JPH0344063B2 - - Google Patents

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JPH0344063B2
JPH0344063B2 JP62005151A JP515187A JPH0344063B2 JP H0344063 B2 JPH0344063 B2 JP H0344063B2 JP 62005151 A JP62005151 A JP 62005151A JP 515187 A JP515187 A JP 515187A JP H0344063 B2 JPH0344063 B2 JP H0344063B2
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JP
Japan
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compound
solution
formula
sodium
oxamate
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JP62005151A
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JPS62252753A (ja
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Esu Aburamu Torebaa
Nooman Piitaa
Tei Uoren Buraian
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Bayer Corp
Original Assignee
Miles Inc
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Publication date
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Publication of JPH0344063B2 publication Critical patent/JPH0344063B2/ja
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
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    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
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    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
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Description

【発明の詳細な説明】
種々のアレルゲン調停器（mediators）を通し
て抗原と接触する際に、感覚過敏の固体は抗原特
異性抗体の生成により変質された（altered）生
理学的状態を示す。続いて１つまたはそれ以上の
該抗原または構造的に類似した物質と接触した際
に、アレルギー性固体においてじん麻診及び湿疹
の如き軽い症状から気管支喘息の如き病理学的発
現までの範囲にわたる種々の身体的応答を引き起
こす。 アレルギー性応答には個々において反応体
（reagin）と呼ばれる組織感作性
（tissuesensitizing）IgE抗体の１つのタイプの生
成が含まれる。これらの1gE抗体は種々の体組織
中に存在する細胞上の受容体に高い親和性を持つ
ている。この受容体は体を通して結合組織中に毛
細管と密接に関連して見い出されるマスト
（mast）細胞及び好塩基性白血球（血液細胞）上
にある。マスト細胞及び好塩基性細胞には高含有
量の薬理活性のある調停器またはスパスモゲン
（spasmogen）、例えば細胞質顆粒中に濃縮され
たヒスタミン、セロトニン（５−ヒドロキシトリ
プタミン）及びキニン（塩基性ペプチド）が含ま
れる。IgE抗体（マスト細胞及び好塩基性細胞に
固定される）の抗原との接触はIgE抗体の交叉結
合を引き起こし得る。また、この交叉結合はマス
ト細胞及び好塩基性細胞の顆粒減少の原因とな
り、これにより化学的調停器が遊離され、そして
アルレギー性応答、例えば早期に対応する気管支
喘息の発現を生じる。この望ましくないアルレギ
ー性応答を減少させるために、マスト細胞及び好
塩基性細胞の顆粒減少を妨害する抗アルレギー特
性を有する種々の化合物を投与することが示唆さ
れた。 抗アルレギー性化合物はしばしば非経口的に投
与され、患者には不都合である。公知の化合物よ
り増大した効果を有する抗アレルギー性化合物、
特に経口的に活性である化合物に対する要求があ
る。 米国特許第4221800号に置換されたシクロアル
ケノクロモン（cycloalkenochromone）が開示
されている。好適な化合物は６または７−位置で
置換されている。好適な６または７−置換体はテ
トラゾイル、メチルチオ、メチルスルホニルまた
はメチルスルフイニルである。５−オキサメート
置換されたクロモンまたはチオクロモンの抗アレ
ルギー性活性は開示されていない。 米国特許第4290954号に多くのシクロアルケノ
クロモンの系が開示されているが；５−オキサメ
ートは開示されていない化合物である。ドイツ国
特許出願公開（GB）第1561731号に６及び７−
置換されたクロモンは開示されているが；５−オ
キサメートクロモンまたはチオクロモンは記載さ
れていない。 本発明は式 式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−SO2−よりな
る基から選らばれ； R1及びR2は各々独立してＨまたは炭素原子１
〜４個を有する低級アルキルであるか、或いは
C2及びC3と一緒になつて式 を有するシクロヘキサン環を形成し、ここにR3
及びR4は各々独立してＨまたは炭素原子１〜４
個を有する低級アルキルである、 で表わされる抗アレルギー性特性を有するある５
−置換されたクロモン類及びチオクロモン類、並
びにその薬理学的に許容し得る無毒性塩を提供す
るに好適な中間体に関するものである。 該中間体は式 式中、Ｂは−NHCOC（CH3）であり；Ｙは
CO2H、CHO、CO2R′及びCOR′よりなる群から
選らばれ、ここにR′は炭素原子１〜４個を有す
る低級アルキルであり；そしてＡはＨまたはテト
ラヒドロピラニルである により表わされる。 ５−置換されたクロモンは例えば反応式１に図
示される化合物４としての本発明の１，２，３−
三置換されたベンゼンから好適に調製される。 １，２，３−三置換されたベンゼンは１，３−
二置換されたベンゼン（即ち化合物３）のオルト
−リチウム化（ortho−lithiation）により調製さ
れる。１，２，３−三置換されたベンゼン並びに
その製造方法は本発明の一部である。 反応式１に示されるように、出発物質として３
−アミノフエノール(1)を用いる。例えば酸基の代
りにアミノ基を用いることによりクロモンまたは
チオクロモンの５−位置にオキサメート部分が容
易に生成する。フエノールを適当なアシル化剤、
例えば塩化トリメチルアセチルすなわちｔ−ブチ
ルクロロホルメートと反応させて保護されたアミ
ノ誘導体(2)を生成させる。好適な保護基はアミノ
部分を保護するように作用し、並びにアミノフエ
ノールの３−炭素位置でオルト−置換を「指示す
る」ピバロイルアミノ基（ｔ−BuCONH−）で
ある。 次に保護されたアミノ化合物(2)を適当なヒドロ
キシ保護化合物、例えば酸触媒されたジヒドロピ
ラン（ジヒドロピラン及びｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム）、エチルビニルエーテル、塩基
触媒された塩化トリアルキルシリルまたはクロロ
メチルメチルエーテルと反応させる。ジヒドロピ
ランが好適な保護化合物である。次に生じた二置
換された（二保護された）化合物(3)を例えばｎ−
ブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチルのアルキ
ルリチウム化合物の如き適当なリチウム化剤と反
応させることによりリチウム化させる。 次にリチウム化され、二保護されたベンゼン(3)
を親電子試薬で処理して所望のオルト−置換基を
導入し、例えばDMFとの反応は三置換されたベ
ンゼン(4)を生じさせる。 次に該三置換されたベンゼンのヒドロキシル官
能基を遊離のサリチルアルデヒドを生じさせるに
十分な期間、代表的には約15〜約60分間ｐ−トル
エンスルホン酸ピリジニウム（PPTS）と共に還
流させることにより脱保護する。パクエツテ
（Paquette）及びストウキ（Stucki）、ジヤーナ
ル。オブ、オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.）．31、1232（1966）の方法により適当に
R1，R2−置換されたエナミンを用いて遊離のサ
リチルアルデヒドを縮合して保護された５−アミ
ノクロモン(6)を生成させる。例えばエナミンは
R1，R2−置換されたピペリジンエナミン（反応
式１に示す）、またはR1，R2−置換されたモルホ
リンエナミンであつてもよい。該エナミンを不活
性有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミドまたはベンゼン中で遊離のサルチル
アルデヒドと共に撹拌することにより縮合を行
う。粗製縮合生成物を単離できるか、または適当
な酸化剤、好ましくはピリジン−三酸化クロムを
用いて直接酸化することもできる。続いての水性
処理により所望の保護された５−アミノクロモン
(6)が生じ、次に酸加水分解して５−アミノクロモ
ン(7)を生成させる。次に５−アミノクロモンを少
モル過剰の塩化エチルオキサリルで処理してエチ
ルオキサメート誘導体(8)を生成させる。次に該エ
チルオキサメート誘導体を水酸化ナトリウムと反
応させてナトリウムクロモン−５−オキサメート
(9)を生成させる。 必要に応じて、広く公知の技術を用いて、例え
ば該クロモン−５−オキサメート(9)を続いての実
施例１に記載のように水性鉱酸で処理することに
よりナトリウムクロモン−５−オキサメート(9)を
対応するクロモン−５−オキサミン酸に容易に転
化することができる。 ５−置換されたチオクロモンを反応式２の代表
的反応式に示す通りに調製することができる。 二置換されたベンゼン(3)をクロモンに対して上
に記載したようにリチウム化し、そして親電子試
薬（好ましくはエチルクロロホルメート）と反応
させて三置換された誘導体(11)を生成させる。次に
ヒドロキシル官能基をPPTSで処理して脱保護
し、フエノール(12)を生成させ、続いてニユーマン
（Newman）及びカーンズ（Karnes）の方法
〔ジヤーナル・オブ、オーガニツク・ケミストリ
ー（J.Org.Chem.）、31，3980，1966〕により対
応するチオフエノールに転化させる。立体障害の
ある（hindered）塩基（好ましくはジアゾビシク
ロオクタン）の存在下にて不活性溶媒中でチオフ
エノール(12)を塩化ジメチルチオカルバモイルでア
シル化してカルバメート（13）を生成させる。次
に該カルバメートを熱分解によりチオカルバメー
ト（14）に転化することができる。水性塩基でエ
ステル基を加水分解してチオサリチル酸（15）を
生成させ、次にアセチル化して（好ましくは無水
酢酸を用いて）チオアセテート（16）を生じさせ
る。次にこのチオアセテート（16）をボイド
（Boyd）、ニユーソン（Newson）及びヒユーベ
リー（Hewberry）の方法〔ジヤーナル・オブ・
ケミカル・ソサイアテイー（J.Chem.Soc.）
〔Ｃ〕、935，1969〕により適当にR1，R2−置換さ
れたエナミン例えばR1，R2−置換されたピペリ
ジンエナミン、モルホリンエナミンまたはピロリ
ジンエナミンと反応させて保護された５−アミノ
チオクロモン（17）を生成させることができる。
次に保護された該５−アミノチオクロモン（17）
をクロモン調製の前に上記のように酸加水分解し
て５−アミノチオクロモン（18）を生成させ、次
にこのものをクロモン合成に対して記載した方法
と同様に塩化エチルオキサリルで処理してエチル
オキサメート誘導体（19）を生成させることがで
きる。次にこのエチルオキサメート誘導体を前の
通りに水酸化ナトリウムで処理してナトリウムチ
オクロモン−５−オキサメートを生成させること
ができる。必要に応じて、続いてこのナトリウム
チオクロモン−５−オキサメート（20）を水性鉱
酸で処理してチオクロモン−５−オキサミン酸
（21）を生成させる。 本明細書に記載される種々のクロモン及びチオ
クロモン−５−オキサミン酸誘導体に加えて、あ
るクロモン及びチオクロモン−５−カルボン酸並
びにテトラゾールを示す。下記参考例７及び８参
照。 次の実施例は本発明を説明するためのものであ
り、そして本発明を限定するためのものではな
い。すべての温度はセツ氏度で表わす。 実施例 １ ａ） ３−アミノフエノール109.1ｇ（１モル）
を乾燥ピリジン（250ml）に溶解させ、そして
氷浴中で冷却した。塩化トリメチルアセチル
（123ml、１モル）を徐々に加えた。添加が完了
した後、この溶液を１時間撹拌し、次に水
（750ml）中に注いだ。このものをエーテル
（500及び２×250ml）で抽出し、一緒にした抽
出液を飽和炭酸水素ナトリウム（250ml）及び
食塩水（２×100ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして減圧で濃縮して粘着性
の淡黄褐色の固体を生成させた。ヘキサン−ジ
イソプロピルエーテルの混合物（300ml、１：
１）を用いて砕解して灰白色の粉末が得られ
た。このものを捕集し、ヘキサンで十分に洗浄
し、次に真空中で一夜乾燥して融点135〜138℃
の３−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）
−フエノール（155.4ｇ、80％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶して融点142.5〜
143℃の白色針状物の分析用試料を得た。（測定
値：Ｃ，68.18；Ｈ，7.64；Ｎ，7.25；
C11H15NO2に対する計算値：Ｃ，68.37；Ｈ，
7.82；Ｎ，7.25）。 γmax（KBr）：3380（NH）；1655，1535
（CONH）cm-1、δ（CD3）2CO、90MHz）：
1.27（ｓ，9H，（ＣＨ 3）3C；3.07（巾広、1H，
OH）；6.55（ddd，1H，４−Ｈ，J4,5＝7.03，
J4,6＝2.34，J2,4＝2.05Hz）；7.05（ｍ，2H，５
−Ｈ，６−Ｈ）；7.36（ｍ，1H，２−Ｈ）；8.5
（巾広、1H，ArNH）。 ｂ） ３−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンアミ
ド）フエノール96.6ｇ（0.5モル）ジヒドロピ
ラン（69ml、0.75モル）及びｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム（8.3ｇ、33ミリモル）を
乾燥ジクロロメタン（500ml）中で24時間還流
させた。この溶液を冷却し、そして希釈水酸化
ナトリウム溶液（２×100ml）で洗浄した。こ
の溶液をエーテル（500ml）で希釈し、次に食
塩水（２×250ml）で洗浄した。この溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧で濃縮して
淡黄褐色の固体（140ｇ、定量的）を得た。 このものを酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して融点123〜124℃の白色の角柱物（prism）
としてテトラヒドロ−２−〔３−（Ｎ−2′，2′−
ジメチルプロパンアミド）フエノキシ〕−2H−
ピラン（94.7ｇ、68％）を得た。（測定値：Ｃ，
69.25；Ｈ，8.22；Ｎ，5.27；C16H23NO3に対す
る計算値：Ｃ，69.30；Ｈ，8.33；Ｎ，5.05）。 γmax（KBr）：3340(H)；1660s，1538
（CONH）cm-1、δ（CD3）2CO，90MHz）：
1.28（ｓ，9H、（ＣＨ 3）3C）；1.6−1.95（ｍ，
6H，３×ＣＨ 2）；3.5−4.0（ｍ，2H，ＣＨ
2O）；5.41（ｔ，1H，OCＨＯ，Ｊ＝３Hz）；
6.75（ddd，1H，４−Ｈ，J4,5＝7.61，J2,4＝
2.05，J4,6＝1.85Hz）；7.50（ｔ，1H，２−Ｈ，
Ｊ＝2.05Hz）；8.5（巾広，1H，ArNＨ）。 ｃ） 上記ｂ）で得たテトラヒドロピラン22.2ｇ
（80ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（150
ml）に溶解させ、そして氷浴中にてアルゴン下
で冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
（1.31M、128ml、0.168モル）の溶液を徐々に
加えた。添加が完了した後（２時間）、黄色の
溶液を０℃で更に２時間撹拌した。次に過剰の
乾燥ジメチルホルムアミド（15ml、0.194モル）
を徐々に加え、テトラヒドロフラン（40ml）に
溶解させた。 この溶液を室温に加温し、水（２×100ml）
及び食塩水（２×100ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧で濃縮して淡
黄色の固体（25.5ｇ、104％）を得た。 このものをヘキサン（75ml）と共に加熱し、
冷却し、そしてテトラヒドロ−２−〔２−ホル
ミル−３−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンア
ミド）フエノキシ〕−2H−ピランをろ過により
融点128.5〜131℃の淡いクリーム色の粉末
（20.7ｇ）として捕集した。ろ液を濃縮して更
にピランが得られ；全体の収量は21.6ｇであ
り、収率は89％であつた。 分析用試料を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶して融点134〜134.2℃の微細な白色針状物を
得た。（測定値：Ｃ，67.03；Ｈ，7.66；Ｎ，
4.64；C18H23NO4に対する計算値：Ｃ，
66.86；Ｈ，7.60；Ｎ，4.59）。 γmax（KBr）：3240（NH）−1685（CHO）；
1640s，1520（CONH）cm-1、δ（CDCl3，
90MHz）：1.35（２，9H，（CH3）3C）；1.7−
1.91（ｍ，6H，３×CH2）；3.57−3.75m，
2H，CH2O）；5.56（ｍ，1H，OCHO）；6.88
（dd，1H，４−Ｈ，J4,5＝8.57；J4,chp＝0.7
Hz）：7.49（ｔ，1H，５−Ｈ，Ｊ＝8.57Hz）；
8.38（ｄ，1H，６−Ｈ，J5,6＝8.57Hz）：10.60
（ｄ，1H，ArCHO，Ｊ＝0.7Hz）；11.84（巾
広，1H，ArNH）。 実施例 ２ ｄ） 上記実施例１のｃ）で得たピラン化合物を
次のように遊離のサリチルアルデヒドすなわち
２−Ｎ−（2′，2′，ジメチルプロパンアミド）−
６−ヒドロキシベンズアルデヒドに転化した。 ピラン化合物59.6ｇ（0.195モル）をエタノ
ール（200ml）に溶解させ、そしてｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジウム（５ｇ）と共に還流温
度に40分間加熱して淡黄色の溶液を生じさせ
た。 冷却した溶液に過剰の希釈水酸化ナトリウム
を加えた。このものをエーテル（３×150ml）
で洗浄し、次に塩酸で酸性にし、そしてエーテ
ル（３×200ml）で抽出した。一緒にした抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム（150ml）、食塩水
（２×250ml）で洗浄し、そして減圧で濃縮して
淡黄色の固体（44.6ｇ）として遊離のサリチル
アルデヒドを得た。このものをヘキサン（100
ml）と共に加熱し、冷却し、生成物をろ過によ
り捕集し、そしてヘキサンで洗浄して融点135
〜136℃のクリーム色の針状物（42.4ｇ、98.2
％）を得た。（測定値：Ｃ，64.49；Ｈ，6.87；
Ｎ，6.25；C12H15NO3に対する計算値：Ｃ，
65.14；Ｈ，6.83；Ｎ，6.33）。 γmax：3500−3100巾広（OH）；1645巾広
（CHO−Ｈ結合）；1620s，1545s（CONH）cm
-1，δ（CDCl3，60MHz）：1.36（ｓ，9H，
（CH3）3C）；6.66（dd、1H，４−Ｈ，J4,5＝
7.6、J4,6＝17.9Hz）；8.7（巾広，1H，ArOH）
10.40（ｓ，1H，ArCＨＯ），11.28（ｓ，1H，
ArNＨ）。 参考例 １ ｅ） 上記実施例２で得たサリチルアルデヒド
5.45ｇ（25ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラ
ンに溶解させ、１−Ｎ−ピペリジノシクロヘキ
セン（6.70ｇ、40ミリモル）を加え、そして生
成溶液を30分間撹拌した。（ピロリジンエナミ
ンではなく、対応するモルホリンエナミンを用
いることができる。）このものを減圧で濃縮し
て黄色のガラス体を生成させ、次に乾燥ピリジ
ン（30ml）に溶解させ、そして撹拌されたピリ
ジン−三酸化クロム錯体の懸濁液〔三酸化クロ
ム（15ｇ、0.15モル）を氷冷したピリジン
（150ml）に注意して加えて調製〕に徐々に加え
た。このものを一夜撹拌し、氷上に注ぎ、エー
テル（250＋２×100ml）で抽出し、飽和炭酸水
素ナトリウム（100ml）及び食塩水（100ml）で
洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧で濃縮して褐色の油中に懸濁した黄
色の針状物を生成させた。結晶をろ別し、そし
てエーテルで洗浄して融点216〜217℃の白色針
状物として５−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパ
ンアミド）−２，３−シクロヘキセノクロモン
を得た。ろ液を濃縮し、そしてエーテル−ヘキ
サンを用いてアルミナ（100ml）を通して溶出
させて更に白色の針状物（0.80ｇ、全体で42
％）を得た。このものは再結晶せずに分析的に
純粋であることが分つた。（測定値：Ｃ，
71.91；Ｈ，7.44；Ｎ，4.80；C18H21NO3に対す
る計算値：Ｃ，72.21；Ｈ，7.07；Ｎ，4.68）。 γmax（KBr）：1675，1530s（CONH）、1650s
（CO）cm-1、δ（CDCl3，60MHz）：1.38（ｓ，
9H（CH3）3C）；1.7−1.9（ｍ，4H，２×
CH2）；2.4−2.7（ｍ，4H，２×CH2）；6.98
（dd，1H，５−Ｈ，J5,6＝８；J5,7＝1.5Hz）；
５，1H，６−Ｈ，Ｊ＝８Hz）；8.65（dd，
1H，７−Ｈ；12.90（ｓ，1H，ArNＨ）。 ｆ） 上記のアミド4.98ｇ（16.6モル）をエタノ
ール、水及び濃塩酸２：：１の混合物（150ml）
中で一夜還流させた。冷却した際に、この溶液
を5M水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、
そしてエーテルで３回抽出した。この抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100ml）及び食
塩水（２×100ml）で洗浄し、そして濃縮して
橙色の固体としてアミン、５−アミノ−２，３
−シクロヘキセノクロモン（3.35ｇ、94％）を
得た。エタノールから再結晶して融点175〜178
℃の黄色の薄片2.67ｇ（76％）を得た。（測定
値：Ｃ，72.14；Ｈ，6.24；Ｎ，6.50；
C13H13NO2に対する計算値：Ｃ，72.54；Ｈ，
6.09；Ｎ，6.51）。 γmax（KBr）：3400，3300（NH2）；1643s
（CO）；1605（NH2）cm-1、δ（CDCl3，60M
Hz）：1.65−1.8（ｍ，4H，２×CH2）；2.4−
2.5（ｍ，4H，２×CH2）；6.3−6.6（巾広，
2H，NH2）；6.36（dt，2H，５−Ｈ，７−
Ｈ，Ｊ＝８，1.5Hz）；7.15（ｔ，1H，６−Ｈ，
Ｊ＝８Hz）。 ｇ） 上記のアミン1.08ｇ（５ミリモル）を乾燥
ジメチルホルムアミド（25ml）に溶解させ、ト
リエチルアミン（0.98ml、７ミリモル）を加
え、そしてこの溶液を氷浴中で冷却した。新た
に蒸留した塩化エチルオキサリル（0.78ml、７
ミリモル）を徐々に加えてクリーム色の固体を
生成させ、このものを１時間撹拌した。水（30
ml）を加え、生じたクリーム色の固体をろ過に
より捕集し、そして水で洗浄した。 エタノールから再結晶して融点172〜173℃の
クリーム色の薄片としてエステル、エチル２，
３−シクロヘキセノクロモン−５−オキサメー
ト（1.35ｇ、86％）を得た。（測定値：Ｃ，
64.56；Ｈ，5.64；Ｎ，4.48；C17H17NO5に対す
る計算値：Ｃ，64.75；Ｈ，5.43；Ｎ，4.42）。 上記のエステルを加水分解して下記のように
ナトリウム２，３−シクロヘキセノクロモン−
５−オキサメートを製造した。 ｈ） 上記のエステル1.27ｇ（４ミリモル）をエ
タノール（40ml）に懸濁させ、そして１当量の
希釈水酸化ナトリウム溶液を激しく撹拌しなが
ら徐々に加えてゲル状の混合物を得た。２時間
後、このものを冷却し、ろ過し、そしてエタノ
ールで洗浄してクリーム色の固体が残つた。こ
のものを水性エタノールから再結晶して淡いク
リーム色の粉末を得た。真空中で乾燥して標記
の化合物である融点230℃のナトリウム２，３
−シクロヘキセノクロモン−５−オキサメート
（0.56ｇ、45％）の粒状固体を得た。（測定値：
Ｃ，49.51；Ｈ，4.86；Ｎ，3.86；Na，6.29；
C15H12NaNO5・3H2Oに対する計算値：Ｃ，
49.59；Ｈ，4.99；Ｎ，3.86；Na，6.33）。 γmax（KBr）：3600−3050（H2O）；1680，
1520s、（CONH）；1645s（CO）；1311s（CO−
２）cm-1、δ（60MHz，D2O）；1.7（ｍ，4H，
２×CH2）；2.1（ｍ，2H，４−CH2）；2.3
（ｍ，2H，１−CH2）；6.60（dd，1H，５−
Ｈ，J5,6＝8.0，J5,7＝1.5Hz）；7.22（ｂ，1H，
６−Ｈ，Ｊ，８Hz）；7.91（dd，1H，７−Ｈ，
J6,7＝８Hz）。 塩酸を用いてこのろ液を酸性にして遊離の
オキサミン酸誘導体である２，５−シクロヘ
キセノクロモン−５−オキサミン酸を融点
191〜194℃の白色針状物（0.36ｇ、30％）と
して得た。（実測値：Ｃ，61.81；Ｈ，4.76；
Ｎ，4.82；C15H13NO2・H2Oに対する計算
値：Ｃ，61.74；Ｈ，4.66；Ｎ，4.80）。 参考例 ２ ナトリウム２，３−（4′−エチルシクロヘキセ
ノ）クロモン−５−オキサメートを下記の通りに
調製した。 遊離のサリチルアルデヒドである２−Ｎ−（2′，
2′−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを実施例１、(a)〜(d)に記載の通
りに調製した。このサリチルアルデヒドを参考例
１(e)に記載のように４−エチル−１−Ｎ−ピペリ
ジノシクロヘキセンと反応させて4′−エチル−５
−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）−２，
３−シクロヘキセノンクロモンに転化した。 この化合物を参考例１(f)に記載のように加水分
解して融点90〜92℃の５−アミノ−２，３−
（4′−エチルシクロヘキセノ）クロモンを得た。
（測定値：Ｃ，73.82；Ｈ，6.97；Ｎ，5.66；
C17H17NO2に対する計算値：Ｃ，74.05；Ｈ，
7.04；Ｎ，5.76）。 このアミンを参考例１(g)に記載のように塩化エ
チルオキサリルと反応させて融点127〜128.5℃の
エステルであるエチル−２，３−（4′−エチルシ
クロヘキセノ）クロモン−５−オキサメートを得
た。（測定値：Ｃ，66.3；Ｈ，6.25；Ｎ，3.96；
C10H21NO5に対する計算値：Ｃ，66.46；Ｈ，
6.17；Ｎ，4.08）。 参考例１(h)に記載のようにエステルを加水分解
して融点196℃の所望のナトリウム２，３−（4′−
エチルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメ
ートを得た。（測定値：Ｃ，57.49；Ｈ，5.17；
Ｎ，4.01；C17H16NNaO5に対する計算値：Ｃ，
57.46；Ｈ，5.11；Ｎ，3.94）。 参考例 ３ 下記のようにナトリウム２，３−（4′，4′−ジ
メチルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサメ
ートを調製した。 実施例１(a)〜(d)に記載のように２−Ｎ−（2′，
2′−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを調製し、そして１−Ｎ−ピペ
リジノシクロヘキセンを４，４−ジメチル−１−
Ｎ−ピペリジノシクロヘキセンに代えて参考例１
(e)に記載のように4′，4′−ジメチル−５−Ｎ−
（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）−２，３−シ
クロヘキセノクロモンに転化した。 このアミドを参考例１(f)に記載のように加水分
解してアミン、５−アミノ−２，３−（4′，4′−
ジメチルシクロヘキセノ）クロモンを得た。 このアミンを参考例１(g)に記載のように塩化エ
チルオキサリルと反応させてエステル、エチル−
２，３−（4′，4′−ジメチルシクロヘキセノ）ク
ロモン−５−オキサメートを得た。 例１(h)に記載のようにエステルを加水分解して
融点240℃の所望のナトリウム２，３−（4′，4′−
ジメチルシクロヘキセノ）クロモン−５−オキサ
メートを得た。（測定値：Ｃ，57.21；Ｈ，5.13；
Ｎ，3.88；C17H16NNaO5・H2Oに対する計算
値：Ｃ，57.46；Ｈ，5.11；Ｎ，3.94）。 参考例 ４ 下記のようにナトリウム２，３−ジメチルクロ
モン−５−オキサメートを調製した。 実施例１(a)〜(d)に載のように２−Ｎ−（2′，
2′−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを調製し、そして１−Ｎ−ピペ
リジノシクロヘキセンを１−（１−メチル−１−
プロペニル）−ピペリジンに代えて参考例１(e)に
記載のように２，３−ジメチル−５−（2′，2′−
ジメチルプロパンアミド）クロモンに転化した。 この化合物を参考例１(f)に記載のように加水分
解して融点149.5〜152℃のアミン、５−アミノ−
２，３−ジメチルクロモンを得た。（測定値：Ｃ，
69.57；Ｈ，6.05；Ｎ，7.22；C11H11NO2に対する
計算値：Ｃ，69.82；Ｈ，5.86；Ｎ，7.40）。 このアミンを参考例１(g)に記載のように塩化エ
チルオキサリルと反応させて融点171〜173℃のエ
ステル、エチル−２，３−ジメチルクロモン−５
−オキサメートを得た。（測定値：Ｃ，62.03；
Ｈ，5.35；Ｎ，4.82；C15H15NO5に対する計算
値：Ｃ，62.08；Ｈ，５，22；Ｎ，4.84）。 参考例１(h)に記載のようにエステルを加水分解
して融点225〜227℃の所望のナトリウム２，３−
ジメチルクロモン−５−オキサメートを得た。
（測定値：Ｃ，51.43；Ｈ，4.26；Ｎ，4.58；
C13H10NNaO5・5H2Oに対する計算値：Ｃ，
51.83；Ｈ，4.01；Ｎ，4.65）。 参考例 ３ ａ） テトラヒドロ−２−〔３−（Ｎ−2′，2′−ジ
メチルプロパンアミド）フエノキシ〕−2H−ピ
ランを実施例１(a)〜(b)に記載のように調製し
た。次にこのピランを次のようにエチル２−Ｎ
−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）−６−ヒ
ドロキシベンゾエートに転化した。 ｂ） このピラン1.12ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン（150ml）に該ピランを溶解させ、そして氷
浴中にてアルゴン下で冷却することによりリチ
ウム化した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
（1.131M、128ml、0.168モル）の溶液を撹拌し
ながら徐々に加えた。約２時間の添加が完了し
た後、得られた黄色の溶液を０℃で更に２時間
撹拌した。 新たに蒸留したエチルクロロホルメートを加
えた。水性処理により−25℃で長く貯蔵した際
に融点62〜63℃の白色針状物として結晶化する
無色の油としてテトラヒドロ−２−〔２−カル
ボエトキシ−３−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロ
パンアミド）−フエノキシ〕−2H−ピラン
（1.40ｇ、100％）が得られた。（測定値：Ｃ，
65.14；Ｈ，7.83；Ｎ，4.13；C19H27NO5に対す
る計算値：Ｃ，65.30；Ｈ，7.78；Ｎ，4.00）。
この結晶は室温で貯蔵する際に徐々に油に戻つ
た。 γmax：3360（NH）；1680s（CO2Et及び
CONH ）；1530（CONH ）cm-1（薄い
フイルム）：1740s（CO2Et），1680s（CONH
）；1530（CONH ）cm-1、δ（60M
Hz）：1.80（ｓ，9H，（CH3）3C）；1.30（ｔ，
3H，CH3CH2，Ｊ＝７Hz）；1.8−2.0（ｍ，
6H，３×CH2）；3.75（ｍ，2H，CH2O）；
4.30（ｇ，2H，CH2CH3，Ｊ＝78Hz）；5.50
（ｍ，1H，OCHO）；6.95（dd，1H，４−Ｈ，
J4,5＝８，J4,6＝３Hz）：7.38（ｔ，1H，５−
Ｈ，Ｊ＝８Hz）；8.15（ｄ，1H，６−Ｈ，J5,6
＝８Hz）；9.75（ｓ，1H，ArNHCOBut）。 ｃ） 上記ｂ）で得られたテトラヒドロピラニル
エーテル（4.1ｇ）を実施例１(d)に記載のよう
にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを用い
て処理して灰白色の固体として遊離サリチル酸
エチル約２ｇを製造した。ジイソプロピルエー
テル−ヘキサンから再結晶して融点68〜70℃の
エチル２−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンア
ミド）−６−ヒドロキシベンゾエートとして同
定されたクリーム色の粉末を得た。（測定値：
Ｃ，65.44；Ｈ，7.30；Ｎ，5.49；C14H19NO4に
対する計算値：Ｃ，65.35；Ｈ，7.44；Ｎ，
5.44）。 γmax：3350（OH）；1684s（ArCO2Et）；
1645s，1520s（ONH及び）cm-1，δ
（60MHz）：1.30（ｓ，9H，（CH3）3C）；1.45
（ｔ，3H，CH3CH2，Ｊ＝７Hz）；4.55（ｑ，
2H，CH3CH2O・Ｊ＝７）；6.60（dd，1H，
４−Ｈ，J4,5＝８，J4,6＝1.5Hz）；7.36（ｔ，
1H，５−Ｈ，Ｊ＝８Hz）；8.15（dd，1H，６
−Ｈ，J5,6＝８Hz）；10.3（巾広，1H，
ArNH）；10.32（ｓ，1H，ArOH，交換
D2O）。 参考例 ５ ｄ） 上記ｃ）で得られたベンゾエート12.14ｇ
を乾燥ジメチルホルムアミド（100ml）に溶解
させ、そしてジアゾビシクロオクタン（10.28
ｇ）及び塩化ジメチルチオカルバモイル（8.48
ｇ）を加えた。この溶液を一夜撹拌し、次に水
（１）中に注いだ。ジイソプロピルエーテル
から再結晶して融点126〜127℃のエステル２−
Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）−６−
Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ）−ベンゾエートの淡橙色角柱物（12.37ｇ、
77％）を得た。（測定値：Ｃ，58.07；Ｈ，
6.84；Ｎ，7.95；Ｓ，9.02；C17H24N2O4Sに対
する計算値：Ｃ，57.94；Ｈ，6.86；Ｎ，7.95；
Ｓ，9.10）。 γmax：1685，1670s（CO）、1540s（Ｃ＝Ｓ）
cm-1、δ（60MHz、アセトン）：1.32（ｓ，
9H，（CH3）3C）；1.32（ｔ，3H，CH 3CH2O，
Ｊ＝Hz）；3.28（ｓ，3H，NCH3）；3.37（ｓ，
3H，NCH3）；4.28（ｑ，2H，CH3 CH 2O，Ｊ
＝７Hz）；6.86（dd，1H，４−Ｈ，J4,6＝８，
J4,5＝1.5Hz）；7.37（ｔ，1H，５−Ｈ，Ｊ＝８
Hz）；8.45（dd，1H，６−Ｈ，J5,6＝８Hz）；
10.7（巾広、ｓ，1H，ArNHCO）。 ｅ） 上記の化合物16.25ｇを240℃で30分間アル
ゴン下で加熱した。得れた濃い生成物をエタノ
ールで砕解して白色の粉末としてエチル２−Ｎ
−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）−６−Ｓ
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルオキシ）
ベンゾエートを得た。 ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結
晶して融点101〜103℃の白色針状物（11.88ｇ、
73％）を得た。（測定値：Ｃ，57.87；Ｈ，
6.83；Ｎ，7.95；Ｓ，9.35；C17H24N2O4Sに対
する計算値：Ｃ，57.94；Ｈ，6.86；Ｎ，7.95；
Ｓ，9.10）。 γmax：3360（NH），1723s（CO2Et），1642s
（CONMe2）cm-1、δ（60MHz，アセトン）：
1.28（ｓ，9H，（CH3）3C）；1.33（ｔ，3H，
CH3CH2O，Ｊ＝７Hz）；2.99（ｓ，6H，
（CH3）2N）；4.29（ｑ，2H，CH3CH2O，Ｊ＝
７Hz）；7.2−7.5（ｍ，2H，４−Ｈ，５−
Ｈ）；8.35（dd，1H，６−Ｈ，J5,6＝６，J4,6
＝２Hz）；9.5（巾広、1H，ArNHCO）。 ｆ） 上記のベンゾエート11.88ｇをエタノール
（70ml）中の5M水酸化ナトリウムと共に５時間
還流させた。生じた懸濁液を水中に注ぎ、塩酸
で酸性にし、そしてエーテル（３×100ml）で
抽出した。 一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥
し、そして濃縮して淡黄色のシロツプとして２
−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）−６
−メルカプト安息香酸（8.55ｇ、100％）を得
た。 γmax：3490（NH）：3200−2300（CO2H）；
2580（SH），1698（CO2H）cm-1、δ（60MHz，
アセトン／DMSO）：1.28（ｓ，9H，
（CH3）3C）；6.7−7.1（巾広、2H，CO2H，
SH）；7.4（ｍ，2H，４−Ｈ，５−Ｈ）；8.3
（ｍ，1H，6H）；10.7（巾広、1H，
ArNHCO）。 ｇ） 上記のメルカプト安息香酸8.55ｇを無水酢
酸50mlに溶解させ、そして100℃で４時間加熱
した。冷却後、このものを水中に注ぎ、そして
エーテル（３×150ml）で抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、ジ
イソプロピルエーテルで砕解した際に融点80〜
81℃の白色粉末（5.79ｇ、58％）としてＳ−ア
セチル−２−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパン
アミド）−６−メルカプト安息香酸が生じる灰
白色の固体が得られた。ジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサンから再結晶して融点84〜86℃の湿
潤した白色の針状物（4.81ｇ、49％）を得た。
生成物の湿潤性のために、元素分析は完全には
満足できなかつた。（測定値：Ｃ，58.50；Ｈ，
5.78；Ｎ，5.10；Ｓ，11.16；C14H17NO4Sに対
する計算値：Ｃ，56.93；Ｈ，5.80；Ｎ，4.74；
Ｓ，10.86）。 γmax：3400，1760，1690，1640cm-1、δ
（60MHz，CDCL3）：1.37（ｓ，9H，
（CH3）3C）；2.48（ｓ，3H，ＣＨ 3CO）；3.10
（ｓ，1H，ArNHCO）；6.5（巾広、1H，
CO2H）；7.60（ｓ，3H，３×ArH）。 ｈ） 上記のメルカプト安息香酸3.07ｇを乾燥ク
ロロホルム（50ml）に溶解させ、そして０℃に
冷却した。次にトリエチルアミン（1.45ml）を
加え、生じた溶液を−５℃に冷却し、そしてエ
チルクロロホルメート（１ml）を徐々に加え
た。10分後、４，４−ジメチル−１−Ｎ−ピペ
リジノシクロヘキセン（2.01ｇ）を加え、そし
てこの溶液を室温に加温した。この溶液を48時
間還流し、次に溶媒を留去し、そしてこの混合
物を更に２時間加熱した。残渣を冷却し、エー
テル中でスラリー状にし、ろ過し、そして濃縮
して橙色の半固体残渣（4.65ｇ）を得た。エタ
ノールから再結晶して融点207〜209℃の微細な
黄色の針状物（２つの群）として4′，4′−ジメ
チル−５−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンア
ミド）−２，３−シクロヘキセノチオクロモン
（0.58ｇ、16％）を得た。（測定値：Ｃ，
69.68；Ｈ，7.36；Ｎ，4.09；Ｓ，10.00；
C20H25NO2Sに対する計算値：Ｃ，69.89；Ｈ，
7.39；Ｎ，4.08；Ｓ，9.33）。 γmax：1672，1525s（CONH），1640s（CO）
cm-1、δ（60MHz，CDCl3）：1.02（ｓ，6H，
２×CH3）；1.36（ｓ，9H，（CH3）3C）；1.5−
1.7（ｍ，2H，3′−CH2）；2.4（ｓ，3H，5′−
CH2）；2.5−2.7（ｍ，2H，2′−CH2）；7.0−
7.5（ｍ，2H，７−Ｈ，８−Ｈ）；8.75（ｄ，
1H，６−Ｈ，J6,7＝８Hz）；13.5（巾広、1H，
ArNHCO）。 ｉ） 上記のシクロヘキセノクロモンを参考例１
(f)に記載のように加水分解して融点132〜134℃
の５−アミノ−２，３−（4′，4′−ジメチルシ
クロヘキセノ）チオクロモンを得た。（測定
値：Ｃ，69.41；Ｈ，6.65；Ｎ，5.35；Ｓ，
12.37；C15H17NOSに対する計算値：Ｃ，
69.46；Ｈ，6.60；Ｎ，5.40；Ｓ，12.36）。この
アミノクロモン化合物を参考例１(g)に記載のよ
うに塩化エチルオキサリルと反応させて融点
144〜145℃のエステルとしてのエチル２，３−
（4′，4′−ジメチルシクロヘキセノ）チオクロ
モン−５−オキサメートを得た。（測定値：Ｃ，
63.31；Ｈ，5.90；Ｎ，3.84；Ｓ，9.10；
C19H21NO4Sに対する計算値：Ｃ，63.49；Ｈ，
5.89；Ｎ，3.90；Ｓ，8.92）。参考例１(h)に記載
のようにこのリチウムを加水分解して融点210
℃のナトリウム２，３−（4′，4′−ジメチルシ
クロヘキセノ）チオクロモン−５−オキサメー
トを得た。（測定値：Ｃ，53.7；Ｈ，4.4；Ｎ，
3.6；Ｓ，9.6；C17H16NNaO4S・H2Oに対する
計算値：Ｃ，53.67；Ｈ，5.00；Ｎ，3.68；Ｓ，
8.43）。 参考例 ６ ナトリウム２，３−（4′，4′−ジメチルシクロ
ヘキセノ）チオクロモン−５−オキサメート−
１，１−ジオキシドを下記のように調製した。 参考例３(i)に記載により調製したエステルであ
るエチル−２，３−（4′，4′−ジメチルシクロヘ
キセノ）チオクロモン−５−オキサメート200ｇ
を酢酸（４ml）に溶解させ、そしてこの溶液に30
％過酸化水素（0.3ml）を加え、30分間還流した。
この溶液を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び
食塩水で洗浄し、次に乾燥し、そしそて濃縮して
黄色の固体としてエチル２，３−（4′，4′−ジメ
チルシクロヘキセノ）チオクロモン−５−オキサ
メート−１，１−ジオキシド（292mg、100％）を
得た。イソプロパノールから再結晶して融点185
〜187℃の微細な黄色の針状物（151mg、69％）を
得た。（測定値：Ｃ，58.23；Ｈ，5.46；Ｎ，
3.52；Ｓ，8.40；C19H21NO6Gに対する計算値：
Ｃ，58.30；Ｈ，5.41；Ｎ，3.58；Ｓ，8.19）。 参考例１(h)に記載のようにこのエステルを加水分
解して融点250℃の所望のナトリウム２，３−
（4′，4′−ジメチルシクロヘキセノ）チオクロモ
ン−５−オキサメート−１，１−ジオキシドを得
た。（測定値：Ｃ，49.7；Ｈ，4.3；Ｎ，3.4；Ｓ，
8.3；C17H16NNaO6S・H2Oに対する計算値：Ｃ，
49.51；Ｈ，4.67；Ｎ，3.40；Ｓ，7.78）。 本明細書に開示する技術を用いて容易に調製し
得る他のクロモン及びチオクロモンには次の化合
物が含まれる。 参考例 ７ ナトリウム２，３−シクロヘキセノクロモン−５
−カルボキシレートを下記により調製した。 ａ） 参考例１(f)で調製した化合物2.65ｇを希塩
酸（30ml）に懸濁させ、そして少々過剰の亜硝
酸ナトリウム溶液を加えた。この混合物を０℃
で２時間撹拌して透明な黄色溶液を得た。次に
この溶液を中和するために水性炭酸ナトリウム
を加え、色はえび茶色に変わつた。 このえび茶色の溶液をシアン化銅（）
（2.56ｇ）及びシアン化ナトリウム（3.01ｇ）
の冷却した水溶液に徐々に加えた。このものを
一夜撹拌し、沈殿した粗製ニトリルをろ過によ
り捕集し、そして水で洗浄した。このものを沸
騰したクロロホルム（50ml）に溶解させ、ろ過
し、そして減圧で濃縮して赤色の粉末として
２，３−シクロヘキセノクロモン−５−カルボ
ニトリル（1.67ｇ）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶して融点206〜208℃の明るい橙
色の針状物の分析試料を得た。（測定値：Ｃ，
74.38；Ｈ，5.03；Ｎ，6.24；C14H11NO2に対す
る計算値：Ｃ，74.65；Ｈ，4.92；Ｎ，６，
22）。 γmax（KBr）：2230（CN）−，1645s（CO）cm
-1、δ（60MHz）、CDCl3）：1.6−1.9（ｍ，
4H，２×CH2）；2.5−2.8（ｍ，4H，２×
CH2）；7.60（ｓ，3H，６−Ｈ，７−Ｈ，８
−Ｈ）。 ｂ） 上記のニトリル（0.89ｇ）を酢酸−硫酸
（50ml）中で３時間還流した。この溶液を冷却
し、そして水（50ml）中に注いだ際に融点218
〜222℃（δ）の淡褐色の針状物として２，３
−シクロヘキセノクロモン−５−カルボン酸が
沈殿した。水性酢酸から再結晶して融点219〜
221℃の黄色の薄片の分析試料を得た。（測定
値：Ｃ，68.40；Ｈ，5.23；C14H12O4に対する
計算値：Ｃ，68.84；Ｈ，4.95）。 γmax（KBr）：2300−1750，1690s（CO2H）、
1630s（CO）cm-1、δ（60MHz、（CD3）2SO）：
1.8（ｍ，4H，２×CH2）；2.4（ｍ，2H，１−
CH2）；2.6（ｍ，2H，４−CH2）；5.5−6.5
（巾広、1H，CO2H）；7.30（dd，1H，５−
Ｈ，J5,6＝７，J5,7＝２Hz）；7.60（ｔ，1H，
６−Ｈ，Ｊ＝８Hz）；7.64（dd，1H，７−Ｈ，
J6,7＝９Hz）。 ｃ） 上記のカルボン酸（0.59ｇ）を希釈炭酸水
素ナトリウム溶液１当量と共に加熱した。生じ
た溶液を木炭で処理し、ろ過し、減圧で濃縮
し、そして水性エタノール−エーテルから再結
晶して融点328〜330℃の標題の化合物であるナ
トリウム２，３−シクロヘキセノクロモン−５
−カルボキシレートとして固定された微細な白
色針状物（0.42ｇ、60％）を得た。（測定値：
Ｃ，57.22；Ｈ，5.29；Na8.03；C14H11NaO4・
1.5H2Oに対する計算値：Ｃ，57.33；Ｈ，
4.81；Na，7.83）。 γmax（KBr）：3400巾広（H2O）、1640s
（CO）、1600巾広、1410s（CO2 -）cm-1、δ
（60MHz，D2O）：1.7（ｍ，4H，２×CH2）；
2.4（ｍ，2H，１−CH2）；2.6（ｍ，2H，４−
CH2）；6.95（dd，1H，５−Ｈ，J5,6＝6.7，
J5,7＝1.6Hz）；7.13（dd，1H，７−Ｈ，J6,7＝
９Hz）；7.62（dd，1H，６−Ｈ，J′＝6.7，Ｊ
＝1.6Hz）。 参考例 ８ ５−（1H−テトラゾル−５−イル）−２，３−
シクロヘキセノクロモンのナトリウム塩を下記の
ように調製した。 ａ） 実施例７(a)で調製したニトリル0.43ｇアジ
化ナトリウム（0.52ｇ）及びモルホリン塩酸塩
（1.00ｇ）をモルホリン（50ml）中で８時間還
流した。冷却した溶液を水（100ml）中に注ぎ
濃塩酸で中和し、そしてろ過して融点227〜229
℃のクリーム色の粉末として所望の５−（1H−
テトラゾル−５−イル）−２，３−シクロヘキ
セノクロモンを得た。ろ液をクロロホルムで抽
出して更に粉末（全体で370mg）を得た。この
ものをアセトンから再結晶して融点232〜235℃
の微細な白色針状物を得た。（測定値：Ｃ，
62.54；Ｈ，4.57；Ｎ，21.08；C14H12N4O2に対
する計算値：Ｃ，62.68；Ｈ，4.51；Ｎ，
20.89）。 γmax（KBr）：2800−2300（CHN4）、1639
（CO）cm-1、δ（60MHz）、CDCl3）：1.8−2.0
（ｍ，4H，２×CH2）；2.5−2.9（ｍ，4H，２
×CH2）；7.60（dd，1H，５−Ｈ，J5,6＝７，
J5,7＝２Hz）；7.79（ｔ，1H，６−Ｈ，Ｊ＝７
Hz）；8.75（dd，1H，７−Ｈ，J6,7＝７Hz）。 ｂ） 上記のテトラゾール（0.193ｇ）を希釈炭
酸水素ナトリウム溶液１当量に溶解させた。こ
の溶液を木炭で処理し、ろ過し、そして乾固す
るまで濃縮して融点283〜285℃(d)の淡黄色の粉
末として標題の化合物である５−（1H−テトラ
ゾル−５−イル）−２，３−シクロヘキセノク
ロモンナトリウム塩（0.235ｇ、95％）を得た。
（測定値：Ｃ，51.85；Ｈ，4.47；Ｎ，16.84；
Na，6.75；C14H11NaN4O2・2H2Oに対する計
算値：Ｃ，51.53；Ｈ，4.63；Ｎ，17.17；Na，
7.04）。 γmax：3600−3100s巾広（H2O）；1640s巾
広（CO）cm-1、δ（60MHz，D2O）：1.6−1.8
（ｍ，4H，２×CH2）；2.5（ｍ，2H，１−
CH2）；2.7（ｍ，2H，４−CH2）；7.12（dd，
1H，５−Ｈ，J5,6＝７，J5,7＝２Hz）；7.43
（ｔ，６−Ｈ，Ｊ＝７Hz）；7.55（dd，1H，７
−Ｈ，J7,8＝７Hz）。 本発明の化合物から製造されるクロモン類及び
チオクロモン類はかかる治療を必要とする個体に
おいてアレルギー状態、例えば喘息を緩和する際
に有用である。例えば、初期のアレルギー性症状
を防止するために１つまたはそれ以上の化合物を
予防的に用いることができる。このような個体に
治療的に有効な抗アレルギー量の本発明による化
合物を投与することにより抗アレルギー効果が生
じる。本明細書に用いる「個体」なる用語は人間
または人間に対するモデルである実験動物を意味
する。「治療的に有効量」なる用語は個体におい
てアレルギー性応答を抑制するに有効でる投薬量
または一連の投薬量を意味する。抗アルレギー剤
の使用に対する医学的症候は個体におけるアルレ
ギーまたはアレルギー発現を治療することが望ま
しいいずれかの状態である。必要とされる治療量
は個体または症候に依存して変わるが、この量は
過度な実験をせずに本分野に精通せる者により容
易に求められる。抗アレルギー性化合物の投与に
対する投与形態は製剤科学において認められた方
法により調製することができ、そして代表的には
約0.1〜約40重量％の１つまたはそれ以上の式
の化合物が含まれるであろう。好ましくは、式
の化合物は経口的に投与することができるが、吸
入または注射の如き他の適当な投与径路を用いる
こともできる。 経口投与に対して、１つまたはそれ以上の式
の化合物は例えばレミントンズ・フアーマシユー
テイカル・サイエンシズ（Remington′s
Pharmaceutical Sciences）、第14版、1970に記
載される通常の方法により調製し得る錠剤、硬ゼ
ラチンまたは軟弾性カプセル剤、懸濁剤、乳剤、
水性及び非水性液剤などに調製することができ
る。例えば、１つまたはそれ以上の式の化合物
に加えて、錠剤化された投与形態は種々の希釈
剤、結合剤、潤滑剤、膨化剤または着色剤及び香
味剤も含むことができる。適当な希釈剤にはリン
酸二カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトー
ス、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、
乾燥殿粉及び粉末シヨ糖が含まれる。通常使用さ
れる結合剤の例には殿粉、ゼラチン、種々の糖、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンなどがある。また潤滑
剤例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム及び
ステアリン酸カルシウム、並びに膨化剤例えば殿
粉、粘土、セルロースまたはゴムが通常用いられ
る。 更に、製薬学的組成物は吸入による投与に適す
る形態であることができる。かかる組成物は通常
の噴霧器によりエアゾル（aerosol）として投与
する際に水または適当なアルコール中の活性成分
の懸濁液または溶液からなることができる。ま
た、この組成物は加圧された容器からエアゾルと
して投与される通常の液化された抛射薬中の活性
成分の懸濁液または溶液からなることもできる。
またこの組成物は粉末吸入器から投与される際に
固体希釈剤中の固体活性成分からなることができ
る。また他の投与径路、例えば直腸坐薬、静脈内
注射または注入を用いることもできる。 また製薬学的組成物は式の化合物に加えてア
レルギーまたはアレルギー性発現の防止または治
療に有用なものとして公知の他の成分を含むこと
もできる。かかる成分は例えば種々の抗ヒスタミ
ン剤例えばシプロヘプタジン、ピリベンザミン、
マレイン酸デクスクロルフエニラミン、メタピリ
レンまたはプロメタジン；β−アドレナリン性タ
イプの気管支拡張器例えば硫酸テルブタリン、メ
タプロテレノール、イソエタリンメシレート、及
びイソプロテレノール並びに他の交感神経興奮性
気管支拡張器を含むことができる。 式の化合物の抗アレルギー性活性は本明細書
に参考として併記されるライフ・サイエンシズ
（Life Sciences）、1465頁（1963）及びイムノロ
ジー（Immunology）、12113頁（1967）に記載に
より行われる受動（passive）皮膚アナフイラキ
シー（anaphylaxis）反応（PCA反応）により測
定した。牡のリスター・フーデツド（Lister−
Hooded）ラツトを脱毛し、そしてオバルブミン
に対するIgE抗体を含むラツト血清の希釈液を用
いて皮内注射した。24時間後にこのラツトを抗原
（オバルブミン）及び青色の指示染料の静脈内注
射で攻撃した。ラツトの背中の個別の青色の部分
（指示薬から）の大きさを観察して受動皮膚アナ
フイラキシー反応を測定した。攻撃と同時に、試
験する化合物の各々に対する50％抑制濃度
（IC50）を測定するためにラツトの１つの群に
種々の濃度の試験化合物（即ち式の化合物）を
注射（静脈内に）した。他のラツトの群に公知の
抗アレルギー剤であり、かくて能動対照として作
用する静脈内ナトリウムクロモグリケート
（SCG）を投与した。この試験の結果を第１表に
示し、ここに試験化合物及びSCGに対するIC50は
体重１Kg当りのマイクロモルで表わす。 第 １ 表 PCA反応の抑制 （マイクロモル／Kgで表わすIC50）参考例No.の化合物 SCG 1a 10.4 3.6 ２ 15.5 2.1 ３ 9.6 3.6 ４ 5.0 1.8 ５ 10.0 2.1 ６ 16.5 2.1a 水性塩酸を有するオキサミン酸誘導体（即ち２，
３−シクロヘキセノクロモン−５−オキサミン
酸）はSCG対照に対する2.4マイクロモル／Kg
と比較して11.2マイクロモル／KgのIC50を有し
ていた。 上記の実質的に同様の方法に従つて、種々の試
験化合物（即ち式の化合物の経口活性を測定し
た。上記の抗原攻撃の30分前に、３mg／Kgの投薬
量の１つの試験化合物を胃内に投与し、そして経
皮性アナフイラキシー反応を測定した（試験化合
物を投与しない対照動物と比較）。この試験の結
果を第２表に示し、そして対照に対するアナフイ
ラキシー反応の％抑制率として表わす。 第 ２ 表 PCA反応の％抑制率 参考例No.の化合物 抑制率％ 1a 27 ２ 46 ３ 60 ４ 39 ５ 14 ６ 27 a 例１の化合物を水性塩酸で処理して調製したオ
キサミン酸誘導体（即ち２，３−シクロヘキセ
ノクロモン−５−オキサミン酸）は27％の
PCA反応の抑制率を示した。 これらのデータは30mg／Kgの濃度で投与した場
合に試験したすべての化合物は経口的抗アレルギ
ー活性を有利に表わすことを示している。更に、
公知の経口的に活性な抗アレルギー剤であるドキ
サシトラゾール及びプロキシクロミルを用いて同
様の試験方法をくり返して行つた場合、各々の化
合物に対して10％より少ないPCA反応の抑制率
が観察された。 マスト細胞からスパスモゲンのアレルギー性放
出（ヒスタミン特異的に）の抑制を測定すること
により本発明の化合物の抗アレルギー活性を更に
示した。 24時間前に抗原（ジニトロフエニル−オバルブ
ミン）に受動的に増感された復膜マスト細胞を洗
浄（lavage）により得た。細胞の貯槽（pool）
を10匹またはそれ以上のラツトから調製し、そし
て部分標本（100μl）をポリエチレン管中に分配
した。各々の管に一定量（1μg）の抗原（ジニト
ロフエニル−牛血清アルブミン）と一緒に第３表
に示す濃度で試験化合物の１つを加えた。各々の
処理を少なくとも３本の管中でくり返して行つ
た。すべての管を37℃で10分間培養した。マスト
細胞を遠心分離により沈殿させ、そして上澄液を
除去した。抗体の添加の結果として放出されたヒ
スタミンの濃度をケイ光光度的に測定し、そして
次式を用いて薬剤が存在しない際に放出されるヒ
スタミンの濃度と比較した： 放出の抑制率％＝ｄ−ｓ／ａ−ｓ×100 ここにｄ＝試験化合物の存在下でのヒスタミン
放出、 ａ＝抗原が一緒に存在する際のヒスタミ
ン放出、及び ｓ＝食酸または薬剤賦形薬（即ち対照）
の存在下でのヒスタミン放出。 この試験の結果を第３表に示し、そして上記の
方法で使用される試験化合物の各々の濃度（モ
ル）に対するスパスモゲン放出の％抑制率として
表わす。
【表】
【表】 これらの結果は試験したすべての化合物が10-6
モル以下の濃度でマスト細胞顆粒減少を抑制する
ことを示している。更に、このデータはこれらの
化合物がスパスモゲン放出の抑制により気管支喘
息の如きアレルギー反応の処置に有用であり得る
ことを示唆している。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｂは−NHCOC（CH3）3であり；Ｙは
    CO2H、CHO、CO2R′及びCOR′よりなる群から
    選ばれ、ここにR′は炭素原子１〜４個を有する
    低級アルキルであり；そしてＡはＨまたはテトラ
    ヒドロピラニルである で表わされる１，２，３−三置換ベンゼン類。 ２ テトラヒドロ−２−［２−ホルミル−３−Ｎ
    −（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）フエノキ
    シ］−2H−ピランである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 ３ テトラヒドロ−２−［２−カルベトキシ−３
    −Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）フエ
    ノキシ］−2H−ピランである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ４ ２−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパンアミド）
    −６−ヒドロキシベンズアルデヒドである特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ エチル２−Ｎ−（2′，2′−ジメチルプロパン
    アミド）−６−ヒドロキシベンズアルデヒドであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ (a) ３−アミノフエノールをピバロイルアミ
    ンと反応させて式 式中、Ｂは−NHCOC（CH3）3である、 の化合物を生成させ； (b) (a)の生成物をジヒドロピランと反応させて式 式中、THPはテトラヒドロピランを表わす、 の化合物を生成させ；そして (c) (b)の化合物をリチウム化剤及びジメチルホル
    ムアミド又はエチルクロロホルメートと反応さ
    せることを特徴とする下記式 式中、Ｂの定義は上記に同じであり； ＹはCHO及びCO2C2H5よりなる群から選ば
    れ、そしてＡはＨまたはテトラヒドロプラニル
    である で表わされる１，２，３−三置換ベンゼン類の製
    造法。
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