JPH0344329A - ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法 - Google Patents
ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法Info
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- JPH0344329A JPH0344329A JP17939889A JP17939889A JPH0344329A JP H0344329 A JPH0344329 A JP H0344329A JP 17939889 A JP17939889 A JP 17939889A JP 17939889 A JP17939889 A JP 17939889A JP H0344329 A JPH0344329 A JP H0344329A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
社屋且１
本発明は、有用な抗生物質として知られるホスホマイシ
ンナトリウムの新規な凍結乾燥法を提供する。
ンナトリウムの新規な凍結乾燥法を提供する。
ｋ禾韮鳳
ホスホマイシンナトリウム（以下、ＦＯ８という）はス
トレプトマイセス・フラジアエ（Ｓｔｒｅｐ−ｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｆｒａｄｉａｅ）の産生ずる抗生物質として古
くから知られ、繁用されている。
トレプトマイセス・フラジアエ（Ｓｔｒｅｐ−ｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｆｒａｄｉａｅ）の産生ずる抗生物質として古
くから知られ、繁用されている。
ＦＯ３の発酵生産法は特公昭４５−９８２８号に、化学
合成法は特公昭４６−４３２０６号に開示されている。
合成法は特公昭４６−４３２０６号に開示されている。
一般的には、注射用製剤の製法としては、結晶性粉末を
注射用バイアルに充填する粉末充填法、あるいは凍結乾
燥により原薬結晶の水溶液を容器内で乾燥する方法が知
られている。粉末充填法では医薬品の晶析、乾燥、粉砕
等のいずれの工程においても数ミクロンから数十ミクロ
ンの異物が混入するという欠点があるので、注射剤の製
造には異物混入を防止できる凍結乾燥方法が好まれる。
注射用バイアルに充填する粉末充填法、あるいは凍結乾
燥により原薬結晶の水溶液を容器内で乾燥する方法が知
られている。粉末充填法では医薬品の晶析、乾燥、粉砕
等のいずれの工程においても数ミクロンから数十ミクロ
ンの異物が混入するという欠点があるので、注射剤の製
造には異物混入を防止できる凍結乾燥方法が好まれる。
明が 決する
しかし、ＦＯ９は水との親和性が極めて強く、その共晶
点は一４０°Ｃ以下となる０通常の凍結乾燥装置で得ら
れる温度では、ＦＯ３水溶液は凍結せず、−次乾燥時に
試料は直ちに融解し、乾燥不可能となる。このような理
由から、ＦＯ３の結晶性凍結乾燥製剤は、現在のところ
達成されていない、現在市販されているのは、ＦＯ８Ｏ
８紬薬結晶末充填法によってバイアルに充填した製剤の
みである。
点は一４０°Ｃ以下となる０通常の凍結乾燥装置で得ら
れる温度では、ＦＯ３水溶液は凍結せず、−次乾燥時に
試料は直ちに融解し、乾燥不可能となる。このような理
由から、ＦＯ３の結晶性凍結乾燥製剤は、現在のところ
達成されていない、現在市販されているのは、ＦＯ８Ｏ
８紬薬結晶末充填法によってバイアルに充填した製剤の
みである。
本発明者らは以上の点に鑑み、安定で長期保存が可能な
ＦＯ５結晶性凍結乾燥製剤の簡易な製造法の開発を志し
た。
ＦＯ５結晶性凍結乾燥製剤の簡易な製造法の開発を志し
た。
する 段
研究の結果、本発明者らは、少なくともｔ−ブタノール
（以下ｔ−Ｂという）を含有する水性溶媒にＦＯ３を溶
解したのち、凍結乾燥操作を行なえば、容易に目的のＦ
Ｏ８結晶性凍結乾燥製剤が得られることを見出して本発
明を完成した。該溶液を、内壁が撥水処理された注射用
バイアルに分注して、凍結乾燥操作を行なえば、製剤中
に残存するｔ−Ｂ量を著しく減少させることができるの
で好ましい。
（以下ｔ−Ｂという）を含有する水性溶媒にＦＯ３を溶
解したのち、凍結乾燥操作を行なえば、容易に目的のＦ
Ｏ８結晶性凍結乾燥製剤が得られることを見出して本発
明を完成した。該溶液を、内壁が撥水処理された注射用
バイアルに分注して、凍結乾燥操作を行なえば、製剤中
に残存するｔ−Ｂ量を著しく減少させることができるの
で好ましい。
工業的に凍結乾燥法を実施する場合、試料温度を最も乾
燥効率の良い温度、すなわち乾燥工程中に試料が融解せ
ず乾燥可能な温度範囲内の上限に保持する必要がある。
燥効率の良い温度、すなわち乾燥工程中に試料が融解せ
ず乾燥可能な温度範囲内の上限に保持する必要がある。
試料の凍結が維持され、乾燥可能である上限温度は共晶
点と呼ばれ、該試料溶液に固有の温度である。
点と呼ばれ、該試料溶液に固有の温度である。
共晶点の測定は、抵抗が最大の変化を示す温度を共晶点
とする電気抵抗法によるのが通常で“ｂす、この方法で
測定したＦＯ８水溶液の共晶点は、−４ｆｌ ”Ｃを遥
かに下回る。
とする電気抵抗法によるのが通常で“ｂす、この方法で
測定したＦＯ８水溶液の共晶点は、−４ｆｌ ”Ｃを遥
かに下回る。
しかし本発明の方法によれば、共晶点よりもはるかに高
い温度において、ＦＯ３の凍結乾燥が可能である。従っ
て、本発明の凍結乾燥は、通常の凍結乾燥装置ならびに
その操作によって行なうことができる。すなわち、予備
凍結の温度は工業的に用いられる凍結乾燥機の冷凍機で
得られる温度でよい０例えば、−段圧縮冷凍機でフレオ
ンＲ−２２を用いて得られる一４０℃の温度で充分に目
的を達成することができ、液体窒素等が必要な極低温や
、特別な設備を必要としないので経済的である。
い温度において、ＦＯ３の凍結乾燥が可能である。従っ
て、本発明の凍結乾燥は、通常の凍結乾燥装置ならびに
その操作によって行なうことができる。すなわち、予備
凍結の温度は工業的に用いられる凍結乾燥機の冷凍機で
得られる温度でよい０例えば、−段圧縮冷凍機でフレオ
ンＲ−２２を用いて得られる一４０℃の温度で充分に目
的を達成することができ、液体窒素等が必要な極低温や
、特別な設備を必要としないので経済的である。
本発明において、水性ｔ−Ｂとは、ｔ−Ｂを含有する水
性媒質を意味する。ここで、水性媒質とは蒸留水を意味
するが、この蒸留水は保存剤等の添加剤や極少量の親水
性有機溶媒等を含有していても良い。
性媒質を意味する。ここで、水性媒質とは蒸留水を意味
するが、この蒸留水は保存剤等の添加剤や極少量の親水
性有機溶媒等を含有していても良い。
親水性有機溶媒としては非毒性のものが好ましく、具体
的にはメタノール、エタノール、プロパツール、インプ
ロパツール、ｎ−ブタノール、インブタノール、アセト
ン等が例示できるが、所望ならば、これらを０．０１〜
０．５％宛適宜添加しても良い。
的にはメタノール、エタノール、プロパツール、インプ
ロパツール、ｎ−ブタノール、インブタノール、アセト
ン等が例示できるが、所望ならば、これらを０．０１〜
０．５％宛適宜添加しても良い。
本発明方法を以下に詳しく説明するが、以下に示す各添
加量は、薬液に対する重量比（ｗ／ｗ％）で表わした。
加量は、薬液に対する重量比（ｗ／ｗ％）で表わした。
（１）蒸留水にｔ−Ｂを約１〜約１０％、更に好ましく
は約３〜約５％溶解し、水性ｔ−Ｂを調製する。
は約３〜約５％溶解し、水性ｔ−Ｂを調製する。
（２） （１） テｖＲＩＩｌ、 タ溶液４．：ＦＯ
９ＩＪ５〜約２０％、更に好ましくは約７〜約１２％に
なるよう溶解して、ｐＨを約６〜９にａｌｌｔ後、無菌
ろ過して薬液とする。
９ＩＪ５〜約２０％、更に好ましくは約７〜約１２％に
なるよう溶解して、ｐＨを約６〜９にａｌｌｔ後、無菌
ろ過して薬液とする。
ＦＯ３水溶液は弱アルカリ性を示すので、クエン酸など
の有機酸やその他公知の緩衝剤などにより、注射剤とし
て好適なｐＨ７付近にｙ４ｔすることが推奨される。然
し乍ら、ｐＨ調整を全〈実施しなくとも、本発明は達成
される。
の有機酸やその他公知の緩衝剤などにより、注射剤とし
て好適なｐＨ７付近にｙ４ｔすることが推奨される。然
し乍ら、ｐＨ調整を全〈実施しなくとも、本発明は達成
される。
■ ■で１ｉｔｕ、た薬液をバイアル等の容器に分注し
、棚温的−３０〜約−４５°Ｃ５好ましくは約−３５〜
約−４０℃にて、約１〜約１０時間、好ましくは約３〜
約５時間冷却する（凍結工程）。
、棚温的−３０〜約−４５°Ｃ５好ましくは約−３５〜
約−４０℃にて、約１〜約１０時間、好ましくは約３〜
約５時間冷却する（凍結工程）。
（Ｏ約−４５〜約＋３０℃、好ましくは約−４０〜約０
℃の範囲内に棚温を保ち、真空度を約Ｏ，ＯＳ〜約２
ｍｂａｒ、好ましくは約０．１〜約０゜２ ｍｂａｒに
して、約２４〜約１２０時間乾燥させる（−次乾燥工程
）。
℃の範囲内に棚温を保ち、真空度を約Ｏ，ＯＳ〜約２
ｍｂａｒ、好ましくは約０．１〜約０゜２ ｍｂａｒに
して、約２４〜約１２０時間乾燥させる（−次乾燥工程
）。
尚、−次乾燥工程中、前記範囲内で温度を自由に変化さ
せても良い。
せても良い。
（９次いで、約３０〜約６０℃、好ましくは約４５〜約
６０’Ｃに棚温を上げ、真空度を約０．０１〜約２ ｍ
ｂａｒ、好ましくは約０．０５〜約０．８ｍｂａｒにし
て、約１〜約１０時間乾燥させる（二次乾燥工程）。
６０’Ｃに棚温を上げ、真空度を約０．０１〜約２ ｍ
ｂａｒ、好ましくは約０．０５〜約０．８ｍｂａｒにし
て、約１〜約１０時間乾燥させる（二次乾燥工程）。
以上の工程を経て、本発明ＦＯ８結晶性凍結乾燥製剤は
得られる。
得られる。
ＦＯ８を蒸留水に溶かした後にｔ−Ｂを加えてもよいが
、あらかじめ蒸留水にｔ−Ｂを加えておくと、ＦＯ８を
瞬時に溶解させることができ、調製作業が容易になる。
、あらかじめ蒸留水にｔ−Ｂを加えておくと、ＦＯ８を
瞬時に溶解させることができ、調製作業が容易になる。
ｔ−Ｂは１〜１０％、更に好ましくは３〜５％の濃度に
なるように使用する。前記下限以下では、−次乾燥中に
試料が発泡して乾燥不能となり、また上限以上では、過
量のｔ−Ｂが水溶液から分離し、好ましくない、いずれ
にしても、残留有機溶媒などの問題を考慮すれば前記上
限以下で使用するのが好ましい。
なるように使用する。前記下限以下では、−次乾燥中に
試料が発泡して乾燥不能となり、また上限以上では、過
量のｔ−Ｂが水溶液から分離し、好ましくない、いずれ
にしても、残留有機溶媒などの問題を考慮すれば前記上
限以下で使用するのが好ましい。
前記凍結工程において、ｔ−Ｂを含有しないＦＯ８水溶
液では無色半透明な固液体になるが、本発明の溶液では
凍結の過程で針状氷晶の成長がみられる。この針状氷晶
の形成が著しいほど、共晶点より高い温度で一次乾燥を
行なうことが可能となる。
液では無色半透明な固液体になるが、本発明の溶液では
凍結の過程で針状氷晶の成長がみられる。この針状氷晶
の形成が著しいほど、共晶点より高い温度で一次乾燥を
行なうことが可能となる。
分注に用いる容器は、本発明方法を行なう条件下で変質
・変形等しない限り、全て用いることが可能である１通
常、ガラス製のバイアル瓶が使用されるが、この時、容
器内壁をシリコン処理等で予め撥水加工しておくと、凍
結乾燥粉末の残留水分・ｔ−Ｂ残留量を極めて低くする
ことができるので、好適である。このようにシリコン処
理した注射用バイアルは市販されているので、それを使
用すればよい。
・変形等しない限り、全て用いることが可能である１通
常、ガラス製のバイアル瓶が使用されるが、この時、容
器内壁をシリコン処理等で予め撥水加工しておくと、凍
結乾燥粉末の残留水分・ｔ−Ｂ残留量を極めて低くする
ことができるので、好適である。このようにシリコン処
理した注射用バイアルは市販されているので、それを使
用すればよい。
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、これらは何等、本発明を限定するもので
はない。
に説明するが、これらは何等、本発明を限定するもので
はない。
見轟斑−１
Ｆ０５Ｚ８．６ｇを蒸留水１３４ｇ、ｔ−Ｂ５６で溶解
し、クエン酸にてｐＨを７．５に調整して０．２２μメ
ンブランフィルタ−でろ過した。
し、クエン酸にてｐＨを７．５に調整して０．２２μメ
ンブランフィルタ−でろ過した。
このろ液を無菌的にトレイに分注して（液厚１１ｍｍ）
凍結乾燥庫内の棚上に置き、−４０℃で３時間凍結させ
た０次に、品温が−４０〜−２０℃を維持するよう真空
度、棚温をＩＮＩＬ、て−次乾燥を８１時間行なった。
凍結乾燥庫内の棚上に置き、−４０℃で３時間凍結させ
た０次に、品温が−４０〜−２０℃を維持するよう真空
度、棚温をＩＮＩＬ、て−次乾燥を８１時間行なった。
さらに、棚温６０℃、真空度０．１〜０．０８ｍｂａｒ
に維持しツツ、二次乾燥を３時間行なった。
に維持しツツ、二次乾燥を３時間行なった。
得られた乾燥粉末の含水量は３％以下、含ｔ−Ｂ量は０
．０３％以下であった。
．０３％以下であった。
（Ｘ線回折図）
実施例２で得られた結晶粉末のＸ線回折図を第１図に示
す６図からこの粉末は結晶化度の高い、優れた結晶性で
あることが明らかである。
す６図からこの粉末は結晶化度の高い、優れた結晶性で
あることが明らかである。
罠轟賀−１
Ｆ０３２６．４ｇを蒸留水２００ｇ、ｔ−Ｂ１０ｇで溶
解し、クエン酸にてｐＨを７．５にｉｉｍして０．２２
μメンブランフィルタ−でろ過した。この液を滅菌済み
のシリコン処理バイアルに１バイアルあたりＩｇ力価量
を分注して凍結乾燥庫内の棚上に置き、棚温−４０℃で
４時間冷却した。−次乾燥は品温が−４５〜−２０℃を
維持するよう真空度、棚温を調整して２８時間行ない、
二次乾燥は棚温６０℃、真空度０ 、１ ｍｂａｒで６
時間行なった。
解し、クエン酸にてｐＨを７．５にｉｉｍして０．２２
μメンブランフィルタ−でろ過した。この液を滅菌済み
のシリコン処理バイアルに１バイアルあたりＩｇ力価量
を分注して凍結乾燥庫内の棚上に置き、棚温−４０℃で
４時間冷却した。−次乾燥は品温が−４５〜−２０℃を
維持するよう真空度、棚温を調整して２８時間行ない、
二次乾燥は棚温６０℃、真空度０ 、１ ｍｂａｒで６
時間行なった。
個々のバイアル中に含まれる水分は１．０％以下で、含
ｔ−Ｂ量は０．０３％以下であった。
ｔ−Ｂ量は０．０３％以下であった。
Ｘ星忽−１
ＦＣ）；２６．４ｇを蒸留水１８６ｇ、ｔ−８２２，８
ｇで溶解した液に、メタノールを２ｇ加えて、さらにク
エン酸にてｐＨを７．５にｖＲ整して０．２２μメンブ
ランフィルタ−でろ過した。この液を滅菌済のシリコン
処理バイアルに１バイアルあたり２ｇ力価量分注して、
凍結乾燥庫内の棚上に置き、実施例１と同じ条件で凍結
乾燥した。
ｇで溶解した液に、メタノールを２ｇ加えて、さらにク
エン酸にてｐＨを７．５にｖＲ整して０．２２μメンブ
ランフィルタ−でろ過した。この液を滅菌済のシリコン
処理バイアルに１バイアルあたり２ｇ力価量分注して、
凍結乾燥庫内の棚上に置き、実施例１と同じ条件で凍結
乾燥した。
含水量１．０％以下、含ｔ−Ｂ量および含メタノール量
はともに０．０３％以下であった。
はともに０．０３％以下であった。
施 ４および５
メタノールに代えてエタノール（実施例４）またはアセ
トン（実施例５）を用いた以外は、実施例３と全く同様
にして、凍結乾燥架剤を得た。
トン（実施例５）を用いた以外は、実施例３と全く同様
にして、凍結乾燥架剤を得た。
いずれの製剤においても、含水量１．０％以下、含ｔ−
Ｂ量、含エタノール量、含アセトン量はともに０．０３
％以下であった。
Ｂ量、含エタノール量、含アセトン量はともに０．０３
％以下であった。
Ｘ箆史−１
Ｆ０３２６．４ｇを蒸留水１８６ｇ、ｔ−Ｂ２２．８ｇ
で溶解し、クエン酸にてｐＨを７．５に調整して、０．
２２μメンブランフィルタ−でろ過した。この液を滅菌
済バイアルに１バイアルあたり２ｇ力価量分注して、実
施例３と同じ条件で凍結乾燥した。
で溶解し、クエン酸にてｐＨを７．５に調整して、０．
２２μメンブランフィルタ−でろ過した。この液を滅菌
済バイアルに１バイアルあたり２ｇ力価量分注して、実
施例３と同じ条件で凍結乾燥した。
個々のバイアルに含まれる水分は３％以下で、含ｔ−Ｂ
量は０．２％以下であった。
量は０．２％以下であった。
友艶史−ユ
ホスホマイシンナトリウムＬ３．２ｇを蒸留水９３ｇで
溶かし、クエン酸にてｐＨを７．５に調整した。この液
を実施例３と同じ条件で凍結乾燥したところ、−次乾燥
開始とともに発泡融解した。
溶かし、クエン酸にてｐＨを７．５に調整した。この液
を実施例３と同じ条件で凍結乾燥したところ、−次乾燥
開始とともに発泡融解した。
北１０４−１
ホスホマイシンナトリウム１３．２ ｇを蒸留水１００
ｇで溶かし、クエン酸にてｐＨを７．５にｌｉｔ！ｉｔ
、、て０．２２μメンブランフィルタ−でろ過した。こ
の液を滅菌済バイアルに１バイアルあたり１ｇ力価量分
注して液体窒素に１０分間浸漬して急速凍結させた。こ
の凍結物をあらかじめ一４０′Ｃに設定した凍結乾燥庫
の棚上に置き、すばやく真空度を０．０８ｍｂａｒにし
て乾燥を開始した。
ｇで溶かし、クエン酸にてｐＨを７．５にｌｉｔ！ｉｔ
、、て０．２２μメンブランフィルタ−でろ過した。こ
の液を滅菌済バイアルに１バイアルあたり１ｇ力価量分
注して液体窒素に１０分間浸漬して急速凍結させた。こ
の凍結物をあらかじめ一４０′Ｃに設定した凍結乾燥庫
の棚上に置き、すばやく真空度を０．０８ｍｂａｒにし
て乾燥を開始した。
この結果直ちに発泡融解し、乾燥できなかった。
第１ｒ５は実施例１で得られた結晶性凍結乾燥粉末のＸ
線回折図である。
線回折図である。
Claims (4)
- （１）ホスホマイシンナトリウムの結晶性凍結乾燥製剤
。 - （２）内壁が撥水処理された注射用バイアル製剤である
ことを特徴とする請求項１記載のホスホマイシンナトリ
ウム結晶性凍結乾燥製剤。 - （３）ホスホマイシンナトリウムを水性ｔ−ブタノール
に溶解した溶液を凍結乾燥することを特徴とするホスホ
マイシンナトリウム結晶性凍結乾燥製剤の製造法。 - （４）該溶液を内壁が撥水処理された注射用バイアルに
分注して凍結乾燥することを特徴とする請求項３に記載
のホスホマイシンナトリウム結晶性凍結乾燥製剤の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1179398A JP2988631B2 (ja) | 1989-07-12 | 1989-07-12 | ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1179398A JP2988631B2 (ja) | 1989-07-12 | 1989-07-12 | ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0344329A true JPH0344329A (ja) | 1991-02-26 |
| JP2988631B2 JP2988631B2 (ja) | 1999-12-13 |
Family
ID=16065172
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1179398A Expired - Lifetime JP2988631B2 (ja) | 1989-07-12 | 1989-07-12 | ホスホマイシンナトリウムの凍結乾燥製剤およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2988631B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4268805A1 (de) * | 2022-04-29 | 2023-11-01 | Apostolos Georgopoulos | Fosfomycin-formulierung zur parenteralen verabreichung und herstellungsverfahren |
| CN120424123A (zh) * | 2025-07-07 | 2025-08-05 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 磷霉素钠的新晶型及其制备方法与应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106949710B (zh) * | 2017-04-17 | 2019-11-05 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种磷霉素钙的干燥方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6814979A (ja) | 1967-10-30 | 1969-05-02 |
-
1989
- 1989-07-12 JP JP1179398A patent/JP2988631B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4268805A1 (de) * | 2022-04-29 | 2023-11-01 | Apostolos Georgopoulos | Fosfomycin-formulierung zur parenteralen verabreichung und herstellungsverfahren |
| CN120424123A (zh) * | 2025-07-07 | 2025-08-05 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 磷霉素钠的新晶型及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2988631B2 (ja) | 1999-12-13 |
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