＥＰ−ＯＨ
のメチルエステルに置き換えたこと以外は、例１に記載
の方法を用いて、予想生成物を得る。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化３６】 ａδ＝７．４ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｂδ＝７．２ｐｐｍ （４Ｈ，ｍ） ｃδ＝６．８５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｄδ＝５．０５ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｅδ＝４．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｆδ＝４．５５と３．９５ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）
ｇδ＝３．５５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．０と２．５ｐｐｍ との間（７Ｈ，ｍ）ｉδ
＝１．６と１．４ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５１】例３０： ３─オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 「Ｂ」異性体は、例２９の「Ａ」異性体の溶出した後に
得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化３７】 ａδ＝７．４と７．２ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｂδ
＝６．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝５．０ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｄδ＝４．８０と４．５５ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）
ｅδ＝３．９５ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｆδ＝３．４５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．１と２．４ｐｐｍ との間（７Ｈ，ｍ）ｈδ
＝１．８と１．４ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５２】例３１： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」工程Ａ：
Ｎα，ＮＰｙｒ −ＤｉＢｏｃ（ＲＳ）Ｐｙｒａ−
ＯＨ アール・ジー・ジョーンズ（Ｒ．Ｇ．ＪＯＮＥＳ） （
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７１，３９９４−４０００，１９４
９）によって記載された（ＲＳ）Ｐｙｒａ−ＯＨ４３ミ
リモルを、ジオキサン１００ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウ
ム８６ｍｌとに加える。０〜５℃に冷却した後、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカーボネート１８．８ｇをジオキサン５
０ｍｌに溶解したものを３０分間を要して加える。 撹拌を２０時間室温で継続する。混合物を１Ｎ塩酸８６
ｍｌを加えて中和し、処理して乾固する。残渣をエタノ
ールで処理する。塩化ナトリウムを濾別した後、エタノ
ールを留去し、残渣を最終的にイソプロピルエーテル１
５０ｍｌで処理する。濾過して蒸発させた後、予想生成
物を得る。 収率：９８％ 工程Ｂ：Ｎα，ＮＰｙｒ −ＤｉＢｏｃ−Ｐｙｒａ−（
１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体α」ダブ
リュ・コーニック（Ｗ．ＫＯＮＩＧ） およびアール・
ガイガー（Ｇ．ＧＥＩＧＥＲ） （Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．
，１０３，２０３４，１９７０）に記載のペプチドカッ
プリング法を用いて、前の工程で得た生成物を（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ と反応させる。 「α」および「β」異性体はシリカゲル上でクロマトグ
ラフィによって分離する。 工程Ｃ： Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−
ＮＨ２ 二塩酸塩「異性体α」 工程Ｂで得た生成物をジオキサンに溶解し、これに塩酸
の蒸気を３０分間通じる。混合物を２０時間撹拌し続け
る。濾過した後、ジオキサンで洗浄し、乾燥すると、予
想生成物が得られる。 収率：１００％ 工程Ｄ： （ＲＳ）ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体α」（Ｓ）（Ｎτ
−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２
二塩酸塩を前の工程で得られた生成物で置き換えるこ
と以外は例１の工程Ｂに記載の方法を用いて予想生成物
を得る。 収率：６８％ 工程Ｅ： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ
）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 工程Ｄで得られる異性体の混合物をＣ１８シリカ上で調
製用液体クロマトグラフィによって、水／アセトニトリ
ル／酢酸（９５：５：０．１）を溶離剤として用いて分
離する。カラムから現われる順序で「Ａ」および「Ｂ」
と命名した異性体は、アセテートの形態で得られ、これ
をアンバーライトＩＲＡ９３樹脂を通過させ、蒸発させ
、凍結乾燥することによって塩基に転換する。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３８】 ａδ＝７．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｂδ＝６．１ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．６ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．１と３．９ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝３．２と２．７ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｇδ＝２
．６５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｈδ＝２．４と１．３ｐｐｍ との間（１４Ｈ，ｍ）。 【００５３】例３２： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」工程Ａ，
Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥは例３１と同じである。例３１の「
Ａ」異性体が溶出した後、工程Ｅで「Ｂ」異性体が得ら
れる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６８
６．７８ ２０．１８ 実測値
５７．５４ ６．６１
１９．９１。 【００５４】例３３： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｃ」工程Ｃで
「α」異性体の代わりにＮα，ＮＰｙｒ −ＤｉＢｏｃ
−Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ の
「β」異性体を用いること以外は、工程Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ
およびＥは例３１と同じである。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６８
６．７８ ２０．１８ 実測値
５８．０５ ６．６８
１９．９３。 【００５５】例３４： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｄ」工程Ａ，
Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥは例３３と同じである。 「Ｄ」異性体は、例３３の「Ｃ」異性体が溶出した後に
、工程Ｅで得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６８
６．７８ ２０．１８ 実測値
５８．００ ６．５８
２０．２３。 【００５６】例３５〜３８： ＡＺＥＰ−ＡｍＰｙｒ
ｉ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ
，Ｂ，ＣおよびＤ」 【００５７】例３９： １−オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 例１の工程Ａにおける（ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨのエチル
エステルを、アイ・ウギ（Ｉ．ＵＧＩ） ら（Ａｎｎ．
，６４１，６３−７０，１９６１） によって記載され
た２−カルベトキシ−α−テトラロンから得られる（Ｒ
Ｓ）−１−オキソＢｚＡＺＥＰ−ＯＨのエチルエステル
で置き換えること以外は、例１に記載の方法を用いて、
液体クロマトグラフィ（Ｃ１８シリカカラム、溶出溶媒
：水／アセトニトリル／ジエチルアミン，９０：１０：
０．５）によって異性体を分離した後に、予想生成物を
得る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３９】 ａδ＝７．５と７．２ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｂδ
＝６．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．７５と４．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｄ
δ＝４．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｆδ＝３．８と３．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｇδ
＝３．５５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．０と２．４ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｉδ
＝２．３と１．８ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝１
．７と１．３ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５８】例４０： １−オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 例３９の「Ａ」異性体が溶出した後、「Ｂ」異性体が得
られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化４０】 ａδ＝７．５と７．２ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｂδ
＝６．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．７５と４．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｄ
δ＝４．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｆδ＝３．８と３．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｇδ
＝３．５５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．０と２．４ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｉδ
＝２．３と１．８ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝１
．７と１．３ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５９】例４１および４２： ２−オキソＢｚＡ
ＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体ＡおよびＢ」【００６
０】例４３および４４： ＡＺＯＮ−（Ｓ）（Ｎτ−
Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２
「異性体ＡおよびＢ」 【００６１】例４５および４６： ＡＺＥＣ−（Ｓ）
（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−
ＮＨ２ 「異性体ＡおよびＢ」 【００６２】例４７： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ を（Ｓ）ＡＢＯ−Ｎ
Ｈ２ で置き換えること以外は、例１に記載の方法を用
いて予想生成物を得る。「Ａ」および「Ｂ」異性体は、
液体クロマトグラフィ（Ｃ１８シリカカラム、溶出溶媒
：水／メタノール／ジエチルアミン，８０：２０：０．
１）によって分離する。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化４１】 ａδ＝７．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ （３Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｈδ
＝２．４と２．１ｐｐｍ との間（３Ｈ，ｍ）ｉδ＝２
．０と１．３ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）。 【００６３】例４８： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」例４
７の「Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が得ら
れる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化４２】 ａδ＝７．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｈδ
＝２．４と２．１ｐｐｍ との間（３Ｈ，ｍ）ｉδ＝２
．０と１．３ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）。 【００６４】例４９： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）ＰＨＩ−ＮＨ２
「異性体Ａ」 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ を（２Ｓ，３ａ
Ｓ，７ａＳ）ＰＨＩ−ＮＨ２ で置き換えること以外は
、例１に記載した方法を用いて、予想生成物を得る。 「Ａ」および「Ｂ」異性体は、液体クロマトグラフィ（
Ｃ１８シリカカラム、溶出溶媒：水／アセトニトリル／
酢酸、９７．５：２．５：０．１）によって分離する。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６０．２４
７．４７ １８．３３ 実測値
６０．６６ ７．３３
１８．０６。 【００６５】例５０： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）ＰＨＩ−ＮＨ２
「異性体Ｂ」 例４９の「Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が
得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６０．２４
７．４７ １８．３３ 実測値
６０．３４ ７．１７
１７．９１。 【００６６】例５１： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−ＴＨＩＱ−ＮＨ２ 【００６７】例５２： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−ＴｈｉａＰｒｏ−ＮＨ２ 【００６８】本
発明の化合物の薬理学的検討例５３： マウスのバル
ビツレート麻酔によって誘発されるコリン作用欠損 マウスでは、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ，
ＩＰ）による麻酔を行うと、海馬において、極めて顕著
で（−７０％）再現性のあるナトリウム依存性コリン吸
収欠損（ＨＡＣＵ）が現われる。アセチルコリンの合成
におけるこの限定的なファクターの減少はコリン作動性
神経伝達が抑制され、系が記憶機能に緊密に関与してい
ることを示している。ＴＲＨをペントバルビタールと同
時に投与すること、これはＨＡＣＵ（１０ｍｇ／ｋｇＩ
Ｐ）の低下を抑制し（−３５％）、これをペントバルビ
タールの投与の３０分前に投与すると、抑制は起きない
（１０ｍｇ／ｋｇＩＰ：−１．９％；３０ｍｇ／ｋｇＩ
Ｐ：＋４．８％）。 対照的に、本発明の化合物は麻酔を始める３０分前にＩ
Ｐ投与した場合でもＨＡＣＵの低下を著しく抑制する。 例１の化合物： （３ｍｇ／ｋｇ）：−６１．１
％、（１ｍｇ／ｋｇ）：−２５．５％。 例５の化合物： （０．３ｍｇ／ｋｇ）：−３１
．１％。 例１０の化合物： （１ｍｇ／ｋｇ）：−５０．８％
。 【００６９】例５４： マウスにおけるオキソトレモ
リン誘発振顫 非選択的Ｍ１ 〜Ｍ２ ムスカリン様作用薬であるオキ
ソトレモリンを０．５ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＰ投与す
ると、振顫の様な中枢に起源を有するコリン作用性の症
状を現わす。コントロール動物では、最大振顫誘発効果
は１５分後にみられ、これは４５〜６０分で完全に消失
する。オキソトレモリンの投与の３０分前にＴＲＨ（１
０ｍｇ／ｋｇＩＰ）を投与すると、その強度のピーク（
１５分）での振顫を高めるが（＋５０％）極めて短い範
囲延長するだけである（１５分、＋２０％）。最少活性
投与量は５ｍｇ／ｋｇである。同じ条件下で、本発明の
化合物は同じ増強作用を示すが、最少活性投与量は遥か
に低く、この効果はオキソトレモリンを注射した後更に
６０分間持続する。例えば、最少活性投与量は、下記の
ようになる。 例１の化合物： ０．３ｍｇ／ｋｇ。 例５の化合物： ０．１ｍｇ／ｋｇ。 検討している生成物とオキソトレモリンの投与間隔を伸
ばすと、ＴＲＨはムスカリン様作用薬の６０分前に投与
するときにはピークに置いて測定される振顫を増強しな
いが、本発明の化合物は１５０分前に投与しても活性を
有している。 【００７０】例５５： ラットにおける正向反射のキ
シラジンによって誘発される抑制 中枢神経α２ 作用薬である、キシラジンをラットに投
与すると、この動物の正向反射が喪失する。この作用は
ヨヒンビン（α２ 拮抗薬）およびノルアドレナリンの
放出を促進する薬剤によって中和される。ＴＲＨはキシ
ラジンの作用を中和し、中間有効投与量は１０ｍｇ／ｋ
ｇＩＰ付近である。同じ条件下で、例１および５の化合
物のＥＤ５０は、それぞれ０．１および０．３ｍｇ／ｋ
ｇである。したがって、本発明の化合物は、ノルアドレ
ナリン作動性神経伝達を予め抑制しておくとき、この神
経伝達を促進する。 製薬組成物 例５６： 例１の化合物１０ｍｇを含有する１０００錠分の製剤処
方：
、これらの製造法およびそれらを含む製薬組成物に関す
る。 【０００２】 【従来の技術】コリン作動系は、記憶および想起の記憶
現象に対して重要で有益な影響を及ぼすことは広く認め
られている。同様に、ノルアドレナリン作動系は集中お
よび注意の機能に緊密に関与していることも周知のこと
である。これらの２つの系は脳の老化の際には欠けてお
り且つアルツハイマー型早発性痴呆および発作のような
急性および進行性変性症の際には極めて損傷を受けやす
い。 【０００３】更に、天然ペプチドの中では、ＴＲＨ（チ
ロトロピン放出ホルモン）は、特に神経メディエイタが
不足するときにこの神経メディエイタの合成を促進する
ことによって或いはコリン作動性薬の中枢作用を増進す
ることによってコリン作動性神経伝達を促進することが
できる。 【０００４】しかしながら、外部から供給されたＴＲＨ
は体内で速やかに分解してしまうので、比較的不活性の
ままである。 【０００５】このため、トリペプチド類似体は、実質的
に天然のペプチドのコリン作動性作用を増加させるため
に記載されてきた。 【発明が解決しようとする課題】 【０００６】例えば、フランス国特許第２，１８７，１
５５号明細書、第２，２８７，９１６号明細書、第２，
２６６，５１５号明細書および第２，３４５，４４８号
明細書に記載されているピログルタミル残基が鎮痙およ
び抗鬱特性を有する他の複素環式カルボン酸残基によっ
て置換されているトリペプチドも同様である。最後に、
フランス国特許第２，５８５，７０９号明細書には、プ
ロリンアミド残基が飽和の二環式構造によって置換され
ているペプチドであって、大脳組織でサイクリックＡＭ
Ｐ合成を促進することができるものが記載されている。 しかしながら、これらの化合物は、経口投与した場合に
は実際上には活性を示さない。 【課題を解決するための手段】 【０００７】本発明の化合物は、対照化合物として投与
されるＴＲＨの投与量の５０分の１の投与量で且つ遥か
に長時間、コリン作動性神経伝達を促進する特性を発揮
するので、これらの特性の強さのために特に有利である
ことが判った。この強い促進効果は、ノルアドレナリン
作動性神経伝達に関しても同様に起こる。 【０００８】例えば、本発明の化合物はコリン作動性お
よびノルアドレナリン作動性を同時に促進する結果、記
憶および認識能力を向上させることができる。したがっ
て、本発明の化合物は老化および急性または慢性の神経
変性症に関連した行動および全身性障害、例えばアルツ
ハイマー病、発作、脊髄損傷または筋萎縮性外側硬化症
の治療に有用である。 【０００９】本発明は、更に具体的には、一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ａはこれが結合している窒素および炭素原子と
共に、２−オキソペルヒドロ−７−アゼピニル基、２−
オキソペルヒドロ−８−アゾシニル基、２−オキソペル
ヒドロ−９−アゾニニル基、２−オキソペルヒドロ−１
０−アゼシニル基、２−オキソ−２，３，４，７−テト
ラヒドロベンズ［ｅ］アゼピン−７−イル基、２−オキ
ソ−２，３，６，７−テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピ
ン−７−イル基、２−オキソ−２，５，６，７−テトロ
ヒドロベンズ［ｃ］アゼピン−７−イル基を表わし、Ｂ
はこれが結合している窒素および炭素原子と共に、下記
の構造２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−
アザビシクロ［２．２．２］オクタンであって、所望に
より１および４位が１または２種類の線形または分枝状
（Ｃ１ 〜Ｃ４ ）アルキル基で置換されているもの、
ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドール、イ
ンドリン、イソインドリン、ペルヒドロキノリン、ペル
ヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
シクロペンタ［ｂ］ピロリジン、ピロリジンであって、
所望により１または２種類の線形または分枝状（Ｃ１
〜Ｃ４ ）アルキル基で置換されているもの、ピペリジ
ンチアゾリジンから選択される多環状構造を表わし、Ｒ
は水素原子、所望によりアミノ基またはグアニジノ基で
置換された線形または分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキ
ル基、所望により窒素原子の一つで線形または分枝状（
Ｃ１ 〜Ｃ４ ）アルキル基で置換された（４−イミダ
ゾリル）メチル基、（３−ピラゾリル）メチル基、所望
によりアミノ基で置換された（２−ピリジル）メチル基
を表わす）に対応する環状アミド構造を有する新規化合
物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマ
ー並びにその製薬上受容可能な酸の付加塩に関する。 【００１０】製薬上受容可能な塩としては、塩酸、硫酸
、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタンス
ルホン酸およびショウノウ酸などが挙げられるが、これ
らに限定されるものではない。 【００１１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法
であって、式（ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｂは式（Ｉ）におけると同じ意味を有する）の
アミノ酸であって、その異性体を所望により従来の分離
手法によって分離したもののアミン官能基を、好適な試
薬の作用によって第三級ブトキシカルボニル（ｔＢＯＣ
）またはベンジルオキソカルボニル（Ｚ）のような保護
基（Ｐ）で保護して、式（ＩＩＩ） 【化４】 （式中、ＢおよびＰは前記と同じ意味である）の化合物
として、これを−１５〜０℃の温度でトリエチルアミン
の存在下にてエチルクロロホルメート次いでアンモニア
溶液と反応させて、式（ＩＶ） 【化５】 （式中、ＢおよびＰは前記と同じ意味である）の化合物
として、これを例えばＰ＝ｔＢＯＣの場合にはジオキサ
ンまたは酢酸エチルのような無水溶媒中でガス状塩酸の
作用のような好適な方法によって、またはＰ＝Ｚの場合
には接触水素化によって脱保護して、式（Ｖ）【化６】 （式中、Ｂは式（Ｉ）におけると同じ意味を有する）の
化合物として、この異性体を所望ならば従来の分離手法
によって分離して、ダブリュ・コーニック（Ｗ．ＫＯＮ
ＩＧ）およびアール・ガイガー（Ｒ．ＧＥＩＧＥＲ）に
よって記載されたペプチドカップリング手法（Ｂｅｒ．
，１０３，７８８，１９７０）にしたがって式（ＶＩ） 【化７】 （Ｒ′は水素原子、所望により例えばベンジルオキシカ
ルボニル基（Ｚ）によって保護されたアミノ基またはそ
れ自体例えばニトロ基で保護されたグアニジノ基で置換
された線形または分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル基
、所望により窒素原子の一つで線形または分枝状（Ｃ１
〜Ｃ４ ）アルキル基で置換された（４−イミダゾリ
ル）メチル基、（３−ピラゾリル）メチル基、所望によ
り例えばベンジルオキシカルボニル基で保護されたアミ
ノ基で置換された（２−ピリジル）メチル基を表わす）
の第二の保護されたアミノ酸とカップリングして、式（
ＶＩＩ）【化８】 （式中、Ｒ′およびＢは前記と同じ意味を有する）の化
合物とする方法、所望ならば従来の分離手法によってそ
のジアステレオ異性体または鏡像異性体を分離し、次い
でジオキサンまたは酢酸エチルのような無水溶媒中でガ
ス状塩酸の作用によって脱保護して、式（ＶＩＩＩ）【
化９】 （式中、Ｒ′およびＢは前記と同じ意味を有する）の化
合物に導き、これをジー・アンダーソン（Ｇ．ＡＮＤＥ
ＲＳＯＮ）およびジェイ・ツインマーマン（Ｊ．ＺＩＭ
ＭＥＲＭＡＮ）によって記載されたペプチドカップリン
グ法（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，８５，３０３９，１９６３）
によって式（ＩＸ） 【化１０】 （式中、Ｒ″はスクシンイミド基である）の第三のアミ
ノ酸とカップリングさせて、Ｒ′が、保護されたアミノ
または保護されたグアニジノ基で置換された線形または
分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル基以外のものである
かまたは保護されたアミノ基で置換された（２−ピリジ
ル）メチル基以外のものであるときには式（Ｉ）の化合
物とし、所望ならば、それらの異性体を通常の分離法に
従って分離して、次いで必要ならば製薬上受容可能な酸
を用いた付加塩に転換するか、またはＡおよびＢが式（
Ｉ）におけるのと同じ意味を有し且つＲ′が保護された
アミノまたは保護されたグアニジノ基で置換された線形
または分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アルキル基であるかま
たはＲ′が保護されたアミノ基で置換された（２−ピリ
ジル）メチル基である場合には、式（Ｘ） 【化１１】 の化合物とし、所望ならば、それらの異性体を通常の分
離法にしたがって分離して、接触水素化によって脱保護
して例えば式（Ｉ）の化合物とし、それらの異性体を好
適ならば従来の分離手法によって分離して、必要ならば
製薬上受容可能な酸を用いた付加塩に転換する方法をも
包含する。 【００１２】式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的特性を
有し、従来技術における化合物の強さより遥かに強く、
投与量も遥かに少なくて済む。 【００１３】例えば、０．１から０．３ｍｇ／ｋｇへと
増加する投与量では、本発明の化合物は中枢のコリン作
動性神経伝達を促進し、一方ではアセチルコリンを実験
的に不足させたときにこれの合成における制限パラメー
ターであるコリン吸収の高い親和性を回復させ、他方で
はムスカリン様作動薬の中枢のコリン作動性作用を増進
する。 【００１４】同様な低投与量では、これらの化合物は中
枢のノルアドレナリン作動性神経伝達を促進し、α２
作動薬であるキシラジンによって誘発される正向反射お
よび覚醒能力の損失を押さえる。 【００１５】この二種類の促進作用によって、本発明の
化合物は低投与量で記憶能力および注意および動機付け
の能力を促進することができる。 【００１６】本発明の主題は、活性成分として一般式（
Ｉ）の化合物を少なくとも１種類またはその薬理学的に
受容可能な酸との付加塩の一つを単独でまたは毒性がな
く不活性な賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含む製
薬組成物でもある。 【００１７】本発明による製薬組成物の中では、更に具
体的には、経口、非経口または経鼻投与に好適な、単純
な或いは糖でコーティングした錠剤、舌下錠、サシェイ
（ｓａｃｈｅｔｓ）、パケット（ｐａｃｋｅｔｓ）、硬
質ゼラチンカプセル、舌下用製剤、トローチ、座薬、ク
リーム、軟膏、スキンゲル等を挙げることができる。 【００１８】好適な投与量は、患者の年齢および体重、
症状の性質および重篤さおよび投与経路によって変わる
。 【００１９】投与経路は、経口、経鼻、直腸または非経
口とすることができる。一般的には、単回投与量は、２
４時間当たり１〜３回の投与で投与を行う治療では、０
．０５〜３００ｍｇである。下記の例で本発明を例示す
るが、本発明を制限するものではない。 【００２０】例で用いられる略号は次の通りである。２
−オキソペルヒドロ−７−アゼピンカルボニルの代わり
にＡＺＥＰ、２−オキソペルヒドロ−８−アゾシンカル
ボニルの代わりにＡＺＯＣ、２−オキソペルヒドロ−９
−アゾニンカルボニルの代わりにＡＺＯＮ、２−オキソ
ペルヒドロ−１０−アゼシンカルボニルの代わりにＡＺ
ＥＣ、２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−カルボニルの代わりに、
構造式が下記のような３−オキソＢｚＡＺＥＰ、【化１
２】 １−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンズアゼピン−３−カルボニルの代わりに、構造式
が下記のような１−オキソＢｚＡＺＥＰ、【化１３】 ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン−４−カルボニルの代わりに、構造式
が下記のような２−オキソＢｚＡＺＥＰ、【化１４】 １−メチルヒスチジルの代わりに構造式が下記のような
（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ 【化１５】 ３−メチルヒスチジルの代わりに構造式が下記のような
（Ｎπ−Ｍｅ）Ｈｉｓ 【化１６】 ヒスチジルの代わりにＨｉｓ、ロイシルの代わりにＬｅ
ｕ、リシルの代わりにＬｙｓ、アルギニルの代わりにＡ
ｒｇ、グリシルの代わりにＧｌｙ、（３−ピラゾリル）
アラニルの代わりにＰｙｒａ、（４−アミノ−２−ピリ
ジル）アラニルの代わりにＡｍＰｙｒｉ、２−アザ−３
−カルボニルビシクロ［２．２．１．］ヘプタンの代わ
りにＡＢＨ、プロリルの代わりにＰｒｏ、ブトキシカル
ボニルの代わりにＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルの
代わりにＺ、２−アザビシクロ［２．２．２．］オクタ
ン−３−カルボニルの代わりにＡＢＯ、ペルヒドロ−２
−インドールカルボニルの代わりにＰＨＩ、１，２，３
，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボニルの代
わりにＴＨＩＱ、４−チアプロリルの代わりにＴｈｉａ
Ｐｒｏ、Ｎε−ベンジルオキシカルボニルリシルの代わ
りにＬｙｓ／ｚ、Ｎ−ニトロアルギニルの代わりにＡｒ
ｇ／ＮＯ２ ． 【００２１】〔実施例〕例１ ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎ
τ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ
２ 「異性体Ａ」 工程Ａ：（ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨのＮ−ヒドロキシスク
シンイミド活性化エステル シー・ジェイ・ルー（Ｃ．Ｊ．ＬＵ）とエフ・エフ・ブ
リッケ（Ｆ．Ｆ．ＢＬＩＣＫＥ）（Ｃ．Ａ．，５２，１
１０８６ｆ）によって記載された方法にしたがって得ら
れるＡＺＥＰ−ＯＨのエチルエステルを、イー・ペロッ
ティ（Ｅ．ＰＥＲＲＯＴＩ）らによって記載された方法
（Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．Ｒｏｍｅ，５６，（１１）、１３
５８、１９６６）によってケン化して得たＡＺＥＰ−Ｏ
Ｈ２０ミリモルを、温度計と塩化カルシウムトラップを
備え、無水テトラヒドロフラン１５０ｃｍ３ を入れた
５００ｃｍ３ の三つ口フラスコに入れる。混合物を氷
冷水で冷却する。次に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
２０ミリモルを無水テトラヒドロフラン１００ｃｍ３
に溶解したものを撹拌しながら加えた後、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド２０ミリモルを加える。撹拌を１８
時間継続して、混合物を室温に戻す。生成したジシクロ
ヘキシル尿素を濾去した後、予想生成物が濾液を蒸発さ
せることによって得られる。 収率：９９％。 工程Ｂ：（ＲＳ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉ
ｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ ジー・ダブ
リュ・アンダーソン（Ｇ．Ｗ．ＡＮＤＥＲＳＯＮ）およ
びジェイ・イー・チンマーマン（Ｊ．Ｅ．ＺＩＭＭＥＲ
ＭＡＮ）（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，８５，３０３９，１９６
３）によって記載されたペプチドカップリング法を用い
て、フランス国特許出願第８９／０８，６７２号明細書
に記載されている（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ ジヒドロクロリド２０
ミリモルを、工程Ａで得られた化合物２０ミリモルと反
応させる。通常の処理およびシリカゲル上でクロマトグ
ラフィによって９０：１０：１の割合のジクロロメタン
／メタノール／アンモニア溶液混合物を溶出液として用
いて精製した後、予想生成物が得られる。 収率：７８％。 工程Ｃ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」前記工
程で得られた異性体混合物をリクロプレプ（Ｌｉｃｈｒ
ｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８カラム上で水／アセトニトリル
／酢酸の９７．５：２．５：０．１の割合での混合物を
溶出液として用いて調製ＨＰＬＣによって分離する。カ
ラムから溶出する順序によって「Ａ」および「Ｂ」と命
名された異性体は、アセテートの形態で得られ、アンバ
ーライトＩＲＡ９３樹脂を通過させた後蒸発させ、凍結
乾燥することによってその塩基に転換される。予想生成
物の異性体の純度はＨＰＬＣによって確認する。 旋光度：［α］２０Ｄ ＝−２６．８°（ｃ＝１％
、エタノール） 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５８．５９ ７．０２ １９．
５２ 実測値 ５８．３１ ７
．４３ １９．４９。 【００２２】例２：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈ
ｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体
Ｂ」 工程Ａ、ＢおよびＣは例１の工程と同じである。「Ｂ」
異性体は工程Ｃにおいて、例１の「Ａ」異性体を溶出し
た後に得られる。 プロトン核磁気共鳴（Ｄ２ Ｏ） 【化１７】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝７．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝５．０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．２ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．０ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ） ｈδ＝２．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝２．４ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｊδ＝１．７ｐｐｍ（１２Ｈ，ｍ） 【００２３】例３：ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈ
ｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体
Ａ」 工程Ａ：（ＲＳ）ＡＺＯＣ−ＯＨのＮ−ヒドロキシスク
シンイミド活性化エステル ＡＺＥＰ−ＯＨのエチルエステルをシー・ジェイ・ルー
（Ｃ．Ｊ．ＬＵ）とエフ・エフ・ブリッケ（Ｆ．Ｆ．Ｂ
ＬＩＣＫＥ）（Ｃ．Ａ．，５２，１１０８６ｆ）によっ
て記載された方法にしたがって得られるＡＺＯＣ−ＯＨ
のエチルエステルに置き換えること以外は例１の工程Ａ
に記載の方法を用いて、予想生成物を得る。 収率：９９％。 工程Ｂ：（ＲＳ）ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉ
ｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ （ＲＳ）Ａ
ＺＥＰ−ＯＨの活性化エステルを前工程で得られた（Ｒ
Ｓ）ＡＺＯＣ−ＯＨの活性化エステルで置き換えたこと
以外は例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、予想生成物
が得られる。 収率：６３％。 工程Ｃ：（ＲＳ）ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉ
ｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ
」異性体の分離および精製の方法は例１の工程Ｃで用い
た方法と同じであるが、「Ａ」および「Ｂ」異性体がカ
ラムから溶出する順序によって命名されていることが理
解される。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５９．４４ ７．２６ １８．
９１ 実測値 ５９．３８ ７
．３９ １８．７２。 【００２４】例４：ＡＺＯＣ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈ
ｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体
Ｂ」 工程Ａ、ＢおよびＣは例３の工程と同じである。「Ａ」
異性体の溶出の後に得られる「Ｂ」異性体の精製法は例
３の「Ａ」異性体について用いた方法と同じである。 プロトン核磁気共鳴（Ｄ２ Ｏ） 【化１８】 ａδ＝７．２７ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．９０ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．６と４．０ｐｐｍ（３Ｈ，ｍ）ｅδ＝３．６
３ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） ｆδ＝３．２２と２．８５ｐｐｍとの間（３Ｈ，ｍ）ｇ
δ＝２．４５と２．２０ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ
＝２．０と１．２ｐｐｍとの間（１４Ｈ，ｍ）。 【００２５】例５：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（
Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 工程Ａ：（ＲＳ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒ
ｏ−ＮＨ２ （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ 二塩酸案に置き換えること以外は例１の工程
Ｂに記載した方法を用いて、予想生成物が得られる。 収率：６８％。 工程Ｂ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ 異性体の分離および精製法は例１の工程Ｃで用いたもの
と同じである。用いた溶出溶媒は、水／酢酸混合物、９
９．８：０．２の割合のものである。例５の化合物がカ
ラムから最初に現われるものである。 旋光度：［α］２０Ｄ ＝−３６．４°（ｃ＝１％、エ
タノール） プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化１９】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｇδ＝
３．１と２．４ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝２．４
と１．２ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００２６】例５ａ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−
（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 工程Ａ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−ＯＨ （ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨを（Ｓ）（−）−α−メチルベ
ンジルアミンを用いて誘導体形成した後、この誘導体を
酢酸エチル／メタノール混合物（９０：１０）中で再結
晶した後加水分解することによって、予想生成物が得ら
れる。誘導体形成生成物を濃塩酸媒質中で５時間還流し
た後に得られる２−アミノピメリン酸の旋光度をアール
・ウェイド（Ｒ．ＷＡＤＥ）ら（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７
９，６４８−６５２，１９５７）によって記載された既
知の配置の２−アミノピメリン酸の旋光度と比較する。 （Ｓ）−２−アミノピメリン酸の旋光度：［α］２０Ｄ
＝＋２１．５°（ｃ＝１％、５Ｎ ＨＣｌ）。 これから、得られたＡＺＥＰ−ＯＨ異性体はＳ−配置の
ものであると考えられる。 旋光度：［α］２０Ｄ ＝＋９．２４°（ｃ＝１％、エ
タノール）。 工程Ｂ：（Ｓ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ （ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨを前工程で得られた（Ｓ）ＡＺ
ＥＰ−ＯＨで置き換えること以外は例５の工程Ａと同様
にして、予想生成物が得られる。物理化学的特性は例５
の化合物のものと同じである。 【００２７】例６：（Ｒ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（
Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 工程ＡおよびＢは例５の工程と同じである。例５の化合
物を溶出した後に、例６の化合物が得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化２０】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｇδ＝
３．１と２．４ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝２．４
と１．２ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００２８】例７：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」工程Ａ：（
ＲＳ）ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）
ＡＢＨ−ＮＨ２ （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩をフランス国特許出願第８９／
０８，６７２号明細書に記載の（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩で置き換えるこ
と以外は例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、予想生成
物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は水／酢
酸混合物（９９．８：０．２）である。 収率：６４％。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化２１】 ａδ＝７．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．８５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．１と３．９ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝
３．１と２．６ｐｐｍとの間（３Ｈ，ｍ）ｇδ＝２．４
と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝１．９と１．
２ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００２９】例８：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」工程Ａおよ
びＢは例７の工程と同じである。「Ｂ」異性体は、例７
の「Ａ」異性体が溶出した後に得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５７．６８ ６．７８ ２０．
１８ 実測値 ５７．９９ ６
．５７ ２０．４０。 【００３０】例９：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ
−ＮＨ２ 二塩酸塩で置き換えること以外は例３の工程
Ｂに記載の方法を用いて、予想生成物が得られる。異性
体の分離に用いる溶出溶媒は水／酢酸混合物（９９．８
：０．２）である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２２】 ａδ＝７．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．４と４．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｅδ＝
３．５と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．９
ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｇδ＝２．０５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｈδ＝１．９と１．１ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００３１】例１０：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 例９の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得ら
れる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２３】 ａδ＝７．５５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．６ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．４と４．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｅδ＝
３．５と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．９
ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｇδ＝２．０５ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｈδ＝１．９と１．１ｐｐｍとの間（１２Ｈ，ｍ）。 【００３２】例１１：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例３の工
程Ｂにおける（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｈｉｓ−
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩で置き
換えること以外は例３に記載の方法を用いて、予想生成
物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は水／酢
酸混合物（９９．８：０．２）である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２４】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝４．０５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．１と２．８ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．７ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝２．４５と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ
＝１．９と１．１ｐｐｍとの間（１４Ｈ，ｍ）。 【００３３】例１２：ＡＺＯＣ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 例１１の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得
られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２５】 ａδ＝７．４５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．３ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝４．００ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．１と２．７ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．６５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｉδ＝２．４５と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ
＝１．８と１．１ｐｐｍとの間（１４Ｈ，ｍ）。 【００３４】例１３：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例１の工
程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換える
こと以外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成物が
得られる。（溶出溶媒：水／酢酸，９９．８：０．２）
。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２６】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．７と４．５ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｄδ＝
４．２５と４．１ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝４．
１と３．９ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｆδ＝３．６ｐｐ
ｍ（３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．５と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
３．０と２．７ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｉδ＝２．４
５と２．１ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝２．１と１
．３ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３５】例１４：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」実施例１
３の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得られ
る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２７】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８と４．５ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｄδ＝
４．３０と４．１５ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝４
．０と３．９ｐｐｍとの間（１Ｈ，ｍ）ｆδ＝３．６ｐ
ｐｍ（３Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．４と３．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
３．０と２．６ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｉδ＝２．４
０と２．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝２．１と１
．３ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３６】例１５：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎπ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例１の工
程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）（Ｎπ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換える
こと以外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成物が
得られる。 収率：８４％。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２８】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｉδ＝１．９と１．２ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３７】例１６：ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎπ−Ｍｅ）
Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」実施例１
５の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得られ
る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化２９】 ａδ＝７．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．５ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．２５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９５ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｈδ＝
２．３ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ） ｉδ＝１．９と１．２ｐｐｍとの間（１０Ｈ，ｍ）。 【００３８】例１７：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例１の工
程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４
Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩をフランス国特許出願第
８９／０８，６７２号明細書に記載の（Ｓ）Ｌｅｕ−（
１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換
えること以外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成
物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は、ジク
ロロメタン／メタノール／アンモニア溶液混合物（９０
：１０：０．５）である。 収率：８７％。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
６１．２０ ８．２２ １４．
２７ 実測値 ６１．６６ ７
．９９ １４．１４。 【００３９】例１８：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」実施例１
７の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体が得られ
る。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
６１．２０ ８．２２ １４．
２７ 実測値 ６１．３９ ８
．０１ １４．３０。 【００４０】例１９：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 例１の工程Ｂで（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｌｅｕ
−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ 二塩酸塩に置き換えること以
外は、例１に記載の方法を用いて、予想生成物が得られ
る。異性体の分離に用いる溶出溶媒は、ジクロロメタン
／メタノール／アンモニア溶液混合物（９０：１０：０
．５）である。 収率：９１％。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５９．００ ８．２５ １５．
２９ 実測値 ５９．１４ ８
．５０ １５．１１。 【００４１】例２０：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｅｕ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 実施例１７の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体
が得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５９．００ ８．２５ １５．
２９ 実測値 ５９．３３ ８
．３５ １４．７９。 【００４２】例２１：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 工程Ａ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（Ｓ）Ｐｒｏ−
ＮＨ２ 「異性体Ａ」 （Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ 二塩酸塩を（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（Ｓ）Ｐ
ｒｏ−ＮＨ２ トリフルオロアセテートに置き換えるこ
と以外は、例１の工程Ｂに記載の方法を用いて、予想生
成物が得られる。異性体の分離に用いる溶出溶媒は、ジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア溶液混合物（９
０：１０：０．５）である。 収率：７７％。 工程Ｂ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ
２ 「異性体Ａ」 工程Ａで得られた化合物の脱保護を、パラジウムを担持
した活性炭の存在下にてエタノール中で水素化分解によ
って行う。触媒を濾別した後、エタノールを留去し、予
想生成物は水に溶解した後凍結乾燥することによって得
られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％ 計算値
５６．６７ ８．１９ １８．
３６ 実測値 ５６．２６ ７
．８９ １７．９５。 【００４３】例２２：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（Ｓ）
Ｐｒｏ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 実施例２１の「Ａ」異性体が溶出した後に「Ｂ」異性体
が得られる。 【００４４】例２３：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」工程Ａ：
ＢＯＣ（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ
−ＮＨ２ ダブリュ・コーニック（Ｗ．ＫＯＮＩＧ）およびアール
・ガイガー（Ｒ・ＧＥＩＧＥＲ）（Ｂｅｒ．１０３，７
８８，１９７０）に記載のペプチドカップリング法およ
びジメチルホルムアミドを溶媒として用いて、ＢＯＣ（
Ｓ）Ｌｙｓ／ｚおよび（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−Ｎ
Ｈ２ からシリカゲル上で精製した後に予想生成物が得
られる。（溶出溶媒：ジクロロメタン／メタノール、９
７：３）。 収率：８４％。 工程Ｂ：（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 塩酸塩 工程Ａで得られた化合物を酢酸エチル中４Ｎ塩酸で１時
間０℃および１８時間室温で脱保護を行う。予想生成物
は、沈澱を濾別してエーテルで洗浄し、次いで乾燥する
ことによって得られる。 収率：９０％。 工程Ｃ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 （Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−（Ｓ）Ｐｒｏ−ＮＨ２ トリフルオ
ロアセテートを前の工程で得られた（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚ−
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 塩酸塩に置き換
えること以外は、実施例２１の工程Ａに記載の方法に用
いて、予想生成物が得られる。 工程Ｄ：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ
）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 脱保護の方法は、例２１の工程Ｂで用いたのと同じであ
る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３０】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍの間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝４
．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝３．０と２．５
ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｄδ＝２．６ｐｐｍ（１Ｈ，
ｍ） ｅδ＝２．４と２．２ｐｐｍとの間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝
２．０と１．２ｐｐｍとの間（１８Ｈ，ｍ）。 【００４５】例２４：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｌｙｓ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例２３の
工程Ｃにおいて「Ａ」異性体の後に溶出した「Ｂ」異性
体を脱保護して、「Ｂ」異性体が得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３１】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍ の間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝
４．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝３．０と２．
５ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｄδ＝２．６ｐｐｍ （
１Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．４と２．２ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝２．０と１．２ｐｐｍ との間（１８Ｈ，ｍ）。 【００４６】例２５：ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ａｒｇ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例２３の
工程ＡにおけるＢＯＣ（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚＢＯＣ（Ｓ）Ａ
ｒｇ／ＮＯ２ に置き換え、「Ａ」および「Ｂ」異性体
の分離の前にアルギニル基を脱保護すること以外は、実
施例２３に記載の方法を用いて、予想生成物を得る。異
性体の分離に用いる溶媒は酢酸／水（２：１０００）混
合物である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３２】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍ の間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝
４．１５と４．００との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝２．６５
ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝３．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．５と２．１ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝２．０と１．３ｐｐｍ との間（１６Ｈ，ｍ）。 【００４７】例２６： ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ａｒｇ−（
１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」例２
５の「Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が得ら
れる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３３】 ａδ＝４．６と４．４ｐｐｍ の間（２Ｈ，ｍ）ｂδ＝
４．１５と４．００との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝２．６５
ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝３．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝２．５と２．１ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝２．０と１．３ｐｐｍ との間（１６Ｈ，ｍ）。 【００４８】例２７： ＡＺＥＰ−Ｇｌｙ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」例２３の工
程ＡにおけるＢＯＣ（Ｓ）Ｌｙｓ／ｚをＢＯＣ−Ｇｌｙ
に置き換えること以外は、実施例２３（工程Ａ，Ｂ，Ｃ
）に記載の方法を用いて、予想生成物を得る。異性体の
分離に用いる溶媒は水／アセトニトリル／ジエチルアミ
ン（９７：３：０．０５）である。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３４】 ａδ＝４．３５（１Ｈ，ｍ） ｂδ＝４．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝４．２
と３．９ｐｐｍ との間（２Ｈ，ＡＢ系）ｄδ＝２．８
と２．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝２．５と２
．２ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．０と１．０
ｐｐｍ との間（１２Ｈ，ｍ）。 【００４９】例２８： ＡＺＥＰ−Ｇｌｙ−（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」例２７の「
Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３５】 ａδ＝４．３５（１Ｈ，ｍ） ｂδ＝４．２と４．１との間（２Ｈ，ｍ）ｃδ＝４．２
と３．９ｐｐｍ との間（２Ｈ，ＡＢ系）ｄδ＝２．８
と２．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｅδ＝２．５と２
．２ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ＝２．０と１．０
ｐｐｍ との間（１２Ｈ，ｍ）。 【００５０】例２９： ３─オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 例１の工程Ａにおける（ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨのエチル
エステルを、エム・プリーニンガー（Ｍ．ＰＬＩＥＮＩ
ＮＧＥＲ）ら（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．，１０８，３２８
６，１９７５）によって記載された１−（メトキシカル
ボニル）−β−テトラロンから工程Ａに記載の方法によ
って得られた（ＲＳ）−３−オキソＢｚＡＺＥＰ−ＯＨ
のメチルエステルに置き換えたこと以外は、例１に記載
の方法を用いて、予想生成物を得る。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化３６】 ａδ＝７．４ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｂδ＝７．２ｐｐｍ （４Ｈ，ｍ） ｃδ＝６．８５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｄδ＝５．０５ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｅδ＝４．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｆδ＝４．５５と３．９５ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）
ｇδ＝３．５５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．０と２．５ｐｐｍ との間（７Ｈ，ｍ）ｉδ
＝１．６と１．４ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５１】例３０： ３─オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 「Ｂ」異性体は、例２９の「Ａ」異性体の溶出した後に
得られる。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣｌ３ ） 【化３７】 ａδ＝７．４と７．２ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｂδ
＝６．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝５．０ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｄδ＝４．８０と４．５５ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）
ｅδ＝３．９５ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｆδ＝３．４５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．１と２．４ｐｐｍ との間（７Ｈ，ｍ）ｈδ
＝１．８と１．４ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５２】例３１： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」工程Ａ：
Ｎα，ＮＰｙｒ −ＤｉＢｏｃ（ＲＳ）Ｐｙｒａ−
ＯＨ アール・ジー・ジョーンズ（Ｒ．Ｇ．ＪＯＮＥＳ） （
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７１，３９９４−４０００，１９４
９）によって記載された（ＲＳ）Ｐｙｒａ−ＯＨ４３ミ
リモルを、ジオキサン１００ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウ
ム８６ｍｌとに加える。０〜５℃に冷却した後、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルカーボネート１８．８ｇをジオキサン５
０ｍｌに溶解したものを３０分間を要して加える。 撹拌を２０時間室温で継続する。混合物を１Ｎ塩酸８６
ｍｌを加えて中和し、処理して乾固する。残渣をエタノ
ールで処理する。塩化ナトリウムを濾別した後、エタノ
ールを留去し、残渣を最終的にイソプロピルエーテル１
５０ｍｌで処理する。濾過して蒸発させた後、予想生成
物を得る。 収率：９８％ 工程Ｂ：Ｎα，ＮＰｙｒ −ＤｉＢｏｃ−Ｐｙｒａ−（
１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体α」ダブ
リュ・コーニック（Ｗ．ＫＯＮＩＧ） およびアール・
ガイガー（Ｇ．ＧＥＩＧＥＲ） （Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．
，１０３，２０３４，１９７０）に記載のペプチドカッ
プリング法を用いて、前の工程で得た生成物を（１Ｓ，
３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ と反応させる。 「α」および「β」異性体はシリカゲル上でクロマトグ
ラフィによって分離する。 工程Ｃ： Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−
ＮＨ２ 二塩酸塩「異性体α」 工程Ｂで得た生成物をジオキサンに溶解し、これに塩酸
の蒸気を３０分間通じる。混合物を２０時間撹拌し続け
る。濾過した後、ジオキサンで洗浄し、乾燥すると、予
想生成物が得られる。 収率：１００％ 工程Ｄ： （ＲＳ）ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３
Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体α」（Ｓ）（Ｎτ
−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２
二塩酸塩を前の工程で得られた生成物で置き換えるこ
と以外は例１の工程Ｂに記載の方法を用いて予想生成物
を得る。 収率：６８％ 工程Ｅ： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ
）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 工程Ｄで得られる異性体の混合物をＣ１８シリカ上で調
製用液体クロマトグラフィによって、水／アセトニトリ
ル／酢酸（９５：５：０．１）を溶離剤として用いて分
離する。カラムから現われる順序で「Ａ」および「Ｂ」
と命名した異性体は、アセテートの形態で得られ、これ
をアンバーライトＩＲＡ９３樹脂を通過させ、蒸発させ
、凍結乾燥することによって塩基に転換する。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３８】 ａδ＝７．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｂδ＝６．１ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｃδ＝４．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．６ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｅδ＝４．１と３．９ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｆδ
＝３．２と２．７ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｇδ＝２
．６５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｈδ＝２．４と１．３ｐｐｍ との間（１４Ｈ，ｍ）。 【００５３】例３２： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」工程Ａ，
Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥは例３１と同じである。例３１の「
Ａ」異性体が溶出した後、工程Ｅで「Ｂ」異性体が得ら
れる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６８
６．７８ ２０．１８ 実測値
５７．５４ ６．６１
１９．９１。 【００５４】例３３： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｃ」工程Ｃで
「α」異性体の代わりにＮα，ＮＰｙｒ −ＤｉＢｏｃ
−Ｐｙｒａ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ の
「β」異性体を用いること以外は、工程Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ
およびＥは例３１と同じである。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６８
６．７８ ２０．１８ 実測値
５８．０５ ６．６８
１９．９３。 【００５５】例３４： ＡＺＥＰ−Ｐｙｒａ−（１Ｓ
，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ｄ」工程Ａ，
Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥは例３３と同じである。 「Ｄ」異性体は、例３３の「Ｃ」異性体が溶出した後に
、工程Ｅで得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ５７．６８
６．７８ ２０．１８ 実測値
５８．００ ６．５８
２０．２３。 【００５６】例３５〜３８： ＡＺＥＰ−ＡｍＰｙｒ
ｉ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体Ａ
，Ｂ，ＣおよびＤ」 【００５７】例３９： １−オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」 例１の工程Ａにおける（ＲＳ）ＡＺＥＰ−ＯＨのエチル
エステルを、アイ・ウギ（Ｉ．ＵＧＩ） ら（Ａｎｎ．
，６４１，６３−７０，１９６１） によって記載され
た２−カルベトキシ−α−テトラロンから得られる（Ｒ
Ｓ）−１−オキソＢｚＡＺＥＰ−ＯＨのエチルエステル
で置き換えること以外は、例１に記載の方法を用いて、
液体クロマトグラフィ（Ｃ１８シリカカラム、溶出溶媒
：水／アセトニトリル／ジエチルアミン，９０：１０：
０．５）によって異性体を分離した後に、予想生成物を
得る。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化３９】 ａδ＝７．５と７．２ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｂδ
＝６．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．７５と４．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｄ
δ＝４．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｆδ＝３．８と３．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｇδ
＝３．５５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．０と２．４ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｉδ
＝２．３と１．８ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝１
．７と１．３ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５８】例４０： １−オキソＢｚＡＺＥＰ−（
Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢ
Ｈ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」 例３９の「Ａ」異性体が溶出した後、「Ｂ」異性体が得
られる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化４０】 ａδ＝７．５と７．２ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｂδ
＝６．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．７５と４．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｄ
δ＝４．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｄ） ｆδ＝３．８と３．６ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）ｇδ
＝３．５５ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｈδ＝３．０と２．４ｐｐｍ との間（５Ｈ，ｍ）ｉδ
＝２．３と１．８ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｊδ＝１
．７と１．３ｐｐｍ との間（６Ｈ，ｍ）。 【００５９】例４１および４２： ２−オキソＢｚＡ
ＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，
４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ 「異性体ＡおよびＢ」【００６
０】例４３および４４： ＡＺＯＮ−（Ｓ）（Ｎτ−
Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２
「異性体ＡおよびＢ」 【００６１】例４５および４６： ＡＺＥＣ−（Ｓ）
（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−
ＮＨ２ 「異性体ＡおよびＢ」 【００６２】例４７： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２ 「異性体Ａ」（１
Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ を（Ｓ）ＡＢＯ−Ｎ
Ｈ２ で置き換えること以外は、例１に記載の方法を用
いて予想生成物を得る。「Ａ」および「Ｂ」異性体は、
液体クロマトグラフィ（Ｃ１８シリカカラム、溶出溶媒
：水／メタノール／ジエチルアミン，８０：２０：０．
１）によって分離する。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化４１】 ａδ＝７．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ （３Ｈ，ｍ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｈδ
＝２．４と２．１ｐｐｍ との間（３Ｈ，ｍ）ｉδ＝２
．０と１．３ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）。 【００６３】例４８： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（Ｓ）ＡＢＯ−ＮＨ２ 「異性体Ｂ」例４
７の「Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が得ら
れる。 プロトン核磁気共鳴（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）【化４２】 ａδ＝７．５ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｂδ＝６．９ｐｐｍ （１Ｈ，ｓ） ｃδ＝４．８５ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｄδ＝４．０５ｐｐｍ （２Ｈ，ｍ） ｅδ＝３．８ｐｐｍ （１Ｈ，ｍ） ｆδ＝３．６ｐｐｍ （３Ｈ，ｓ） ｇδ＝３．０と２．６ｐｐｍ との間（２Ｈ，ｍ）ｈδ
＝２．４と２．１ｐｐｍ との間（３Ｈ，ｍ）ｉδ＝２
．０と１．３ｐｐｍ との間（１Ｈ，ｍ）。 【００６４】例４９： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）ＰＨＩ−ＮＨ２
「異性体Ａ」 （１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）ＡＢＨ−ＮＨ２ を（２Ｓ，３ａ
Ｓ，７ａＳ）ＰＨＩ−ＮＨ２ で置き換えること以外は
、例１に記載した方法を用いて、予想生成物を得る。 「Ａ」および「Ｂ」異性体は、液体クロマトグラフィ（
Ｃ１８シリカカラム、溶出溶媒：水／アセトニトリル／
酢酸、９７．５：２．５：０．１）によって分離する。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６０．２４
７．４７ １８．３３ 実測値
６０．６６ ７．３３
１８．０６。 【００６５】例５０： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）ＰＨＩ−ＮＨ２
「異性体Ｂ」 例４９の「Ａ」異性体が溶出した後に、「Ｂ」異性体が
得られる。 元素微量分析： Ｃ％
Ｈ％ Ｎ％
計算値 ６０．２４
７．４７ １８．３３ 実測値
６０．３４ ７．１７
１７．９１。 【００６６】例５１： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−ＴＨＩＱ−ＮＨ２ 【００６７】例５２： ＡＺＥＰ−（Ｓ）（Ｎτ−Ｍ
ｅ）Ｈｉｓ−ＴｈｉａＰｒｏ−ＮＨ２ 【００６８】本
発明の化合物の薬理学的検討例５３： マウスのバル
ビツレート麻酔によって誘発されるコリン作用欠損 マウスでは、ペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ，
ＩＰ）による麻酔を行うと、海馬において、極めて顕著
で（−７０％）再現性のあるナトリウム依存性コリン吸
収欠損（ＨＡＣＵ）が現われる。アセチルコリンの合成
におけるこの限定的なファクターの減少はコリン作動性
神経伝達が抑制され、系が記憶機能に緊密に関与してい
ることを示している。ＴＲＨをペントバルビタールと同
時に投与すること、これはＨＡＣＵ（１０ｍｇ／ｋｇＩ
Ｐ）の低下を抑制し（−３５％）、これをペントバルビ
タールの投与の３０分前に投与すると、抑制は起きない
（１０ｍｇ／ｋｇＩＰ：−１．９％；３０ｍｇ／ｋｇＩ
Ｐ：＋４．８％）。 対照的に、本発明の化合物は麻酔を始める３０分前にＩ
Ｐ投与した場合でもＨＡＣＵの低下を著しく抑制する。 例１の化合物： （３ｍｇ／ｋｇ）：−６１．１
％、（１ｍｇ／ｋｇ）：−２５．５％。 例５の化合物： （０．３ｍｇ／ｋｇ）：−３１
．１％。 例１０の化合物： （１ｍｇ／ｋｇ）：−５０．８％
。 【００６９】例５４： マウスにおけるオキソトレモ
リン誘発振顫 非選択的Ｍ１ 〜Ｍ２ ムスカリン様作用薬であるオキ
ソトレモリンを０．５ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＰ投与す
ると、振顫の様な中枢に起源を有するコリン作用性の症
状を現わす。コントロール動物では、最大振顫誘発効果
は１５分後にみられ、これは４５〜６０分で完全に消失
する。オキソトレモリンの投与の３０分前にＴＲＨ（１
０ｍｇ／ｋｇＩＰ）を投与すると、その強度のピーク（
１５分）での振顫を高めるが（＋５０％）極めて短い範
囲延長するだけである（１５分、＋２０％）。最少活性
投与量は５ｍｇ／ｋｇである。同じ条件下で、本発明の
化合物は同じ増強作用を示すが、最少活性投与量は遥か
に低く、この効果はオキソトレモリンを注射した後更に
６０分間持続する。例えば、最少活性投与量は、下記の
ようになる。 例１の化合物： ０．３ｍｇ／ｋｇ。 例５の化合物： ０．１ｍｇ／ｋｇ。 検討している生成物とオキソトレモリンの投与間隔を伸
ばすと、ＴＲＨはムスカリン様作用薬の６０分前に投与
するときにはピークに置いて測定される振顫を増強しな
いが、本発明の化合物は１５０分前に投与しても活性を
有している。 【００７０】例５５： ラットにおける正向反射のキ
シラジンによって誘発される抑制 中枢神経α２ 作用薬である、キシラジンをラットに投
与すると、この動物の正向反射が喪失する。この作用は
ヨヒンビン（α２ 拮抗薬）およびノルアドレナリンの
放出を促進する薬剤によって中和される。ＴＲＨはキシ
ラジンの作用を中和し、中間有効投与量は１０ｍｇ／ｋ
ｇＩＰ付近である。同じ条件下で、例１および５の化合
物のＥＤ５０は、それぞれ０．１および０．３ｍｇ／ｋ
ｇである。したがって、本発明の化合物は、ノルアドレ
ナリン作動性神経伝達を予め抑制しておくとき、この神
経伝達を促進する。 製薬組成物 例５６： 例１の化合物１０ｍｇを含有する１０００錠分の製剤処
方：
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａはこれが結合している窒素および炭素原子と
共に、２−オキソペルヒドロ−７−アゼピニル基、２−
オキソペルヒドロ−８−アゾシニル基、２−オキソペル
ヒドロ−９−アゾニニル基、２−オキソペルヒドロ−１
０−アゼシニル基、２−オキソ−２，３，４，７−テト
ラヒドロベンズ［ｅ］アゼピン−７−イル基、２−オキ
ソ−２，３，６，７−テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピ
ン−７−イル基、２−オキソ−２，５，６，７−テトロ
ヒドロベンズ［ｃ］アゼピン−７−イル基を表わし、Ｂ
はこれが結合している窒素および炭素原子と共に、下記
の構造２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−
アザビシクロ［２．２．２］オクタンであって、所望に
より１および４位が１または２種類の線形または分枝状
（Ｃ１ 〜Ｃ４ ）アルキル基で置換されているもの、
ペルヒドロインドール、ペルヒドロイソインドール、イ
ンドリン、イソインドリン、ペルヒドロキノリン、ペル
ヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
シクロペンタ［ｂ］ピロリジン、ピロリジンであって、
所望により１または２種類の線形または分枝状（Ｃ１
〜Ｃ４ ）アルキル基で置換されているもの、ピペリジ
ン、チアゾリジンから選択される多環状構造を表わし、
Ｒは水素原子、所望によりアミノ基またはグアニジノ基
で置換された線形または分枝状（Ｃ１ 〜Ｃ６ ）アル
キル基、所望により窒素原子の一つで線形または分枝状
（Ｃ１ 〜Ｃ４ ）アルキル基で置換された（４−イミ
ダゾリル）メチル基、（３−ピラゾリル）メチル基、所
望によりアミノ基で置換された（２−ピリジル）メチル
基を表わす）を有する化合物、その鏡像異性体、ジアス
テレオ異性体およびエピマー並びにその製薬上受容可能
な酸の付加塩。 - 【請求項２】 Ａがそれが結合している窒素および炭
素原子と共に２−オキソペルヒドロアゼピン環を形成す
るものである、請求項１に記載の化合物、その鏡像異性
体、ジアステレオ異性体およびエピマー並びにその製薬
上受容可能な酸の付加塩。 - 【請求項３】 Ｂがそれが結合している窒素および炭
素原子と共に２−アゾビシクロ［２．２．１］ヘプタン
環を形成するものである、請求項１に記載の化合物、そ
の鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー並び
にその製薬上受容可能な酸の付加塩。 - 【請求項４】 ＡＺＥＰ−（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈｉｓ−Ａ
ＢＨ−ＮＨ２ （式中、ＡＺＥＰは７−カルボニルペル
ヒドロ−２−アゼピノン基を表わし、（Ｎτ−Ｍｅ）Ｈ
ｉｓは１−メチルヒスチジル基であり、ＡＢＨは２−ア
ザ−３−カルボニルビシクロ［２．２．１］ヘプタン基
を表わす）である、請求項１、２または３のいずれか１
項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性
体およびエピマー並びにその製薬上受容可能な酸の付加
塩。 - 【請求項５】 ＡＺＥＰ−（Ｓ）Ｈｉｓ−（Ｓ）Ｐｒ
ｏ−ＮＨ２ （式中、ＡＺＥＰは７−カルボニルペルヒ
ドロ−２−アゼピノン基を表わし、Ｈｉｓはヒスチジル
基であり、Ｐｒｏはプロリル基を表わす）である、請求
項１または２に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアス
テレオ異性体およびエピマー並びにその製薬上受容可能
な酸の付加塩。 - 【請求項６】 活性成分として請求項１〜４のいずれ
か１項に記載の少なくとも１種類の化合物を単独でまた
は１種類以上の製薬上受容可能で、毒性がなく、不活性
な賦形剤またはビヒクルと組み合わせて含み、老化およ
び神経系の急性または慢性の変性症に関連した認識障害
および神経行動障害、例えばアルツハイマー病、発作、
脊髄損傷または筋萎縮性外側硬化症の治療に有用な製薬
組成物。
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