JPS6168412A - 医薬品の凍結乾燥方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： この発明は、医薬品の凍結乾燥方法の改良に関するもの
であり、注射剤等の凍結乾燥製剤の製造に利用される。

従来技術： 医薬品の凍結乾燥製剤は、異物の混入を回避できる点に
おいて品質的に優れた製剤であり、特に注射剤の一剤型
として多用されている。そして、従来、この種の製剤は
、水との共晶体析出濃度より低い濃度の水溶液を凍結乾
燥することによシ製造されていた。

解決すべき問題点； 従来の凍結乾燥法では、水との共晶体析出濃度より低い
濃度の水溶液を冷却していたため、まず氷が析出して水
溶液中の医薬品の濃度が次第に高められていた。そして
、その濃度が水との共晶体析出濃度に達すれば該共晶体
が析出するものと考えられるが、実際には凍結条件が動
的な過程（非平衡過程）であるため共晶体が析出せず、
水溶液は高濃度化され、ついには高粘度化されて、医薬
品の結晶が析出しないで溶液状態のまま固化されて、い
わゆる工／トロピー凍結体が生成していた。

この凍結体中の水分は昇華し難いため、乾燥に長時間を
要し効率的でなかった。しかも、乾燥を完全ならしめる
ためには、通常の乾燥工程に比べてより高温でより低圧
の過酷な条件を必要とし、そのだめゴム栓中の昇華性物
質までが昇華されて医薬品に付着し、凍結乾燥製剤の品
質を１氏下させるという問題もあった。

問題点を解決するための手段： この発明の発明者らは、乾燥工程で昇華される品 水分が共晶体中の氷や医薬磨結晶中の結晶水であれば乾
燥が容易である点に着目し、鋭意研究の結果、この発明
を完成した。

すなわち、この発明の方法では従来技術とは逆に、凍結
されるべき水溶液の濃度が共晶体析出濃度よりも高いた
め、これを冷却するとまず医薬品の結晶が析出して水溶
液の濃度が従来法とは逆に順次低下し、共晶体析出濃度
に達したところで共晶体が確実に析出する。したがって
、凍結体の乾燥が極めて容易となり、従来法に比べてよ
り短時間に、かつより緩和な条件下に乾燥することがで
きる。

この発明の方法は、まず医薬品の水溶液を調製すること
により行われる。

この発明の方法において用いられる医薬品は、温度差に
より水溶液から析出する性質を有するものであればよく
、特に限定されないが、この発明の方法により渇られる
のが凍結乾燥製剤であるという点を考慮すれば注射用医
薬品であるのが通例　　　　′であり、殊に注射用抗生
物質にこの発明の方法を適用するのが最も効果的である
。このような注射用抗生物質としては、例えばセファゾ
リンナトリウム、セファゾリンナトリウム等が挙げられ
る。

これらの医薬品を溶解すべき水としては、この発明の方
法により得られる凍結乾燥製剤が注射剤である場合には
、注射用蒸留水が用いられる。

そして、水溶液中の医薬品の濃度の上限は、室温で該医
薬品が析出する濃度より低いことが必要である。なぜな
らば、水溶液中の医薬品の濃度がこの上限値を越えると
、水溶液ではなくて懸濁液となシ、個々のバイアル中へ
の医薬品の充填量にバラツキが生ずるからである。

まだ、水溶液中の医薬品の濃度の下限は、該医薬品と水
との共晶体の析出濃度よシ高いことが必要であり、その
理由は前述したところより明らかである。

この発明の方法で用いられる医薬品の水溶液の濃度は、
上記の上限値と下限値の範囲内であればよいが、上限値
に近い方が、凍結体から昇華させる水分量が少ないため
、より好ましい。なお、上記の上限濃度および下限濃度
は個々の医薬品について常法によりそれぞれ求めること
ができる。

このようにして調製された医薬品の水溶液は、医薬品の
水溶液を充填したバイアルを、次いで凍結乾燥機内に収
容して氷点下まで冷却する。この工程はいわゆる医薬品
の晶析過程であり、医薬品の結晶が析出すると共に、水
の一部が氷結する。

冷却温度は医薬品の種類によっても異なるが、通常、約
−１０℃前後で充分である。

冷却者１度が目標点に達したならば、次いで氷がＭ’Ｕ
解し、かつ、結晶の一部が残存する温度すなわち２０℃
付近まで昇温させ、その温度で維持する。

結晶の一部がバイアル底部に沈積したら、常法により一
３０℃付近まで冷却してバイアル中の内容物を完全に凍
結固化させる。この工程は、いわゆる結晶成長と共晶体
生成過程であり、最終的には医薬品の結晶と氷から成る
混合物が凍結体として潟られる。

このようにして得られる凍結体を次いで常法により加温
、減圧下に乾燥する。この工程はいわゆる乾燥過程であ
り、共晶体中の氷が昇華させられると共に、医薬品の結
晶中に結晶水が含まれている場合にはその結晶水も同時
に昇華させられる。

乾燥工程が終了したならば、必要に応じてバイアル中の
空気を窒素置換したのち密栓して、凍結乾燥製剤が得ら
れる。

発明の作用効果： この発明の方法によれば、昇華させられるべき水分は、
共晶体中の氷および医薬品の結晶中の結晶水のみであり
、従来法に比して容易に昇華させ得るため、短時間で乾
燥工程を終了することができ、効率的である。

その上、加温条件および減圧条件が従来法に比べて緩和
であるため、ゴム栓中の昇華性物質が昇華して医薬品に
付着するという品質面での欠陥も克服される。

実施例゛ 次に、この発明の方法を実施例により具体的に説明する
。なお、実施例中の温度は凍結乾燥機内の棚の温度を意
味する。

実施例１ セファゾリンナトリウム（４００ｇ力価）を注射用蒸留
水（１０４０ｍ／）に溶解して、セファゾリンナトリウ
ムの２８％水溶液を調製する。この水出液を３．３　ｍ
ｌ容量のバイアル４００本に分注し、凍結乾燥機内に収
容する。次いで約１時間を要して一１０℃付近まで冷却
したのち、約１時間を要して２０′Ｃ付近まで昇温させ
、同温度で約１時間保持する。次いで約２時間を要して
一３０℃付近寸で冷却し、内容物を凍結させたのち、約
１５０ｍＪｏ　ｒ　ｒの減圧下に約３時間を要して１３
℃付近まで昇温させる。同温、同圧下に約１４時間乾燥
を続けたのち、各バイアルを密栓して、セファゾリンナ
トリウム１ｇ力価を含有する凍結乾燥製剤を肖る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 水溶液から温度差により晶析する医薬品の凍結乾燥方法
   において、該医薬品を、その室温晶析濃度より低くかつ
   水との共晶体析出濃度より高い濃度範囲の水溶液とし、
   該水溶液を氷点下まで冷却して医薬品を晶析させ、次い
   で氷が融解しかつ析出結晶が溶解しない温度範囲まで昇
   温させ、同温度を維持したのち再び冷却して医薬品の結
   晶を成長させると共に系全体を完全に凍結させたのち、
   再び昇温させて減圧下に乾燥することを特徴とする医薬
   品の凍結乾燥方法。