JPH0342274B2

JPH0342274B2 -

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Publication number: JPH0342274B2
Application number: JP59111053A
Authority: JP
Priority date: 1983-06-03
Filing date: 1984-06-01
Publication date: 1991-06-26
Also published as: US4632928A; EP0128479B1; ES8800940A1; GR82419B; IL71988A; IL71988A0; HUT34748A; FI842233A7; HU190105B; AR240323A1; DK162050C; FI80272C; DK162050B; EP0128479A3; DK273884A; ZA844162B; FI842233A0; AU2903284A; DK273884D0; ES533086A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記の一般式（）〔上式中、ｘ…ｙは

【式】基もしくは

【式】基を表わし、Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わし、 R₁は水素原子、C_1〜4アルキル、エトキシカル
ボニルもしくはピリジル基を表わし、 R₂は水素原子、C_1〜4アルキル、アリル、C_2〜4
オキソアルキル、C_2〜4ヒドロキシアルキルもしく
はC_2〜4ヒドロキシイミノアルキル基を表わし、 R₃は水素原子、C_1〜4アルキル、ヒドロキシも
しくはピリジル基を表わし、さらに R₂およびR₃は一緒になつて下記の一般式（）（上式中、Ｚはメチレン、カルボニル、ヒドロキシメチレ
ンもしくはヒドロキシイミノメチレン基を表わ
し、 R₄は水素原子または１個もしくは２個のC_1〜4
アルキル基を表わし、そしてｎは１もしくは２である）の基を表わしてもよ
い〕のエルゴリン骨格を有する新規なピラゾール
誘導体およびの製薬上許容され得る塩、並びにこ
れらの製造方法、および活性成分としてこれらの
化合物を含む医薬組成物に関する。エルゴリン骨格を有する化合物の子宮筋系への
効果は、長い間公知である。治療に広く適用さ
れ、子宮収縮を誘発する、最も効力ある子宮緊縮
性化合物は、この物質群（メチルエルゴメトリ
ン、エルゴメトリン、エルゴタミン）に属してい
る。しかしながら、これら同じ群の化合物の中に
は、子宮弛緩薬（ブロモクリプチン
（bromocryptine）、ジヒドロエルゴタミン、ヒデ
ルギン（hydergine））も存在している。このよ
うに、エルゴリン骨格は確かに子宮筋系に特有の
親和力を有している。この現象を利用して、子宮収縮を誘発する最も
効力ある内因性の化合物、プロスタグランジン
F₂〓（PGF₂〓＝9α、11α、５（Ｓ）−トリヒドロキシ
−５シス，13トランス−プロスタジエノン酸
（prostadienoic acid））の受容体活性の競争抑制
因子であるエルゴリン骨格を有する新規な化合物
を製造することが本発明の目的であつた。このよ
うな化合物は未知であるけれども、高活性で内因
性の子宮緊縮剤の、病原となる生産過剰が存在す
る状態において、産科学、婦人科学および新生児
学（月経因難症、無排卵、妊娠中毒症、習慣性流
産、早産、ボタロー管の閉塞等）における主要な
治療上の重要事である。PGF₂〓の病理生理学的効
果のため、これらの化合物は、他の状態（気管支
喘息、胃腸の固有運動性の障害、リウマチ性状
態、アナフイラキシー等）においても、有利な治
療活性を示し得る。エルゴリン骨格を有するピラゾール誘導体は、
最初に、エー・ホフマン（A.Hofmann）によつ
てスイス特許第392531号に言及されたが、彼によ
つて記載された（ピラゾリルカルボニル）−エル
ゴリン化合物は酸に敏感であり、リセルグ酸ヒド
ラジドのリセルグ酸への変成における中間体のみ
が単離され得た。米国特許第3184234号の発明者
は、抗潰瘍活性を示すピラゾール−カルボキサミ
ド−エルゴリン誘導体を記載している。本発明のピラゾール−１−イル−メチレン−エ
ルゴリン誘導体は、生物学的特性および化学的特
性に関して前記化合物の双方と異なつており、現
在まで文献に報告されていない。一般式（）の新規な化合物は、本発明に従つ
て、下記の一般式（）〔上式中、ｘ…ｙおよびＲは前記と同じ意味を
有する〕のヒドラジン化合物を、ａ）下記の一般式（）〔上式中、Q₁およびQ₂は互いに他と独立して、
C_1〜4アルキル、エトキシ、エトキシカルボニルも
しくはピリジル基を表わし、そしてQ₃は水素原
子、C_1〜4アルキル、アリルもしくはC_2〜4オキソア
ルキル基を表わす〕のβ−ジケトンと反応させ、
またはｂ）下記の一般式（）〔上式中、R₁は水素原子、C_1〜4アルキルもし
くはピリジル基を表わし、Z′はメチレンもしくは
カルボニル基を表わし、R⁴は水素原子または１
個もしくは２個のC_1〜4アルキル基を表わし、そし
てｎは１もしくは２である〕のシクロアルカノン
と反応させることによつて製造され、次いで、所
望ならば、方法ａ）またはｂ）のいずれかによつ
て得られた一般式（）の化合物が還元されまた
はオキシムに変成されおよび／または製薬上許容
され得る塩に変成される。不斉のβ−ジケトンを用いて、異性体の混合物
を形成することが可能であり、その混合物をカラ
ムクロマトグラフイーによつてそれらの成分に分
離することが可能である。ピラゾール環における
エルゴリン−メチレン基の位置が未だ明瞭にされ
ていない化合物においては、代わりの構造をカツ
コ内の数字によつて示す。好ましい方法ａ）またはｂ）に従つて、ジケト
ンである一般式またはのいずれかを、室温に
おいて、低級アルコール中に、好ましくはエタノ
ール、テトラヒドロフランおよび／またはアセト
ニトリル中に溶解された一般式（）の化合物に
加え、次いでこの混合物を、無機酸もしくは有機
酸、好ましくは塩酸によつてPH３もしくは４まで
酸性にし、１時間撹拌する。他の好ましい方法ａ）またはｂ）に従つて、一
般式（）および（）または（）の化合物
を、低級アルコール、好ましくはメタノール中に
溶解し、その後三弗化硼素を加えそしてこの混合
物を室温で１時間撹拌する。さらに好ましい方法ａ）またはｂ）に従つて、
一般式（）および（）または（）の化合物
を、沸騰50％エタノール水溶液に加え、３〜５分
後、この反応混合物を強鉱酸、好ましくは塩酸を
用いて酸性にし、次いでさらに13〜15分間沸騰を
続け、そしてこの混合物を氷上に注ぐ。反応終了後、この生成物を単離し、必要ならば
カラムクロマトグラフイーによつて精製し、そし
て所望ならば、酸付加塩に変成する。出発物質、一般式（）のヒドラジノ化合物
を、ハンガリー特許第178396号の方法によつて製
造することができる。一般式（）の出発物質は文献から公知であ
り、そしてこの物質を公知の方法〔Archiv der
Pharmazie295(8)、627〜639（1962年）〕によつて
製造することができる。一般式（）の出発物質も文献から公知であ
り、そしてこの物質を公知の方法〔Acta Chim.
Scand.17，1801（1963年）〕によつて製造するこ
とができる。本発明の化合物は価値ある生物学的特性を有
し、これらは効力あるPGF₂〓受容体に拮抗質であ
る。試験管内での単離したラツト子宮において
（第１表）、およびウレタン麻酔下でのラビツトの
生体内において（第２表）、これらの化合物は、
PGF₂〓の子宮収縮誘発作用に拮抗する。これらの
化合物の競争拮抗質作用は選択的であり持続的な
ものであるが、一方、この作用は、他の内因性化
合物、すなわち、オキシトシンの子宮収縮誘発作
用に影響を及ぼすことはできない。これは、月経
困難および無排卵の治療、および切迫したおよび
習慣性の流産および堕胎の予防のために産科学お
よび婦人科学の分野で、新規な作用機序の鎮痙剤
としてのこれらの化合物の使用を可能にする。抗プロスタグランジン作用に加えて、本発明の
化合物は、さらに薬理的特性、すなわち、抗セロ
トニン作用、低血圧性作用、プロラクチンのレベ
ル低下作用、および重要なドーパミン受容体働筋
作用を有し、そして種々の状態、例えば、気管支
喘息、胃腸の固有運動性の障害等の治療に利用さ
れてもよい。これらの化合物の有利な治療上の特性は、低毒
性にある（第３表）。計画されたヒトの投与量は、
１日当り１Kg体重当り0.5〜３mgに相当する。本発明の他の特徴によれば、１種もしくはそれ
以上の医薬担体もしくは医薬賦形剤と共に、活性
成分として少なくとも１種の一般式（）の化合
物を含んでなる医薬組成物が提供される。このよ
うな組成物は、例えば、経口投与もしくは非経口
投与に適した形のものであつてもよい。適当な形
のものは、例えば、錠剤、カプセル剤および水剤
を含んでいる。

【表】

【表】下記の実施例は本発明を説明するものである
が、その範囲を限定するものではない。実施例１８−β−〔３(5)−メチル−シクロペンタノ−
（４，５（３，４））−ピラゾール−１−イル−メ
チレン〕−６−メチル−エルゴール−９−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノメチル−エルゴール−９−エンを、室温に
おいて激しい撹拌下に100mlの50％エタノール水
溶液中に溶解し、次いで3.0ｇ（0.024M）の２−
アセチル−シクロペンタノンを加え、この混合物
を1N塩酸水溶液を用いてPH３〜４まで酸性にし
た。この混合物を、室温において暗中で１時間撹
拌し、次いでこのPHを濃水酸化アンモニウム溶液
を用いてPH９に調整し、この後これを200mlの水
で稀釈し、100mlのジクロロメタンを用いて３回
抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、続いて減圧下で蒸発乾涸した。この
反応生成物をカラムクロマトグラフイーによつて
精製した。この粗製生成物を、溶離液中に溶解
し、200ｇのシリカゲルから調製したカラム上で
層状にした。溶離をクロロホルム−水−メタノー
ルの100：0.17：3.7混合物を用いて実施し、この
化合物の純度を0.25mmシリカゲルプレート（吸着
剤StahlのKieselgelG）上での薄層クロマトグラ
フイーによつてコントロールした。展開の長さは
20cmであり、van Urk試薬（イー，スタール（E.
Stahl）：Du¨nnschichtchromatographie.Springer
Verlag1967年，825頁）を用いて可視化した。こ
の溶出液を減圧下で蒸発乾涸し、この残留物を
150mlの96％エタノールから再結晶化し、４ｇの
無色の針状結晶を得た。さらに１ｇの生成物を母
液から回収することができる。収率：70％融点：
214〜215℃，〔α〕²⁰ _D＝＋90.3゜（Ｃ＝0.2、エタノー
ル）。ヒドロゲンフマレート塩 1.25ｇ（0.0035M）の８−β−〔３(5)−メチル
−シクロペンタノ（４，５（３，４））ピラゾール
−１−イル−メチレン〕−６−メチル−エルゴー
ル−９−エンを70mlの熱イソプロパノール中に溶
解し、次いで、16mlのイソプロパノールおよび
0.5mlの水の混合物中に溶解した0.402ｇ
（0.0035M）のフマル酸を前記熱溶液に加えた。
この熱溶液を過し、減圧下でその容積の半量ま
で蒸発させ、次いで晶出の始まるまでフラスコの
壁を引掻き、そしてこの混合物を０〜５℃で一夜
間暗中に放置し、1.30ｇの結晶８−β−〔３(5)−
メチル−シクロペンタノ−（４，５（３，４））−ピ
ラゾール−１−イル−メチレン〕−６−メチル−
エルゴール−９−エンヒドロゲンフマレートを得
た。融点：181〜183℃（分解），〔α〕²⁰ _D＝＋81.5゜
（Ｃ＝0.2、エタノール）。さらに、母液を濃縮し
て、0.25ｇ部分の生成物を得ることができた。収
率：94％。実施例２８−β−〔３(5)−メチル−シクロペンタノ−
（４，５（３，４））−ピラゾール−１−イル−メ
チレン〕−１，６−ジメチル−エルゴール−９
−エンヒドロゲンマレイネートナトリウム−アミドを、250mlの無水液体アン
モニア中0.29ｇ（0.0126グラム原子）の金属ナト
リウムから調製し、次いで20mlの無水テトラヒド
ロフラン中に溶解した1.79ｇ（0.005M）の８−
β−〔３(5)−メチル−シクロペンタノ（４，５
（３，４））ピラゾール−１−イル−メチレン〕−
６−メチル−エルゴール−９−エンを加えた。10
分後、この混合物を−50℃まで冷却し、そして10
mlの無水エーテル中2.5ｇ（0.018M）の沃化メチ
ルを滴下して加えた。次いで、この反応混合物
を、液体アンモニアの沸点に温度が上がるまで放
置し、次いでさらに30分間これを撹拌した。反応
の進行を薄層クロマトグラフイーによつてモニタ
ーした。反応終了時点において、10mlのエタノー
ルを滴下してこの混合物に加え、そしてアンモニ
アを蒸発させた。この残留物を、ジクロロメタン
中に取り、水で洗浄し、次いでこれを減圧下に蒸
発させた。残留物を、20mlのエタノール中に溶解
し、沸騰溶液中で木炭を用いて処理し、次いでこ
れを過した。続いて、10mlのエタノールおよび
0.1mlの水の混合物中0.58ｇのマロン酸の溶液を
滴下して液に加えた。次いで、この溶液を減圧
下にその容積の半量まで蒸発させた。冷所に数日
間放置して、白色の結晶を形成した。収量：0.55
ｇ（22.5％）。融点：160℃（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋
69.7゜（Ｃ＝0.2、エタノール）。実施例３８−β−〔シクロペンタノ（３，４（４，５））
ピラゾール−１−イル−メチレン〕−６−メチ
ル−エルゴール−９−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
2.57ｇ（0.023M）の２−ホルミル−シクロペン
タノンから出発して、実施例１に記載の手順を適
用した。収量：2.76ｇ（40％）の結晶生成物。融
点：235〜237℃，〔α〕²⁰ _D＝＋90.1゜（Ｃ＝0.2、エタ
ノール）。実施例４８−β−〔３(5)−メチル−シクロペンタノ−
（４，５（３，４））−ピラゾール−１−イル−メ
チレン〕−６−メチル−エルゴリン 5.41ｇ（0.02M）の８−β−ヒドラジノ−メチ
ル−エルゴリンおよび３ｇ（0.024M）の２−ア
セチルシクロペンタノンから出発して、実施例１
に記載の手順を適用した。収量：4.9ｇ（68％）
の白色の結晶生成物。融点：188〜190℃，〔α〕²⁰ _D
＋101.2゜（Ｃ＝0.2、テトラヒドロフラン）実施例５８−β−〔３(5)−（３−ピリジル）−シクロペ
ンタノ（４，５（３，４）−ピラゾール−１−イ
ル−メチレン〕−６−メチル−エルゴール−９
−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンを室温に
おいて150mlの無水メタノール中に溶解し、次い
で20mlのメタノール中４ｇ（0.021M）の２−ニ
コチノイル−シクロペンタノンの溶液を加え、続
いて氷冷において、3.3ml（0.024M）の三弗化硼
素−酢酸錯体溶液（三弗化硼素含有率36％）を滴
下して加えた。冷却を中止して、この混合物を室
温において１時間撹拌した。次いで、この混合物
を、100ｇの砕氷および400mlの水の混合物上に注
ぎ、これを水酸化アンモニウムの溶液を用いてPH
９までアルカリ性にし、そしてこれを80mlのジク
ロロ−メタンを用いて４回抽出した。合した有機
層を、水を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、次いで減圧下に蒸発乾涸した。得られた
残留物を、実施例１に記載の手順に従つてカラム
クロマトグラフイーによつて精製した。収量：
3.5ｇの薄い黄色の結晶生成物。メタノールから
再結晶化して、融点：140〜141℃，〔α〕²⁰ _D＝＋
86.3゜（Ｃ＝0.2、エタノール）。収率：42％出発２−ニコチノイル−シクロペンタノンの
調製 15.3ｇ（0.10M）の１−モルホリノ−シクロペ
ンテンおよび16.6ｇ（0.11M）のニコチノイル−
クロリドから出発して、アイスタル（Eistert）
によつて記載された手順〔Berichte94，2591
（1961年）〕に従つて、室温において凝固する薄い
黄色のオイルとして9.5ｇの生成物（50.2％）を
得た。融点：152〜154℃／133pa。実施例６８−β−〔３(6)−メチル−４(5)−オキソ−シ
クロペンタノ（４，５（３，４））ピラゾール−
１−イル−メチレン〕−６−メチル−エルゴー
ル−９−エン 2.68ｇ（0.01M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
1.80ｇ（0.013M）の２−アセチル−シクロペン
タ−１，３−ジオンを激しく撹拌しながら同時に
150mlの沸騰エタノールに加えた。４分後、15ml
の2N塩酸水溶液を一回でこの反応混合物に加え、
これをさらに15分間還流した。次いで、これを
200ｇの砕氷上に注ぎ、水酸化アンモニウムを用
いてPH９に調整し、そして80mlのジクロロメタン
を用いて５回抽出した。合した抽出物を硫酸ナト
リウム上乾燥させ、次いでこれを減圧下に蒸発乾
涸し、そしてこの残留物を、100ｇのシリカゲル
から調製したカラムを用いて、カラムクロマトグ
ラフイーによつて精製し、溶離溶剤中で溶解し
た。溶離を、クロロホルム、水およびメタノール
の100：0.2：５混合物を用いて実施した。減圧下
にこの溶出液を蒸発させて、2.3ｇの白色結晶を
得た。収率：62％。エタノールからの繰り返しの
晶出後、融点：216〜218℃、〔α〕²⁰ _D＝＋100.6゜（Ｃ
＝0.2、クロロホルム）であつた。実施例７８−β−〔３(6)−メチル−４(5)−ヒドロキシ
−シクロペンタノ（４，５（３，４））ピラゾー
ル−１−イル−メチレン〕−６−メチル−エル
ゴール−９−エル 80mlの無水テトラヒドロフラン中3.72ｇ
（0.01M）の８−β−〔３(6)−メチル−４(5)−オキ
ソ−シクロペンタノ（４，５（３，４））ピラゾー
ル−１−イル−メチレン〕−６−メチル−エルゴ
ール−９−エル（実施例６）の溶液を、10分以内
に、200mlの無水テトラヒドロフラン中0.5ｇ
（0.013M）の水素化リチウムアルミニウムの激し
く撹拌した懸濁液に加えた。この溶液を20分間一
定の撹拌の下に還流し、次いでこれを冷却するま
で放置した。過剰の水素化リチウムアルミニウム
を水を用いて分解し、100mlのエタノールを加え、
次いでこの懸濁液を過した。過した酸化アル
ミニウムを100mlの熱エタノールを用いて抽出し
た。合した抽出物および液を減圧下に蒸発乾涸
した。100mlの水をこの残留物に加え、これを、
有機層がもはや陽性のvan Urk反応を与えなく
なるまで、クロロホルム−イソプロパノール
（３：１）の混合物を用いて抽出した。合した有
機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下に蒸発乾涸し、3.0ｇ（80％）の白色の結晶を
得た。繰り返しの晶出の結果は、226〜228℃の融
点（分解）、〔α〕²⁰ _D＝＋86.3°（Ｃ＝0.2、エタノー
ル）であつた。実施例８８−β−〔３(6)−メチル−４(5)−ヒドロキシ
−イミノ−シクロペンタノ（４，５（３，４））
ピラゾール−１−イル−メチレン〕−６−メチ
ル−エルゴール−９−エル１ｇ（0.0027M）の８−β−〔３(6)−メチル−
４(5)−オキソ−シクロペンタノ（４，５（３，
４））ピラゾール−１−イル−メチレン〕−６−メ
チル−エルゴール−９−エル（実施例６）を100
mlの96％エタノール中に溶解し、１mlの水および
1.95ml（0.014M）のトリエチルアミン中1.0ｇ
（0.014M）のヒドロキシルアミンヒドロクロリド
を加えそしてこの混合物全体を６時間還流した。
次いで、この溶液を減圧下に蒸発乾涸した。40ml
の水をこの残留物に加え、次いでこれを、有機層
がもはや陽性のvan Urk反応を与えなくなるま
で、クロロホルムおよびイソプロパノールの３：
１混合物を用いて抽出した。合した有機層を、水
を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで減圧下に蒸発乾涸して、１ｇ（96％）の結
晶生成物を得た。エタノールから再結晶させる
と、融点は260℃、〔α〕²⁰ _D＝＋81.3゜（Ｃ＝0.2、エ
タノール）であつた。実施例９８−β−〔３(5)−メチル−シクロヘキサノ
（４，５（３，４））−ピラゾール−１−イル−メ
チレン〕−６−メチル−エルゴール−９−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
3.0ｇ（0.021M）の２−アセチル−シクロヘキサ
ノンから出発して、実施例１に記載の手順を適用
して、5.1ｇ（67％）の白色の結晶生成物を得た。
融点：173〜175℃、〔α〕²⁰ _D＝＋68.3゜（Ｃ＝0.2、エ
タノール）。実施例 10 ８−β−〔３(7)、６(4)、６(4)−トリメチル−
４(6)−オキソ−シクロヘキサノ（４，５（３，
４））ピラゾール−１−イル−メチレン〕−６−
メチル−エルゴール−９−エン 2.68ｇ（0.01M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
2.36ｇ（0.013M）の２−アセチル−５，５−ジ
メチル−シクロヘキサ−１，３−ジオン（２−ア
セチルジメドン）から出発して、実施例６に記載
の手順を適用した。100：0.1：３のクロロホルム
−水−メタノールの溶離溶剤を用いてクロマトグ
ラフイーを実施した。収量：2.4ｇ（58％）の白
色の結晶生成物。エタノールから再結晶させる
と、融点：200℃、〔α〕²⁰ _D＝＋84.5゜（Ｃ＝0.2、エ
タノール）であつた。実施例 11 ８−β−〔３(7)、６(4)、６(4)−トリメチル−
４(6)−ヒドロキシ−イミノ−シクロヘキサノ
（４，５（３，４））ピラゾール−１−イル−メ
チレン〕−６−メチル−エルゴール−９−エン 4.14ｇ（0.01M）の８−β−〔３(7)、６(4)、６
(4)−トリメチル−４(6)−オキソ−シクロヘキサノ
（４，５（３，４））ピラゾール−１−イル−メチ
レン〕−６−メチル−エルゴール−９−エン（実
施例10）を250mlの熱エタノール中に溶解した。
最初に、5.15ｇ（0.10M）のヒドロキシルアミン
ヒドロクロリドを、次いで、13.9ml（0.10M）の
トリエチルアミンを加え、そしてこの混合物全体
を30分間還流した。この反応の進行を薄層クロマ
トグラフイーによつてモニターした。展開溶剤
は、クロロホルム、メタノールおよび水の100：
22：1.7混合物であつた。一方、可視化試薬はvan
Urk試薬であつた。出発物質が溶液から消失した
時に、エタノールを減圧下に蒸発させ、この残留
物に80mlの水を加え、このPHを水酸化アンモニウ
ムの溶液を用いてPH９に調整し、次いで、有機層
の滴が陽性のvan Urk反応を与えなくなるまで、
クロロホルムおよびイソプロパノールの３：１混
合物を用いてこの溶液を抽出した。合した有機層
を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて減圧下
に蒸発乾涸した。蒸発残留物を、熱エタノール中
に溶解し、木炭を用いて脱色し、次いでこの容積
の1/3の量まで濃縮した。この濃縮溶液から形成
した結晶を過乾燥した。収量：3.87ｇ（90％）。融点：230℃（分解）実施例 12 ８−β−〔３，５−ジメチル−ピラゾール−
１−イル−メチレン〕−６−メチル−エルゴー
ル−９−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
2.2ｇ（0.022M）のペンタン−２，４−ジオンか
ら出発して、ジクロロメタン溶液の蒸発残留物を
クロマトグラフイーに付す代わりに、この残留物
を250mlの熱エタノール中に溶解し木炭で脱色し
た以上は、実施例１に記載の手順を適用した。こ
の溶液の冷却時に形成された結晶を過し、母液
の濃縮によつて得られた別の結晶の収量と合し
た。収量：4.64ｇ（70％）の白色の結晶生成物。
融点：218〜220℃、〔α〕²⁰ _D＝＋72.1゜（Ｃ＝0.2、エ
タノール）。実施例 13 ８−β−（３，５−ジメチル−４−エチル−
ピラゾール−１−イル−メチレン）−６−メチ
ル−エルゴール−９−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび３
ｇ（0.023M）の３−エチル−ペンタン−２，４
−ジオンから出発して、実施例１に記載の手順を
適用した。収量：4.5ｇ（62）の白色の結晶生成
物。融点：175〜177℃、〔α〕²⁰ _D＝＋61.5゜（Ｃ＝
0.2、エタノール）。実施例 14 ８−β−（３，５−ジメチル−４−アリル−
ピラゾール−１−イル−メチレン）−６−メチ
ル−エルゴール−９−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
3.4ｇ（0.024M）の３−アリル−ペンタン−２，
４−ジオンから出発して、実施例１に記載の手順
を適用した。収量：4.5ｇ（60％）の白色の結晶
生成物。融点：177〜178℃、〔α〕²⁰ _D＝＋63.5゜（Ｃ
＝0.2、エタノール）。実施例 15 ８−β−（３−エトキシカルボニル−４−メ
チル−５−ヒドロキシ−ピラゾール−１−イル
−メチレン）−６−メチル−エルゴール−９−
エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
4.85ｇ（0.024M）の２−オキサリル−プロピオ
ン酸ジエチルエステルから出発して、実施例１に
記載の手順を適用した。収量：4.87ｇの白色の結
晶生成物。融点：150〜151℃、〔α〕²⁰ _D＝＋39.5゜
（Ｃ＝0.2、エタノール）。実施例 16 ８−β−（３(5)−（２−ピリジル）−５(3)−メ
チル−ピラゾール−１−イル−メチレン〕−６
−メチル−エルゴール−９−エン 5.37ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノメチル−エルゴール−９−エンおよび3.9
ｇ（0.024M）の（２−ピリジル）−ブタン−１，
３−ジオンを用いて、実施例５に記載の手順を適
用した。収量：4.0ｇ（50.6％）の白色の結晶生
成物。融点：226〜228℃、〔α〕²⁰ _D＝＋73.8゜（Ｃ＝
0.2、エタノール）。実施例 17 ８−β−（３(5)−（２−ピリジル）−５(3)−メ
チル−ピラゾール−１−イル−メチレン〕−６
−メチル−エルゴリン 5.41ｇ（0.02M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
3.9ｇ（0.024M）の（２−ピリジル）−ブタン−
１，３−ジオンから出発して、実施例５に記載の
手順を適用した。収量：4.3ｇ（54％）。ジクロロ
エタンおよびクロロホルムの混合物から再結晶さ
せて、融点は265〜267℃であつた。実施例 18 ８−β−（３，５−ジメチル−４−（１−オキ
ソ−エチル）−ピラゾール−１−イル−メチレ
ン〕−６−メチル−エルゴール−９−エン 2.68ｇ（0.01M）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴール−９−エンおよび
2.80ｇ（0.02M）のトリアセチル−メタンから出
発して、実施例６に記載の手順を適用した。エタ
ノールから再結晶によつて1.42ｇ（38％）の生成
物を得た。融点：228〜232℃、〔α〕²⁰ _D＝78.6゜（Ｃ
＝0.2、クロロホルム）。クロマトグラフイーの
間、0.07ｇの８−β−（３，５−ジメチル−ピラ
ゾール−１−イル−メチレン）−６−メチル−エ
ルゴール９−エンを副産物として最終画分から得
ることができた。融点：218〜220℃、〔α〕²⁰ _D＝＋
72.1゜（Ｃ＝0.2、エタノール）。前者生成物と混合
した場合、有意の融点降下を与えた。実施例 19 ８−β−〔３，５−ジメチル−４−（１−ヒド
ロキシ−エチル）−ピラゾール−１−イル−メ
チレン〕−６−メチル−エルゴール−９−エン 3.75ｇ（0.01M）の８−β−〔３，５−ジメチ
ル−４−（１−オキソ−エチル）−ピラゾール−１
−イル−メチレン〕−６−メチル−エルゴール−
９−エン（実施例18）および0.5ｇ（0.013M）の
水素化リチウムアルミニウムから出発して、実施
例７に記載の手順を適用して、2.71ｇ（72％）の
生成物を得た。エタノールから繰り返し再結晶さ
せて、融点：212〜214℃、〔α〕²⁰ _D＝＋40.1゜（Ｃ＝
0.2、クロロホルム）であつた。実施例 20 ８−β−〔３，５−ジメチル−４−（１−ヒド
ロキシ−イミノ−エチル）−ピラゾール−１−
イル−メチレン〕−６−メチル−エルゴール−
９−エン 3.75ｇ（0.01M）の８−β−〔３，５−ジメチ
ル−４−（１−オキソ−エチル）−ピラゾール−１
−イル−メチレン〕−６−メチル−エルゴール−
９−エン（実施例18）、3.48ｇ（0.05M）のヒド
ロキシアミンヒドロクロリドおよび７ml
（0.05M）のトリエチルアミンから出発して、実
施例８に記載の手順を適用して、3.72ｇ（90％）
の生成物を得た。96％エタノールから再結晶させ
て、融点は260℃以上であつた。〔α〕²⁰ _D＝＋37.9゜
（Ｃ＝0.2、96％エタノール）。実施例 21 医薬組成物錠剤１錠の組成８−β−〔３(5)−メチル−シクロペンタノ（４，
５（３，４））−ピラゾール−１−イル−メチレ
ン〕−６−メチル−エルゴール−９−エンヒド
ロゲンフマレート 50.0mg Avicel PH102^*（微晶質セルロース） 46.5mg Aerosil−200^**（コロイドSiO₂） 0.5mg ステアリン酸（粉末） 2.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 100.0mg ^*FMCコーポレーシヨン（米国ペンシルベニア
州） ^**Begussa（FRG）

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式（）〔上式中、ｘ…ｙは【式】基もしくは【式】基を表わし、Ｒは水素原子もしくはメチル基であり、 R₁は水素原子、C_1〜4アルキル、エトキシカル
ボニルもしくはピリジル基を表わし、 R₂は水素原子、C_1〜4アルキル、アリル、C_2〜4
オキソアルキル、C_2〜4ヒドロキシアルキルもしく
はC_2〜4ヒドロキシイミノアルキル基を表わし、 R₃は水素原子、C_1〜4アルキル、ヒドロキシも
しくはピリジル基を表わし、さらに R₂およびR₃は一緒になつて下記の一般式（）（上式中、Ｚはメチレン、カルボニル、ヒドロキシメチレ
ンもしくはヒドロキシイミノメチレン基を表わ
し、 R₄は水素原子または１個もしくは２個のC_1〜4
アルキル基を表わし、そしてｎは１もしくは２である）の基を表わしてもよい〕のエルゴリン骨格を有す
るピラゾール誘導体およびの製薬上許容され得る
塩。２８−β−〔３(5)−メチル−シクロペンタノ−
（４，５（３，４））ピラゾール−１−イル−メチ
レン〕−６−メチル−エルゴール−９−エンであ
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。３８−β−〔３(5)−メチル−シクロペンタノ−
（４，５（３，４））ピラゾール−１−イル−メチ
レン〕−６−メチル−エルゴール−９−エンヒド
ロゲンフマレートである、特許請求の範囲第１項
記載の化合物。４１種もしくはそれ以上の医薬担体もしくは医
薬賦形剤と共に、活性成分として、下記の一般式
（）〔上式中、ｘ…ｙは【式】基もしくは【式】基を表わし、Ｒは水素原子もしくはメチル基であり、 R₁は水素原子、C_1〜4アルキル、エトキシカル
ボニルもしくはピリジル基を表わし、 R₂は水素原子、C_1〜4アルキル、アリル、C_2〜4
オキソアルキル、C_2〜4ヒドロキシアルキルもしく
はC_2〜4ヒドロキシイミノアルキル基を表わし、 R₃は水素原子、C_1〜4アルキル、ヒドロキシも
しくはピリジル基を表わし、さらに R₂およびR₃は一緒になつて下記の一般式（）（上式中、Ｚはメチレン、カルボニル、ヒドロキシメチレ
ンもしくはヒドロキシイミノメチレン基を表わ
し、 R₄は水素原子または１個もしくは２個のC_1〜4
アルキル基を表わし、そしてｎは１もしくは２である）の基を表わしてもよい〕の化合物の少なくとも１
種を含んでなる、抗プロスタグランジン作用を有
する医薬組成物。５経口投与もしくは非経口投与に適した形の、
特許請求の範囲第４項記載の組成物。６錠剤、カプセル剤、水剤の形の、特許請求の
範囲第４項記載の組成物。７ PGF₂〓拮抗作用を示す、特許請求の範囲第４
項記載の医薬組成物。