JPH0344074B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、精神分裂症治療剤として知られるＮ
−メチルスピペロンの製造方法に関する。 Ｎ−メチルスピペロン〔１−オキソ−２−メチ
ル−４−フエニル−８−〔３−（４−フルオロベン
ゾイル）プロピル−２，４，８−トリアザ−スピ
ロ（４，５）デカン〕は式 を有し、２−位にメチル基を欠くスピペロンと共
に経口的または非経口的精神分裂症の治療薬とし
て示唆される。従来このものはスピペロンをメチ
ルハロゲニドでメチル化することにより得られる
ことが示唆又は記載されている。しかしその詳細
は不明である。即ち米国特許第3155669号は、ア
ルキルハライド又は第四級アンモニウムアルキル
−アリールハライドをソーダアミドのような強塩
基の存在においてスピペロン系化合物と反応させ
て相応する２−アルキル誘導体を製造することを
開示している。この方法は８−ベンジルスピペロ
ン系化合物をエチルブロミドでエチル化する例に
みられるように反応に長時間を要する。そして第
四級アルキル−アリールアンモニウム塩によるア
ルキル化は更に長時間を要することが記載されて
いる。しかも本発明者らの追試によれば、これら
の方法では生成目的物の分離並びに精製に煩雑な
手段を要し、その収量は極めて低い。 近年核医学の領域においてドーパミンレセプタ
のマツピング剤として 11C又は18F等で標識した
スピペロン及びメチルスピペロンの有用性が注目
され始めている。しかし、 11Cは半減期が短かい
（20.3分）ので、 11C−標識メチルスピペロンを
短時間で選択的に合成できうる合成法の開発が望
まれる。かくしてワーグナー等は、 11C標識ヨー
ドメチルを用いるＮ− 11Cメチルスピペロンの合
成を行ない 11CH3の発生から合成まで55分以
内で終了する方法を見出したと言うが、その詳細
は不明であり目的物の同定資料すら記載していな
い。（サイエンス第221巻、９月号、第1264〜1266
頁）。 本発明者等もメチルハロゲニド（ 11C標識を含
む）によるＮ−メチルスピペロンの合成を迅速且
つ高収率で行なう方法を見出し、本発明に到達し
た。 本発明は、スピペロンのアルカリ金属塩とメチ
ルハロゲニドとを反応させてＮ−メチルスピペロ
ンを製造する方法において、反応を相関移動触媒
の存在において、無水系炭化水素溶媒中で行なう
ことを特徴とする改良方法を提供する。 本発明に用いられるスピペロンのアルカリ金属
塩は、例えば米国特許第3155669号記載の方法に
準じ、不活性溶媒中でスピペロンにナトリウムア
ミドのようなアルカリ金属アミド、ナトリウムヒ
ドリドのようなアルカリ金属ヒドリドのような強
塩基とを室温又は加温下反応させると生成する。
この際用いる強塩基の量は当量が望ましい。 上記の反応及び次のメチル化工程に用いられる
溶媒は、芳香族又は脂肪族炭化水素であつて、そ
の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどを挙げる
ことができる。 本発明に用いられる相関移動触媒は、有機層及
び水層よりなる二液層間の反応に通常、触媒作用
を有する有機化合物であつて、例えば第四級アン
モニウム塩化合物、ホスホニウム塩化合物及びス
ルホニウム塩化合物などのオニウム塩化合物及び
クラウンエーテル型化合物である。それにもかか
わらず、スピペロンとメチルハロゲニドとの反応
を相関移動触媒の存在で、有機層−水層系で行つ
ても目的とするＮ−メチルスピペロンを生成しな
い。本発明に用いられる相関移動触媒を例示する
と次のような化合物があげられるが、本発明はこ
れらの例示の使用に限定されるものではない。 第四級アンモニウム塩： （CH3）4NBr テトラメチルアンモニウムブロマイド （C3H7）4NBr テトラプロピルアンモニウムブロマイド （C4H9）4NI テトラブチルアンモニウムアイオダイド C6H5CH2N（C2H5）3Br ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド （C8H17）3NCH3Cl トリオクチルメチルアンモニウムクロリド （C4H9）4NHSO4 テトラブチルアンモニウムハイドロジエンスル
フエイト 第四級ホスホニウム塩： （C6H5）3PCH3Br メチルトリフエニルホスホニウムブロマイド （C4H9）4PBr テトラブチルホスホニウムブロマイド 第四級スルホニウム塩： C6H5S（CH3）2Cl ジメチルフエニルスルホニウムクロリドクラウ
ンエーテル型化合物： ジシクロヘキシル−18−クラウン−６ 18−クラウン−６ ジベンゾ−18−クラウン−８ メチル化工程において、スピペロンのアルカリ
金属塩はその生成反応後の溶液の形でそのまま用
いることもできるが、溶媒を留去し、アルカリ金
属塩を粉末として単離し乾燥状態で保存し、用時
に必要量を反応に供与することもできる。本明細
書はスピペロンのナトリウム塩粉末を用いる方法
について記す。尚乾固における溶媒の留去は、そ
の種類にもよるが低温に保つため減圧下が望まし
い。アルカリ塩の種類はナトリウム塩が普通であ
るが他の塩も用いられる。触媒の使用量はスピペ
ロンに対し１〜100％、好ましくは１〜10％で十
分であるが、これを越えても反応を阻害するもの
ではない。 メチル化工程に用いられるメチルハロゲニドは
ヨードメチルをその代表例とするが、塩化メチル
又は臭化メチルもこれを用いることができる。用
いられる量はスピペロンに対し当量から1.2倍当
量が好ましい。反応は、上記の溶媒中好ましくは
無水系において行う。たとえ水が存在したとして
も溶媒と二層を形成するような系であつてはなら
ない。このことは相関移動触媒の通常の作用に反
し、本発明の特記すべき特徴である。しかしなが
ら溶媒を特に脱水処理する必要はなく市販のもの
をそのまま用いることができる。反応温度は０〜
120℃、好ましくは室温〜80℃を用い、この範囲
外の低温は反応速度をおそくし、高温は副反応を
助長する。 本発明においては、上記の反応条件のもとで10
分以内の反応時間において少なくとも40％の使用
スピペロンがそのＮ−メチル体に変換することが
でき、反応混合物より目的物を迅速且つ容易に精
製された形で回収することができる。 Ｎ−メチルスピペロンの単離精製は通常用いら
れる方法により行なうことができる。すなわち反
応後水を加え、水可溶物を除くことにより有機層
から未反応のスピペロンおよびＮ−メチルスピペ
ロンが得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー又は高速液体クロマトグラフイー、分取用薄
層クロマトグラフイーの手法により高純度のＮ−
メチルスピペロンが得られる。又直接反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーや高速液
体クロマトグラフイーおよび分取用薄層クロマト
グラフイーを用いることにより簡単に単離精製が
できる。特に後者の方法は極く微量のアルカリ金
属塩からの合成の場合に有効な精製方法であり、
11C−Ｎメチルスピペロンの合成には有力な手段
である。カラムクロマトグラフイー及び薄層クロ
マトグラフイーの展開液は好ましくはアセトニト
リル／水（４／１）又はアセトニトリル／酢酸エ
チル／メタノール（８／８／１）系を用いる。薄
層クロマトグラフイーは反応物が少量の場合有利
に用いることができる。高速液体クロマトグラフ
イーの場合、ODS逆相カラムに55％メタノール
を展開液とする。 得られるメチルスピペロンは融点135〜137℃
（空気中に放置すると炭酸塩となり融点233〜235
℃を示すの白色結晶であり、その赤外吸収スペク
トルを第１図に示す。またこのものは 13C−
NMR（CDCl3，25MH2）スペクトルでスピペロ
ンにないＮ−CH3のシグナルをδ＝｜27.5｜に示
しその構造を示唆している。 スピペロンのＮ− 11CH3置換体も 11C標識メ
チルハロゲニドを用いる以外は全く同様な方法で
製造することができる。 11C標識メチルハライド
例えば 11CH3は、炭素をサイクロトロンに通
じて生産された 11Cと酸素と反応させて 11CO2
とし、これをリチウムアンモニウムヒドリド及び
沃化水素と反応させることにより容易、かつ迅速
に製造できるので、これを製造後直ちに溶媒にト
ラツプし、次いで本発明の方法により標識メチル
スピペロンを速かに得ることができる。なおサイ
クロトロンを含め 11CH3の自動合成装置は
「映像情報（Ｍ）（３／1981、第385頁より）及び
住友重機械技報（第30巻、89号、第76頁）に記載
されている。 本件の相関移動触媒を用いるアミドのＮ−アル
キル化反応は単に本件化合物にのみならず多くの
有用化合物の 11C−Ｎ−メチル化及びＮ−メチル
化反応として利用可能であり、短時間、高収率で
目的を達することが可能になるものと信ずる。さ
らに小型サイクロトロンを備えた病院において
も、本発明の方法は実施することができ、本発明
は単に医薬界のみならず核医学会に貢献するとこ
ろが大きいと信ずる。 次に実施例及び参考例をもつて本発明の態様を
説明するが、これらは本発明をそれらに限定する
ものではない。 実施例 １ 一般合成法：反応フラスコにスピペロンのナト
リウム塩（２ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロミド（0.2ｇ）を計り、トルエン（５ml）
を加え、ヨードメチル（0.86ｇ）を注入し、50℃
で加温しながら10分間撹拌を続けた。反応後水
（１ml）を加え有機層と水層に分け、水層は更に
トルエン（５ml）で２回抽出した。有機層を集
め、減圧下に濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ、溶
媒（アセトニトリル／酢酸エチル／メタノール）
で溶出し、Ｎ−メチルスピペロンの結晶1.76ｇと
スピペロン0.19ｇを得た。Ｎ−メチルスピペロン
の融点は｜135〜137｜℃であつた。Ｎ−メチルス
ピペロンの赤外吸収スペクトル（使用機器、日立
295型）を図１に示す。又｜ 13C−｜NMRスペ
クトル（使用機器、日本電子〓．｜JNM−FX100
｜）を図４に示す。このスペクトルでスピペロン
にないＮ−CH3シグナルをδ＝｜27.5｜に示し
た。参考の為、粗生成物の高速液体クロマトグラ
フイー（55％メタノール、使用機器、日立635A
型及び635M型）のスペクトルを図２に示す。ス
ピペロン、Ｎ−メチルスピロン及びトルエンの溶
出時間はそれぞれ6.8分、7.9分、29分であつた。 実施例 ２ 微量合成法：４mlのバイアル瓶にスピペロンの
ナトリウム塩（５mg）、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムブロミド（５mg）を計り取り、トルエン
１ml中に溶解した 11C−ヨードメチル（0.8ng、
50mCiに相当する）を加えたのち、50℃に加熱し
５分反応した。反応後直ちにメンブランフイルタ
（0.22μm）にかけ、溶出液を高速液体クロマトグ
ラフイ（55％メタノール）にかけＮ−メチルスピ
ペロン部分を分取した。分取した液を減圧濃縮
し、 11C−Ｎ−メチルスピペロン粉末を得た。反
応開始から単離し回収するに要する時間は20分以
内である。 11C−Ｎ−メチルスピペロン粉末の入
つた容器をNaI−ウエルカウンタで放射能を測定
した所、合成開始後20分で22.5mCiであり（半減
期補正により45mCi）、収率は90％（対 11CH3
）であつた。 高速液体クロマトグラフイーにより分析分取を
行なつている際の放射能検出器（キヤンベラモデ
ル802−３及びキヤンベラシリーズ30）によるス
ペクトルを図３に示す。示されているスペクトル
は溶出時間より 11C−Ｎ−メチルスピペロンであ
ることが確認でき、さらにこれより先に溶出する
11CH3のスペクトルを含め不純物は全く生成
されておらずフイルタ溶出液の放射化学的純度は
100％であつた。 実施例 ３ 実施例１を繰り返した。但し触媒としてテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの代りにテト
ラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド(1)又はテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジエンスル
フエイト(2)又は18−クラウン−６(3)を用いた。 即ち反応フラスコにスピペロンのナトリウム塩
（２ｇ）、上記触媒（0.2ｇ）を計り、トルエン
（５ml）を加え、ヨードメチル（0.86ｇ）を注入
し、50℃で加温しながら10分間撹拌を続けた。反
応後水（１ml）を加え有機層と水層を分け、水層
は更にトルエン（５ml）で２回抽出した。有機層
を集め、減圧下に濃縮し粗生成物を得た。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ
溶媒（アセトニトリル／酢酸エチル／メタノー
ル）で溶出し、Ｎ−メチルスピペロン及びスピペ
ロンを次の結果で得た。
−メチルスピペロンの製造方法に関する。 Ｎ−メチルスピペロン〔１−オキソ−２−メチ
ル−４−フエニル−８−〔３−（４−フルオロベン
ゾイル）プロピル−２，４，８−トリアザ−スピ
ロ（４，５）デカン〕は式 を有し、２−位にメチル基を欠くスピペロンと共
に経口的または非経口的精神分裂症の治療薬とし
て示唆される。従来このものはスピペロンをメチ
ルハロゲニドでメチル化することにより得られる
ことが示唆又は記載されている。しかしその詳細
は不明である。即ち米国特許第3155669号は、ア
ルキルハライド又は第四級アンモニウムアルキル
−アリールハライドをソーダアミドのような強塩
基の存在においてスピペロン系化合物と反応させ
て相応する２−アルキル誘導体を製造することを
開示している。この方法は８−ベンジルスピペロ
ン系化合物をエチルブロミドでエチル化する例に
みられるように反応に長時間を要する。そして第
四級アルキル−アリールアンモニウム塩によるア
ルキル化は更に長時間を要することが記載されて
いる。しかも本発明者らの追試によれば、これら
の方法では生成目的物の分離並びに精製に煩雑な
手段を要し、その収量は極めて低い。 近年核医学の領域においてドーパミンレセプタ
のマツピング剤として 11C又は18F等で標識した
スピペロン及びメチルスピペロンの有用性が注目
され始めている。しかし、 11Cは半減期が短かい
（20.3分）ので、 11C−標識メチルスピペロンを
短時間で選択的に合成できうる合成法の開発が望
まれる。かくしてワーグナー等は、 11C標識ヨー
ドメチルを用いるＮ− 11Cメチルスピペロンの合
成を行ない 11CH3の発生から合成まで55分以
内で終了する方法を見出したと言うが、その詳細
は不明であり目的物の同定資料すら記載していな
い。（サイエンス第221巻、９月号、第1264〜1266
頁）。 本発明者等もメチルハロゲニド（ 11C標識を含
む）によるＮ−メチルスピペロンの合成を迅速且
つ高収率で行なう方法を見出し、本発明に到達し
た。 本発明は、スピペロンのアルカリ金属塩とメチ
ルハロゲニドとを反応させてＮ−メチルスピペロ
ンを製造する方法において、反応を相関移動触媒
の存在において、無水系炭化水素溶媒中で行なう
ことを特徴とする改良方法を提供する。 本発明に用いられるスピペロンのアルカリ金属
塩は、例えば米国特許第3155669号記載の方法に
準じ、不活性溶媒中でスピペロンにナトリウムア
ミドのようなアルカリ金属アミド、ナトリウムヒ
ドリドのようなアルカリ金属ヒドリドのような強
塩基とを室温又は加温下反応させると生成する。
この際用いる強塩基の量は当量が望ましい。 上記の反応及び次のメチル化工程に用いられる
溶媒は、芳香族又は脂肪族炭化水素であつて、そ
の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘプタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどを挙げる
ことができる。 本発明に用いられる相関移動触媒は、有機層及
び水層よりなる二液層間の反応に通常、触媒作用
を有する有機化合物であつて、例えば第四級アン
モニウム塩化合物、ホスホニウム塩化合物及びス
ルホニウム塩化合物などのオニウム塩化合物及び
クラウンエーテル型化合物である。それにもかか
わらず、スピペロンとメチルハロゲニドとの反応
を相関移動触媒の存在で、有機層−水層系で行つ
ても目的とするＮ−メチルスピペロンを生成しな
い。本発明に用いられる相関移動触媒を例示する
と次のような化合物があげられるが、本発明はこ
れらの例示の使用に限定されるものではない。 第四級アンモニウム塩： （CH3）4NBr テトラメチルアンモニウムブロマイド （C3H7）4NBr テトラプロピルアンモニウムブロマイド （C4H9）4NI テトラブチルアンモニウムアイオダイド C6H5CH2N（C2H5）3Br ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド （C8H17）3NCH3Cl トリオクチルメチルアンモニウムクロリド （C4H9）4NHSO4 テトラブチルアンモニウムハイドロジエンスル
フエイト 第四級ホスホニウム塩： （C6H5）3PCH3Br メチルトリフエニルホスホニウムブロマイド （C4H9）4PBr テトラブチルホスホニウムブロマイド 第四級スルホニウム塩： C6H5S（CH3）2Cl ジメチルフエニルスルホニウムクロリドクラウ
ンエーテル型化合物： ジシクロヘキシル−18−クラウン−６ 18−クラウン−６ ジベンゾ−18−クラウン−８ メチル化工程において、スピペロンのアルカリ
金属塩はその生成反応後の溶液の形でそのまま用
いることもできるが、溶媒を留去し、アルカリ金
属塩を粉末として単離し乾燥状態で保存し、用時
に必要量を反応に供与することもできる。本明細
書はスピペロンのナトリウム塩粉末を用いる方法
について記す。尚乾固における溶媒の留去は、そ
の種類にもよるが低温に保つため減圧下が望まし
い。アルカリ塩の種類はナトリウム塩が普通であ
るが他の塩も用いられる。触媒の使用量はスピペ
ロンに対し１〜100％、好ましくは１〜10％で十
分であるが、これを越えても反応を阻害するもの
ではない。 メチル化工程に用いられるメチルハロゲニドは
ヨードメチルをその代表例とするが、塩化メチル
又は臭化メチルもこれを用いることができる。用
いられる量はスピペロンに対し当量から1.2倍当
量が好ましい。反応は、上記の溶媒中好ましくは
無水系において行う。たとえ水が存在したとして
も溶媒と二層を形成するような系であつてはなら
ない。このことは相関移動触媒の通常の作用に反
し、本発明の特記すべき特徴である。しかしなが
ら溶媒を特に脱水処理する必要はなく市販のもの
をそのまま用いることができる。反応温度は０〜
120℃、好ましくは室温〜80℃を用い、この範囲
外の低温は反応速度をおそくし、高温は副反応を
助長する。 本発明においては、上記の反応条件のもとで10
分以内の反応時間において少なくとも40％の使用
スピペロンがそのＮ−メチル体に変換することが
でき、反応混合物より目的物を迅速且つ容易に精
製された形で回収することができる。 Ｎ−メチルスピペロンの単離精製は通常用いら
れる方法により行なうことができる。すなわち反
応後水を加え、水可溶物を除くことにより有機層
から未反応のスピペロンおよびＮ−メチルスピペ
ロンが得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー又は高速液体クロマトグラフイー、分取用薄
層クロマトグラフイーの手法により高純度のＮ−
メチルスピペロンが得られる。又直接反応混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーや高速液
体クロマトグラフイーおよび分取用薄層クロマト
グラフイーを用いることにより簡単に単離精製が
できる。特に後者の方法は極く微量のアルカリ金
属塩からの合成の場合に有効な精製方法であり、
11C−Ｎメチルスピペロンの合成には有力な手段
である。カラムクロマトグラフイー及び薄層クロ
マトグラフイーの展開液は好ましくはアセトニト
リル／水（４／１）又はアセトニトリル／酢酸エ
チル／メタノール（８／８／１）系を用いる。薄
層クロマトグラフイーは反応物が少量の場合有利
に用いることができる。高速液体クロマトグラフ
イーの場合、ODS逆相カラムに55％メタノール
を展開液とする。 得られるメチルスピペロンは融点135〜137℃
（空気中に放置すると炭酸塩となり融点233〜235
℃を示すの白色結晶であり、その赤外吸収スペク
トルを第１図に示す。またこのものは 13C−
NMR（CDCl3，25MH2）スペクトルでスピペロ
ンにないＮ−CH3のシグナルをδ＝｜27.5｜に示
しその構造を示唆している。 スピペロンのＮ− 11CH3置換体も 11C標識メ
チルハロゲニドを用いる以外は全く同様な方法で
製造することができる。 11C標識メチルハライド
例えば 11CH3は、炭素をサイクロトロンに通
じて生産された 11Cと酸素と反応させて 11CO2
とし、これをリチウムアンモニウムヒドリド及び
沃化水素と反応させることにより容易、かつ迅速
に製造できるので、これを製造後直ちに溶媒にト
ラツプし、次いで本発明の方法により標識メチル
スピペロンを速かに得ることができる。なおサイ
クロトロンを含め 11CH3の自動合成装置は
「映像情報（Ｍ）（３／1981、第385頁より）及び
住友重機械技報（第30巻、89号、第76頁）に記載
されている。 本件の相関移動触媒を用いるアミドのＮ−アル
キル化反応は単に本件化合物にのみならず多くの
有用化合物の 11C−Ｎ−メチル化及びＮ−メチル
化反応として利用可能であり、短時間、高収率で
目的を達することが可能になるものと信ずる。さ
らに小型サイクロトロンを備えた病院において
も、本発明の方法は実施することができ、本発明
は単に医薬界のみならず核医学会に貢献するとこ
ろが大きいと信ずる。 次に実施例及び参考例をもつて本発明の態様を
説明するが、これらは本発明をそれらに限定する
ものではない。 実施例 １ 一般合成法：反応フラスコにスピペロンのナト
リウム塩（２ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムブロミド（0.2ｇ）を計り、トルエン（５ml）
を加え、ヨードメチル（0.86ｇ）を注入し、50℃
で加温しながら10分間撹拌を続けた。反応後水
（１ml）を加え有機層と水層に分け、水層は更に
トルエン（５ml）で２回抽出した。有機層を集
め、減圧下に濃縮し粗生成物を得た。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ、溶
媒（アセトニトリル／酢酸エチル／メタノール）
で溶出し、Ｎ−メチルスピペロンの結晶1.76ｇと
スピペロン0.19ｇを得た。Ｎ−メチルスピペロン
の融点は｜135〜137｜℃であつた。Ｎ−メチルス
ピペロンの赤外吸収スペクトル（使用機器、日立
295型）を図１に示す。又｜ 13C−｜NMRスペ
クトル（使用機器、日本電子〓．｜JNM−FX100
｜）を図４に示す。このスペクトルでスピペロン
にないＮ−CH3シグナルをδ＝｜27.5｜に示し
た。参考の為、粗生成物の高速液体クロマトグラ
フイー（55％メタノール、使用機器、日立635A
型及び635M型）のスペクトルを図２に示す。ス
ピペロン、Ｎ−メチルスピロン及びトルエンの溶
出時間はそれぞれ6.8分、7.9分、29分であつた。 実施例 ２ 微量合成法：４mlのバイアル瓶にスピペロンの
ナトリウム塩（５mg）、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムブロミド（５mg）を計り取り、トルエン
１ml中に溶解した 11C−ヨードメチル（0.8ng、
50mCiに相当する）を加えたのち、50℃に加熱し
５分反応した。反応後直ちにメンブランフイルタ
（0.22μm）にかけ、溶出液を高速液体クロマトグ
ラフイ（55％メタノール）にかけＮ−メチルスピ
ペロン部分を分取した。分取した液を減圧濃縮
し、 11C−Ｎ−メチルスピペロン粉末を得た。反
応開始から単離し回収するに要する時間は20分以
内である。 11C−Ｎ−メチルスピペロン粉末の入
つた容器をNaI−ウエルカウンタで放射能を測定
した所、合成開始後20分で22.5mCiであり（半減
期補正により45mCi）、収率は90％（対 11CH3
）であつた。 高速液体クロマトグラフイーにより分析分取を
行なつている際の放射能検出器（キヤンベラモデ
ル802−３及びキヤンベラシリーズ30）によるス
ペクトルを図３に示す。示されているスペクトル
は溶出時間より 11C−Ｎ−メチルスピペロンであ
ることが確認でき、さらにこれより先に溶出する
11CH3のスペクトルを含め不純物は全く生成
されておらずフイルタ溶出液の放射化学的純度は
100％であつた。 実施例 ３ 実施例１を繰り返した。但し触媒としてテトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドの代りにテト
ラ−ｎ−ブチルホスホニウムブロミド(1)又はテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジエンスル
フエイト(2)又は18−クラウン−６(3)を用いた。 即ち反応フラスコにスピペロンのナトリウム塩
（２ｇ）、上記触媒（0.2ｇ）を計り、トルエン
（５ml）を加え、ヨードメチル（0.86ｇ）を注入
し、50℃で加温しながら10分間撹拌を続けた。反
応後水（１ml）を加え有機層と水層を分け、水層
は更にトルエン（５ml）で２回抽出した。有機層
を集め、減圧下に濃縮し粗生成物を得た。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ
溶媒（アセトニトリル／酢酸エチル／メタノー
ル）で溶出し、Ｎ−メチルスピペロン及びスピペ
ロンを次の結果で得た。
【表】
実施例 ４
実施例１を繰り返した。但し反応温度として50
℃の代りに20℃又は110℃を用いた。 即ち反応フラスコにスピペロンのナトリウム塩
（２ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド（0.2ｇ）を計り、トルエン（５ml）を加え、
ヨードメチル（0.86ｇ）を注入し、上記温度にて
10分間撹拌を続けた。反応後水（１ml）を加え、
有機層と水層に分け水層は更にトルエン（５ml）
で２回抽出した。有機層を集め、減圧下に濃縮
し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにかけ溶媒（アセトニトリ
ル／酢酸エチル／メタノール）で溶出し、Ｎ−メ
チルスピペロン及びスピペロンを次の結果で得
た。
℃の代りに20℃又は110℃を用いた。 即ち反応フラスコにスピペロンのナトリウム塩
（２ｇ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミ
ド（0.2ｇ）を計り、トルエン（５ml）を加え、
ヨードメチル（0.86ｇ）を注入し、上記温度にて
10分間撹拌を続けた。反応後水（１ml）を加え、
有機層と水層に分け水層は更にトルエン（５ml）
で２回抽出した。有機層を集め、減圧下に濃縮
し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにかけ溶媒（アセトニトリ
ル／酢酸エチル／メタノール）で溶出し、Ｎ−メ
チルスピペロン及びスピペロンを次の結果で得
た。
【表】
参考例 １
スピペロン10ｇ（0.025モル）及びナトリウム
ヒドリド（純度55％）１ｇ（0.025モル）をトル
エン20mlに加え、湿気を遮断した雰囲気中で50℃
〜55℃において、１時間撹拌しながらスピペロン
のNa塩を生成させた。反応液を一旦減圧し蒸発
乾固させ粉末結晶を得た。 この結晶の一部２ｇ（0.005モル）をトルエン
５mlに溶解しヨードメチル0.86ｇ（0.005モル）
を加え50〜55℃に加熱180分反応を行なつた。反
応後水を加え反応を停止させ、有機層を集め水層
は10mlのトルエンで２回抽出したのち有機層を合
せ減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム
クロマト（展開液アセトニトリル／メタノール＝
４／１）にて分離し、それぞれ得られるスピペロ
ン分画及びメチルスピペロン分画を濃縮し結晶を
回収した。その結果スピペロン1.1ｇ及びメチル
スピペロン0.1ｇを得た。結晶回収の段階でスピ
ペロン未反応率としては55％、メチルスピペロン
生成率としては5.6％である。 同様に反応を10分にした場合スピペロン未反応
率として71％又はメチルスピペロンは生成されず
回収不能であつた。 参考例 ２ サイクロトロンを用いて合成した 11CH3
0.8ng（２×10-12モル）（50mCi）をトラツプさせ
た無水トルエン１mlをスピペロンのナトリウム塩
（参考例１の原料結晶）５mg（1.3×10-5モル）に
加え、50〜55℃に加熱しメチル化反応を10分間行
なつた。反応液をメンブランフイルタ（0.22μm）
に通し、不溶解物質を除去し高速液体クロマトグ
ラフイーで分離し、ラジオカウンタで検出した
所、未反応 11CH3は96％に及び生成した 11C
標識メチルスピペロンの収率は1.2％であり、2.8
％がフイルタ上に残渣として残つた。高速液体ク
ロマトグラフイーは、ODS逆相カラムを用い、
55％メタノール溶液を展開液として用いた。 参考例 ３ この参考例では、溶媒−水二層系では本発明に
用いる相関移動触媒が機能しないことを示す。 トルエン５mlにスピペロン２ｇ（0.005モル）、
0.2N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムブロミド0.2ｇ、及びヨー
ドメチル0.86ｇ（0.005モル）を加え、50〜55℃
に加熱してそれぞれ10分及び60分反応させた。 反応後の回収工程を参考例１と同様に操作し、
次の結果を得た。
ヒドリド（純度55％）１ｇ（0.025モル）をトル
エン20mlに加え、湿気を遮断した雰囲気中で50℃
〜55℃において、１時間撹拌しながらスピペロン
のNa塩を生成させた。反応液を一旦減圧し蒸発
乾固させ粉末結晶を得た。 この結晶の一部２ｇ（0.005モル）をトルエン
５mlに溶解しヨードメチル0.86ｇ（0.005モル）
を加え50〜55℃に加熱180分反応を行なつた。反
応後水を加え反応を停止させ、有機層を集め水層
は10mlのトルエンで２回抽出したのち有機層を合
せ減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム
クロマト（展開液アセトニトリル／メタノール＝
４／１）にて分離し、それぞれ得られるスピペロ
ン分画及びメチルスピペロン分画を濃縮し結晶を
回収した。その結果スピペロン1.1ｇ及びメチル
スピペロン0.1ｇを得た。結晶回収の段階でスピ
ペロン未反応率としては55％、メチルスピペロン
生成率としては5.6％である。 同様に反応を10分にした場合スピペロン未反応
率として71％又はメチルスピペロンは生成されず
回収不能であつた。 参考例 ２ サイクロトロンを用いて合成した 11CH3
0.8ng（２×10-12モル）（50mCi）をトラツプさせ
た無水トルエン１mlをスピペロンのナトリウム塩
（参考例１の原料結晶）５mg（1.3×10-5モル）に
加え、50〜55℃に加熱しメチル化反応を10分間行
なつた。反応液をメンブランフイルタ（0.22μm）
に通し、不溶解物質を除去し高速液体クロマトグ
ラフイーで分離し、ラジオカウンタで検出した
所、未反応 11CH3は96％に及び生成した 11C
標識メチルスピペロンの収率は1.2％であり、2.8
％がフイルタ上に残渣として残つた。高速液体ク
ロマトグラフイーは、ODS逆相カラムを用い、
55％メタノール溶液を展開液として用いた。 参考例 ３ この参考例では、溶媒−水二層系では本発明に
用いる相関移動触媒が機能しないことを示す。 トルエン５mlにスピペロン２ｇ（0.005モル）、
0.2N水酸化ナトリウム水溶液2.5ml、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムブロミド0.2ｇ、及びヨー
ドメチル0.86ｇ（0.005モル）を加え、50〜55℃
に加熱してそれぞれ10分及び60分反応させた。 反応後の回収工程を参考例１と同様に操作し、
次の結果を得た。
【表】
スピペロンは大部分副反応により四級塩化され
たものと推定された。
たものと推定された。
図１は本発明の方法により得られたメチルスピ
ペロンの赤外吸収スペクトル（KBr錠剤成形法）
を示す。図２はＮ−メチルスピペロン及びスピペ
ロンの高速液体クロマトグラフイーのスペクトル
を示す。図３は放射性元素 11Cを用いてＮ− 11C
メチルスピペロンの高速液体クロマトグラフイー
のスペクトルを示す。図４はＮ−メチルスピペロ
ンの 13C−NMRスペクトル（CDCl3，25MH2）
を示す。
ペロンの赤外吸収スペクトル（KBr錠剤成形法）
を示す。図２はＮ−メチルスピペロン及びスピペ
ロンの高速液体クロマトグラフイーのスペクトル
を示す。図３は放射性元素 11Cを用いてＮ− 11C
メチルスピペロンの高速液体クロマトグラフイー
のスペクトルを示す。図４はＮ−メチルスピペロ
ンの 13C−NMRスペクトル（CDCl3，25MH2）
を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ スピペロンのアルカリ金属塩とメチルハロゲ
ニドとを相関移動触媒の存在において、炭化水素
溶媒中で無水系において反応させることを特徴と
するＮ−メチルスピペロンの製造方法。 ２ 触媒が第四アンモニウム塩化合物、ホスホニ
ウム塩化合物、スルホニウム塩化合物、又はクラ
ウンエーテル型化合物である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 ３ 第四アンモニウム塩化合物がテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムブロミド又はテトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウムハイドロジエンスルフエイドであ
る特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４ ホスホニウム塩化合物がテトラ−ｎ−ブチル
ホスホニウムブロミドである特許請求の範囲第２
項記載の方法。 ５ クラウンエーテル型化合物が18−クラウン−
６である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６ メチルハロゲニドがヨードメチルである特許
請求の範囲第１項記載の方法。 ７ モードメチルが 11C標識ヨードメチルである
特許請求の範囲第６項記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59044732A JPS60188384A (ja) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Ν−メチルスピペロンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59044732A JPS60188384A (ja) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Ν−メチルスピペロンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60188384A JPS60188384A (ja) | 1985-09-25 |
| JPH0344074B2 true JPH0344074B2 (ja) | 1991-07-04 |
Family
ID=12699615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59044732A Granted JPS60188384A (ja) | 1984-03-08 | 1984-03-08 | Ν−メチルスピペロンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60188384A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101331001B1 (ko) * | 2007-05-23 | 2013-11-20 | 한라비스테온공조 주식회사 | 증발기 |
-
1984
- 1984-03-08 JP JP59044732A patent/JPS60188384A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101331001B1 (ko) * | 2007-05-23 | 2013-11-20 | 한라비스테온공조 주식회사 | 증발기 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60188384A (ja) | 1985-09-25 |
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