JPH0342872B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は持効性体（sustained release
devices）特に活性物質、就中、薬効を有する物
質の持続放出性を提供する材料に関する。本発明
は特に限定的ではないが農耕動物に関する。 この半世紀の間に、完全かつバランスのとれた
代謝を維持するために健康な家畜は微量（trace）
ではあるが持続量の多数の化学元素を必要とする
ことが徐々に明らかにされてきた。さらに農耕動
物のより集約的なシステムでさえ、これらの要求
がきびしく守らねばならぬことを指示している。 下記の表はある種の化学元素の乾燥規定食中に
必要な最少量（概略）がppmで示されている（E.
J.Underwood著The Mineral Nutrition of
Livestock第２版、発行所Commonwealth
Agricultural Bureaux）。規定食必要量は動物の
種類、品種、年令、生長速度または生産物および
化学元素の生物学的な利用可能性によつて変るこ
とは当然である。

【表】 本発明は一種またはそれ以上の活性物質、特に
薬効を有する物質を、好ましくは（但し限定的で
ない）経口投与または非経口のインプラントの形
態で、しばしばの投与を必要としないように持効
性を与え、かつ地方の獣医外科医によつて即席で
調製可能な材料を提供することを目的とする。 従つて、本発明は水性媒体との接触に際してこ
れから放出される少なくとも一種の微量（trace）
化学元素源および随意に該微量元素以外の少なく
とも一種の活性物質をセメント中に含む持効性体
を提供する。少なくとも一種の微量化学元素はセ
メントの固有成分であつてもよく、および／また
はこれはセメント中に分散させたものであつても
よい。 この様な持効性体は家畜に経口投与または非経
口インプラント以外の使用、例えば農業または林
業において一種またはそれ以上の活性物質の供与
のごとき持効性が望まれる使用に対し適している
ことが判明した。その例は、例えばトマト用マグ
ネシウム、殺菌剤および抗海草用よごれ止めペイ
ントとしての銅の持続的供給等である。 本発明で用いる活性物質の語はある場所へのそ
の投与がその場所に人的資源に対して有用な効果
をもたらす全ての物質を含む。与えられる効果は
望ましい効果の増強（例えば微量化学元素の正確
な供給によつて達成される健康の昂進および／ま
たは家畜の生長速度の増大）または望ましくない
効果の減少または撲滅であつてもよい。この場所
は家畜の場合はイン・ビボであつてよいが、例え
ば農業または林業ではその必要はない。 薬効を有する物質の語はその投与がイン・ビボ
で予防または治療効果を有する、微量化学元素以
外の全ての活性物質を含む。 本発明において「微量化学元素」とは、As、
Ｂ、Cd、Co、Cr、Cu、Ｆ、Fe、Ｉ、Mg、Mn、
Mo、Ni、Se、Si、Sm、ＶまたはZnの少なくと
も一種を意味する。これは本発明の持効性体が、
これらの元素を痕跡量でしか放出しないことを意
味しない。反対にマグネシウムは上述のごとく、
牛ではかなりの量で放出される必要があり、さら
に、他の元素、例えばCuは経口投与または非経
口インプラント以外の家畜への使用においてはか
なりの量で放出されることが必要な場合がある。 本発明において使用される「セメント」の語は
セメント形成成分それ自体よりむしろ、少なくと
も一種の固化性成分（但し共有結合した有機熱硬
化物質を除く）から、250℃以下、好ましくは100
℃以下、特に周囲温度での反応によつて形成され
る凝集性のマスを意味する。固化性物質は固体粒
子の周囲で固化して、これを密着固結することの
できる物質であるのが望ましいが、本発明では固
体粒子は必らずしも存在したり保持される必要は
ない。 セメントは水硬性であつてよい。即ち、セメン
ト形成成分が硬化性で水の作用でセメントを形成
するもの、例えば種々のポルトランドセメント
（通常の速硬性（rapid−hardening）、早硬性
（quick−setting）および白色）、ポゾラン・セメ
ント（pozzolanic cements）等である。しかし
ながら、好ましくはこのセメントは反応セメン
ト、即ち、水以外の少なくとも２種類のセメント
形成成分が反応性であつてセメントを形成するも
のである。好ましくはこのセメントは酸−塩基反
応セメント、即ち、少なくとも一つのセメント形
成成分がルイス又はブロンステツド酸であり、少
なくとも他の一つのセメント形成成分がルイスま
たはブロンステツド塩基であるもの、例えば酸性
りん酸塩、りん酸塩、硝酸塩、セレン酸塩、亜セ
レン酸塩およびオキシクロリド、セメント等であ
る。 好ましい酸−塩基反応セメントは、酸−セメン
ト形成成分から適当に形成される。酸−セメント
形成成分としては、鉱酸、酸塩、ルイス酸、多官
能性有機カルボン酸、多官能性有機りん酸、多官
能性フエノール、不飽和カルボン酸のホモまたは
コポリマー、不飽和スルホン酸のホモまたはコポ
リマー、または加水分解可能なそれらの前駆体等
がある。 本発明に使用する加水分解可能な前駆体の語は
無水物、酸クロリドのごとき、加水分解に際して
要請される酸セメント形成成分に変る全ての種を
含む。適当な鉱酸の例はりん酸、例えばオルトり
ん酸、ピロリン酸、メタリン酸等、硫酸、硝酸、
ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸等であり、
りん酸が好ましい。酸塩の例はりん酸水素酸塩、
りん酸二水素酸塩；重硫酸塩、ビフルオリド類等
であり、特にりん酸水素酸またはりん酸二水素酸
のアルカリ金属塩が好ましい。ルイス酸の例は、
ルイス酸であるこれらの金属ハライド、例えば三
塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、塩化マ
グネシウム、沃化マグネシウム、塩化第二鉄、塩
化亜鉛沃化亜鉛、塩化銅等である。他にオキシ酸
塩類、例えば硫酸塩、セレン酸塩および亜セレン
酸塩等がある。多官能性有機カルボン酸、多官能
性有機りん酸および多官能性フエノール類の例は
以下の多塩基酸：マロン酸、メソキザル酸、こは
く酸、グルタール酸、アジピン酸、ピメリン酸、
スブリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ
酸、くえん酸、酒石酸、タートロン酸、トリカー
バリリン酸、マレイン酸、フマル酸、シトラコン
酸、メサコン酸、イタコン酸、グルタコン酸、ム
チン酸、アコニツト酸、オルソー、イソーおよび
テレ−フタル酸、没食子酸、タンニン酸およびメ
リチン酸、フイチン酸、カテコール、レゾルシノ
ール、キノール、ピロガロール、ヒドロキシキノ
ールおよびフロログルシノール等である。多塩基
性酸ではないが酸セメント形成成分として適した
他の多官能性有機カルボン酸類およびフエノール
類の例にはヒドロキシカルボン酸およびケト酸類
がある。例えば乳酸、ピルビン酸、２−ヒドロキ
シイソ酪酸、２−ヒドロキシシクロヘキサンカル
ボン酸、２−ヒドロキシ−２−フエニルプロピオ
ン酸、ジフエニルヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ
シ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸および４−
ヒドロキシ安息香酸、オイゲノールおよびサリシ
ルアルデヒドがある。不飽和カルボン酸のホモま
たはコポリマーの例はアコニツト酸、アクリル
酸、シトラコン酸、フマール酸、グルタコン酸、
イタコン酸、マレイン酸、メサコン酸、メタクリ
ル酸、ムコン酸、チグリン酸等の単独重合および
これらの酸と他の不飽和脂肪族モノマー類、例え
ばビニル炭化水素モノマー、ビニルエーテル、ア
クリルアミドまたはアクリロニトリル等のごとき
他の脂肪族モノマー類との共重合によつて調製さ
れたものを含む。特に有用なものはアクリル酸の
ホモポリマーまたはそのコポリマー類、特にアク
リル酸とイタコン酸のコポリマー、就中、英国特
許第1484454号に記載され、かつクレームされた
ものである。好結果はビニルメチルエーテルとマ
レイン酸のコポリマーを用いても得られる。不飽
和スルホン酸のホモまたはコポリマー類の例はエ
チレンスルホン酸の単独重合または共重合によつ
て調製されるものを含む。 上記ポリマー類の加水分解可能な前駆体、例え
ば、ポリ（カルボン酸無水物）を使用することも
でき、さらにポリアクリル酸を相当するポリアク
リロニトリルの加水分解によつて調製してもよ
い。ポリ（カルボン酸）の加水分解可能な前駆体
は不飽和カルボン酸無水物のホモポリマーであつ
てよく、あるいは上述の他のカルボン酸またはそ
れらの無水物とのコポリマー、あるいは不飽和カ
ルボン酸無水物と不飽和脂肪族モノマー、例えば
ビニルモノマー、例えばビニル炭化水素モノマ
ー、直鎖または環状ビニルエーテル類、アクリル
アミドアクリロニトリル等とのコポリマー、例え
ばピランコポリマーであつてもよい。好結果はマ
レイン酸無水物、ビニルオルトフタル酸無水物等
のホモポリマーまたはそれらとエチレン、プロピ
レン、ブテン、スチレン、ビニルメチルエーテル
とのコポリマー、特にそれらのブロツクコポリマ
ーを用いても得られる。この様な成分の混合物を
使用してもよい。好ましくは酸セメント形成成分
は水溶液である。 酸−塩基反応セメントはまた、塩基性または両
性酸化物または水酸化物またはその弱酸もしくは
揮発性酸を含む塩基性セメント形成成分から適当
に形成してもよい。上述の酸セメント形成成分の
少なくとも一種とセメントを形成することのでき
る多くの塩基性または両性酸化物または水酸化物
がある。その例はLi₂O（他のＡ属酸化物または
水酸化物は、水性媒体中であまりに溶解性を与え
る傾向があるが、他のセメント中での放出を容易
にするため少量で用いてもよい）、Ａ属酸化物、
好ましくは焼結したもの、例えばMgO、Ti
（OH）₄、Zr（OH）₄、V₂O₅、Fe₂O₃、Cu₂O、
CuO、ZnO、好ましくは焼結Al₂O₃×H₂Oおよび
SnOである。弱または揮発性酸の塩は炭酸塩、モ
ノカルボン酸塩、例えばアセテート、ハライド
類、例えばMg、Ca、Ba、Th、Ti、Zr、Alおよ
びSnのハライド等である。これらはまた広範囲
の（アルミノ）シリケート、（アルミノ）ホスフ
エートおよび（アルミノ）ボレートの単量体およ
び重合体を含み、これらは酸反応性の天然または
合成鉱物およびイオン放出性ガラスを含む。（ア
ルミノ）シリケートとは本明細書中ではシリケー
トまたはアルミノシリケートを意味する。（アル
ミノ）ホスフエートはホスフエートまたはアルミ
ノホスフエートを意味し、（アルミノ）ボレート
はボレートとアルミノボレートを意味する。イオ
ン放出性ガラスの例は主要酸性酸化物がシリカ
（但し、ガラスは別に少量の他の無水物、例えば
五酸化りん、酸化ホウ素等を含んでいてもよい）
であり、かつガラス中の主要塩基性酸化物がアル
ミナ（これは両性の性質を有していてもよいが、
塩基性酸化物として単独で本発明の目的に対して
考慮され得るもの）であるこれらのガラスを含
む。特に好ましいガラスはシリカ10〜65重量％お
よびアルミナ15〜50重量％の組成物である。この
ガラスは望ましくは少なくとも一種の他の塩基性
酸化物、好ましくは酸化カルシウムを含む。その
量はガラス組成物中に０〜50重量％であつてよ
い。酸化カルシウムは部分的にまたは全体として
酸化ナトリウム、他の塩基性酸化物、塩基性酸化
物の混合物で置換されていてもよい。酸化ナトリ
ウムの存在は得られたセメントの溶解性を向上さ
せる上で望ましい。本発明に使用する上で好まし
いアルミナ、シリカおよび酸化カルシウムを含む
ガラスはゲーレナイト（gehlenite）およびアノ
ルサイト（anorthite）ガラスであり、一般的ガ
ラスではシリカ10〜65重量％、アルミナ15〜50重
量％および酸化カルシウム０〜15重量％以内にあ
る。 本発明に使用するに適した他のガラスはフツ化
物を、通常15重量％まで、好ましくは10重量％以
下含んでいてもよい。本発明に特に適したフルオ
ロアルミノシリケートガラスはシリカのアルミナ
に対する重量比1.5〜2.0およびフツ素のアルミナ
に対する重量比0.6〜2.5であるか、シリカのアル
ミナに対する重量比0.5〜1.5およびフツ素のアル
ミナに対する重量比が0.25〜2.0である。 これらの成分の混合物を使用してもよい。 明瞭な酸性またはアルカリ性セメント形成成分
とは別に、ある種の成分を酸セメント形成成分と
して所定の反応条件下に反応させてもよく、一方
塩基セメント形成成分として異なつた反応条件下
に反応させてもよい。 本発明はある持続速度で放出し得る微量化学元
素のフオーミユレーシヨンに広範囲に利用でき
る。 本発明は特にMg、Fe、Ｉ、Cu、Co、Mn、Zn
またはSe、特にCu、Co、SeまたはＩの少なくと
も一種の微量化学元素の一種またはそれ以上の源
の持続的供給に適している。 微量化学元素の源は好ましくはりん酸塩、特に
酸性りん酸塩セメント、塩基性ハライド、塩基性
カルコゲン酸塩（chalcogennate）またはカルボ
キシレートセメントである。オキシハライドセメ
ントはハロゲン、特に沃素の持続的供給に有用で
ある。オキシカルコゲン酸セメントはカチオン
源、例えばオキシ硫酸塩中の銅およびコバルトお
よびアニオン源、例えばオキシセレン酸塩セメン
ト中のセレンの供給に有用である。 更に、それ自体が一種またはそれ以上の（ある
いは実際に存在しない）他のあるいは同じ化学元
素源であるセメント中に微量化学元素の一種また
はそれ以上の源を分散させることが可能である。
それらが他の化学元素である場合には微量化学元
素である必要はない。この方法では適当な持続量
で放出する全ての源を備えた多源持効性体を得る
ことが可能である。さらに本発明によれば、投与
量を変え、地方の条件に合わせ、さらに微量化学
元素以外の少なくとも一種の活性物質、特に薬効
を有するものを組み合わせることが可能である。 本発明の持効性体中に付加的に組み込んでよい
微量化学元素以外の活性物質の例は、医薬、殺菌
剤、殺ウイルス剤、除草剤、農薬、例えば殺虫
剤、殺線虫剤、および殺幼虫剤、殺真菌剤、局所
剤、多皮用剤、蛋白質、例えば、酵素、ペプタイ
ド、ワクチン、農薬、林業、農耕動物に用いる生
長促進物質、例えば肥料、ビタミン類、例えばニ
コチンアミドおよび同化ステロイド類等である。
活性物質として薬効を有する少なくとも一種の物
質を含む本発明組成物は特に有用である。 本発明の持効性体に利用してもよい薬効を有す
る物質の例は催眠薬、鎮静剤、トランキライザ
ー、下熱剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳
剤、抗痙攣薬、筋弛緩剤、局所または外皮用剤、
鎮痙薬、抗潰瘍剤；抗真菌剤、殺虫剤、例えばア
ベルメクチンおよび酒石酸モランテル等のごとき
駆虫剤、および他の抗微生物剤、例えばオキシテ
トラサイクリンを含む病原体による種々の感染処
理用物質含有調製物；ホルモン、例えばアンドロ
ゲン系、エストラゲン系および黄体ホルモン系ホ
ルモン類、特にプロゲステロン、トレンボロン、
エストラジオールおよびポリペプチドホルモン等
のステロイド等を含む調製物、交感神経興奮剤、
血糖低下剤、栄養剤、活性を有する種々の形の酵
素、例えばキモトリプシンを含む調製物、鎮痛
薬、例えばアスピリンを含む調製物および殺線虫
剤等の多くの他の薬剤および獣医用薬剤等であ
る。活性物質の混合物は本発明持効性体中に加え
てよく、適当に投与形体、特にセメントの一体化
品を含んでいてもよい。 経口投与した本発明持効性体を反芻動物の第２
胃（reticulo−rumen）中に保持するために持効
性体の比重を高めるため加重材料をその中に入れ
るのが好ましく、比重は典型的には約３である
が、それよりやゝ低くてもよい。加重材料は持効
性体中に分散させてよく（例えば鉄充填剤とし
て）、固定化（例えば本質的に同軸的に配置した
スチール棒として）してもよい。 本発明の持効性体の形状は所望の放出特性と投
与の容易性に関して選定される。持効性体は中空
体、シリンダー、球、タブレツト、平板等のごと
き成形体でしばしば使用されるが、その形の種類
および寸法は適当に選定すればよい。基本的な目
標は適当な時間にわたつて、活性物質が、好適に
はその大部分、例えば80〜90％の徐放効果が達成
されることである。しかしながら持効性体中に開
放キヤビテイー、例えば１ないしそれ以上の穴ま
たは中空を有する中空シリンダーまたは平板を有
する持効性体を用いて、通常ではない放出プロフ
アイルを得てもよい。この様な持効性体の放出プ
ロフアイルは時間と共に最大となることがわかつ
た。この様な放出プロフアイルの形による調整は
改良した放出プロフアイルを得かつコントロール
する非常に有用な手段である。しかしながら、持
効性体がシリンダー状投与形体であるのが好まし
く、これはまた１ないし２の球形でキヤツプされ
ていてもよい。羊に経口投与するためには、これ
は直径20mmおよび長さ５mmまでであるのがよく、
牛に経口投与するには直径35mmおよび長さ160mm
までがよい。羊または牛への非経口投与のために
は直径３mm、長さ５mmが非常に適している。羊の
場合４個まで、牛の場合10個まで１度に挿入して
もよい。 本発明の別の目的は持効性体の調製法を提供す
る点にあり、この方法は微量化学元素源を入れた
セメント形成用混合物を調製し、該混合物をモー
ルドに入れ、これをモールド中で硬化させ、好ま
しくはセメントを昇温化に後硬化処理にかけるこ
とを特徴とする。 粉末状セメントの利用および任意に液体媒体中
での懸濁液（例えば皮下デポー剤として）での利
用も本発明の技術的範囲に包含される。 本発明の別の態様では、極性液体、好ましくは
水の存在下に反応して上述の持効性体を形成する
ことのできる粒状組成物を提供する。 本発明はまた粒状組成物、この組成物と反応し
て上述の持効性体を形成し得る極性液体、好まし
くは水、および粒状組成物と極性液体との予期せ
ざる反応を防止するための分離手段を含むパツク
を提供する。 さらに本発明はセメントまたは極性液体の存在
下またはこれと反応してセメントを形成する粒状
組成物に組み込んだ少なくとも一種の微量化学元
素（随意に該微量化学元素以外の少なくとも一種
の活性物質が共存してもよい）の源を予防または
治療のために供給する。特に本発明は、セメント
または極性液体の存在下またはこれと反応してセ
メントを形成し得る粒状物質中に組み込んだ、グ
ラス・テタニー（grass tetany）（特に乳牛およ
び乳羊における）の治療および予防用マグネシウ
ムを提供する。本発明はセメントまたは極性液体
の存在下またはこれと反応してセメントを形成す
る粒状組成物中に組み込んだ、貧血病（特に未熟
豚における）の予防または治療用鉄を提供する。
本発明はさらにセメントまたは極性液体の存在下
またはこれと反応してセメントを形成し得る粒状
組成物中に組み込んだ、甲状腺腫の予防に使用す
るための沃素を提供する。本発明はさらにセメン
トまたは極性液体の存在下またはこれと反応して
セメントを形成し得る粒状組成物中に組み込んだ
若豚または反芻動物中の同化作用を促進するため
の銅を提供する。本発明はセメントまたは極性液
体の存在下またはこれと反応してセメントを形成
するため粒状組成物中に組み込んだ、羊または牛
の潜伏性阻止（subclinical retardation）または
家畜の風土病的消耗の予防または治療に使用する
ためのコバルトを提供する。本発明はまたはセメ
ントまたは極性溶剤の存在下またはこれと反応し
てセメントを形成し得る粒状組成物中に組み込ん
だ家禽中の軟骨異常栄養症に使用するためのまた
は反芻動物のマンガン欠乏症用のマンガンを提供
する。 本発明は持効性体またはここに記載したごとき
活性物質を投与した家畜を提供する。 本発明はさらに多数の微量金属を組み込んだセ
メントを提供する。本発明のオキシセレン酸塩お
よび酸性りん酸塩セメントは新規物質である。 好ましい態様において、本発明はCu、Coおよ
びSeを組み込んだセメントを提供する。本発明
はまた少なくとも一種の微量化学元素を含むセメ
ントの一体化品およびその中に少なくとも一種の
異なつた微量化学元素および／またはそれ以外の
少なくとも一種の活性物質を分散した一体化品を
提供する。 本発明を以下の実施例で説明する。特に記載し
ない限り部は重量で表わす。与えられた数値は２
回の測定による。 実施例 １ 本試験は反芻動物のグラス・テタニーの予防お
よび治療剤としてマグネシウムを放出するよう設
計されたマグネシウム・ホスフエート・セメント
のシリンダー状体の調製および試験を述べる。 塩基セメント形成成分の二つの原料を使用し
た。 () 1000℃で焼成した酸化マグネシウム
（White Sea and Baltic Co.から入手）； () 炭酸マグネシウム180部、シリカ180部およ
びアルミナ100部（全てBDH Chemicalsから
入手）。 酸セメント形成成分として正りん酸（Fisons
から入手、ARグレード）の３原料を用いた： () 3.0％（ｗ／ｗ）アルミニウム含有60％
（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () 2.5％（ｗ／ｗ）アルミニウム含有50％
（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、および () アルミニウムを含まない50％（ｗ／ｗ）正
りん酸水溶液。 上記成分を下記表1aに示す比率で混合し、シ
リンダー状モールド（φ12mm×６mm）に詰めた。
これらを37℃で16時間シールドし、シリンダー状
体を形成させた。次いで酢酸ナトリウム／酢酸か
らPH＝５の緩衝液を調製した。シリンダー状体を
緩衝液中に入れ、Pye Umicam SP 1950原子吸
光分光分析器でイン・ビトロのマグネシウム放出
を測定した。PH＝５における結果を表1bに示す。

【表】

【表】 実施例 ２ 本実施例はマグネシウム・オキシクロリドまた
はマグネシウム・オキシサルフエートセメントの
シリンダー状体の調製および試験を記載する。 塩基セメント形成成分の３種の原料を使用し
た。 () 酸化マグネシウム（重級、Hopkin and
Williamから入手）の400℃、18時間加熱品、 () 炭酸マグネシウム（BDH Chemicalsから
入手）の650℃、６時間加熱品、および () 850℃で６時間加熱した炭酸マグネシウム。 二種類の酸セメント形成成分を使用した： () 30％（ｗ／ｖ）塩化マグネシウム（Fison
から入手）溶液、および () 22.4％（ｗ／ｖ）硫酸マグネシウム
（Fisonsから入手）溶液。 この成分を粉末液体比４ｇ：５mlで混合し、実
施例１と本質的に同じ方法で成形し、PH＝５で試
験した。結果を表−２に示す。

【表】 実施例 ３ 本実施例は加重材料を含むより大きいシリンダ
ー状体の調製法を述べる。 本実施例では実施例２の成分（）、（）およ
び（）および実施例１の成分（）を使用し
た。これらを粉末：液体比４ｇ：５mlで実質的に
実施例１のごとく混合した。さらに純鉄（99％）
粉末（Goodfellow metals Ltd.から入手）を加
重材料として混合した。この混合物を次いで直径
20mm×12mmおよび直径20mm×20mmのシリンダー状
モールド中に詰め、実施例１に記載の方法と実質
上同一の方法で硬化し、所定の方法で試験した。
結果を表−３に示す。特にこの結果は、Mgの放
出速度がPHに依存し、その速度はPHに減少に伴な
つて著るしく増加することを示す。

【表】

【表】 実施例 ４ 本実施例は実施例３に記載したセメントのイ
ン・ビボ試験を記載する。 実施例３のごとくして調製し、かつ表−４に示
す寸法のシリンダー状体を、フイステル化
（fistulated）第１胃を有する雌牛の第２胃に単に
挿入した。定期的にシリンダー状体を除き、重量
を測り、再び挿入した。

【表】 実施例 ５ 本実施例はりん酸銅および銅オキシクロリドセ
メントのシリンダー状体およびりん酸銅セメント
中に分散した酢酸銅（）および塩化銅（）の
シリンダー状体の調製および試験を記載する。 塩基セメント形成成分として三種の銅原料を使
用した。 () 酸化第２銅（Hopkin and Williams）、 () 1200℃で焼成した酸化第２銅、および () 酸化第１銅（Hopkin and Williams）。 ９種の酸セメント形成成分原料を使用した。 () 塩化第２銅（Fisons）標準水溶液、 () 75％（Ｗ／Ｗ）正りん酸水溶液、 () 90％（Ｗ／Ｗ）正りん酸水溶液、および () 100％ポリりん酸、 () 50％（Ｗ／Ｗ）タンニン酸、 () 50％（Ｗ／Ｗ）フイチン酸、 () 50％（Ｗ／Ｗ）没食子酸、 () 50％（Ｗ／Ｗ）メリチン酸、 () 50％（Ｗ／Ｗ）１，３，５−ペンタント
リカルボン酸、 ４種の銅の原料、望ましくは上述の成分から形
成されるセメントにそれらの１ないしそれ以上を
混合して使用した。 () 銅粉末、 () 塩化第１銅（Fisons） () ギ酸第２銅 () 酢酸第２銅（BDH） これらの成分を下記の表5aに示す割合で混合
し、シリンダー状モールド（直径12mm×６mm）に
詰めた。次いで37℃で24〜48時間シールドし、シ
リンダー状体を得、次いでこれを蒸溜脱ミネラル
水に入れ、銅のインビトロ放出を原子吸光分光分
析で測定した。結果を表5bに示す。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 ６ 本実施例はコバルトセメントのシリンダー状体
および該セメント中に分散したりん酸コバルトを
含むシリンダー状体の調製および試験を記載す
る。 ７種の塩基セメント形成成分の原料を使用し
た。 () 炭酸コバルト（）（BDH） () 400℃に加熱した炭酸コバルト（） () 酢酸コバルト（）（BDH） () 微細粉砕酢酸コバルト（） () 水酸化コバルト（）（Ventron Gm6H）、
150℃に加熱、 () 150℃に加熱し、ステンレススチールを詰
めた水酸化コバルト（）（Goodfellow
Metals）（比率２：１）、および () 酸化亜鉛（Fisons） 13種の酸セメント形成成分を原料として使用し
た。 () 90％（Ｗ／Ｗ）正りん酸水溶液、 () 60％（Ｗ／Ｗ）正りん酸水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）正りん酸水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）りん酸二水素ナトリウム
（Fisons）水溶液、 () ５％（Ｗ／Ｗ）塩化コバルト（BDH）
含有りん酸二水素ナトリウム50％（Ｗ／Ｗ）水
溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）塩化コバルト水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）塩化亜鉛水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）タンニン酸（Hopkin
＆ Williams）水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）Ｌ−りんご酸水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）メリチン酸水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）１，３，５−ペンタント
リカルボン酸水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）ピルビン酸水溶液、 () 50％（Ｗ／Ｗ）酒石酸水溶液。 上述の成分から形成されるセメント中に、それ
らの一ないしそれ以上と混合することによつて分
散し得るコバルトの原料 () りん酸コバルト（）（BDH） を使用した。 成分を下記表6aに示す比率で混合し、シリン
ダー状モールド（12mm×６mm）中に詰めた。これ
らを次いで表6aに示す硬化温度で24時間シール
し、シリンダー状体を形成し、次いでこれを蒸溜
脱ミネラル水中に入れ、イン・ビトロにおけるコ
バルトの放出を原子吸光分光分析法で追跡した。
結果を表6bに示す。

【表】

【表】

【表】 実施例 ７ 本実施例は銅−コバルトセメントのシリンダー
状体およびりん酸銅セメント中に分散したりん酸
コバルトセメントを含むシリンダー状体の製造お
よび試験を記載する。 塩基セメント形成成分の２種類の原料を使用し
た。 () 酸化銅（）、 () 150℃に加熱した水酸化コバルト（）、 酸セメント形成成分の６種類の原料を用いた。 () 90％（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () ５％（ｗ／ｗ）りん酸コバルト含有90％
（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () 塩化コバルト（）50％水溶液、 () 塩化コバルト（）飽和水溶液、 () 塩化銅（）飽和水溶液、および () ６％正りん酸コバルト（）含有75％
（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液。 上述の成分から形成されるセメント中にそれら
の成分の一ないしそれ以上と混合することにより
分散し得るコバルト源、 () りん酸コバルトセメント（水酸化コバルト
（）と60％正りん酸ｐ：１：１：１ｇ／mlか
ら調製）および () りん酸コバルト（） を使用した。 上記成分を表7aに示す比率で混合し、シリン
ダー状モールド（直径12mm×６mm）に詰めた。次
いでこれを以下に示す硬化温度で36時間シール
し、シリンダー状体を形成した。これを蒸溜脱ミ
ネラル水中に入れ、イン・ビトロにおけるコバル
トの放出を原子吸光分光分析により追跡した。 結果を表7bに示す。

【表】

【表】 実施例 ８ 本実施例は亜セレン酸塩をその中に分散して含
有する銅のシリンダー状体の調製および試験を記
載する。 塩基セメント形成成分の原料は () 酸化銅（） である。 ４種類の酸セメント形成成分の原料を使用し
た。 () 90％（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () 塩化銅（）水溶液、 () ５％（ｗ／ｗ）亜セレン酸亜鉛含有90％
（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () ５％（ｗ／ｗ）亜セレン酸銅（）含有90
％（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () ５％（ｗ／ｗ）亜セレン酸カルシウム含有
90％（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () ５％（ｗ／ｗ）セレン酸カルシウム含有90
％（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液。 上述の成分から形成されるセメント中に、その
一種ないしそれ以上を混合することによつて分散
し得る二種の固体亜セレン酸塩原料を使用した。 () 亜セレン酸銅（）（BDH）および () 亜セレン酸亜鉛（Fluka） これらの成分を表8aに示す比率で混合し、シ
リンダー状モールド（直径12mm×６mm）に詰め
た。次いでこれを以下に示す硬化温度で36時間シ
ールし、シリンダー状体を形成した。これを蒸溜
脱ミネラル水中に入れ、イン・ビトロにおけるセ
レンの放出を原子吸光分光分析により追跡した。 結果を表8bに示す。

【表】

【表】

【表】 実施例 ９ 本実施例は主としてオキシハライドおよびオキ
シカルコゲン酸塩セメントのシリンダー状体の調
製および試験を記載する。 塩基セメントの６種類の原料を用いた。 () 酸化亜鉛 () 水酸化コバルト（） () 炭酸コバルト（） () 酸化銅（）、（微粉砕） () 1200℃で焼成した酸化銅（）； 以下の他のセメント形成成分を用いた。 () 硫酸亜鉛飽和（60％ｗ／ｗ）水溶液、 () 沃化亜鉛飽和（50％ｗ／ｗ）水溶液、 () 硫酸コバルト（）飽和（65％ｗ／ｗ）水
溶液、 () 沃化コバルト（）飽和（50％ｗ／ｗ）水
溶液、 () 硫酸銅（）飽和（65％ｗ／ｗ）水溶液、 () 90％（ｗ／ｗ）正りん酸水溶液、 () 沃化銅（） () 塩化銅（）飽和（75％ｗ／ｗ）水溶
液、 () 塩化亜鉛飽和（50％ｗ／ｗ）水溶液。 これらの成分を表9aに示す比率で混合し、シ
リンダー状モールド（直径12mm×６mm）に詰め
た。次いでこれを以下に示す硬化温度で36時間シ
ールし、シリンダー状体を形成した。これを蒸溜
脱ミネラル水中に入れ、イン・ビトロにおけるコ
バルト、銅、亜鉛および沃素の放出を原子吸光分
光分析により追跡した。 結果を表9bに示す。

【表】

【表】

【表】 実施例 10 本実施例はニコチンアミドを含有するりん酸銅
セメントのシリンダー状体の調製および試験を記
載する。 この二成成分をCuO1.3ｇ：90％りん酸1.0mlの
比率で、およびニコチンアミド0.2ｇと混合し、
シリンダー状モールド（直径12mm×６mm）に詰
め、次いで37℃で36時間シールした。 成形体を次いで蒸溜脱ミネラル水に入れ、イ
ン・ビトロにおけるニコチナミドの放出を紫外線
分光分析法により追跡した。結果を表−10に示
す。

【表】

【表】 実施例 11 実施例５〜９と本質的に同様の方法により、
種々のセメントを調製した。その組成、調製法お
よび放出速度を表11〜13に示す。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 12 セメント117の14個のシリンダー状体（20mm×
12mm）（平均重量4.78ｇ（4.60ｇ〜5.25ｇの間））
を作つた。二つのシリンダー状体を、最初の銅含
量を分析する（原子吸光分光分析法）ため塩酸に
溶解し、残りを４個づつグループ化し、これを３
枚のポリプロピレン製バツグに入れて、第１胃が
フイステル化した牛の第２胃に挿入した。このシ
リンダー状体を一定期間ごとに取り出し、それぞ
れを秤量し、その一つを残存銅量の分析のために
塩酸に溶解した以外もとに戻した。 72日間にわたつてシリンダー状体の平均重量は
0.26％／日（0.18〜0.38％／日の間）の割合でほ
ぼ直線状に減少することがわかつた。但し、零時
間に対する外挿法は初期重量が約３％増加するこ
とを示している。シリンダー状体の銅含量は初期
の33.8％から平均32.7重量％（30.7〜35.0％の間）
に減少することがわかつた。全てのシリンダー状
体はイン・ビボにおいてそのシリンダー状の形を
維持していた。 実施例 13 セメント119のシリンダー状体（20mm×12mm、
平均重量4.35ｇ）を実施例12と本質上同じ方法で
処理した。シリンダー状体の平均重量は初期重量
で約15％増加し、１日当り0.4％の割合でほぼ直
線状に減少した。シリンダー状体の銅含量は初期
の37.7％から平均32.8重量％に減少した。シリン
ダー状体の形はイン・ビボで変形した。 実施例 14 セメント118の14個のシリンダー状体（20mm×
12mm、平均重量8.9ｇ、充填材としてステンレス
スチール50重量％含有）を作つた。これを実施例
12と本質的に同じ方法で処理した。ホスト雌牛は
アゴに感染症があり、食べることができない。14
日ごと（14日から28日）にシリンダー状体の重量
損失を測定し、７mg／日（2.3mgCu／日）のほぼ
直線状の重量損失が認められた。70日後、その速
度は9.5mg／日（3.2mgCu／日）に増加した。 実施例 15 充填剤として50重量％のステンレススチールを
含む、20個のセメント117のシリンダー状体（18
mm×45mm、平均重量39.9ｇ）を作つた。一個を初
期銅含量分析用に残し、残りを19頭の羊にそれぞ
れ経口投与した。羊をＸ線で照射し、それらが第
２胃にあることを確認した。４匹の羊を１ケ月
後、５匹を２ケ月後、５匹を４ケ月後および最後
の５匹を６ケ月後に殺した。 シリンダー状体およびそれぞれの羊の肝臓を回
収し、両者の銅含量を分析した。結果を表14に示
した。

【表】 全てのシリンダー状体はイン・ビボ中でその形
状を維持していたが、黒色物質の薄い層で被覆さ
れていた。全てそれぞれの羊の第２胃中に保持さ
れていた。 実施例 16 セメント47の８個のシリンダー状体（20mm×20
mm、重量13.58ｇ）を作つた。そのうち２個を実
施例12と本質的に同様の方法で初期銅およびコバ
ルト含量の分析にかけ、残りをフイステル化第１
胃を有する雌牛の第２胃に挿入した。このシリン
ダー状体の重量を64日間隔で測定した。結果を表
15に示す。

【表】 この結果はこのセメントがイン・ビボでの溶解
性に制限のあることを示している。 実施例 17 セメント43の６種のシリンダー状体（20×20
mm、平均重量約14ｇ）を作つた。そのうち２個
（ＡとＢ）を初期銅およびコバルト分析に供し、
残りをフイルテル化第１胃を有する雌牛の第２胃
に置いた。２個（１と２）を21日後、残りの２個
（３と４）を41日後に分析のため取出した。分析
結果を表16に示す。

【表】 実施例 18 実施例17と本質的に同一の18個のシリンダー状
体を製造した。そのうち６個を初期銅およびコバ
ルト含量分析用に使用し、残りをそれぞれ、12匹
の３ケ月のフイン種×ドルセツト種の羊に経口投
与した。10匹の類似羊をコントロールとして用い
た。羊を全て放牧し、投与後98〜133日間に屠殺
した。投与前および屠殺時の血液試料をCu分析
に供した。屠殺時全てのシリンダー状体と肝臓を
回収し、Cu含量を分析した。 もとのシリンダー状体の含量はCu36.7％および
Co2.2％であつた。第２胃中でのインキユベート
で得られたペレツトの重量には実質的相異はなか
つたが、CuおよびCo含量は平均3.9mgCu／日
（1.7mg〜8.2mgCu／日の範囲）および0.32mgCo／
日（0.05〜0.67mgCo／日の範囲）の割合で低下し
た。 この速度は実施例17の雌牛で測定したのと類似
している。血液および肝臓のCu濃度については
未処理および処理羊間で顕著な差は認められなか
つたが、どの羊も銅欠乏症とは認められなかつ
た。 実施例 19 セメント154の８個のシリンダー状体を製造し
た。そのうち２個を初期銅含量の分析に供し、残
りをフイステル化第１胃を有する雌牛の第２胃に
入れた。28日後に２個、56日後に２個および87日
後に２個、分析のために取出した。 重量変化は規則性がない。このシリンダー状体
を分析すると、第２胃中になかつたものは完全に
溶解したが、残りのものは第２胃中でインキユベ
ートするにつれ重量が増加する不溶性の橙赤色残
渣が形成された。 銅分析（２回）の放出速度は ８および０mgCu／日（28日にわたつて） ６および９mgCu／日（56日にわたつて） ６および０mgCu／日（87日にわたつて） であつた。 実施例 20 表13（続）に示したセメント（24mm×12mm）の
９個のシリンダー状体を製造した。３個（Ａ、
Ｂ、Ｃ）を初期銅およびコバルト含量分析用に供
し、残り（Ｄ〜Ｉ）をフイステル化第１胃を有す
る雌牛の第２胃に入れた。 結果を表17に示した。

【表】 実施例 21 Co⁵⁸を含む表13（続）に示すセメントのシリン
ダー状体（24mm×12mm）７個を製造しそれぞれ１
個を経口的に羊に投与した。投与後、定期的に羊
を放射線カウントした。次いで一匹を29日後に屠
殺し、他を93日後に屠殺した。いづれの場合も、
シリンダー状体を回収し、死体、回収シリンダー
状体、肝臓および胃腸類のラジオアクテイビテイ
ーを測定した。シリンダー状体を除去した後、総
ラジオアクテイビテイーの約１％が残存した。死
体中に３分の１、胃腸系に３分の２が残存した。 最初の結果を表18に示す。

【表】

【表】 連続実験は、コバルト65％までの放出で最大
160〜210日（投与動物による）までコバルトのほ
ぼ一定の放出速度を示した。平均放出速度はほぼ
0.5mgCo／日であつた。 実施例 22 本実施例においては天然のセレンおよび銅が欠
乏している地方、ウオーレン・フアーム
（Warren Farm）、ラムバーン（Lambourn）、バ
ークシヤー（Berkshire）の家畜を４群に分け
た。第１群はコントロールであつて、微量元素を
供給しないもの、第２群は微量元素を注射によつ
て与えた、第３群は専売製品（proprietary
preparation）投与、および第４群は実施例21に
使用された本発明シリンダー状体（但しカオリン
を含む）を投与したものである。家畜は満１歳の
ヒアフオード（Hereford）×フリージアン
（Friesian）種の雄の子牛を含んでいた。 20Kgまでは体重の著るしい増加がみられた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Cu、Se、CoおよびＩから成る群から選択さ
   れる少なくとも１種の微量化学元素の元素源を有
   し、該元素源がリン酸塩セメントに配合され、該
   微量化学元素が水性媒体との接触によつて該リン
   酸塩セメントから放出される持効性体。