JPH034552B2

JPH034552B2 -

Info

Publication number: JPH034552B2
Application number: JP16860381A
Authority: JP
Inventors: Goro Tsukamoto; Fumio Sakamoto; Shoji Ikeda
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1981-10-23
Filing date: 1981-10-23
Publication date: 1991-01-23
Also published as: JPS5869875A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な４−tert−ブチル−５−ハロメ
チル−１，３−ジオキソレン−２−オンに係り、
更に詳しくは医薬品の修飾剤として有用な新規な
４−tert−ブチル−５−ハロメチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンに関する。医薬品の中には、本来高い薬理活性を有するに
もかかわらず、化学的な不安定性や生物学的利用
率（バイオアベイラビリテイ）の不良性等のため
に、実用面での有用性が阻害されているものがあ
る。かかる欠点を改良する方法の１つとして、その
医薬品の化学的に修飾する方法がある。本発明の目的は、新規な４−tert−ブチル−５
−ハロメチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
を提供することにある。本発明の他の目的は、
種々の医薬品の化学的修飾剤として用いることが
でき、その化学的修飾によつて例えば元の医薬品
のバイオアベイラビリテイを改善し得る新規な４
−tert−ブチル−５−ハロメチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オンを提供することにある。本発明の目的および利点は以下の説明により明
らかとなろう。本発明のかかる目的および利点は、一般式
（Ｉ）（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子または沃素原
子を表わす）で示される本発明の４−tert−ブチル−５−ハロ
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンによつ
て達成される。本発明によつて提供される４−tert−ブチル−
５−ハロメチル−１，３−ジオキソレン−２−オ
ンは下記一般式（Ｉ）（式中のＸは前記のとおりである）で表わされる。本発明の上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
の具体例としては、４−tert−ブチル−５−クロロメチル−１，３
−ジオキソレン−２−オン、４−tert−ブチル−５−ブロモメチル−１，３
−ジオキソレン−２−オン、４−tert−ブチル−５−ヨードメチル−１，３
−ジオキソレン−２−オン、を挙げることができる。本発明の上記一般式（Ｉ）で表わされる４−
tert−ブチル−５−ハロメチル−１，３−ジオキ
ソレン−２−オンは、式（）で表わされる新規な４−tert−ブチル−５−メチ
ル−１，３−ジオキソレン−２−オンとハロゲン
化剤とを反応せしめることによつて製造すること
ができる。なお、上記式（）で表わされる化合物は、例
えば４，４−ジメチル−３−ペンタノン−２−オ
ールとホスゲンとからリービツヒズ・アンナーレ
ン・デル・ヘミー、764巻、116〜124頁（1972
年）、テトラヘドロン・レターズ、1972年、1701
〜1704頁に記載された方法によつて製造すること
ができる。ハロゲン化剤としてはＮ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモフタ
ール酸イミド、Ｎ−クロロフタール酸イミド、ス
ルフリルクロライド、臭素あるいは塩素等が好ま
しいものとしてあげられる。この方法によれば、
Ｘが塩素原子又は臭素原子である上記一般式
（Ｉ）の化合物を好適に製造することができる。上記反応には、式（）で表わされる４−tert
−ブチル−５−メチル−１，３−ジオキソレン−
２−オン１モルに対し好ましくは約１〜約2.5モ
ルのハロゲン化剤が用いられる。反応は一般に非
プロトン性不活性有機溶媒中で行なわれる。非プ
ロトン性不活性溶媒としては、好ましくは炭化水
素又はハロゲン化炭化水素が用いられる。例え
ば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、
四塩化エチレン、ベンゼン、クロルベンゼン等が
挙げられる。かかる溶媒は使用するハロゲン化剤
の性質に応じ適宜選択される。反応は室温から反応系の還流温度で進行する。
反応はラジカル反応であると信じられ、反応系に
ラジカル発生剤を存在せしめることによりおよ
び／または反応系に紫外線を照射せしめることに
より反応は好ましく進行する。ラジカル発生剤としては、例えばα，α′−アゾ
ビスイソブチロニトリルあるいは過酸化ベンゾイ
ルの如き公知のラジカル発生剤等が用いられる。紫外線としては低圧水銀燈からの紫外線が好ま
しく用いられる。反応は好適な反応条件下では数分ないし数時間
以内に好ましい程度まで進行する。反応終了後、一般に反応系を濃縮し、不溶物が
あれば濾別する。濾液を凝縮して粗製物を得、こ
れを例えば減圧蒸留に付すことにより、目的物を
精製取得することができる。上記一般式（Ｉ）においてＸが沃素原子であ
る、本発明の１，３−ジオキソレン−２−オン誘
導体は、４−tert−ブチル−５−クロロ（又はブ
ロモ）メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン
を常法によりハロゲン置換反応、例えば沃化カリ
との反応に付すことにより製造することができ
る。本発明により提供される一般式（Ｉ）の新規な
４−tert−ブチル−５−ハロメチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オンは、前述したとおり、医薬
品の修飾剤として用いることができる。例えば後に参考例として記載する通り、公知の
抗菌剤である下記式（）の１−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン
−３−カルボン酸を本発明化合物（Ｉ）で修飾し
て得られる下記式（）で示される１−エチル−６−フロロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−〔４−（５−tert−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル−１−ピペラジニル〕キノリン−３−
カルボン酸は、これを経口投与した場合、親化合
物（）を経口投与した場合よりも遥かに勝る高
い抗菌活性を示す。以下、実施例および参考例を掲げて、本発明を
更に詳細に説明する。実施例１ (1) ４−tert−ブチル−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オン（化合物）の合成：４，４−ジメチル−３−ペンタノン−２−オー
ル〔ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）39、3309（1974）に記載の
方法で合成される〕25gをベンゼン200mlに溶解
した溶液に、氷冷下、ホスゲンのトルエン溶液
（濃度0.126g／ml）455mlを添加した。次いで、氷冷下に撹拌しながらピリジン350ml
を１時間半を要して滴下し、その後１晩撹拌し
た。析出したピリジン塩酸塩を濾過し、ｎ−ヘキサ
ン１で洗滌した。濾液と洗液とを合せ、これを
順次水１および希塩酸500mlで洗滌し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
で留去したのち残渣をキシレン200mlに溶解し、
ｐ−トルエンスルホン酸5gを加えて８時間還流
した。得られた溶液を順次水200mlおよび５％炭
酸水素ナトリウム水溶液100mlで洗滌し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。キシレンを減圧下で留去せしめたのち、減圧蒸
留により油状の４−tert−ブチル−５−メチル−
１，３−ジオキソレン−２−オン16.6gを得た
（収率55％）。融点：88〜91℃／５mmHg NMR（CDCl₃、δ（ppm））；1.26（9H，tert−ブチ
ル基のプロトン、ｓ）、2.12（3H、メチル基プロ
トン、ｓ）、 IR（ニート、ν（cm^-1））：1820 元素分析（C₈H₁₂O₃として）：計算値：C61.52％、H7.75％実測値：C61.63％、H7.80％ (2) ４−tert−ブチル−５−ブロモメチル−１，
３−ジオキソレン−２−オン（化合物（Ｉ）、
Ｘ＝臭素原子）の合成：４−tert−ブチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン（化合物）3.0g、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド3.6gおよびα，α′−アゾビスイ
ソブチロニトリル10mgを四塩化炭素150mlに添加
し、撹拌しながら１時間還流加熱せしめた。冷却
後、生成した不溶のコハク酸イミドを濾別し、四
塩化炭素を減圧下に留去せしめた。残渣を減圧蒸
留して油状の４−tert−ブチル−５−ブロモメチ
ル−１，３−ジオキソレン−２−オン3.0gを得た
（収率66.4％）。融点：112〜115℃／４mmHg NMR（CDCl₃、δ（ppm））；1.35（9H，tert−ブチ
ル基のプロトン、ｓ）、4.27（2H、

【式】、ｓ） IR（ニート、ν（cm^-1））：1820 元素分析（C₈H₁₁BrO₃として）：計算値：C40.87％、H4.72％、Br33.99％実測値：C40.92％、H4.81％、Br34.05％実施例２４−tert−ブチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン（化合物（Ｉ）、Ｘ＝塩素原
子）の合成：４−tert−ブチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン（化合物）2.3gをベンゼン
15mlに溶解し、これにスルフリルクロライド4g
および過酸化ベンゾイル５mgを加え２時間半加熱
還流した。次いで得られた反応液にエーテル100
mlを加え、氷冷下５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和し、生成した有機層を分離した。この有機
層を５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（50ml×２
回）、次いで水（50ml×２回）で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を減圧留去し油
状物3gを得た。これを薄層クロマトグラフイー
〔プレート：PSC−Fertigplatten、Kieselgel 60
F₂₅₄（メルク）；展開溶媒：ｎ−ヘキサン−エーテ
ル（３：２）〕により精製し、４−tert−ブチル
−５−クロロメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オン0.5gを油状物として得た（収率15.7％）。
これを減圧蒸留して無色油状の目的物0.3gを得た
（収率10.7％）沸点：105〜110℃／４mmHg、 NMR（CDCl₃、δ（ppm））；1.3（9H、tert−ブチ
ル基のプロトン，ｓ）、4.4（2H，−CH₂−Cl，
ｓ）、 IR（ニート、ν（cm^-1））：1820、元素分析（C₈H₁₁ClO₃として）：計算値：C50.40％、H5.82％、Cl18.60％実測値：C50.25％、H5.98％、Cl18.38％実施例３４−tert−ブチル−５−ブロモメチル−１，３
−ジオキソレン−２−オン（化合物（Ｉ）、Ｘ＝
臭素原子）の合成：４−tert−ブチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン3.1gを四塩化炭素150mlに溶
解し、70℃にて加熱撹拌しつつ、α，α′−アゾビ
スイソブチロニトリル20mgを加え、臭素3.2gを滴
下し、滴下後更に同温度で30分間反応せしめた。
反応液を減圧濃縮して得られる残留物を減圧蒸留
して、実施例１に記した物性値と同じ物性値を示
す表記の目的物2.7gを得た（収率57.4％）。参考例 (1) １−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−〔４−（５−tert−ブチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル−１−ピペラジニル〕キノリン−３
−カルボン酸（式（）の化合物の合成：１−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノリン
−３−カルボン酸〔ザ・ジヤーナル・オブ・メデ
イシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）23巻、
1358頁（1980年）に記載の方法に従つて合成し
た〕3.2g、４−tert−ブチル−５−ブロモメチル
−１，３−ジオキソレン−２−オン2.6gおよび炭
酸水素カリウム1.1gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド50mgに懸濁せしめ、室温下で７時間反応せし
めた。得られた反応液から減圧下に溶媒を留去し、残
渣に水を添加してクロロホルムで抽出した。抽出
液を水洗、乾燥したのち、溶媒を留去し、クロロ
ホルム−エタノールから再結晶せしめて、無色針
状晶の表記化合物3.0gを得た（収率63.4％）。融点：242〜245℃（分解）元素分析（C₂₄H₂₈O₆N₃Fとして）：計算値：C60.88％、H5.96％、N8.87％、F4.01％実測値：C60.64％、H5.85％、N8.79％、F4.02％ IR（KBr、ν（cm^-1））：1825，1810，1720，1630
（カルボニル） NMR（DMSO−d₆，δ（ppm））；1.41（9H、tert
−ブチル基のプロトン、ｓ）、1.60（3H、
NCH₂CH₃t） 2.70〜2.85（4H、ピペラジン環プロトン、ｍ） 3.30〜3.45（4H、ピペラジン環プロトン、ｍ） 3.53（2H、

【式】ｓ） 4.35（2H，−Ｎ−CH₂CH₃，ｑ） 6.84（1H、８位のプロトン、ｄ） 7.95（1H、５位のプロトン、ｄ） 8.60（1H、２位のプロトン、ｓ） 14.9（1H、−COOH，ｓ） (2) 薬理試験 (イ) マウス経口投与時の抗菌活性（extra vivo試
験）供試化合物Ａ１−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−〔４−（５−tert−ブチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル−１−ピペラジニル〕キノリン−３
−カルボン酸〔化合物Ａ、本発明の式（）の
化合物〕Ｂ１−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノ
リン−３−カルボン酸〔化合物Ｂ、対照化合
物、式（）の化合物〕試験方法 16時間絶食したddY系雄性マウス（体重約25g、
一群５匹）に、上記の供試化合物ＡおよびＢをそ
れぞれ0.5％カルボキシメチルセルロース溶液に
懸濁した液（濃度約10％）をそれぞれ化合物Ｂ換
算で100mg／Kgに相当する量だけ経口投与し、投
与後経時的に採血して血清を調製した。各供試化
合物投与群毎及び各採血時間毎にそれぞれ５匹の
マウスから得られた血清を等量混合し、この混合
血清についてバイオアツセイ法によりグラム陽性
菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性〔菌発育阻
止円径（mm）〕を求めた。検定菌としてはバチル
ス・ズブチルス（Bacillus subtilis）ATCC6633
（グラム陽性菌）及びエツシエリツキア・コリ
（Escherichia coli）NIHJ JC−２（グラム陰性
菌）をそれぞれ用いた。結果検定菌としてバチルス・ズブチルスATCC6633
を用いた場合の結果を第１表に、またエツシエリ
ツキア・コリ・NIHJ JC−２を用いた場合の結
果を第２表にそれぞれ示した。

【表】

【表】第１表及び第２表から明らかな通り、化合物Ａ
ではグラム陽性菌及びグラム陰性菌のいずれに対
しても化合物Ｂの場合より遥かに勝る抗菌活性を
示し、しかもその差異は投与初期から４時間経過
時まで継続し、１時間経過以降特に顕著となるこ
とがわかる。 (ロ) 毒性試験化合物Ａを0.5％カルボキシメチルセルロース
溶液に懸濁し、ddY系雄性マウス（体重約25g、
一群５匹）に経口投与して、急性毒性（LD₅₀値）
を測定した。4000mg／Kgでも死亡例は認められな
かつた。従つて化合物ＡのLD₅₀値（経口）は
4000mg／Kg以上と結論できるが、この値は化合物
Ａが極めて低毒性であることを示している。なお、化合物Ａは試験管内試験（最小阻止濃
度）ではグラム陽性菌（バチルス・ズブチルス
ATCC6633）およびグラム陰性菌（エツシエリツ
キア・コリ・NIHJ JC−２）に対し化合物Ｂの
10分の１以下の抗菌活性しか示さない。この結果
と上記(イ)の結果とから、化合物Ａは生体内で化合
物Ｂに変換されることが考えられる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（Ｉ）（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、沃素原子を
表わす）で表わされる４−tert−ブチル−５−ハロメチル
−１，３−ジオキソレン−２−オン。２式（Ｉ）においてＸが臭素原子である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。３式（Ｉ）においてＸが塩素原子である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。