JPS6084286A - エルゴリン骨格を有する新規なピラゾール誘導体および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の一般式（１） 〔上式中、 ！　”’　７は−ＣＪ（＝（ｉ’−基もしくは−Ｃ）１
２−　（ｉ”Ｉ（−基を表わし、 Ｒは水素原子もしくはメチル基を表わし、Ｒ１は水素原
子、０１〜４アルキル、エトキシカルｄ？ニルもしくは
ピリジル基を表わし、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜４アルキ
ル、アリル、Ｃ２〜４オキソアルキル、０２〜４ヒドロ
キシアルキルもしくは０２〜４ヒドロキシイミノアルキ
ル基を表わし、Ｒ６は水素原子、Ｃ４〜４アルキル、ヒ
ドロキシモしくはピリジル基を表わし、さらに Ｒ２およびＲ３は一緒になって下記の一般式（ｎ）（上
式中、 ｚはメチレン、カルがニル、ヒドロキシメチレンもしく
はヒドロキシイミノメチレン基を表わし、Ｒ４は水素原
子または１個もしくは２個の０１〜４アルキル基を表わ
し、そして ｎは１もしくは２である）の基を表わしてもよい〕のエ
ルゴリン骨格を有する新規なピラゾール誘導体およびそ
の製薬上許容され得る塩、並びにこれらの製造方法、お
よび活性成分としてこれらの化合物を含む医薬組成物に
関する。

エルゴリン骨格を有する化合物の子宮筋系への効果は、
長い間公知である。治療に広く適用され、子宮収縮を誘
発する、最も効力ある子宮緊縮性化合物は、この物質群
（メチルエルゴメトリン、エルゴメトリン、エルゴタミ
ン）に属している。しかしながら、これら同じ群の化合
物の中には、子宮弛緩薬（ブロモクリープチン（ｂｒｏ
ｍｏｃｒｙｐｔｌｎｅ）、ジヒドロエルゴタミン、ヒデ
ルギン（ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ　）　）も存在している。

このように、エルゴリン骨格は確かに子宮筋系に特有の
親和力を有している。

この現象を利用して、子宮収縮を誘発する最も効力ある
内因性の化合物、プロスタグランジンＦ２ａ（ＰＧＦ２
α−９α、１１α、１５（Ｓ）−トリヒドロキシ−５シ
ス、１３）ランスーグロスタジエノン酸（ｐｒｏａｔａ
ｄｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ））の受容体活性の競争抑制
因子であるエルゴリン骨格を有する新規な化合物を製造
することが本発明の目的であった。このような化合物は
未知であるけれども、高活性で内因性の子宮緊縮剤の、
病原となる生産過剰が存在する状態において、産科学、
婦人科学および新生先学（月経困難症、無排卵、妊娠中
毒症、習慣性流産、早産、ボタロー管の閉塞等）におけ
る主要な治療上の重要事である。ＰＧＦ２αの病理生理
学的効果のため、これらの化合物は、他の状態（気管支
喘息、胃腸の固有運動性の障害、リウマチ性状惑、アナ
フィラキシ−等）においても、有利な治療活性を示し得
る。

エルゴリン骨格を有するピラゾール誘導体は、最初に、
ニー、ホフマン（Ａ、　Ｈｏｆｍａｎｎ　）によってス
イス特許第３９２，５３１号に言及されたが、彼によっ
て記載された（ピラゾリルカルビニル）−エルゴリン化
合物は酸に敏感であシ、リセルダ酸ヒドラジドのリセル
グ酸への変成における中間体のみが単離され得た。米国
特許第３，１８４，２３４号の発明者は、抗潰瘍活性を
示すピラゾール−カルボキサミド−エルゴリン誘導体を
記載している。

本発明のピラゾール−１−イル−メチレン−エルゴリン
誘導体は、生物学的特性および化学的特性に関して前記
化合物の双方と異なっておシ、現在まで文献に報告され
ていない。

一般式（１）の新規な化合物は、本発明に従って、下記
の一般式（ＩＩＩ） ９、下余白 〔上式中、Ｘ・・・ｙおよびＲは前記と同じ意味を有す
る〕のヒドラジン化合物を、 ａ）下記の一般式（ＩＶ） Ｑつ 〔上式中、ＱｌおよびＣ２は互いに他と独立して、Ｃ１
〜４アルキル、エトキシ、エトキシカル７３ｓニルもし
くはピリジル基を表わし、そしてＣ３は水素原子、０１
〜４アルキル、アリルもしくは０２〜４オキソアルキル
基を表わす〕のβ−ジケトンと反応させ、または ｂ）下記の一般式（Ｖ） 以下る：白 〔上式中、Ｒ１は水素原子、０１〜４アルキルもしくは
ピリジル基を表わし、２′はメチレンもしくはカルボニ
ル基を表わし、Ｒ４は水素原子または１個もしくは２個
の０１〜４アルキル基を表わし、そしてｎは１もしくは
２である〕のシクロアルカノンと反応させることによっ
て製造され、次いで、所望ならば、方法ａ）またはｂ）
のいずれかによって得られた一般式（１）の化合物が還
元されまたはオキシムに変成されおよび／または製薬上
許容され得る塩に変成される。

不斉のβ−ジケトンを用いて、異性体の混合物を形成す
ることが可能であシ、その混合物をカラムクロマトグラ
フィーによってそれらの成分に分離することが可能であ
る。ピラゾール環におけるエルゴリン−メチレン基の位
置が未だ明瞭にされていない化合物においては、代ゎシ
の構造をカッコ内の数字によって示す。

好ましい方法ａ）ｆたはｂ）に従って、ジケトンである
一般式■または■のいずれかを、室温において、低級ア
ルコール中に、好ましくはエタノール、テトラヒドロフ
ランおよび／またはアセトニトリル中に溶解された一般
式（１）の化合物に加え、次いでこの混合物を、無機酸
もしくは有機酸、好ましくは塩酸によってｐＨ３もしく
は４まで酸性にし、１時間攪拌する。

他の好ましい方法ａ）またはｂ）に従って、一般式（Ｉ
ｎ）および（ｍＶ）または（Ｖ）の化合物を、低級アル
コール、好ましくはメタノール中に溶解し、その後三弗
化硼素を加えそしてこの混合物を室温で１時間攪拌する
。

さらに好ましい方法ａ）またはｂ）に従って、一般式（
ＩＩＩ）および（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、沸騰
５０係エタノール水溶液に加え、３〜５分後、この反応
混合物を強鉱酸、好ましくは塩酸を用いて酸性にし、次
いでさらに１３〜１５分間沸騰を続け、そしてこの混合
物を氷上に注ぐ。

反応終了後、この生成物を単離し、必要ならばカラムク
ロマトグラフィーによって精製し、そして所望ならば、
酸付加塩に変成する。

出発物質、一般式（ＩＩＩ）のヒドラジノ化合物を、ハ
ンガリー特許第１７８，３９６号の方法によって製造す
ることができる。

一般式（ＩＶ）の出発物質は文献から公知で１、そして
この物質を公知の方法［Ａｒｃｈｉｖ　ｄｅｒＰｈａｒ
ｍａｚｊｅ　２９５　（８）、６２７〜６３９（１９６
２年）〕によって製造することができる。

一般式（Ｖ）の出発物質も文献から公知でｓｂ、そして
この物質を公知の方法（Ａｃｔａ　Ｃｈｉｍ。

５ｃａｎｄ、１７．１８０１（１９６３年）〕によって
製造することができる。

本発明の化合物は価値ある生物学的特性を有し、これら
は効力あるＰＧＦ２α受容体に拮抗質である。

試験管内での単離したラット子宮において（第１表）、
およびウレタン麻酔下でのラビットの生体内において（
第２表）、これらの化合物は、ＰＧＦ２αの子宮収縮誘
発作用に拮抗する。これらの化合物の競争拮抗質作用は
選択的であシ持続的なものであるが、一方、この作用は
、他の内因性化合物、すなわち、オキシトシンの子宮収
縮誘発作用に影響を及ばずことはできない。これは、月
経困難および無排卵の治療、および切迫したおよび習慣
性の流産および堕胎の予防のために産科学および婦人科
学の分野で、新規な作用機序の鎮痙剤としてのこれらの
化合物の使用を可能にする。

抗プロスタグランジン作用に加えて、本発明の化合物は
、さらに薬理的特性、すなわち、抗セロトニン作用、低
血圧性作用、プロラクチ／のレベル低下作用、および重
要なドー／ｌン受容体働筋作用を有し、そして種々の状
態、例えば、気管支喘息、胃腸の固有運動性の障害等の
治療に利用されてもよい。

これらの化合物の有利な治療上の特性は、低毒性にある
（第３表）。計画されたヒトの投与量は、１日当＃）１
ｋｇ体重当、９０．５〜３ηに相当する。

本発明の他の特徴によれば、１種もしくはそれ以上の医
薬担体もしくは医薬賦形剤と共に、活性成分として少な
くとも１種の一般式（１）の化合物を含んでなる医薬組
成物が提供される。このような組成物は、例えば、経口
投与もしくは非経口投与に適した形のものであってもよ
い。適当な形のものは、例えば、錠剤、カプセル剤およ
び水剤を含んでいる。

以下余白 第１表 試験管内での単離したラット子宮における一般式（１）
の化合物のＰＧＦ２α拮抗質作用方法：１．ジェイ、エ
イチ、ゴッダムおよびケイ、エイ、ノーメッド（Ｊ−Ｈ
，Ｇａｄｄｕｍ　ａｎｄ　Ｋ、Ａ、Ｒａｍｍｅｄ）　：
Ｂｒ１ｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、９，２４０（１
９５４年）２、オー、ア２ンラックシャナおよびエイテ
、オー、シルト（Ｏ，Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ　ａｎ
ｄ　Ｈ，Ｏ，５ｃｈｉｌｄ）：Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｅｏｌ、１４，４ヲ逼８（１９５９年）１　７０ ２　５８ ５　４６ ９　４０ １０　６６ １１　８０ １４　７７ １５　４０ １６　１８ １７　４４ 第２表 ウレタン（１，２，９／に９静脈内）麻酔したラビット
における一般式（１）のピラゾール誘導体の生体内での
ＰＧＦ２Ｃ１拮抗質作用方法：１．ディー、エフ、ホー
キンス（Ｄ、Ｆ、Ｈａｗｋｉｎｓ）：Ａｇｅｎｔｓ　Ａ
ｃｔｉｎｇ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｕｔｅｒｕｓ・Ｅｖａｌｕ
ａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ａｅｔｌｖｉｔｌｅｓ　
：Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｌｃａ、アール自ローレン
スおよび二本エル、バカラック（Ｒ，Ｌａｖｒｅｎｅｅ
ａｎｄ　Ａ、Ｌ、Ｂａｅｈａｒａｃｋ）編　Ａｃａｄｅ
ｍｉｃＰｒｅｓｓ＋　Ｌｏｎｄｏｎ発行、６８０頁（１
９６４年）２、エイ、アール、キ’ｒｙシュニイ（Ａ、
Ｒ，Ｃｕ５ｈｎｙ）：Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、　３５．１
　（１９０６年）以下余白 第３表 ＣＦＬＰマウスにおける一般式（１） のピラゾール誘導体の急性毒性 ノｆ（：　リッチフィールドーウィルコクソン（Ｌｉｔ
ｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）によるプロバイト
（Ｐｒｏｂｉｔａ）分析（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔ
ｈｅｒ、　９６．９９（１９４９年）〕− １３１００２４５０１０ ２）１００　）１００ ４　）１００　）１００ ５　）１００　）１００ ６　）２００　１０００ ７　）１００　）１００ ８　）１００　）１００ ９　）１００　＞１００ １０　）ｌｕｌｌ　）１００ １１　）１００　）１００ １４　）１００　）１００ １５　）１００　）１００ １６　）１００　）１００ １７　）１００　）１００ 下記の実施例は本発明を説明するものであるが、その範
囲を限定するものではない。

実施例　１ ５．３７　ｆｌ　（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β
−ヒドラジノメチル−エルゴ−ルー９−エンヲ、室温に
おいて激しい攪拌下にｌＱＱｍ／の５０％エタノール水
溶液中に溶解し、次いで３．０　ｇ（０，０２４Ｍ）の
２−アセチル−シクロ波ンタノンを加え、この混合物を
ＩＮ塩酸水溶液を用いてＰＨ３〜４まで酸性にした。こ
の混合物を、室温において暗中で１時間攪拌し、次いで
このｐｉ（を濃水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨ９
に調整し、この後これを２００ｍ１の水で稀釈し、１０
０ｒｎｌのジクロロメタンを用いて３回抽出した。合わ
せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、続いて減
圧下で蒸発乾個した。この反応生成物をカラムクロマト
グラフィーによって精製した。この粗製生成物を、溶離
液中に溶解し、２００ｇのシリカダルから調製したカラ
ム上で層状にした。溶離をクロロホルム−水−メタノー
ルの１００：０．１７：３．７混合物を用いて実施し、
この化合物の純度を０．２５ｍシリカダルプレート（吸
着剤５ｔａｈｌのＫｊｅｓｅｌｇｅｌＧ）上での薄層ク
ロマトグラフィーによってコントロールした。展開の長
さは２０ｔ１ｎであシ、ｖａｎ　Ｕｒｋ　試薬（イー、
スターｋ　（Ｅ、　５ｔａｈｌ）　：Ｄｆｆｉｎｎ！ｌ
ｅｈｉａｈｔｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ、Ｓｐｒ
ｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇ　１９６７年、８２５頁）を用
いて可視化した。

この溶出液を減圧下で蒸発乾個し、この残留物を１５０
ｍ１の９６チエタノールから再−晶化し、４ｇの無色の
針状結晶を得た。さらに１ｇの生成物を母液から回収す
ることができた。収率ニア０％融点：２１４〜２１５℃
、〔α〕乙０二＋９０．３°（Ｃ子０．２、エタノール
）。

ヒドログンフマレート塩 １．２５９　（０，００３５Ｍ）の８−β−［３（５）
　−メチルーシクロインタノ（４，５（３，４））ピラ
ゾール−１−イル−メチレン〕−６−メチルーエルゴ−
ルー９−エンを７０ｍ１の熱イソゾロパノール中に溶解
し、次いで、１６ｎｔのインプロパツールおよび０．５
　ｍｌの水の混合物中に溶解した０、４０２ｇ（０，０
０３５Ｍ）のフマル酸を前記熱溶液に加えた。この熱溶
液を濾過し、減圧下でその容積の半量まで蒸発させ、次
いで晶出の始まるまでフラスコの壁を引掻き、そしてこ
の混合物を０〜５℃で一夜間暗中に放置し、１．３０ｇ
の結晶８−β−Ｃ３（５）−メチル−シクロペンタノ−
（４，５（３，４））−ピラゾール−１−イルーメチレ
ン〕＝６−メチル−エルゴ−ルー９−エンヒドロダンフ
マレートを得た。融点：１８１〜１８３℃（分解）。

〔α］、−＋８１．５°（Ｃ＝０．２、エタノール）。

さらに、母液を濃縮して、０．２５９部分の生成物を得
ることができた。収率：９４チ。

実施例　２ ナトリウム−アミドを、２５ｏ１ｎｌの無水液体アンモ
ニア中０．−２９　Ｊｉ’　（０，０１２６ｇａｔｏｍ
）　（Ｄ金属ナトリウムから調製し、次いで２０ｍ１の
無水テトラヒドロフラン中に溶解した１、７９　ｇ　（
，０，０１）５Ｍ）の８−β−［３（５）−メチル−シ
クロペンタノ（４，５（３’、４））ピラゾール−１−
イルーメチレン〕−６−メチル−エルゴ−ルー９−エン
を加えた。１０分後、この混合物を一５０℃まで冷却し
、そして１０ＴＬｌの無水エーテル中２．５ｇ（０，０
１８Ｍ）の沃化メチルを滴下して加えた。次いで、この
反応混合物を、液体アンモニアの沸点に温度が上がるま
で放置し、次いでさらに３０分間これを攪拌した。反応
の進行を薄層クロマトグラフィーによってモニターした
。反応終了時点において、１０ｍ１のエタノールを滴下
してこの混合物に加え、ぞしてアンモニアを蒸発させた
。この残留物を、ジクロロメタン中に取シ、水で洗浄し
、次いでこれを減圧下に蒸発させた。残留物を、２０ｍ
ｅのエタノール中に溶解し、沸騰溶液中で木炭を用いて
処理し、次いでこれを濾過した。続いて、１０ｍ１のエ
タノールおよびｏ、　１ｒｕｇの水の混合物中０．５８
ｇのマロン酸の溶液を滴下して溶液に加えた。次いで、
この溶液を減圧下にその容積の半量まで蒸発させた。冷
所に数日間放置して、白色の結晶を形成した。収量：　
０．５５ｇ（２２，５５７）。融点：１６０℃（分解）
、［α］　−＋６９．７°（Ｃ＝＝Ｏ１２、エタノール
）。

実施例　３ ５．３７９　（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび２．５
７．９　（０，０２３Ｍ）の２−ホルミルーシクロペン
タノンから出発して、実施例１に記載の手順を適用した
。収量：２．７６ｇ（４０％）の結晶生成物。融点＝２
３５〜２３７℃、〔α）２０＝＋９０．ｉ。

（Ｃ＝０．２、エタノール）。

実施例　４ （４，、５（３、４）　）−ピラゾール−１−イル−５
，４１ｊｉ　（０，０２Ｍ）の８−β−ヒドラジノ−メ
チル−エルゴリンおよび：１ｌ（０，０２４Ｍ）の２−
　’アセチルシクロペンタノンから出発して、実施例１
に記載の手順を適用した。収量：４．９ｇ（６８％）の
白色の結晶生成物。融点＝１８８〜１９０Ｃ。

０ 〔α）、　＝＋１０１．２°（Ｃ＝０．２、テトラヒド
ロフラン） 実施例　５ ９−エン ５．３７ｇ（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンヲ室温において
１５０ｍ／の無水メタノール中に溶解し、次イテ２０１
１Ｌｌノメタノール中４ｇ（０，０２１Ｍ）（７）２−
ニコチノイル−シクロペンタノンの溶液を加え、続いて
水冷において：　３．３ｍＪ（０，０２４Ｍ）Ｏ三弗化
硼素−酢酸錯体溶液（三弗化硼素含有率３６％）を滴下
して加えた。冷却を中止して、この混合物を室温におい
て１時間攪拌した。次いで、この混合物を、１００！ｉ
の砕氷および４００１１Ｌｌの水の混合物上に注ぎ、こ
れを水酸化アンモニウムの溶液を用いて−１９までアル
カリ性にし、そしてこれを８０　ｍｌのジクロロ−メタ
ンを用いて４回抽出した。合した有機層を、水を用いて
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に
蒸発乾個した。得られた残留物を、実施例１に記載の手
順に従ってカラムクロマトグラフィーによって精製した
。収−ｉ：３．５ｇの薄い黄色の結晶生成物。

メタノールから再結晶化して、融点：１４０〜１４１℃
。

〔α）、　＝＋８６．３°（Ｃ＝０．２、エタノール）
。収率：４２％ 出発２−、−コチノイルーシクロペ７り／：／（Ｄ”盈 １５．３９　（０，１０Ｍ）の１−モルホリノ−シクロ
ペンテンおよび１６．６ｇ（０，１１Ｍ）のニコチノイ
ル−クロリドから出発して、アイスタルト（Ｅｉａｔｅ
ｒｔ）によって記載された手順［Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　９
４．２５９１（１９６１年）〕に従って、室温において
凝固する薄い黄色のオイルとして９．５ｇの生成物（ｓ
ｏ、２％）を得た。融点：１５２〜ｂ 実施例　６ −９−エン ２．６８９　（０，０１Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラシノーメチル−エルゴ−ルー９−エンおよび１．８
０　ｇ（０，６１，３Ｍ）の２−アセチル−シクロペン
タ−１，３−ジオンを激しく攪拌しながら同時に１５ｏ
ｍｉの沸騰エタノールに加えた。４分後、１５ｍ１の２
Ｎ塩酸水溶液を一回でこの反応混合物に加え、これをさ
らに１５分間還流した。次いで、これを２００ｇの砕氷
上に注ぎ、水酸化アンモニ’：７ム’ｉ用いて〆（９に
調整し、そしてｓｏｍｚｏジクロロメタンを用いて５回
抽出した。合した抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥させ、
次いでこれを減圧下に蒸発乾個し、そしてこの残留物を
、１０（１のシリカゲルから調製したカラムを用いて、
カラムクロマトグラフィーによって精製し、溶離溶剤中
で溶解した。溶離を、クロロホルム、水およびメタノー
ルの１００：０．２”：５混合物を用いて実施した。減
圧下にこの溶出液を蒸発させて、２．３　ｇの白色結晶
を得た。収率：６２チ。エタノールからの繰り返しの晶
出後、融点：２１６〜２１８℃、〔α）　＝＋１００．
６°（Ｃ＝０．２、クロロホルム）であった。

実施例　７ ８０ｍ１の無水テトラヒドロフラン中３．７２ｇ（０，
０１Ｍ）の８−β−（３（６）−メチル−４（５）−オ
キソーシクロペンタノ（４，５（３，４））ピラゾール
−１−イル−メチレン）、−６−メチル−エルゴ−ルー
９−エン（実施例６）の溶液を、１０分以内に、２００
ｍ１の無水テトラヒドロフラン中０．５　ｇ（０，０’
１３Ｍ）の水素化リチウムアルミニウムの激しく攪拌し
た懸濁液に加えた。この溶液を２０分間一定の攪拌の下
に還流し、次いでとれな冷却するまで放置した。過剰の
水素化リチウムアルミニウムを水を用いて分解し、１０
０１ｄのエタノールを加え、次いでこの懸濁液を濾過し
た。

濾過した酸化アルミニウムを１００−の熱エタノールを
用いて抽出した。合した抽出物およびｐ液を減圧下に蒸
発乾個した。１００１ｎｌの水をこの残留物に加え、こ
れを、有機層がもはや陽性のｖａｎＵｒｋ反応を与えな
く力るまで、クロロホルム−イソプロｌ？ノール（３：
１）の混合物を用いて抽出した。合した有機抽出物を、
硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発乾個し
、３．０ｇ（８０％）の白色の結晶を得た。繰シ返しの
晶出の結果は、２２６〜２２８℃の融点（分解）、〔α
〕　＝＋８６．３°（Ｃ＝０．２、エタノール）であっ
た。

実施例　８ シーイミノ−シクロペンタノ（４，５（３，４））１．
９（０，００２７Ｍ）の８−β−［：　３　（６）−メ
チル−４（５）−オキソ−シクロペンタノ（４，５（３
，４））ピラゾール−１−イルーメチレン〕−６−メチ
ル−エルゴ−ルー９−エン（実施例６）を１００ゴ０９
６チエタノール中に溶解し、１ｗＬｌの水および１．９
５ｍ７！（０，０１４Ｍ）のトリエチルアミン中１．０
ｇ（０，ｏｔ４Ｍ）のヒドロキシルアミンヒドロクロリ
ドを加えそしてこの混合物全体を６時間還流した。次い
で、この溶液を減圧下に蒸発乾個した。

４Ｑｍ／の水をこの残留物に加え、次いでこれを、有機
層がもはや陽性のｖａｎ　Ｕｒｋ　反応を与えなくなる
まで、クロロホルムおよびイソグロノ９ノールの３：１
混合物を用いて抽出した。合した有機層を、水を用いて
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下に
蒸発乾個して、１ｇ（９６％）の結晶生成物を得た。エ
タノールから再結晶させると、融点は２６０℃、〔α］
　＝＋８１．３°（ｃ＝０．２、エタノール）であった
。

実施例　９ ５．３７９　（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび３．０
＆（０，０２１Ｍ）の２−アセチル−シクロへキサノン
から出発して、実施例１に記載の手順を適用して、５．
１ｇ（６７％）の白色の結晶生成物を０ 得た。融点：１７３〜１７５℃、〔α）、　−＋６８．
３゜（Ｃ＝０．２、エタノール）。

実施例　ｉ。

２．６８９　（０，ＯＩＭ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび２．３
６９　（０，０１３Ｍ）の２−アセチル−５，５−ジメ
チル−シクロヘキサ−１，３−ジオン（２−アセチルジ
メドン）から出発して、実施例６に記載の手順を適用し
た。１００：０．１：３のクロロホルム−水−メタノー
ルの溶離溶剤を用いてクロマトグラフィーを実施した。

収量：２．４ｇ（５８％−）の白色の結晶生成物Ｏエタ
ノールから再結晶させると、融点：２００℃、〔α：］
、　＝＋８４．５°（ｃ＝０．２、エタノール）であっ
た。

実施例　１１ ４．１４ｇ（０，ＯＩＭ）の８−β−［：３（７）、６
（４）、６（４）−トリメチル−４（６）−オキソ−シ
クロヘキサノ（４，５（３，４））ピラゾール−１−イ
ルーメチレン〕−６−メチル−エルゴ−ルー９−エン（
実施例１０）を２５０−の熱エタノール中に溶解した。

最初に、５．１５　ｆｌ　（０，１０Ｍ）のヒドロキシ
ルアミンヒドロクロリドを、次いで、１３．９ｉｔ（０
，１０Ｍ）のトリエチルアミンを加え、そしてこの混合
物全体を３０分間還流した。この反応の進行を薄層クロ
マトグラフィーによってモニター　□した。展開溶剤は
、クロロホルム、メタノールおよび水の１００：２２ｍ
１．７混合物であった。一方、可視化試薬はｖａｎ　Ｕ
ｒｋ試某であった。出発物質が溶液から消失した時に、
エタノールを減圧下に蒸発させ、この残留物に８０−の
水を加え、この−を水酸化アンモニウムの溶液を用いて
ｐＨ９に調整し、次いで、有機層の滴が陽性のｖａｎＵ
ｒｋ反応を与えなくなるまで、クロロホルムおよびイン
グロパノールの３＝１混合物を用いてこの溶液を抽出し
た。合した有機層を、硫酸す）　リウム上で乾燥させ、
続いて減圧下に蒸発乾個した。蒸発残留物を、熱エタノ
ール中に溶解し、木炭を用いて脱色し、次いでその容積
の１７３の量まで濃縮した。

この濃縮溶液から形成した結晶を濾過乾燥した。

収量：３．８７ｇ（９０チ）。融点：２３０℃（分解）
。

実施例　１２ ９−エン ５、３７　ｇ（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび２．２
　ｇ（０，０２２Ｍ）のペンタン−２，４−ジオンから
出発して、ジクロロメタン溶液の蒸発残留物をクロマト
グラフィーに付す代わシに、との残留物を２５０　ｔｎ
ｌＯ熱エタノール中に溶解し木炭で脱色した以外は、実
施例１に記載の手順を適用した。

この溶液の冷却時に形成された結晶を濾過し、母液の濃
縮によって得られた別の結晶の収量と合した。収量：４
．６４ｇ（７０ｑｂ）の白色の結晶生成物。融点：２１
８〜２２０℃、〔α：ｌ　＝＋７２．１’（Ｃ＝０．２
、エタノール）。

実施例　１３ ５．３７　ｇ（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおヨヒ３ｇ（
０，０２３Ｍ）の３−エチル−ペンタン−２，４−ジオ
ンから出発して、実施例１に記載の手順を適用した。収
量：４．５ｇ（６２％）の白色の結晶生成物。融点：１
７５〜１７７℃、〔α〕　＝＋６１．５°（Ｃ＝０．２
、エタノール）。

実施例　１４ ５．３７９　（０，０２Ｍ）の６−メテルー８−β−ヒ
ドラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび３．４
　、！９　（０，０２４Ｍ）の３−了りルーペンタン−
２゜４−ジオンから出発して、実施例１に記載の手順を
適用した。収量：４．５Ｊ９（６０％）の白色の結晶生
成物。融点：１７７〜１７８℃、〔α〕ｏ＝＋６３．５
°（Ｃ篇０，２、エタノール）。

実施例　１５ ルー５−ヒドロキシ−ピラゾール−１−イルーメ５、３
７９　（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒドラジ
ノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび’４．８５９
　（０，０２４Ｍ）の２−オキサリル−プロピオン酸ジ
エチルエステルから出発して、実施例１に記載の手順を
適用した。収量：４．８７ｇの白色の結晶生成物・融点
：１５０〜１５１℃、〔α〕２０＝＋３９．５°（Ｃ＝
０．２、エタノール）。

実施例　１６ ５．３７９　（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラジノメチル−エルゴ−ルー９−エンおよび３．９ｇ
（０，０２４Ｍ）の（２−ピリジル）−ブタン−１，３
−ジオンを用いて、実施例５に記載の手順を適用した。

収量：４．Ｏｇ（５０，６％）の白色の結晶生成物。融
点：２２６〜２２８℃、〔α〕。

実施例　１７ ５．４１　ｇ（０，０２Ｍ）の６−メチル−８−β−ヒ
ドラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび３．９
ｇ（０，０２４Ｍ）の（２−ピリジル）−ブタン−１，
３−ジオンから出発して、実施例５に記載の手順を適用
した。収量：４．３ｐ（５４％）。ジクロロエタンおよ
びクロロホルムの混合物から再結晶させて、融点は２６
５〜２６７℃であった。

実施例　１８ ２．６８ｇ（０，ＯＩＭ）の６−メチル−８−β−ヒド
ラジノ−メチル−エルゴ−ルー９−エンおよび２．８０
　ｆｉ　（０，０２Ｍ）のトリアセチル−メタンから出
発して、実施例６に記載の手順を適用した。エタノール
からの再結晶によって１．４２ｇ（３８％）の生成物を
得た。融点：２２８〜２３２℃、〔α）　−十７８．６
°（Ｃ＝０．２、クロロホルム）。

クロマトグラフィーの間、０．０７ｊｉの８−β−（３
，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル−メチレン）−
６−メチル−エルゴ−ルー９−エンを副産物として最終
画分から得ることができた。融点：２１８〜２２０℃、
〔α）　＝＋７２．１°（ｃ＝Ｏ３２、エタノール）。

前者生成物と混合した場合、有意の融点降下を与えた。

実施例　１９ ３．７５９　（０，０１Ｍ）の８−β−〔３，５−ツメ
チル−４−（１−オキソ−エチル）　−ヒラソール−１
−４ルーメチレン〕−６−メチル−エルゴ−ルー９−エ
ン（実施例１８）および０．５　ｇ（０，０１３Ｍ）の
水素化リチウムアルミニウムから出発して、実施例７に
記載の手順を適用して、２．７１９　（７２％）の生成
物を得た。エタノールから繰シ返し再結晶させて、融点
：２１２〜２１４℃、〔α〕　＝＋４０．１°（ｃ＝ｏ
、２、クロロホルム）テあツタ。

実施例　２０ 玉？ ３．７．５　ｇ（０，０１Ｍ、Ｍ）８−β−〔３，５−
ジメチル−４−（１−オキソ−エチル）　−ヒラソール
−１１ルーメチレン］−６−メチル−エルゴ−＃　−９
−エフ　（実施例１８）、３．４８　ｇ（０，０５Ｍ）
のヒドロキシルアミンヒドロクロリドおよび７ゴ（０，
０５Ｍ）のトリエチルアミンから出発して、実施例８に
記載の手順を適用して、３．７２ｇ（９０％）の生成物
を得た。９６ｑ６エタノールから再結晶させて、融点は
２６０℃以上であった。〔α〕　−−１−３７，９°（
Ｃ＝０．２．９６％−＋−タン−ル）。

実施例　２１ 医薬組成物 錠剤１錠の組成 ８−β−（３（５）−メチルーシクロインタノ（４゜５
（３，４））−ピラゾール−１−イル−メチレンクー６
−メチル−エルゴ−ルー９−エンヒドロダンフマレート
　５０．０ｍ９ 、Ａｖｉｃａｌ　ＰＨ１０２”（微品質セルロース）　
４ゴ５ｍｙＡｅｒｏｓ目−２００（コロイド　８１０２
）　０．５１％１ステアリン酸　（粉末）　２．５ｍ９ ステアリン酸マグネシウム　０．５ｍ９１００．０ａｙ ＊　ＦＭＣコーポレーション（米国ペンシルベニア州）
＊＊Ｂｅｇｕｓｓａ　（ＦＲＧ） 特許出願人 リヒターグデオンペジェセティ　ジャールアール、チー
。

特許出願代理人 弁理士　背　木　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　吉　１）維　夫 弁理士　山　口　昭　之 第１頁の続き 優先権主張　０１９８坪１２月７日［相］ノ１ンガリー
（ＨＵ）［株］２２５１／２００＠発　明　者　エルジ
エーベテ　マゴ　ノ１ンガリー国、ブタペー　ツツア、
１８ ■発　明　者　ラヨシュ　トルディ　ノ１ンガリー国、
ブダペツア、５３ ０発　明　者　ヨーシェフ　ポルシュ　ノｈンガリー国
、ブダペイ　ツア、９０ ＠発明者　イロナ　ベルゼーテイ　ノ１ンガリー国、ブ
タペ［株］発　明　者　アントラ−シュ　ロー　ノ＼ン
ガリー国、ブダペナイ ０発　明　者　アリゼ　トルガ　ノ１ンガリー国、ブダ
ペツア、１／アー ＠発明者　ジェルシュ　チェハ　ノ＼ンガリー国、ブダ
ペウツツア、３３ ７８３ スト　１１１１．カリンツイ　エフ、ラスト　１１１３
．ビラーンニュイ　ウラスト　１１１３．ハ゛ルトーク
　ベ、ウツスト　１０３６．　コロン　テール１／ベス
ト　１１１５．ハルミ　ウツツア、２スト　１１２１．
アーンニャシュ　ウラスト　１０８１．ネープツインハ
ーゼ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式（１） 〔上式中、Ｘ・・・ｙは−ＣＨ＝Ｃ−基もしくは−ＣＨ
   ・−瞥基を表６Ｌ・ Ｒは水素原子もしくはメチル基であシ、Ｒ１は水素原子
   、Ｃ１〜４アルキル、エトキシカルボニルもしくはピリ
   ジル基を表わし、 Ｒ２ハ水素原子、０１〜４アルキル、アリル、Ｃ２，４
   オキソアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキルもしくは
   ０２〜４ヒドロキシイミノアルキル基を表わし、Ｒ５は
   水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシモしくはピリ
   ジル基を表わし、さらに Ｒ２およびＲ３は一緒になって下記の一般式（ＩＩ）（
   上式中、 ｚはメチレン、カルがニル、ヒドロキシメチレンもしく
   はヒドロキシイミノメチレン基を表わし、Ｒ４は水素原
   子または１個もしくは２個のＣ４〜４アルキル基を表わ
   し、そして ｎは１もしくは２である） の基全表わしてもよい〕のエルゴリン骨格を有するピラ
   ゾール誘導体およびその製薬上許容され得る塩。 ２．８−β−［３（５）−メチル−シクロペンタノ−（
   ４，５（３，４））−ピラゾール−１−イルーメチレン
   〕−６−メチル−エルゴ−／ｌ／　−９−ｘンである、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．８−β−（３（５）−メチル−シクロペンタノ−（
   ４，５（３，４））−ピラゾール−１−イル−メチレン
   ）−６”メチル−エルゴ−ルー９−エンヒドログンフマ
   レートである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、下記の一般式（１） 〔上式中、 ｘ　”’　ｙは−ＣＨ＝Ｃ−基もしくは−ＣＨ２−ＣＨ
   −基を表１ わし、 Ｒは水素原子もしくねメチル基であシ、Ｒ４は水素原子
   、０１〜４アルキル、エトキシカルブニルもしくはピリ
   ジル基を表わし、 Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル、アリル、０２〜４
   オキソアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキルもしくは
   Ｃ２〜４ヒドロキシイミノアルキル基を表わし、Ｒ３は
   水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシもしくはピリ
   ジル基を表わし、さらに Ｒ２およびＲ３は一緒になって下記の一般式（Ｕ）（上
   式中、 ｚはメチレン、カルブニル、ヒドロキシメチレンもしく
   はヒドロキシイミノ−メチレン基を表わし、 Ｒ４は水素原子または１個もしくは２個のＣ４〜４アル
   キル基を表わし、そして ｎは１もしくは２でおる） の基を表わしてもよい〕のエルゴリン骨格を有するピラ
   ゾール誘導体およびその製薬上許容され得る塩の製造方
   法であって、 下記の一般式（ＩＩ） 〔上式中、Ｘ・・・ｙおよびＲは前記と同じ意味を有す
   る〕のヒドラゾン化合物を、 ａ）下記の一般式（ｍＶ） ２ Ｑ、−Ｃｏ−ＣＭ−Ｃｏ−Ｑ、　ＩＶ 〔上式中、ＱｌおよびＱ２は互いに他と独立して、０１
   〜４アルキル、エトキシ、エトキシカルブニルもしくけ
   ピリジル基を表わし、そしてＱ３は水素原子、Ｃ４〜４
   アルキル、アリルもしくは０２〜４オキソアルキル基を
   表わす〕のβ−ジケトンと反応させ、または ｂ）下記の一般式（Ｖ） す 〔上式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ４〜４アルキルもしくは
   ピリジル基を表わし、２′はメチレンもしくはカルがニ
   ル基を表わし、Ｒ４は水素原子または１個もしくは２個
   のＣ４〜４アルキル基を表わし、そしてｎは１もしくは
   ２である〕のシクロアルカノンと反応させること、次い
   で、所望ならば、方法ａ）またはｂ）のいずれかによっ
   て得られた一般式（１）の化合物を還元しまたはオキシ
   ムに変成しおよび／または製薬上許容され得る塩に変成
   することを含んでなる方法。 ５．１種もしくはそれ以上の医薬担体もしくは医薬賦形
   剤と共に、活性成分として、下記の一般式ＣＩ） 以下余白 〔上式中、 ｘ　”’　ｙは一〇）Ｉ＝１？−基もしくは−ＣＨ２−
   （ｉ’Ｈ−基を表わし、 Ｒは水素原子もしくはメチル基であり、Ｒ１は水素原子
   、０１〜４アルキル、エトキシカルブニルもしくはピリ
   ジル基を表わし、 Ｒ２は水素原子、Ｃ４〜４アルキル、アリル、０２〜４
   オキソアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキルもしくは
   ０２〜４ヒドロキシイミノアルキル基を表わし、Ｒ５は
   水素原子、Ｃ４〜４アルキル、ヒドロキシもしくはピリ
   ジル基を表わし、さらに Ｒ２およびＲ３は一緒になって下記の一般式（１）（上
   式中、 Ｚはメチレン、カル？ニル、ヒドロキシメチレンモジく
   はヒドロキシイミノメチレン基を表ワし、Ｒ４は水素原
   子または１個もしくは２個のＣ１〜４アルキル基を表わ
   し、そして ｎは１もしくは２である） の基を表わしてもよい〕の化合物の少なくとも１種を含
   んでなる医薬組成物・ ６、経口投与もしくは非経口投与に適した形の、特許請
   求の範囲第５項記載の組成物。 ７、錠剤、カプセル剤、水剤の形の、特許請求の範囲第
   ５項記載の組成物。 ８、ＰＧＦ２α拮抗作用を示す、特許請求の範囲第５項
   記載の医薬組成物。 ９、　１種もしくはそれ以上の医薬担体もしくは医薬賦
   形剤と共に、活性成分として、下記の一般式（１） 〔上式中、 Ｘ・・・ｙは−ＣＨ＝Ｃ−基もしくは−ＣＨ２−ＣＨ−
   基を表１　（ わし、 Ｒは水素原子もしくはメチル基であり、Ｒ１は水素原子
   、Ｃ７〜４アルキル、エトキシカルブニルもしくはピリ
   ジル基を表わし、 Ｒ２は水素原子、Ｃ４〜４アルキル、アリル、０２〜４
   オキソアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキルもしくハ
   Ｃ２〜４ヒドロキシイミノアルギル基を表わし、Ｒ５は
   水素原子、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシモしくはピリ
   ジル基を表わし、さらに Ｒ２およびＲ３は一緒になって下記の一般式（Ｉｔ）Ｒ
   ４ （上式中、 ２はメチレン、カル？ニル、ヒドロキシメチレンもしく
   はヒドロキシイミノメチレン基を表わし、Ｒ４は水素原
   子または１個もしくは２個のＣ１〜４アルキル基を表わ
   し、そして ｎは１もしくは２である） の基を表わしてもよい〕の化合物の少なくとも１種を含
   んでなる医薬組成物の製造方法であって、一般式（１）
   の化合物を通常の医薬担体もしくは医薬賦形剤と混合す
   ることを特徴とする方法。