JP2996708B2 - 複素環式誘導体、その製造方法および前記誘導体を含有するロイコトリエン誘因性疾患または症状の治療に用いる薬理学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規複素環式誘導体、特に、酵素５−リポ
キシゲナーゼ（以下５−LOと記載）の阻害例である新規
複素環式誘導体に関する。さらに本発明は、前記の誘導
体の製造方法および前記の誘導体を含有する新規の薬理
学的組成物に関する。さらにアラキドン酸の５−LO接触
酸化の直接的または間接的生成物にともなう、多様な炎
症および／またはアレルギー性疾患の治療における前記
誘導体の用途ならびにこのような用途のための新規の医
薬の製造も本発明に包含される。

［従来の技術］ 前記したように、本明細書に記載する複素環式誘導体
は５−LOの阻害剤であり、この酵素は段階的プロセスを
介して生理学的に活性のロイコトリエンたとえばロイコ
トリエンB₄（LTB₄）およびぺプチド−リピドロイコトリ
エンたとえばロイコトリエンC₄（LTC₄）およびロイコト
リエンD₄（LTD₄）および多様な代謝物を生成するアラキ
ドン酸の酸化触媒作用に関連するものと公知である。

ロイコトリエンの生合成的相関関係および生理学的特
性は、G.W.TayiorおよびS.R.ClarkeによってTrends in
Pharmacological Sciences,1986,7,100−103にまとめら
れている。前記ロイコトリエンおよびそれらの代謝物
は、多様な炎症およびアレルギー性疾患、たとえば関節
炎疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、
乾癬、心臓の血管および脳血管性障害および炎症性腸疾
患の発生および進行に関係している。さらにロイコトリ
エンはそれらのリンパ球および白血球機能を変調させる
能力に基づき炎症性疾患のメディエータである。アラキ
ドン酸の別の生理学的活性代謝物、たとえばプロスタグ
ランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸上に酵
素シクロオキシゲナーゼの作用を介して生じる。

［発明の構成］ ところで、この二環式誘導体は酵素５−LOひいてはロ
イコトリエン生合成の阻害剤として有効であることが判
明した。従って、このような化合物は、一種以上のロイ
コトリエンによって単独でまたは部分的に媒介される、
たとえばアレルギー性症状、乾癬、喘息、心臓血管およ
び脳血管性障害および／または炎症性および関節炎症状
の治療において有効である。

本発明により、式I: ［式中、Ｑは１個または２個の窒素原子を有する６員環
の単環式または10員環の二環式複素環式の部分を表し、
これは、ハロゲノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、
シアノ、アミノ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、
フルオロ−C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルアミノ、ジ
−［C₁−C₄アルキル］アミノ、ヒドロキシ−C₁−C₄アル
キル、アミノ−C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルキルアミノ
−C₁−C₄アルキル、ジ−［C₁−C₄アルキル］アミノ−C₁
−C₄アルキル、アミノ−C₂−C₄アルコキシ、C₁−C₄アル
キルアミノ−C₂−C₄アルコキシ、ジ−［C₁−C₄アルキ
ル］アミノ−C₂−C₄アルコキシから選択した１個、２個
または３個の置換基を有していてよく； X¹はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたは
イミノを表し;Arはフェニレンを表し、これはハロゲ
ノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイ
ル、ウレイド、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシ、C₁
〜C₄アルキルアミノ、ジ−［C₁〜C₄アルキル］アミノ、
フルオロ−C₁〜C₄アルキルおよびC₂〜C₄アルカノイルア
ミノから選択した１個または２個の置換基を有していて
もよく、またはArは３個までの窒素原子を有していても
よい６員環の複素環の部分を表し、その際前記のもの
は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、C₁−C₄アルキルお
よびC₁−C₄アルコキシから選択した１個または２個の置
換基を有していてもよく； R¹はC₁−C₆アルキル、C₃−C₆アルケニルまたはC₃−C₆
アルキニルを表し； およびR²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−
の基を形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素
原子と一緒になって４〜７個の環原子を有する環を表
し、その際A²およびA³は同じかまたは異なり、それぞれ
C₁−C₄アルキレンを表わし、X²はオキシ、チオ、スルフ
ィニル、スルホニルまたはイミノを表わし、この環は１
個、２個または３個の置換基を有していてもよく、この
置換基は同じかまたは異なっていてもよくハロゲノ、ヒ
ドロキシ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシおよびフ
ルオロ−C₁−C₄アルキルから選択してもよい」で示され
る複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩を提
供することである。

本明細書において、用語「アルキル」は直鎖および分
枝鎖のアルキル基を色含する。しかし、「プロピル」の
ような個々のアルキル基に関しては特に直鎖のものだけ
を表わし、かつ「イソプロピル」のような個々のアルキ
ル基に関しては特に分枝鎖のものだけを表わす。同様な
関係がその他の一般用語にもあてはまる。

前記に定義した式Ｉの化合物の特定のものが互変異性
現象を表し、この式の形または化学名が可能な互変異性
体のただ一つだけを表す限り、本発明は、前記定義にお
いて、５−LOを阻害する特性を有し、かつ単に式の形に
おいて名付けられたかまたは利用された唯一の互変異性
形に限定されないような式Ｉの化合物の互変異性形を包
含すると解される。

前記に定義した式Ｉの化合物の特定のものが１個以上
の不斉炭素原子により、光学活性体およびラセミ体の形
で存在することができるかぎり、本発明はその活性成分
の定義において５−LOを阻害する特性を有するような任
意の光学活性ラセミ体を包含すると解される。光学活性
体の合成は、当業者に公知の有機化学の標準的技術、た
とえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ体から
の分解によって実施することができる。同様に、５−LO
に対する阻害剤特性は、以下に記載する標準的実験室的
技術を使用して評価することができる。

前記したものに関する一般的用語の適当なものを次に
記載する。

６員の単環式または10員の二環式複素環の部分が１個
または２個の窒素原子を含有する際のＱの適当なもの
は、たとえばピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニルまたはナ
フトリジニルまたはこれらの水素化された誘導体、たと
えば1,2−ジヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロキノリニ
ルまたは1,2,3,4−テトラヒドロキノリニルである。複
素環の半分は有効性窒素原子を含めた有効な位置により
接続してもよく、有効性窒素原子の置換基を含めた１、
２または３個の置換基を有していてもよい。

Ｑが１個または２個の窒素原子を含有する10員の二環
式複素環の部分である場合、Ｑは二環式複素環の部分の
二つの環のいずれかからのX¹と結合していると判断され
る。

有利なＱは、たとえば２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、
２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、５
−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、１−イソキ
ノリル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イ
ソキノリル、３−シンノリル、６−シンノリル、７−シ
ンノリル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、６−
キナゾリニル、７−キナゾリニル、２−キノキサリニ
ル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、１−フ
タラジニル、６−フタラジニル、1,5−ナフチリジン−
２−イル、1,5−ナフチリジン−３−イル、1,6−ナフチ
リジン−３−イル、1,6−ナフチリジン−７−イル、1,7
−ナフチリジン−３−イル、1,7−ナフチリジン−６−
イル、1,8−ナフチリジン−３−イル、2,6−ナフチリジ
ン−３−イルまたは2,7−ナフチリジン−３−イルまた
はそれらの水素化誘導体である。

ＱまたはArに存在してもよい置換基の適当なものは、
たとえば次のものが含まれる： ハロゲノについて：フルオロ、クロロ、ブロモ、および
ヨード； C₁−C₄アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｓ−ブチル； C₁−C₄アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ； フルオロ−C₁−C₄アルキルについて：フルオロメチル、
ジフルオメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエ
チル、2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオ
ロエチル； C₁−C₄アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノ；および ジ［C₁−C₄アルキル］アミノについて：ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ。

Ｑに存在してもよい置換基の有利なものは、たとえば
次のものである： ヒドロキシ−C₁−C₄アルキルについて：ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピル； アミノ−C₁−C₄アルキルについて：アミノメチル、１−
アミノエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル
および３−アミノプロピル； C₁−C₄アルキルアミノ−C₁−C₄−アルキルについて：メ
チルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチ
ルアミノプロピル、エチルアミノエチルおよび２−エチ
ルアミノエチル； ジ−［C₁−C₄アルキル］アミノ−C₁−C₄−アルキルにつ
いて：ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチ
ル、３−ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチ
ルおよび２−ジエチルアミノエチル； アミノーC₂−C₄アルコキシについて:2−アミノエトキ
シ、３−アミノプロポキシおよび４−アミノブトキシ； C₁−C₄アルキルアミノ−C₂−C₄アルコキシについて:2−
メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシお
よび２−エチルアミノエトキシ；および ジ−［C₁−C₄アルキル］アミノ−C₂−C₄アルコキシにつ
いて:2−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノ
プロポキシおよび２−ジエチルアミノエトキシ。

Arがフェニレンである場合の有利なものは、たとえ
ば、1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンである。

Arが３個までの窒素原子を含有する６員の複素環の部
分である場合の適当なものは、たとえばピリジレン、ピ
リミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレンまたは1,
3,5−トリアジニレンである。Arが３個までの窒素原子
を含有する６員の複素環の部分である場合、たとえば、
2,4−,2,5−、3,5−、または2,6−ピリジレン,2,4−、
2,5−、または4,6−ピリジニレン、3,5−または3,6−ピ
リダジニレンまたは2,5−または2,6−ピラジニレンであ
る。

Arに存在するC₂−C₄アルカノイルアミノの有利なもの
は、たとえばアセトアミド、プロピオンアミドまたはブ
チラミドである。

R¹がC₁−C₆アルキルである有利なものは、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキ
シルである。

R¹がC₃−C₆アルケニルである有利なものは、たとえば
アリル、２−ブテニル、または３−ブテニル；およびC₃
−C₆アルキニルである場合、たとえば２−プロピニルま
たは２−ブチニルである。

R²およびR³が一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を
形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と
一緒になって４〜７個の環原子を有する環に限定され、
その際A²およびA³は同じかまたは異なり、それぞれC₁−
C₄アルキレンである場合、A²またはA³の有利なものは、
たとえばメチレン、エチレン、トリメチレンまたはテト
ラメチレンである。

前記の４員〜７員環に存在してもよい置換基の適当な
ものは、たとえば次のものを包括する： ハロゲノについては：フルオロ、クロロおよびブロモ； C₁−C₄アルキルについては：メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル； C₁−C₄アルコキシについては：メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ； フルオロ−C₁−C₄アルキル：フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、
2,2,2−トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチ
ル。

本発明の複素環式誘導体の適当な薬理学的に認容性の
塩は、たとえば十分に塩基性の本発明の複素環式誘導体
の酸付加塩であり、たとえば無機酸または有機酸たとえ
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢
酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さ
らに、十分に酸性の本発明の複素環式誘導体の適当な薬
理学的に認容性の塩はアルカリ金属塩、たとえばナトリ
ウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえ
ばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩
または薬理学的に認容性のカチオンをあたえる有機塩基
との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリ
メチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−
（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

本発明の特に新規な化合物は、たとえば式Ｉの複素環
式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩であり、その
際： （ａ）Ｑは２−ピリジル、３−ピリジル、３−ピリダジ
ニル、２−ピリミジニルまたは２−ピラジニルであり、
その際場合により、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メチ
ル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択された
１個の置換基を有していてもよく;X¹、Ar、R¹、R²およ
びR³は先に定義したものを表す； （ｂ）Ｑは２−キノリル、３−キノリル、６−キノリ
ル、７−キノリル、３−イソキノリル、６−イソキノリ
ル、７−イソキノリル、３−シンノリル、２−キナゾリ
ニル、６−キナゾリニル、２−キノキサリニル、６−キ
ノキサリニル、６−フタラジニル、1,7−ナフチリジン
−３−イル、1,7−ナフチリジン−６−イル、1,8−ナフ
チリジン−３−イルまたは2,7−ナフチリジン−３−イ
ルであり、その際場合により、フルオロ、クロロ、ヒド
ロキシ、オキソ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、
メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、２−フルオ
ロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−アミノエ
チル、２−メチルアミノエチルおよび２−ジメチルアミ
ノエチルから選択した１個、２個または３個の置換基を
有していてもよく;X¹、Ar、R¹、R²およびR³は先に定義
したものを表す； （ｃ）Ｑは1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−
イル、1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イ
ル、1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イル、
3,4−ジヒドロ−４−オキソキナゾリン−６−イル、1,2
−ジヒドロ−２−オキソ−1,7−ナフチリジン−３−イ
ルまたは1,2−ジヒドロ−２−オキソ−1,8−ナフチリジ
ン−３−イルであり、その際場合により、フルオロ、ク
ロロ、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、トリフルオ
ロメチル、２−フルオロエチルおよび２−ジメチルアミ
ノエチルから選択した１個または２個の置換基を有して
いてもよく;X¹、Ar、R¹、R²およびR³は先に定義したも
のを表す； （ｄ）Ｑは1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−
イル、1,2−ジヒドロ−２−オキソノリン−５−イル、
1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは
1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルであ
り、その際場合により、フルオロ、クロロ、メチル、エ
チル、プロピル、トリフルオロメチル、２−フルオロエ
チル、2,2,2−トリフルオロエチルおよび２−ジメチル
アミノエチルから選択した１個または２個の置換基を有
していてもよく;X¹、Ar、R¹、R²およびR³は先に定義し
たものを表す； （ｅ）Ｑは1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−
イル、1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−５−イ
ル、1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルま
たは1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−７−イルで
あり、その際、メチル、エチル、プロピル、２−フルオ
ロエチルおよび2,2,2−トリフルオロエチルから選択し
た１個の置換基を有しており;X¹、Ar、R¹、R²およびR³
は先に定義したものを表す； （ｆ）Ｑは1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−
イルまたは1,2−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン−
６−イルであり、その際、メチル、エチル、プロピルお
よび2,2,2−トリフルオロエチルから選択した１個の置
換基を有しており、およびフルオロ、クロロ、メチルお
よびトリフルオロメチルから選択した置換基を有してい
てもよく;X¹、Ar、R¹、R²およびR³は先に定義したもの
を表す； （ｇ）X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルであ
り;Q、Ar、R¹、R²およびR³は先に定義したものを表す； （ｈ）Arは1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンであ
り、その際場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、ウレイド、メチル、メトキシ、メ
チルアミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよ
びアセトアミドから選択した１個または２個の置換基を
有していてもよく;Q、X¹、R¹、R²およびR³は先に定義し
たものを表す； （ｉ）Arは1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンであ
り、その際場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシおよびト
リフルオロメチルから選択した１個または２個の置換基
を有していてもよく;Q、X¹、R¹、R²およびR³は先に定義
したものを表す； （ｊ）Arは2,4−、2,5−、3,5−または2,6−ピリジレン
または4,6−ピリミジレンであり；その際場合により、
クロロ、メチルおよびメトキシから選択した１個の置換
基を有していてもよく;Q、X¹、R¹、R²およびR³は先に定
義したものを表す； （ｋ）R¹はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニ
ルであり;Q、X¹、Ar、R²およびR³は先に定義したものを
表す； （ｌ）R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の
基を形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原
子と一緒になって４〜７個の環原子を有する環に限定さ
れ、その際A²およびA³は同じかまたは異なり、それぞれ
メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレ
ンであり、およびX²はオキシ、チオ、スルフィニルまた
はスルホニルであり、その環はフルオロ、ヒドロキシ、
メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシおよび
トリフルオロメチルから選択した１個または２個の置換
基を表し;Q、X¹、ArおよびR¹は先に定義したものを表
す；または （ｍ）R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の
基を形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原
子と一緒になって５〜７個の環原子を有する環に限定さ
れ、その際A²およびA³は同じかまたは異なり、それぞれ
メチレン、エチレンまたはトリメチレンであり、および
X²はオキシであり、その環はヒドロキシ、メチル、エチ
ルおよびメトキシから選択した１個または２個の置換基
を有し;Q、X¹、ArおよびR¹は先に定義したものを表す。

本発明の有利な化合物は、式Ｉの複素環式誘導体また
はその薬理学的に認容性の塩を包含し、その際、Ｑは２
−キノリル、３−キノリル、６−キノリル、７−キノリ
ル、３−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキ
ノリル、３−シンノニル、２−キナゾリニル、６−キナ
ゾリニル、２−キノキサリニル、６−キノキサリニル、
６−フタラジニル、1,7−ナフチリジン−３−イル、1,7
−ナフチリジン−６−イル、1,8−ナフチリジン−３−
イルまたは2,7−ナフチリジン−３−イルを表し、その
際フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、メ
チル、エチル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチ
ル、２−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチ
ル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチルおよび
２−ジメチルアミノエチルから選択した１個、２個また
は３個の置換基を有していてもよく； X¹はチオ、スルフィニル、スルホニルまたはイミノを
表し； Arは1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、
その際フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、ウレイド、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ、トリフルオロメチルおよびアセトアミドか
ら選択した１個または２個の置換基を有していてもよ
く； R¹はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルを
表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を
形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と
一緒になって４〜７個の環原子を有する環に限定され、
その際A²およびA³は同じかまたは異なり、それぞれメチ
レン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンを
表し、X²はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
ルを表し、この環は、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、
エチル、プロピル、メトキシ、エトキシおよびトリフル
オロメチルから選択した１個または２個の置換基を有し
ていてもよい 本発明のさらに有利な化合物は、式Ｉの複素環式誘導
体またはその薬理学的に認容性の塩を包含し、Ｑは２−
キノリル、３−キノリル、６−キノリル、1,2−ジヒド
ロ−２−オキソキノリン−３−イル、1,2−ジヒドロ−
２−オキソキノリン−６−イル、３−イソキノリル、２
−キナゾリニル、６−キナゾリニルまたは６−キノキサ
ゾリニルを表し、その際フルオロ、クロロ、メチル、エ
チル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルおよび
２−ジメチルアミノエチルから選択した１個または２個
の置換基を有していてもよく； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、
その際フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ウレイ
ド、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルお
よびアセトアミドから選択した１個または２個の置換基
を有していてもよく；または Arは3,5−ピリジレンを表し； R¹はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルを
表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を
形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と
一緒になって５または６個の環原子を有する環に限定さ
れ、その際A²はエチレンを表し、A³はメチレンまたはエ
チレンを表し、X²はオキシまたはチオを表し、この環
は、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、メトキシお
よびトリフルオロメチルから選択した１個または２個の
置換基を有していてもよい。

本発明のさらに有利な化合物は、式Ｉの複素環式誘導
体またはその薬理学的に認容性の塩を包含し、Ｑは1,2
−ジヒドロ−２−オキソキノリン−３−イルまたは1,2
−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルおよび相応
する１−メチル、１−エチル、１−（２−フルオロエチ
ル）および１−（2,2,2−トリフルオロエチル）誘導体
を表し； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレンを表し、その際フルオロ、ブロ
モ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択した１
個または２個の置換基を有していてもよく； R¹はメチル、エチルまたはアリルを表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を
形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と
一緒になって５または６個の環原子を有する環に限定さ
れ、その際A²はエチレンを表し、A³はメチレンまたはエ
チレンを表し、X²はオキシを表し、この環は、メチル、
エチル、プロピル、およびメトキシから選択した１個の
置換基を有していてもよい。

本発明のさらに有利な化合物は、式Ｉの複素環式誘導
体またはその薬理学的に認容性の塩を包含し、Ｑは1,2
−ジヒドロ−２−オキソキノリン−６−イルまたは1,2
−ジヒドロ−２−オキソキノキサリン−６−イルを表
し、その際フルオロ、メチル、エチルおよび2,2,2−ト
リフルオロエチルから選択した１個または２個の置換基
を有していてもよく； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレンを表し、その際フルオロ置換基
を有していてもよく； R¹はメチルを表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を
形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と
一緒になって６個の環原子を有する環に限定され、その
際A²はエチレンを表し、A³はエチレンを表し、X²はオキ
シを表し、この環は、メチル置換基を有していてもよ
い。

本発明の特に有利な化合物は、式Ｉの複素環式誘導体
またはその薬理学的に認容性の塩を包含し、Ｑは1,2−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−３−イル
または1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリ
ン−６−イルまたは1,2−ジヒドロ−１−エチル−２−
オキソキノリン−６−イルを表し； X¹はチオを表し； Arは1,3−フェニレン、５−フルオロ−1,3−フェニレ
ンまたは５−トリフルオロメチル−1,3−フェニレンを
表し； R¹はメチル、エチルまたはアリルを表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を
形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と
一緒になって６個の環原子を有する環に限定され、その
際A²およびA³はエチレンを表し、X²はオキシを表し、こ
の環は、メチルまたはエチル置換基をX²に対してα位置
に有していてもよい。

本発明のさらに特に有利な化合物は、式Ｉの複素環式
誘導体またはその薬理学的に認容性の塩を包含し、Ｑは
1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６
−イルまたは1,2−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ
キノリン−６−イルを表し； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレン、５−フルオロ−1,3−フェニレ
ンまたは５−トリフルオロメチル−1,3−フェニレンを
表し； R¹はメチル、エチルまたはアリルを表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を
形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と
一緒になって６個の環原子を有する環に限定され、その
際A²およびA³はそれぞれエチレンを表し、X²はオキシを
表し、この環は、メチルまたはエチル置換基をX²に対し
てα位置に有していてもよい。

本発明の特別に有利な化合物は、次に挙げる式Ｉの複
素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩を包含
し： ４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ
テトラヒドロピラン、 ４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−エチル−２−オキ
ソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ
テトラヒドロピラン、 ４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−６−イルチオ）−５−フルオロフェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピラン、 （2RS,4SR）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）５−フルオロ
フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ラン、 （2S,4R）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４
−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、 （2S,4R）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル
−２−オキソキノリン−６−イルスルホニル）フェニ
ル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランお
よび （2RS,4SR）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチ
ル−２−オキソキノリン−６−イルスルホニル）−５−
フルオロフェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラ
ヒドロピラン。

本発明のさらに特別に有利な化合物は、次に記載する
式Ｉの複素環式誘導体またはその薬理学的に認容の塩で
ある： ４−［３−（８−フロオロ−1,2−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）フェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピランおよび ４−［３−（1,2−ジヒドロ−1,8−ジメチル−２−オ
キソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキ
シテトラヒドロピラン。

先に定義した式Ｉの複素環式誘導体からなる本発明の
化合物またはその薬理学的に認容性の塩は、構造的に関
連した化合物を製造するために適用できる公知の方法に
より製造することができる。このような方法は、本発明
の他の態様として提供される。この方法の記載の範囲内
でＱ、X¹、Ar、R¹、R²およびR³は前記したものを表わ
す。もう一つは、特定の常用の保護基は、その他の点で
必要な反応に干渉する官能基に関して用いることができ
る。このような常用の保護基の例は下記する。さらにこ
れらの保護基は常法により除去される。

（ａ）適当な塩基の存在下で、式:Q−X¹−Ｈの化合物
を、式II ［式中、Ｚは脱離可能基を表わす］で示される化合物と
カプリングさせ、その際Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³におい
てアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基またはヒドロ
キシ基がある場合、それらのアミノ基、イミノ基、アル
キルアミノ基またはヒドロキシ基は通常の保護基により
保護してもよく、または前記基は保護する必要はなく、
その後、Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³における望ましくない
保護基は通常の方法で除去する。

適当な保護基Ｚは、たとえばハロゲノまたはスルホニ
ルオキシ基であり、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、
メタンスルホニルオキシまたはトルエン−ｐ−スルホニ
ルオキシ基である。

カプリング反応のための適当な塩基は、たとえばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、C₁−C₄アル
コキシド、水酸化物または水素化物、たとえば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリ
ウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。このカ
プリング反応は、通常適当な不活性溶剤または希釈剤、
たとえばN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルア
セトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、1,2−
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、たと
えば10〜150℃、通常70〜150℃の範囲の温度で行なわれ
る。

通常この反応は、適当な触媒の存在下で、たとえば金
属触媒、たとえばパラジウム（０）または銅（Ｉ）、た
とえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム、塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）の存在で、実施
するのが有利である。

アミノ、イミノまたはアルキルアミノ基についての適
当な保護基は、たとえばアシル基、たとえばC₂−C₄アル
カノイル基（特にアセチル基）、C₁−C₄アルコキシカル
ボニル基（特にメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメ
トキシカルボニル基（特にベンジルオキシカルボニル
基）またはアロイル基（特にベンゾイル基）である。前
期保護基の脱離条件は、保護基の選択によって変える必
要がある。このように、たとえばアシル基、たとえばア
ルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロイル
基は、適当な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、た
とえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムで加水分
解することにより除去することができる。もう一つは、
ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、たとえ
ば適当な酸、たとえば塩酸、硫酸またはリン酸またはト
リフルオロ酢酸で処理し、ベンジルオキシカルボニル基
のようなアリールオキシカルボニル基の場合に、たとえ
ば炭素上のパラジウムのような触媒で水素化することに
より除去することができる。

ヒドロキシ基についての適当な保護基は、たとえばア
シル基、たとえばC₂−C₄アルカノイル基（特にアセチル
基）、アロイル基（特にベンゾイル基）またはアリール
メチル基（特にベンジル基である。前期保護基の脱保護
条件は、保護基の選択によって変える必要がある。この
ように、たとえばアシル基、たとえばアルカノイルまた
はアロイル基は、適当な塩基、たとえばアルカリ金属水
酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウ
ムで加水分解することにより除去することができる。も
う一つは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、た
とえば炭素上のパラジウムのような触媒で水素化するこ
とにより除去することができる。

式:Q−X¹−Ｈおよび式IIの出発物質は、有機化学の標
準方法で得ることができる。このように、たとえば式:Q
−SHの出発物質が必要な場合、これはたとえば式Ｑ−Ｈ
［式中Ｑは前記したものを表す］で示される複素環の半
分を、ハロスルホニル化剤、たとえばクロロスルホン酸
と、適当な溶剤または希釈剤、たとえばジクロロエタン
またはピリジン中で、40〜150℃、通常はほぼ100℃の領
域の温度で反応させることにより得られる。この中間
体、たとえば式:Q−SO₂−C1は、式:Q−SHの化合物を通
常の還元剤、たとえば適当な還元金属塩、たとえばAa金
属ハロゲン化物、たとえばハロゲン化スズ（II）、通常
塩化スズ（II）により適当な溶剤または希釈剤、たとえ
ばC₂−C₄アルカン酸、たとえば酢酸中で、40〜150℃、
通常80〜100℃の範囲内で還元することにより製造され
る。もう一つは、還元剤は、たとえば亜鉛または鉄のよ
うな適当な還元金属であり、強酸、たとえば塩酸、硫酸
またはリン酸中で、10〜150℃で、通常ほぼ100℃の範囲
の温度で行なう。

式II［式中、Ｚ、Ar、R¹、R²およびR³は前記したもの
を表す］で示される通常の中間体は、式:Z−Ar−Ｙ［式
中、ＺおよびArは前記のものを表し、Ｙは、たとえばハ
ロゲノ、ホルミル、アルカノイル、ニトリルまたはアル
コキシカルボニル基を表す］で示される化合物を経由し
て、次の反応式Ｉに表したように得られる。

注 Ｒ＝（１−4C）アルキル、たとえばMeまたはEt たとえば、後に示した制限の無い実施例中で、式Ｚ−Ar
−Ｙ［式中、Ｙはハロゲノ基］で示される化合物を、式
IIの化合物にどのように変えるかを表した。

式IIの中間体は、通常前記したような式:Z−Ar−Ｙの
化合物から、反応式Ｉ中で使用した基R²およびR³を導入
にしたがって交換することにより得ることができる。

（ｂ）前記したような適当な塩基の存在で、式III: の化合物を、式:Q−Ｚ［式中Ｚは前記したような置き換
え可能な基を表す］で示される化合物と結合させ、その
際、Ｑ、Ar、R¹、R²およびR³中にアミノ、イミノ、アル
キルアミノまたはヒドロキシ基が存在する場合、アミ
ノ、イミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は前記
したような通常の保護基により保護されていてもよくま
たは前記の基は保護される必要はなく、その後にＱ、A
r、R¹、R²またはR³中の所望の保護基は通常の方法によ
り除去される。

このカプリング反応は、通常前記のような適当な不活
性溶剤中で、10〜200℃の範囲内で、通常70〜150℃の範
囲内の温度で行なう。この反応は通常、前記したような
適当な触媒の存在下で実施する。

式:Q−Ｚおよび式IIIの出発物質は有機化学の標準的
方法で得られる。このような出発材料の製造は、後に示
す単なる例に過ぎない制限の無い実施例に記載する。ま
たは必要な出発物質は次の反応式IIにおいて示したと同
様の方法によりまたは有機化学の公知の技術の変法によ
り得ることができる。

反応式IIに使用した適当な保護基R⁴は、この種の公知
の基の一つおよび先に定義した特定の保護基を含めた基
である。このような基の例は、反応式IIに示した。この
ような保護基の導入および除去のための条件は、有機化
学の標準のテキストブック、たとえば“Protective Gro
ups in Organic Synthesis"by T W Green（J Wiley and
Sons,1981）に記載してある。

特に、メルカプト基についての適当な保護基は、たと
えばアシル基、たとえばC₂−C₄アルカノイル基（特にア
セチル基）、C₁−C₄アルコキシカルボニル基（特にｔ−
ブトキシカルボニル基）またはアロイル基（特にベンゾ
イル基）である。前期保護基についての脱保護条件は、
保護基の選択と共に変化する。たとえばアルカノイルま
たはアルコキシカルボニルのようなアシル基またはアロ
イル基は、たとえば前記したようなアルカリ金属水酸化
物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの
ような適当な塩基で加水分解することにより除去され
る。もう一つは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなア
シル基は、たとえば塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸
のような適当な酸で処理することにより除去することが
できる。

（ｃ）前記したような塩基の存在で、式IV: の化合物を、式:R¹−Ｚ［式中R¹およびＺは前記したも
のを表す］で示される化合物でアルキル化し、その際、
Ｑ、Ar、R¹、R²およびR³中にアミノ、イミノ、アルキル
アミノまたはヒドロキシ基が存在する場合、アミノ、イ
ミノ、アルキルアミノまたはヒドロキシ基は前記したよ
うな通常の保護基により保護されていてもよく、または
前記の基は保護される必要はなく、その後にＱ、Ar、
R¹、R²またはR³中の所望の保護基は通常の方法により除
去される。

式IVの第三級アルコール出発物質は、有機化学の標準
的方法により得ることができる。通常、次に記載する反
応式IIIに示したように、式:Q−X¹−Ar−Ｙ［式中Ｑ、X
¹およびArは前記したものを表し、Ｙはたとえば、ハロ
ゲノ、ホルミル、アルカノイル、ニトリルまたはアルコ
キシカルボニル基を表す］で示される中間体は、式IVの
第三級アルコール出発物質の製造において使用すること
ができる。

（ｄ）式Ｉ［式中X¹はスルフィニルまたはスルホニル基
を表し、またはR²およびR³は一緒になって式：−A²−X²
−A³−の基を形成し、およびX²はスルフィニルまたはス
ルホニル基を表す］で示される化合物の製造のために、
式Ｉ［式中X¹はチオ基を表し、またはR²およびR³は一緒
になって式：−A²−X²−A³−の基を形成し、およびX²は
チオ基を表す］で示される化合物を酸化する。

適当な酸化剤は、たとえばチオをスルフィニルおよび
／またはスルホニルにする酸化のために公知の薬剤であ
り、たとえば過酸化水素、過酸（たとえば３−クロロペ
ルオキシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、三酸化クロ
ムまたは白金の存在下での酸素ガスである。この酸化
は、一般に温和な条件下で、場合によりおよび必要な場
合に、過剰酸化のリスクおよびその他の官能基のダメー
ジを減少させるため、化学量論的量の酸化剤で行なわれ
る。一般に、この反応は適当な溶剤または希釈剤、たと
えばメチレンクロリド、クロロホルム、アセトン、テト
ラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、
たとえば周囲温度に近い温度で、つまり15〜35℃の範囲
内の温度で行なう。スルフィニル基を有する化合物が必
要な場合、たとえば、通常極性溶剤たとえば酢酸または
エタノール中のメタヨウ素酸のナトリウムまたはカリウ
ムのような温和な酸化物を使用する。スルホニル基を有
する式Ｉの化合物が必要な場合に、相応するチオ化合物
と同様に相応するスルフィニル化合物の酸化により得る
ことができる。

（ｅ）式Ｉ［ただしArはアルカノイルアミノ置換基を有
する］で示される化合物の製造のために、式Ｉ［ただし
Arはアミノ基を有する］で示される化合物をアシル化す
る。

適当なアシル化剤は、たとえばアミノをアシルアミノ
にアシル化するために公知の薬剤、たとえばハロゲン化
アシル、たとえば適当な塩基の存在でのC₂−C₆アルカノ
イルクロリドまたはブロミド、アルカン酸無水物、たと
えばC₂−C₆アルカン酸無水物またはアルカン酸混合無水
物、たとえばアルカン酸とC₁−C₄アルコキシカルボニル
ハロゲニド、たとえばC₁−C₄アルコキシカルボニルクロ
リドとの適当な塩基の存在での反応により形成された混
合無水物である。一般に、この反応は適当な溶剤または
希釈剤、たとえばメチレンクロリド、アセトン、テトラ
ヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテル中で、た
とえば周囲温度に近い温度で、つまり15〜35℃の範囲の
温度で実施した。必要な場合に、適当な塩基、たとえば
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウム、ま
たはアルカリ金属カルボキシレート、たとえば酢酸ナト
リウムである。

（ｆ）式Ｉ［ただしＱは、有効な窒素原子上にアルキル
または置換アルキル置換基を有する、またはArはアルコ
キシ置換基を有する］で示される化合物の保護のため
に、式Ｉ［ただしＱは、有効な炭素原子上に水素原子を
有する、またはArはヒドロキシ置換基を有する］で示さ
れる化合物のアルキル化を行なう。

適当なアルキル化剤は、たとえば有効な窒素原子のア
ルキル化のために公知の薬剤、またはヒドロキシをアル
コキシにするために公知の薬剤、たとえば、前記したよ
うな適当な塩基の存在で、アルキルまたは置換アルキル
ハロゲニド、たとえばC₁−C₆アルキルクロリド、ブロミ
ドまたはヨージドまたは置換C₁−C₄アルキルクロリド、
ブロミドまたはヨージドである。このアルキルか反応は
有利に適当な不活性溶剤または希釈剤、たとえばN,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、1,2−ジエトキシエタンまたは
テトラヒドロフラン中で、たとえば10〜150℃の範囲の
温度で、通常周囲温度に近い温度で行なう。

式I:新規の化合物の薬理学的に認容性の塩はが必要な
場合に、これは、例えば、通常の方法を用いて適当な酸
または塩基と前記化合物との反応により得ることができ
る。光学活性形の式Ｉの化合物が必要な場合に、これ
は、光学活性形の出発物質を用いて、前記の方法の一つ
を実施することによるかまたは、常法で、前記化合物の
ラセミ形の分割により得ることができる。

冒頭に述べたように、式Ｉの複素環式誘導体は、酵素
５−LOの阻害剤である。この阻害剤の効果は、次に記載
する１つ以上の標準の方法を用いて表わすことができ
る。

ａ）試験管内での分光測光の酵素検定システム、これは
試験化合物の阻害効果を、ギニアピッグ（guinea pig n
eutrophils）から単離した５−LOを用いて、細胞遊離系
中で、D.AharonyおよびR.L.Stein（J.Biol.Chem.,1986,
261（25）,11512−11519）に記載されたように測定し
た。この試験は、細胞外の媒体に溶けた５−LOに対する
内因的な阻害特性の測定を行なう。

ｂ）カルシウムイオノフォア（Calcium ionophore）A23
187で攻撃する前に、試験化合物をヘパリン処理したヒ
ト血液と一緒に恒温に保持し、次いで、Young et al.の
方法（Prostaglandins、1983,26（４）,615−613）を用
いて製造した蛋白質−LTB₄複合体の使用を含む、Carey
およびForderにより記載されたスペシフィックラジオイ
ムノアッセイ（F.CareyおよびR.A.Forder,Brit.J.Pharm
acol.1985,84,34P）を用いてLTB₄の量を検定することに
より５−LOに対する阻害作用を間接的の測定する試験管
内の検定系。試験化合物の酵素シクロオキシゲナーゼ
（こらはアラキドン酸のもうひとつの代謝系路に関係
し、プロスタグランジン、トロンボキサンB₂（TxB₂）用
のスペシフィックラジオイムノアッセイ（前記参照）を
用いて測定することができる。この試験により、血液細
胞および蛋白質の存在下での試験化合物の５−LOおよび
シクロオキシゲナーゼに対する作用が指示される。これ
により５−LOまたはシクロオキシゲナーゼに対する阻害
作用の選択性を評価することができる。

ｃ）こらは前記試験（ｂ）の変法であるが、試験化合物
を（一般に、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶
液をカルボキシメチルセルロース添加して製造する懸濁
液として経口的に）投与し、採血し、ヘパリン処理し、
A23187で攻撃し、LTB₄およびTxB₂のラジオイムノアッセ
イを行なうことを包含する生体外（ex vivo）における
検定系。この試験により５−LOまたはシクロオキシゲナ
ーゼの阻害剤としての試験化合物の生物学的利用性の指
標が得られる。

ｄ）マウス内腹膜マクロファージに対するチモサン（Zy
mosan）により誘発されたLTC₄およびPGE₂の遊離に対す
る試験化合物の阻害特性を、Humesの方法（J.L.Humes e
t alia,Biochem.Pharmacol.,1983,32,2319−2322）およ
びLTC₄およびPGE₂を測定するための常用のラジオイムノ
アッセイ系を用いて測定することを包含する試験管内の
検定系。この試験から、非蛋白質系の５−LOおよびシク
ロオキシゲナーゼに対する阻害効果の指標が得られる。

ｅ）D.Aked et aliaにより開発された（Brit.J.Pharmac
ol.,1986,89,431−438）ウサギ皮膚モデルにおけるアラ
キドン酸に対する炎症性応答抑制における試験化合物の
作用を測定することを包含する生体内系。この試験は、
局所的かまたは経口的に投与された５−LOの生体内モデ
ルを提供する。

ｆ）W.H.Anderson et alia（British J.Pharmacology,1
983,78（１）,67−574）を用いる、抗ヒスタミン（メピ
ラミン）、α，β−アドレナリン性遮断剤（プロプラノ
ール）およびシクロオキシゲナーゼ抑制剤（インドメタ
シン）を前投与したモルモットで抗原攻撃により誘発さ
せた気管支収縮による、ロイコトリエンに対する、経口
または静脈内の投与の試験化合物の作用を測定すること
を包含する、生体内系。この試験は５−LO抑制剤を検出
するためのその他の生体内の試験を提供する。

ｇ）オスのラットの背の皮下組織内に生じる空気嚢にお
けるチモサンにより誘導されるLTB₄の遊離に対する経口
投与した試験化合物の効果を測定することを包含する生
体内系。このラットは麻酔された空気嚢は無菌空気20ml
を注射することにより形成させる。空気10mlをさらに注
射することは同様に３日後に行った。最初の空気注射の
６日後に試験化合物を（通常、経口で、ジメチルスルホ
キシド中の試験化合物の溶液をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース中に添加することにより製造した懸濁剤と
して）投与し、引続き、嚢内ヘチモサン（生理食塩水中
の１％の懸濁液1ml）を注射した。３時間後にラットを
殺し、この空気嚢を生理食塩水で洗浄し、前記したスペ
シフィックラジオイムノアッセイを洗浄液中のLTB₄の測
定のために使用した。この試験は、炎症性の媒体中での
５−LOに対する阻害効果に関する指標である。

式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構
造変化により変動するが、一般に、式Ｉの化合物は前記
ａ）〜ｆ）の１つ以上の試験で、下記の濃度または投与
量で５−LO阻害効果を示す。

試験ａ）:IC₅₀、たとえば、0.01〜30μＭの範囲内で； 試験ｂ）:IC₅₀（LRB₄）、たとえば、0.01〜40μＭの範
囲内で； IC₅₀（TxB₂）、たとえば、40〜200μＭの範
囲内で 試験ｃ）：経口ED50（LTB₄）、たとえば、0.5〜100mg/k
gの範囲内で； 試験ｄ）:IC₅₀（LTB₄）、たとえば、0.001〜１μＭの範
囲内で； IC₅₀（PGE₂）、たとえば、20〜1000μＭの範
囲内で； 試験ｅ）：炎症抑制、たとえば、0.3〜100μＭの範囲内
で（皮下）； 試験ｆ）:ED₅₀、たとえば、0.5〜10mg/kg i.vの範囲内
で； 試験ｇ）：経口ED₅₀（LTB₄）、たとえば、0.5〜50mg/kg
の範囲内で。

式Ｉの化合物を最小阻害投与量または濃度の倍で投与
する場合に、試験ｃ）、ｅ）、ｆ）および／またはｇ）
において明らかな毒性またはその他の不都合の作用が全
くなかった。

従って、たとえば、化合物４−［３−（1,2−ジヒド
ロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）
フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、試験
ｂ）でLTB₄に対して＜0.04μＭのIC₅₀を有し、試験ｃ）
でLTB₄に対して1.5mg/kgの経口ED₅₀を有し、試験ｇ）で
LTB₄に対して1mg/kgの経口ED₅₀を有する。一般に、特に
有利である式Ｉの化合物は、試験ｂ）でLTB₄に対して＜
１μＭのIC₅₀を有し、試験ｃ）およびｇ）でLTB₄に対し
て＜100mg/kgの経口ED₅₀を有する。

この化合物は、本発明の複素環式誘導体の例であり、
これはシクロオキシゲナーゼと対照的に、５−LOに対す
る選択的な阻害特性を示し、この選択特性により治療特
性の改良、たとえば、インドメタシンのようなシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤と関係のある胃腸副作用の減少また
はこの副作用をなくすことに寄与すると期待される。

本発明のその他の態様によれば、薬理学的に認容性の
希釈剤または賦形剤と組み合わせて、式Ｉの複素環式誘
導体またはその薬理学的に認容性の塩を含有する薬理学
的組成物を提供することである。

この組成物は、経口投与に適当な形、たとえば、錠
剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁液またはエ
マルジョン；局所適用に適当な形、たとえば、クリー
ム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液または懸濁
液；鼻用に、たとえば嗅薬、鼻用スプレー剤、または鼻
用ドロップ；膣または直腸用に、たとえば、坐薬；吸入
適用のため、たとえば微細粉末、または液体エアゾー
ル；舌下または口腔のために、たとえば、錠剤またはカ
プセル剤；または腸管外適用（静脈内、皮下、筋肉内ま
たは注入を含む）のために、たとえば、無菌の水性また
は油性溶液または懸濁液の形であってもよい。

一般に前記の組成物は常用の賦形剤を用いて、常法で
製造することができる。

一回の用量形を生じるために一種以上の賦形剤と組み
合わせた活性成分（式Ｉの複素環式誘導体またはその薬
理学的に認容性の塩）の量は、治療を受けるヒトおよび
詳細な投与経路により必然的に変化する。たとえば、ヒ
トに経口投与するための調剤は、一般に、活性剤0.5〜2
gを、組成物の全重量の約５〜98重量％の間で変動する
適切な常用量の賦形剤と配合して含有する。単位投与量
は一般に、活性成分約1mg〜約500mgである。

本発明のその他の態様によれば、ヒトまたは動物の体
を治療する方法に使用するための、式Ｉの複素環式誘導
体またはその薬理学的に認容性の塩が提供される。

本発明は、また、単独でまたは部分的に、１種以上の
ロイコトリエンにより媒介される疾患または症状を治療
する方法も包含されるが、これはこの種の治療が必要と
される温血動物に、有効量の前記活性成分を投与するこ
とよりなる。本発明はまた、この種の活性成分をロイコ
トリエンにより媒介される疾患または症状に使用するた
めの新規医薬の製造に使用する用途を提供する。

式Ｉの複素環式誘導体の治療または予防の目的のため
の投与量のサイズは、もちろん、症状の種類および重
さ、動物または患者の年令および性別および投与経路に
より医薬の公知の原則により変動する。前記のように、
式Ｉの複素環式誘導体は、直線的経路（５−LO接触）お
よび特にロイコトリエンにより生じるアラキドン酸（そ
の製造は５−LOにより媒介される）の代謝生成物の作用
だけによるかまたは部分的にその作用によるようなアレ
ルギー性および炎症症状を治療するのに有効である。こ
のように、この種の症状は、たとえば、喘息症状、アレ
ルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ショッ
ク、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性の心臓血管および
脳血管障害、関節炎および炎症性関節疾患および炎症性
腸疾患が包含される。

式Ｉの化合物を治療または予防の目的で使用するに
は、一般に、分割投与量が所望の場合に、たとえば体重
1kg当り0.5mg〜75mgの範囲内の１日当りの投与量が摂取
されるように適用される。従って、たとえば、静脈内投
与では、たとえば、体重1kg当り0.5mg〜30mgの範囲内の
投与量を一般に使用する。このように、たとえば、吸入
により適用するために、体重1kg当り0.5mg〜25mgの範囲
内の投与量で使用する。

式Ｉの化合物は、本来、温血動物（ヒトを含む）に使
用するための治療剤として有効であるが、酵素５−LOを
阻害する必要がある場合にも有効である。従って、これ
らの化合物は新規の生物学的試験の開発および新規の薬
理学的薬剤の開発で使用するための薬理学的標準物質と
して有効である。

ロイコトリエンン産生に対するそれらの作用によっ
て、式Ｉの化合物は特定の細胞保護作用を有し、たとえ
ばこれらは、シクロオキシゲナーゼ阻害非ステロイド抗
炎症剤（NSAIA）、たとえばインドメタシン、アセチル
サリチル酸、イブプロフェン、スリンダック、トルメチ
ンおよびピロキシカムの不利な胃腸作用を減少または抑
制するために有効である。さらに、式Ｉの５−LO抑制剤
とNSAIAを一緒に投与することにより、治療効果を生じ
るために必要なNSAIAの量を減少させることができ、そ
れにより、不利な副作用の可能性を減らす。本発明によ
るその他の態様により、式Ｉの複素環式誘導体またはそ
の薬理学的に認容性の塩を、前記したようなシクロオキ
シゲナーゼ阻害非ステロイド抗炎症剤および製剤的に認
容性の希釈剤または賦形剤との複合剤または混合物の形
で含有する薬理学的組成物が得られる。

式Ｉの化合物の細胞保護作用は、たとえば、ラットの
消化管におけるインドメタシン誘因性またはエタノール
誘因性の潰瘍に対する保護を評価する標準的実験モデル
で実証することができる。

本発明の組成物はその他に、治療中の疾患に有効であ
る公知の１種以上の治療剤または予防剤を含有してもよ
い。従って、たとえば、公知の血小板凝集阻止剤、低脂
血症剤、抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤、または
血管拡張剤が心臓または血管疾患または症状の治療に使
用するために、本発明の薬理学的組成物中に含まれてい
てもよい。同様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイ
ド（たとえばジプロピオン酸ベクロメタソン）、ナトリ
ウムクロモグリケート、ホスホジエステラーゼ抑制剤ま
たはβ−アドレナリン作動性興奮剤の肺疾患または症状
の治療に使用するために本発明の薬理学的組成物中に有
利に含まれていてもよい。

［実施例］ 本発明を実施例により詳説するが、これらのみに限定
されるものではなく、この実施例中、他に説明のない限
り、次のように行なう。

（ｉ）蒸発は真空中で回転蒸溜で行ない、後処理方法は
残留した固体を濾過により除去した後に行った。

（ii）作業は室温で、つまり18〜25℃の範囲内で、不活
性ガス、たとえばアルゴン雰囲気下で行った。

（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）お
よび中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）はE.Merck社
（Darmstadt.W.Germany）のMerck Kieselgel Silica
（種類9385）またはMerck Lichroprep RP−18（種類930
3）の逆層シリカで行った。

（iv）収率は例にすぎず、最大値を達成する必要はな
い。

（ｖ）式Ｉの最終生成物は十分に微量分析を行ない、そ
の構造はNMRおよび質量分光法により確認した。

（vi）中間体は主に、完全に特性を記載せず、純度は薄
層クロマトグラフィー分析、赤外線（IR）分析またはNM
R分析によって評価した。

（vii）融点は訂正されておらず、Metter SP62自動融点
装置または油浴装置を用いて測定した。式Ｉの最終生成
物の融点は常用の有機溶剤、たとえばエタノール、メタ
ノール、アセトン、エーテルまたはヘキサン単独でまた
はこれらの混合物から再結晶させた後に評価した。

（viii）次の省略形を使用した： THF テトラホドロフラン DMF N,N−ジメチルホルムアミド 例１ 1,2−ジヒドロ−６−ヨード−１−メチルキノリン−
２−オン（0.45g）と、４−（３−メルカプトフェニ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（0.45g）と、
塩化銅（Ｉ）（0.05g）と、炭酸カリウム（0.4g）と、D
MF（0.5ml）との混合物を、アルゴン雰囲気下で１時間
加熱還流させた。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエ
チルエーテルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、
乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として
ヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いる
カラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４
−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキ
ノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピラン（0.13g、22％）が得られた。

融点:113〜116℃ NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.95（m,4H）,2.95（s,3
H）,3.7（s,3H）,3.8（m,4H）,6.7（d,1H）,7.2−7.6
（m,8H） 出発物質として使用した1,2−ジヒドロ−６−ヨード
−１−メチルキノリン−２−オンは次のように得られ
た。

水素化リチウム（鉱油中の60％w/wの分散液;0.84g）
を２−ヒドロキシキノリン（2.9g）およびDMF（15ml）
との混合物に少しずつ添加し、この混合物を周囲温度で
39分間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルと食塩
水とに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO
₄）した。残分を、溶離剤として酢酸エチルとヘキサン
との増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして1,2−ジヒドロ−１−メ
チルキノリン−２−オン（2.5g）が得られた。融点:71
〜73℃ こうして得られた生成物の一部（1g）と、一塩化ヨウ
素（2.3g）と、氷酢酸（10ml）との混合物を80℃で1.5
時間加熱した。この混合物を水（10ml）中に注ぎ、亜硫
酸ナトリウム（約5g）を添加して、過剰な一塩化ヨウ素
を分解した。この混合物をクロロホルム（２×20ml）で
抽出し、合わせた抽出物を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として水とメタノールとの増大する
極性混合物を用いる逆相シリカのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして1,2−ジヒドロ−６−ヨ
ード−１−メチルキノリン−２−オン（0.48g）が油状
物として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）3.67（s,3H）,6.7（d,1
H）,7.1（d,1H）,7.55（d,1H）,7.8（q,1H）,7.87（d,1
H） 出発物質として使用した４−（３−メルカプトフェニ
ル）−４−メトキシテトラヒドロピランは次のように得
られた。

THF（120ml）中の1,3−ジブロモベンゼン（23.8g）の
溶液をアルゴン雰囲気下で−78℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中1.6M、62.5ml）を滴加した。この
混合物を−78℃で30分間撹拌し、THF（40ml）中のテト
ラヒドロピラン−４−オン（10g）の溶液を添加した。
生じた懸濁液を−78℃で１時間撹拌し、周囲温度に温
め、次いで30分間撹拌した。この混合物を食塩水（250m
l）中に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。残分
をヘキサン下で擦り、生じた固体（16.8g）を濾別し
た。

DMF（100ml）中の先に得られた生成物の溶液を、DMF
（10ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中60％w/wの分散
液;5.25g）のスラリーに滴加し、この混合物を周囲温度
で90分間撹拌した。メチルヨージド（36.5g）を添加
し、この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。エタノー
ル（2ml）および水（500ml）を順番に添加し、この混合
物をジエチルエーテル（３×200ml）で抽出した。合わ
せた抽出物を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として酢酸エチルとヘキサンとの増
大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして４−（３−ブロモフェニル）−
４−メトキシテトラヒドロピラン（12g、44％）が個体
として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.88−2.1（m,4H）,3.0
（s,3H）,3.78−3.95（m,4H）,7.2−7.35（m,2H）,7.42
（m,1H）,7.55（m,1H） THF（4ml）中の先に得られた生成物の一部（1g）の溶
液を、アルゴン雰囲気下で−80℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中1.6M、2.4ml）を滴加した。この
混合物を−80℃で30分間撹拌し、硫黄（0.12g）を添加
し、この混合物を−80℃でさらに30分間撹拌した。水
（10ml）を添加し、この混合物をジエチルエーテル（10
ml）で抽出した。水相に希塩酸を添加することでpH4に
酸性にし、ジエチルエーテル（２×10ml）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。こう
して必要な出発物質が油状物（0.5g）として得られ、こ
れは放置しておくと晶出し、さらに生成せずに使用し
た。

例２ 例１に記載したと同様の方法を用いるが、1,2−ジヒ
ドロ−６−ヨード−１−メチルキノリン−２−オンの代
わりに相応する１−エチルキノリン−２−オンを使用
し、こうして４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−エチル
−２−オキソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４
−メトキシテトラヒドロピランがゴム状物として収率65
％で得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.35（t,3H）,1.95（m,4
H）,2.96（s,3H）,3.7（m,4H）,4.35（q,2H）,6.7（d,1
H）,7.1−7.6（m,8H） 出発物質として使用した1,2−ジヒドロ−６−ヨード
−１−エチルキノリン−２−オンは、例１の出発物質1,
2−ジヒドロ−６−ヨード−１−エチルキノリン−２−
オンの製造に関する部分に記載したと同様の方法で、し
かしメチルヨージドの代わりに、エチルヨージドを使用
して得られた。こうして1,2−ジヒドロ−１−エチルキ
ノリン−２−オン、融点:52〜54℃および必要な出発物
質が油状物として順番に得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.35（t,3H）,4.35（q,2
H）,6.7（d,1H）,7.13（d,1H）,7.55（d,1H）,7.8（q,1
H）,7.88（d,1H） 例３ 例１に記載したと同様の方法を用いるが、1,2−ジヒ
ドロ−６−ヨード−１−メチルキノリン−２−オンの代
わりに1,2−ジヒドロ−６−ヨード−１−（2,2,2−トリ
フルオロエチル）キノリン−２−オンを使用し、こうし
て４−［３−（1,2−ジヒドロ−２オキソ−１−（2,2,2
−トリフルオロエチル）キノリン−６−イルチオ）フェ
ニル］−４−メトキキテトラヒドロピランが収率25％で
得られた。

融点:138〜140℃ NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.8−2.1（m,4H）,2.95
（s,3H）,3.7−3.9（m,4H）,5.0（q,2H）,6.7（d,1H）,
7.2−7.7（m,8H） 出発物質として使用した1,2−ジヒドロ−６−ヨード
−１−（2,2,2−トリフルオロエチル）キノリン−２−
オンは次のように得られた。

水素化ナトリウム（鉱油中60％w/wの分散液;1.45g）
を、２−ヒドロキシキノリン（5g）とDMF（25ml）との
混合物に添加し、この混合物を周囲温度で30分間撹拌し
た。2,2,2−トリフルオロエチルトシレート（10g）を添
加し、この混合物を140℃で８時間加熱した。この混合
物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと水とに分配
した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発さ
せた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの
増大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィー
により精製した。こうして1,2−ジヒドロ−１−（2,2,2
−トリフルオロエチル）キノリン−２−オンが油状物
（2.8g）として得られた。

こうして得られた物質と、一塩化ヨウ素（4g）と、氷
酢酸（25ml）との混合物を60℃で７時間加熱した。この
混合物を水（50ml）に注ぎ込み、亜硫酸ナトリウム（約
10g）を添加して過剰な一塩化ヨウ素を分解した。この
混合物をジエチルエーテル（２×50ml）で抽出し、合わ
せた抽出物を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてメタノールと水との減少する
極性混合物を用いる逆相シリカのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして得られた個体をヘキサン
と酢酸エチルとの混合物から再結晶させた。こうして必
要な出発物質（0.7g）が得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）5.0（m,2H）,6.7（d,1
H）,7.1（d,1H）,7.6（d,1H）,7.85（q,1H）,7.9（d,1
H） 例４ 1,2−ジヒドロ−６−ヨード−１−メチルキノリン−
２−オン（0.3g）と、４−（５−フルオロ−３−メルカ
プトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（0.
37g）と、塩化銅（Ｉ）（0.05g）と、炭酸カリウム（0.
15g）と、DMF（0.5ml）との混合物を、アルゴン雰囲気
下で２時間120℃で加熱した。この混合物を周囲温度に
冷却し、ジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を
水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。残分を、
溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増大する極性混
合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうしてゴム状物が得られ、これをヘキサンと酢酸
エーテルとの10:1混合物中で擦った。こうして４−［３
−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン
−６−イルチオ）−５−フルオロフェニル］−４−メト
キシテトラヒドラピラン（0.16g）が得られた。融点:12
5〜128℃ NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.85−2.05（m,4H）,2.9
5（s,3H）,3.74（s,3H）,3.76−3.9（m,4H）,6.75（m,2
H）,6.93（m,1H）,7.1（m,1H）,7.38（d,1H）,7.58−7.
7（m,3H） 出発物質として使用した４−（５−フルオロ−３−メ
ルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン
は次のように得られた。

ベンジルメルカプタン（0.94ml）を、水浴中で冷却し
た水素化ナトリウム（鉱油中60％w/wの分散液;0.35g）
とDMF（5ml）との混合物に滴加した。この混合物を周囲
温度で30分間撹拌した。こうして得られた混合物を、氷
浴中で５℃に冷却した１−ブロモ−3,5−ジフルオロベ
ンゼン（2.78ml）とDMF（5ml）との混合物に滴加した。
生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物
をジエチルエーテルと水とに分配した。有機相を水で洗
浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。こうして３−ブ
ロモ−５−フルオロフェニルスルフィド（2.5g）が得ら
れた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）4.13（s,2H）,6.90（m,1
H）,7.04（m,1H）,7.2−7.35（m,6H） グリニャール試薬を、1,2−ジブロモエタン（10滴）
と、マグネシウム（0.24g）と、THF（25ml）との混合物
を60℃で５分間加熱し、ベンジル３−ブロモ−５−フル
オロフェニルスルフィド（2.5g）を添加し、生じた混合
物を60℃で30分間加熱した。この試薬を氷浴で冷却し、
テトラヒドロピラン−４−オン（0.8ml）を添加し、こ
の混合物を30分間撹拌し、次いで周囲温度に温めた。飽
和塩化アンモニウム水溶液（30ml）を添加し、この混合
物をジエチルエーテルと水とに分配した。この有機相を
水および食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として最初はヘキサン、次いでヘキ
サンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして４−
（３−ベンジルチオ−５−フルオロフェニル）−４−ヒ
ドロキシテトラヒドロピロン（1.02g）が得られた。

水酸化ナトリウム（鉱油中60％w/wの分散液;0.2g）
を、さきに得られた生成物とDMF（5ml）との混合物に滴
加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ヨウ化
メチル（0.6ml）を添加し、この混合物を周囲温度で１
時間撹拌した。この混合物をジエチルエーテルと水とに
分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸
発させた。こうして４−（５−フルオロ−３−メルカプ
トフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランが油状
物（0.8g）として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.85（m,4H）,2.91（s,3
H）,3.78（m,4H）,4.12（s,2H）,6.85−7.05（m,3H）,
7.25（m,5H） ３−クロロ過安息香酸（工業用55％w/w;0.38g）を、
さらに得られた生成物の一部（0.4g）とクロロホルム
（4ml）との混合物に少しずつ添加し、氷浴で０℃に冷
却した。この混合物を０℃で30分撹拌し、周囲温度に温
めた。水酸化カリウム（0.3g）を添加し、この混合物を
周囲温度で15分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。トリフルオロ酢酸無水物（3ml）を、先
に得られた残分に添加し、この混合物を30分間加熱還流
した。この混合物を蒸発させた。メタノール（10ml）お
よびトリエチルアミン（10ml）を、残分に添加し、生じ
た混合物を蒸発させた。こうして４−（５−フルオロ−
３−メルカプトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロ
ピラン（0.37g）が得られ、必要な出発物質としてさら
に精製することなしに使用した。

例５ 例４中に記載したと同様の方法を用いるが、４−（５
−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシ
テトラヒドロピランの代わりに、（2RS,4SR）−４−
（５−フルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メト
キシ−２−メチルテトラヒドロピランを使用し、（2RS,
4SR）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−
オキソキノリン−６−イルチオ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランが
収率40％で油状物として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.18（d,3H）,1.52（q,1
H）,1.9（m,3H）,2.95（s,3H）,3.54（s,3H）,3.80−3.
95（m,3H）,6.75（m,2H）,6.92（m,1H）,7.08（m,1H）,
7.38（d,1H）,7.55−7.72（m,3H） 出発物質として使用した（2RS,4SR）−４−（５−フ
ルオロ−３−メルカプトフェニル）−４−メトキシ−２
−メチルテトラヒドロピランは、例４の出発物質の製造
に関する部分に記載したと同様の方法を用いて製造する
が、テトラヒドロピラン−４−オンの代わりに２−メチ
ルテトラヒドロピラン−４−オン（J.Amer.Chem.Soc.,1
982,104,4666）を用いた。中間体の（2RS,4SR）−４−
（３−ベンジルチオ−５−フルオロフェニル）−４−メ
トキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、特にこのジア
ステレオ異性体は、２−メチルおよび４−メトキシ置換
基がトランス関係にあり、溶離剤としてヘキサンと酢酸
エチルの増大する極性混合物を用いてカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、次のNMRデータを示した。（CDC
l₃、δ値）1.2（d,3H）,1.45（q,1H）,1.83（m,3H）,2.
92（m,3H）,3.85（m,3H）,4.15（s,2H）,6.85−7.05
（m,3H）,7.28（m,5H） 例６ 例１と同様の方法を用いるが、４−（３−メルカプト
フェニル）−４−メトキシテトラヒドロピランの代わり
に（2S,4R）−４−（３−メルカプトフェニル）−２−
メチルテトラヒドロピランを使用して、（2S,4R）−４
−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキ
ノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ−２
−メチルテトラヒドロピランが収率45％で得られた。融
点93〜96℃。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.2（d,3H）,1.5（q,1
H）,1.8−2.0（m,3H）,2.95（s,3H）,3.7（s,3H）,3.8
−4.0（m,3H）,6.7（d,1H）,7.1−7.6（m,8H） 出発物質として使用した（2S,4R）−４−（３−メル
カプトフェニル）−２−メチルテトラヒドロピランは次
のようにして得られた。

グリニャール試薬を、３−ブロモヨードベンゼン（4.
35g）と、マグネシウム（0.32g）と、ジエチルエーテル
（35ml）との混合物を30分間加熱還流した。この混合物
を氷／水浴中で５℃に冷却し、ジエチルエーテル（5m
l）中の（2S）−２−メチルテトラヒドロピラン−４−
オン（1g）の溶液を滴加した。この混合物を撹拌し、次
いで１時間にわたり周囲温度に温めた。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液（30ml）を添加し、この混合物をジエチル
エーテル（２×50ml）で抽出した。合わせた抽出物を食
塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。

水素化ナトリウム（鉱油中60％w/wの分散液;0.29g）
をDMF（6ml）中の先に得られた生成物の溶液に滴加し、
この混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ヨウ化メチル
（2.6ml）を添加し、この混合物を周囲温度で18時間撹
拌した。この混合物をジエチルエーテルと水とに分配し
た。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの増
大する極性混合物を用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして（2S,4R）−４−（３−ブロモ
フェニル）−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピ
ランが油状物（1g）として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.2（d,3H）,1.55（q,1
H）,1.95（m,3H）,3.0（s,3H）,3.8−4.1（m,3H）,7.2
−7.6（m,4H） 例１の出発物質の製造に関する最後の段落に記載した
と同様の方法を用いるが、こうして得られた生成物を必
要な出発物質に収率45％で変換した。

前記の出発物質として使用した（2S）−２−メチルテ
トラヒドロピラン−４−オンは次のように得られた。

ナトリウムビス−（２−メチルオキシエトキシ）アル
ミニウムヒドリド（トルエン中の3.4M、2000ml）を30分
間にわたり、−50℃に冷却したTHF（1100ml）中の
（−）−（2S,3S,4S）−2,3−エポキシヘプト−６−エ
ン−４−オール（29g;J.Org.Chem.,1983,48,5093,化合
物番号（−）14）の溶液に添加し、この混合物を16時間
撹拌し、周囲温度に温めた。この混合物を氷浴で冷却
し、希硫酸（10％w/v、1350ml）をゆっくりと添加し
た。塩化ナトリウムを添加して二相を形成させた。この
有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機商を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発さ
せた。残分を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルとの
2:3v/v混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより
生成した。こうして（2S,4S）−ヘプト−６−エン−2,4
−ジオール（20g、67％）が油状物として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.23（d,3H）,1.63（t,2
H）,2.18−2.4（m,4H）,3.93−4.38（m,2H）,5.08−5.2
5（m,2H）,5.70−5.96（m,1H） メタノール（875ml）中の先に得られた生成物の一部
（5.6g）の溶液を−20℃の冷却し、オゾン含有酸素流
（オゾンほぼ５％）をこの溶液中に130分間にわたり吹
き込んだ。酸素ガスおよびアルゴンをこの溶液中に吹き
込み過剰なオゾンを分解した。ジメチルスルフィド（20
ml）を添加し、この混合物を周囲温度に温めた。この混
合物を蒸発させ、残分を、溶離剤として酢酸エチルを用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
てジアステレオマーの（2S,4R,6R）−および（2S,4S,6
S）−4,6−ジヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラ
ン（3.7g、67％）の混合物が油状物として得られた。

前記の工程を繰り返した後、エタノール（90滴）中の
エン化水素飽和溶液を、氷浴で冷却したエタノール（90
ml）中の先に得られた生成物（19g）の溶液に添加し、
この混合物を５℃で16時間貯蔵した。この混合物を蒸発
させるとジアステレオマー混合物の（2S,4R,6R）−およ
び（2S,4R,6S）−６−エトキシ−４−ヒドロキシ−２−
メチルテトラヒドロピランが等量収率で、油状物として
得られ、さらに精製せずに使用した。

DMF（45ml）中の先に得られた生成物を０℃に冷却
し、イミダゾール（20.4g）と分子ふるい（４オングス
トローム、5g）を順番に添加した。トリエチルシリルク
ロリド（24.3ml）を滴加し、この混合物を０℃で２時間
撹拌した。この混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチル抽出物
を取った。有機相を乾燥（MgSO₄）し、蒸発させると、
ジアステレオマーの混合物の（2S,4R,6R）−および（2
S,4R,6S）−６−エトキシ−２−メチル−４−トリエチ
ルシリルオキシテトラヒドロフラン（36g、91％）が生
じ、これはさらに精製することなく使用した。

トリエチルシラン（15.7g）およびトリエチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート（29.1g）を、５℃に
冷却したメチレンクロリド（300ml）中の先に得られた
生成物の溶液に順番に添加し、この混合物を５℃で30分
間撹拌した。今混合物を表冷水（50ml）中に注ぎ、生じ
た混合物を５分間撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナ
トリウムを少しずつ添加することにより中和した。有機
相を分離し、水相を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチ
ルで抽出した。この有機相を合わせて、乾燥（MgSO₄）
し、蒸発させた。この残分を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの4:1v/v混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして（2S,4S）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルテトラヒドロピラン（6.2g、41
％）が得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.15−1.25（m,4H）,1.4
−1.6（m,1H）,1.8−2.0（m,2H）,3.3−3.5（m,2H）,3.
7−3.8（m,1H）,4.0（m,1H） ジョーンズ試薬（J.Chem.Soc,1951,2407;硫酸中三酸
化クロムの8M溶液13.3ml）を、５℃に冷却したアセトン
（250ml）中の先に得られた溶液に添加した。イソプロ
パノール（約20滴）を添加し、過剰の酸化剤を分解し、
この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を
濾過し、濾液を蒸発させた。この残分をジエチルエーテ
ル（10ml）中に溶かし、この溶液を、Kieselgel 60Hシ
リカで濾過し、蒸発させた。こうして（2S）−２−メチ
ルテトラヒドロピラン−４−オン（4.58g、81％）が油
状物として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.3（d,3H）,2.2−2.7
（m,4H）,3.6−3.8（m,2H）,4.2−4.3（m,1H） 例７ 水（0.5ml）中のペルオキシ硫酸カリウム（0.4g）の
溶液を、エタノール（0.5ml）中の（2S,4R）−４−［３
−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン
−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒド
ロピラン（0.15g）の溶液に添加し、周囲温度で48時間
撹拌した。この混合物をメチレンクロリドと水とに分配
した。有機相を水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発さ
せた。残分をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物か
ら再結晶させた。こうして（2S,4R）−４−［３−（1,2
−ジヒドロ−１−メチル−２−メチルテトラヒドロピラ
ン（0.11g、65％）が得られた。融点:156−159℃。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.2（d,3H）,1.6（q,1
H）,1.9−2.0（m,3H）,2.95（s,3H）,3.7（s,3H）,3.8
−4.0（m,4H）,6.85（d,1H）,7.4−8.2（m,8H） 例８ 例７に記載したと同様の方法を用いて、４−［３−
（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−
６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒドロ
ピランを、ペルオキシ硫酸カリウムで酸化し、４−［３
−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン
−６−イルスルホニル）フェニル］−４−メトキシテト
ラヒドロピランが50％の収率で生じた。融点204〜207℃
（メタノールから再結晶） NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.9−2.1（m,4H）,2.95
（s,3H）,3.7（s,3H）,3.8−3.9（m,4H）,6.8（d,1H）,
7.4−8.2（m,8H） 例９ 例７に記載したと同様の方法を用いて、（2RS,4SR）
−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソキノリン−６−イルチオ）−５−フルオロフェニル］
−４−メトキシテトラヒドロピランを、ペルオキシ硫酸
カリウムで酸化し、（2RS,4SR）−４−［３−（1,2−ジ
ヒドロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルス
ルホニル）−５−フルオロフェニル］−２−メチルテト
ラヒドロピランが70％の収率で生じた。融点85〜88℃ NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.2（d,3H）,1.55（q,1
H）,1.85−2.02（m,3H）,2.95（s,3H）,3.72（s,3H）,
3.8−3.95（m,4H）,6.82（d,1H）,7.32（m,1H）,7.48
（d,1H）,7.55（m,1H）,7.75（d,1H）,7.78（m,1H）,8.
05（m,1H）,8.18（m,1H） 例10 ８−フルオロ−1,2−ジヒドロ−６−ヨード−１−メ
チルキノリン−２−オン（0.2g）と、４−（３−メルカ
プトフェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（0.
148g）と、塩化銅（Ｉ）（0.02g）と、炭酸カリウム
（0.148g）と、DMF（0.74ml）との混合物を140℃で２時
間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチ
ルと水とに分配した。有機相を水で洗浄し、1N水酸化ナ
トリウム水溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO
₄）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてヘキサンと
酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして４−［３−
（８−フルオロ−1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オ
キソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキ
シテトラヒドロピラン（0.13g、50％）が得られた。融
点:104〜106℃。

出発物質として使用した８−フルオロ−1,2−ジヒド
ロ−６−ヨード−１−メチルキノリン−２−オンは次の
ように得られた。

氷酢酸（2ml）中の８−フルオロ−1,2−ジヒドロ−１
−メチルキノリン−２−オン（0.41g;Chem.Abs.,91,175
220c）の溶液を周囲温度で撹拌し、ヨウ素（0.294g）
と、ヨウ素酸（0.135g）と、濃硫酸（0.23ml）とを順番
に添加した。こうして得られた混合物を85℃で2.5時間
加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、メチレンク
ロリド（10ml）を添加し、この混合物を、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液の添加により中和した。この混合物を
飽和亜硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥
（MgSO₄）し、蒸発させた。６−ヨードおよび3,6−ヨー
ド誘導体の混合物からなる残分を、溶離剤としてヘキサ
ンと酢酸エチルとの増大する極性混合物を用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。こうして必要な出
発物質（0.21g、30％）が油状物として得られた。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）3.88（d,3H）,6.72（d,1
H）,7.49−7.64（m,3H） 例11 例10に記載したと同様の方法を用いるが、８−フルオ
ロ−1,2−ジヒドロ−６−ヨード−１−メチルキノリン
−２−オンの代わりに1,2−ジヒドロ−６−ヨード−1,8
−ジメチルキノリン−２−オンを使用し、次の４−［３
−（1,2−ジヒドロ−1,8−ジメチル−２−オキソキノリ
ン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテトラヒ
ドロピランが収率70％で得られた。融点:101〜102℃ 出発物質として使用した1,2−ジヒドロ−６−ヨード
−1,8−ジメチル−キノリン−２−オンは、例10の出発
物質に関する部分に記載したと同様の方法で行うが、８
−フルオロ−1,2−ジヒドロ−１−メチルキノリン−２
−オンの代わりに1,2−ジヒドロ−1,8−ジメチルキノリ
ン−２−オン（Chem.Abs.,89.141987x）を使用した。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）2.68（s,3H）,3.8（s,3
H）,6.65（d,1H）,7.49（d,1H）,7.61（d,1H）,7.66
（d,1H） 例12 例10に記載したと同様の方法を用いるが、８−フルオ
ロ−1,2−ジヒドロ−６−ヨード−１−メチルキノリン
−２−オンの代わりに1,2−ジヒドロ−６−ヨード−１
−メチルキノリン−２−オンを使用し、こうして４−
［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソキノ
キサリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテ
トラヒドロピランがゴム状物として収率50％で得られ
た。

NMRスペクトル（CDCl₃、δ値）1.85−2.1（m,4H）,3.0
（s,3H）,3.7（s,3H）,3.8（m,4H）,7.25−7.85（m,7
H）,8.3（s,1H） 出発物質として使用した1,2−ジヒドロ−６−ヨード
−１−メチル−キノリン−２−オンは次のように得られ
た。

1,2−フェニレンジアミン（10.8g）と、クロロ酢酸
（9.45g）と水酸化ナトリウムペレット（8.0g）との混
合物を、反応物が溶融するまでホットエアーガンで穏や
かに加熱した。５分後に混合物を105℃で30分間加熱し
た。この混合物を周囲温度に冷却し、温かいエタノール
で抽出した。この溶液を濾過し、蒸発させた。この残分
を、溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノキサリン−２−オン（4.6g、32％）が得られ
た。融点:133〜135℃。

こうして得られた生成物の一部（4g）と、過酸化水素
（30％w/v、4.2ml）と、2N水酸化ナトリウム溶液（55m
l）との混合物を100℃で１時間加熱した。この混合物を
周囲温度に冷却し、濃塩酸の添加により中和した。生じ
た沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。こうして
1,2−ジヒドロキノキサリン−２−オン（3.2g、81％）
が得られた。融点:264℃。

水酸化ナトリウム（鉱油中55％w/wの分散液;1g）を、
０℃の冷却したDMF（150ml）中の先に得られた生成物の
溶液に少しずつ滴加した。この混合物を周囲温度で２時
間撹拌した。ヨウ化メチル（2ml）を添加し、この混合
物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を蒸発さ
せ、残分を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を水お
よび食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、蒸発させた。
残分を、溶離剤としてトルエンと酢酸エチルとの1:1v/v
の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうした1,2−ジヒドロ−１−メチルキノリン−
２−オン（2.24g、64％）が得られた。融点:116〜118℃ 氷酢酸（2ml）中の先に得られた生成物の一部（0.48
g）の溶液を周囲温度で撹拌し、ヨウ素（0.38g）と、ヨ
ウ素酸（0.176g）と、濃硫酸（0.3ml）とを順番に添加
した。こうして得られた混合物を95℃で２時間加熱し
た。この混合物を周囲温度に冷却し、メチレンクロリド
（10ml）を添加し、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液の添加により中和した。この混合物を飽和亜
硫酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO
₄）し、蒸発させた。残分を、溶離剤としてトルエンと
酢酸エチルとの1:1v/vの混合物を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして必要な出発物質
（0.16g、18％）が油状物として得られた。

元素分析：実測値C,38.0;H,2.4;N,9.5; C9H7N2I0 計算値Ｃ、37.8;H,2.45;N,9.8％ 例13 次に、ヒトについての治療または予防のために用いる
式Ｉの化合物またはその薬理学的に認容性の塩（以下化
合物Χ）を含有する代表的薬理学的投与形である。

（ａ）錠剤Ｉ mg/錠剤 化合物Χ 100 ラクトースPh.Eur 182.75 クロスカルメローゼナトリウム 12.0 コーンスターチペースト（５％w/vペ ースト） 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｂ）錠剤II mg/錠剤 化合物Χ 50 ラクトースPh.Eur 223.75 クロスカルメローゼナトリウム 6.0 コーンスターチ 15.5 ポリビニルピロリドン 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ｃ）錠剤III mg/錠剤 化合物Χ 1.0 ラクトースPh.Eur 93.25 クロスカルメローゼナトリウム 4.0 コーンスターチペースト（５％w/vペ ースト） 0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 （ｄ）カプセル剤 mg/カプセル剤 化合物Χ 10 ラクトースPh.Eur 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （ｅ）注射剤Ｉ （10mg/ml） 化合物Χ 5.0％w/v 1M水酸化ナトリウム 15.0％v/v 0.1M塩酸（pH7.6まで調節） ポリエチレングリコール400 4.5％w/v 注射用水100％まで （ｆ）注射剤II （10mg/ml） 化合物Χ 1.0％w/v リン酸ナトリウムBP 3.6％v/v 0.1M水酸化ナトリウム 15.0％v/v 注射用水100％まで （ｇ）注射剤III （1mg/ml,pH6まで緩衝） 化合物Χ 0.1 ％w/v リン酸ナトリウムBP 2.26％v/v クエン酸 0.38％w/v ポリエチレングリコー ル400 3.5 ％w/v 注射用水100％まで （ｈ）エアゾールＩ （mg/ml） 化合物Χ 10.0 ソルビタントリオレエート 13.5 トリクロロフルオロメタン 910.0 ジクロロジフルオロメタン 490.0 （ｉ）エアゾールII （mg/ml） 化合物Χ 0.2 ソルビタントリオレエート 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 （ｊ）エアゾールIII （mg/ml） 化合物Χ 2.5 ソルビタントリオレエート 3.38 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 （ｋ）エアゾールIV （mg/ml） 化合物Χ 2.5 ダイズレシチン 2.7 トリクロロフルオロメタン 67.5 ジクロロジフルオロメタン 1086.0 ジクロロテトラフルオロエタン 191.6 注 前記の調剤は薬理学的技術において公知の常法により
得ることができる。錠剤（ａ）−（ｃ）は通常の方法
で、セルロースアセテートフタレートの被覆を施すこと
により腸溶にすることができる。エアゾール調製剤
（ｈ）−（ｋ）は常用の計量エアゾールディスペンサー
に接続して用いることができ、懸濁剤のソルビタントリ
オレエートおよびダイズレシチンは、他の懸濁剤、たと
えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレ
エート、ポリソルベート80、ポリグリセロールオレエー
トまたはオレイン酸に代えられてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ 37/08 ６３７Ｅ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4709 31/47 ６０３ 31/498 31/495 ６０４ (72)発明者 グラハム・チヤールズ・クラウレイ イギリス国チエシアー・マクレスフイー ルド・オールダリー・パーク（番地な し) (72)発明者 フイリツプ・ネイル・エドワーズ イギリス国チエシヤー・マクレスフイー ルド・オールダリー・パーク（番地な し) (56)参考文献 特開 平２−268157（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 405/12 C07D 409/12 C07D 409/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、Ｑは１個または２個の窒素原子を有する10員環
   の二環式複素環の基を表し、これは、ハロゲノ、ヒドロ
   キシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、アミノ、C₁−C₄ア
   ルキル、C₁−C₄アルコキシ、フルオロ−C₁−C₄アルキ
   ル、C₁−C₄アルキルアミノ、ジ−［C₁−C₄アルキル］ア
   ミノ、ヒドロキシ−C₁−C₄アルキル、アミノ−C₁−C₄ア
   ルキル、C₁−C₄アルキルアミノ−C₁−C₄アルキル、ジ−
   ［C₁−C₄アルキル］アミノ−C₁−C₄アルキル、アミノ−
   C₂−C₄アルコキシ、C₁−C₄アルキルアミノ−C₂−C₄アル
   コキシおよびジ−［C₁−C₄アルキル］アミノ−C₂−C₄ア
   ルコキシから選択した１個、２個または３個の置換基を
   有していてよく； X¹はオキシ、チオ、スルフィニル、スルホニルまたはイ
   ミノを表し;Arはフェニレンを表し、これはハロゲノ、
   ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、
   ウレイド、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシ、C₁−C₄
   アルキルアミノ、ジ−［C₁−C₄アルキル］アミノ、フル
   オロ−C₁−C₄アルキルおよびC₂−C₄アルカノイルアミノ
   から選択した１個または２個の置換基を有していてもよ
   く； R¹はC₁−C₆アルキル、C₃−C₆アルケニルまたはC₃−C₆ア
   ルキニルを表し； およびR²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の
   基を形成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原
   子と一緒になって４〜７個の環原子を有する環を表し、
   その際A²およびA³は同じかまたは異なり、それぞれC₁−
   C₄アルキレンを表わし、X²はオキシを表わし、この環は
   １個、２個または３個の置換基を有していてもよく、こ
   の置換基は同じかまたは異なっていてもよくハロゲノ、
   ヒドロキシ、C₁−C₄アルキル、C₁−C₄アルコキシおよび
   フルオロ−C₁−C₄アルキルから選択することができる］
   で示される複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性
   の塩。
2. 【請求項２】前記式中、Ｑは２−キノリル、３−キノリ
   ル、６−キノリル、７−キノリル、３−イソキノリル、
   ６−イソキノリル、７−イソキノリル、３−シンノリ
   ル、２−キナゾリニル、６−キナゾリニル、２−キノキ
   サリニル、６−キノキサリニル、６−フタラジニル、1,
   7−ナフチリジン−３−イル、1,7−ナフチリジン−６−
   イル、1,8−ナフチリジン−３−イルまたは2,7−ナフチ
   リジン−３−イルを表し、その際、これらはフルオロ、
   クロロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、メチル、エチ
   ル、プロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、２−フ
   ルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、２−アミ
   ノエチル、２−メチルアミノエチルおよび２−ジメチル
   アミノエチルから選択した１個、２個または３個の置換
   基を有していてもよく； X¹はチオ、スルフィニル、スルホニルまたはイミノを表
   し； Arは1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、そ
   の際、これらはフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、ニトロ、ウレイド、メチル、メトキシ、メチルアミ
   ノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチルおよびアセト
   アミドから選択した１個または２個の置換基を有してい
   てもよく； R¹はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルを表
   し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を形
   成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と一
   緒になって４〜７個の環原子を有する環を表し、その際
   A²およびA³は同じかまたは異なり、それぞれメチレン、
   エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンを表し、
   X²はオキシを表し、この環は、フルオロ、ヒドロキシ、
   メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシおよび
   トリフルオロメチルから選択した１個または２個の置換
   基を有していてもよい請求項１記載の式Ｉの複素環式誘
   導体またはその薬理学的に認容性の塩。
3. 【請求項３】前記式中、Ｑは２−キノリル、３−キノリ
   ル、６−キノリル、1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリ
   ン−３−イル、1,2−ジヒドロ−２−オキソキノリン−
   ６−イル、３−イソキノリル、２−キナゾリニル、６−
   キナゾリニルまたは６−キノキサリニルを表し、その
   際、これらはフルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリ
   フルオロメチル、２−フルオロエチル、および２−ジメ
   チルアミノエチルから選択した１個または２個の置換基
   を有していてもよく； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレンまたは1,4−フェニレンを表し、そ
   の際、これらはフルオロ、ヒドロキシ、アミノ、ニト
   ロ、ウレイド、メトキシ、ジメチルアミノ、トリフルオ
   ロメチルおよびアセトアミドから選択した１個または２
   個の置換基を有していてもよく； R¹はメチル、エチル、アリルまたは２−プロピニルを表
   し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を形
   成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と一
   緒になって５または６個の環原子を有する環を表し、そ
   の際A²はエチレンを表し、A³はメチレンまたはエチレン
   を表し、X²はオキシを表し、この環は、フルオロ、メチ
   ル、エチル、プロピル、メトキシおよびトリフルオロメ
   チルから選択した１個または２個の置換基を有していて
   もよい請求項１記載の式Ｉの複素環式誘導体またはその
   薬理学的に認容性の塩。
4. 【請求項４】前記式中、Ｑは1,2−ジヒドロ−２−オキ
   ソキノリン−３−イルまたは1,2−ジヒドロ−２−オキ
   ソキノリン−６−イルおよび相応する１−メチル、１−
   エチル、１−（２−フルオロエチル）および１−（2,2,
   2−トリフルオロエチル）誘導体を表し； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレンを表し、その際、これはフルオ
   ロ、ブロモ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選
   択した１個または２個の置換基を有していてもよく； R¹はメチル、エチルまたはアリルを表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を形
   成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と一
   緒になって５または６個の環原子を有する環を表し、そ
   の際A²はエチレンを表し、A³はメチレンまたはエチレン
   を表し、X²はオキシを表し、この環は、メチル、エチ
   ル、プロピル、およびメトキシから選択した１個の置換
   基を有していてもよい請求項１記載の式Ｉの複素環式誘
   導体またはその薬理学的に認容性の塩。
5. 【請求項５】前記式中、Ｑは1,2−ジヒドロ−２−オキ
   ソキノリン−６−イルまたは1,2−ジヒドロ−２−オキ
   ソキノキサリン−６−イルを表し、その際、これらはフ
   ルオロ、メチル、エチルおよび2,2,2−トリフルオロエ
   チルから選択した１個または２個の置換基を有していて
   もよく； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレンを表し、その際フルオロ置換基を
   有していてもよく； R¹はメチルを表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を形
   成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と一
   緒になって６個の環原子を有する環を表し、その際A²は
   エチレンを表し、A³はエチレンを表し、X²はオキシを表
   し、この環は、メチル置換基を有していてもよい請求項
   １記載の式Ｉの複素環式誘導体またはその薬理学的に認
   容性の塩。
6. 【請求項６】前記式中、Ｑは1,2−ジヒドロ−１−メチ
   ル−２−オキソキノリン−６−イルまたは1,2−ジヒド
   ロ−１−エチル−２−オキソキノリン−６−イルを表
   し； X¹はチオ、スルフィニルまたはスルホニルを表し； Arは1,3−フェニレン、５−フルオロ−1,3−フェニレン
   または５−トリフルオロメチル−1,3−フェニレンを表
   し； R¹はメチル、エチルまたはアリルを表し；および R²およびR³は一緒になって式：−A²−X²−A³−の基を形
   成し、この式はA²およびA³と結合している炭素原子と一
   緒になって６個の環原子を有する環を表し、その際A²お
   よびA³はそれぞれエチレンを表し、X²はオキシを表し、
   この環は、メチルまたはエチル置換基をX²に対して、α
   位置に有していてもよい請求項１記載の式Ｉの複素環式
   誘導体またはその薬理学的に認容性の塩。
7. 【請求項７】４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル
   −２−オキソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４
   −メトキシテトラヒドロピラン、 ４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ
   キノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシテ
   トラヒドロピラン、 ４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
   キノリン−６−イルチオ）−５−フルオロフェニル］−
   ４−メトキシテトラヒドロピラン、 （2RS,4SR）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル
   −２−オキソキノリン−６−イルチオ）−５−フルオロ
   フェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピ
   ラン、 （2S,4R）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−
   ２−オキソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−
   メトキシ−２−メチルテトラヒドロピラン、 （2S,4R）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル−
   ２−オキソキノリン−６−イルスルホニル）フェニル］
   −４−メトキシ−２−メチルテトラヒドロピランおよび （2RS,4SR）−４−［３−（1,2−ジヒドロ−１−メチル
   −２−オキソキノリン−６−イルスルホニル）−５−フ
   ルオロフェニル］−４−メトキシ−２−メチルテトラヒ
   ドロピランからなるグループから選択した式Ｉの複素環
   式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩。
8. 【請求項８】４−［３−（８−フルオロ−1,2−ジヒド
   ロ−１−メチル−２−オキソキノリン−６−イルチオ）
   フェニル］−４−メトキシテトラヒドロピランおよび ４−［３−（1,2−ジヒドロ−1,8−ジメチル−２−オキ
   ソキノリン−６−イルチオ）フェニル］−４−メトキシ
   テトラヒドロピランからなるグループから選択した式Ｉ
   の複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩。
9. 【請求項９】請求項１記載の式Ｉの複素環式誘導体また
   はその薬理学的に認容性の塩を製造する方法において、
   適当な塩基の存在で、式:Q−X¹−Ｈの化合物を、式II: ［式中、Ｚは置き換え可能な基を表す］で示される化合
   物と結合させ、その際、Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³におい
   てアミノ基、イミノ基、アルキルアミノ基またはヒドロ
   キシ基がある場合、それらのアミノ基、イミノ基、アル
   キルアミノ基またはヒドロキシ基は通常の保護基により
   保護してもよく、または前記基は保護する必要はなく、
   その後、Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³における望ましくない
   保護基は通常の方法で除去し、式Ｉの薬理学的に認容性
   の塩が所望な場合に、たとえば、前記化合物を常法で適
   当な酸または塩基と反応させることにより得ることがで
   きる複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩を
   製造する方法。
10. 【請求項１０】請求項１記載の式Ｉの複素環式誘導体ま
    たはその薬理学的に認容性の塩を製造する方法におい
    て、適当な塩基の存在で、式III: で示される化合物を、式:Q−Ｚ［式中Ｚは前記したよう
    な置き換え可能な基を表す］で示される化合物と結合さ
    せ、その際、Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³においてアミノ
    基、イミノ基、アルキルアミノ基またはヒドロキシ基が
    ある場合、それらのアミノ基、イミノ基、アルキルアミ
    ノ基またはヒドロキシ基は前記のように通常の保護基に
    より保護してもよく、または前記基は保護する必要はな
    く、その後、Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³における望ましく
    ない保護基は通常の方法で除去し、式Ｉの薬理学的に認
    容性の塩が所望な場合に、たとえば、前記化合物を常法
    で適当な酸または塩基と反応させることにより得ること
    ができる複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の
    塩を製造する方法。
11. 【請求項１１】請求項１記載の式Ｉの複素環式誘導体ま
    たはその薬理学的に認容性の塩を製造する方法におい
    て、適当な塩基の存在で、式IV: で示される化合物を、式:R¹−Ｚ［ただしR¹およびＺは
    前記したものを表す］で示される化合物でアルキル化
    し、その際、Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³においてアミノ
    基、イミノ基、アルキルアミノ基またはヒドロキシ基が
    ある場合、それらのアミノ基、イミノ基、アルキルアミ
    ノ基またはヒドロキシ基は前記のように通常の保護基に
    より保護してもよく、または前記基は保護する必要はな
    く、その後、Ｑ、Ar、R¹、R²またはR³における望ましく
    ない保護基は通常の方法で除去し、式Ｉの薬理学的に認
    容性の塩が所望な場合に、たとえば、前記化合物を常法
    で適当な酸または塩基と反応させることにより得ること
    ができる複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の
    塩を製造する方法。
12. 【請求項１２】請求項１記載の式Ｉ［ただし、X¹はスル
    フィニル基またはスルホニル基を表し；またはR²および
    R³は一緒になって式：−A²−X²−A³−を形成し、その際
    X²はスルフィニル基またはスルホニル基を表す］で示さ
    れる化合物の製造のために、式Ｉ［ただし、X¹はチオ基
    を表し；またはR²およびR³は一緒になって式：−A²−X²
    −A³−を形成し、その際X²はチオ基を表す］で示される
    化合物を酸化させ、式Ｉの薬理学的に認容性の塩が所望
    な場合に、たとえば、前記化合物を常法で適当な酸また
    は塩基と反応させることにより得ることができる複素環
    式誘導体またはその薬理学的に認容性の塩を製造する方
    法。
13. 【請求項１３】請求項１記載の式Ｉ［ただし、Arはアル
    カノイルアミノ置換基を有する］で示される化合物を製
    造するために、式Ｉ［ただし、Arはアミノ置換基を有す
    る］で示される化合物をアシル化し、式Ｉの薬理学的に
    認容性の塩が所望な場合に、たとえば、前記化合物を常
    法で適当な酸または塩基と反応させることにより得るこ
    とができる複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性
    の塩を製造する方法。
14. 【請求項１４】請求項１記載の式Ｉ［ただし、Ｑは有効
    性窒素原子上にアルキル置換基または置換アルキル置換
    基を有し；またはArはアルコキシ置換基を有する］で示
    される化合物を製造するために、式Ｉ［ただし、Ｑは有
    効性窒素原子上に水素原子を有し；またはArはヒドロキ
    シ置換基を有する］で示される化合物をアルキル化し、
    式Ｉの薬理学的に認容性の塩が所望な場合に、たとえ
    ば、前記化合物を常法で適当な酸または塩基と反応させ
    ることにより得ることができる複素環式誘導体またはそ
    の薬理学的に認容性の塩を製造する方法。
15. 【請求項１５】請求項１から８までのいずれか１項記載
    の式Ｉの複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の
    塩を、薬理学的に認容性の希釈剤または担持剤と組み合
    わせてなるロイコトリエン誘因性疾患または症状の治療
    に用いる薬理学的組成物。
16. 【請求項１６】請求項１から８までのいずれか１項記載
    の式Ｉの複素環式誘導体またはその薬理学的に認容性の
    塩を、シクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド系
    抗炎症剤および薬理学的に認容性の希釈剤または担持剤
    と共にまたは混合してなるロイコトリエン誘因性疾患ま
    たは症状の治療に用いる薬理学的組成物。