JPH034554B2 - - Google Patents
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- JPH034554B2 JPH034554B2 JP54094891A JP9489179A JPH034554B2 JP H034554 B2 JPH034554 B2 JP H034554B2 JP 54094891 A JP54094891 A JP 54094891A JP 9489179 A JP9489179 A JP 9489179A JP H034554 B2 JPH034554 B2 JP H034554B2
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Description
本発明は新規な７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸誘導
体に関し、さらに詳しくは下記式 式中、Ｙは水素原子又は基−Ｓ−R1を表わ
し、R1は未置換もしくは置換フエニル基、
シクロヘキシル基、又は窒素原子を１もしく
は２個含有する５もしくは６員の芳香複素環
式基を表わし、R2は水素原子又は未置換も
しくは置換ベンジル基を表わす、 で示される化合物及びR2が水素原子を表わす場
合の式（）の化合物の塩、その製造方法並びに
抗菌剤としての用途に関する。 ７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸誘導体として、特
開昭64−66697号公開公報は、下記一般式 を示し、２−、６−及び３−位の置換基Ｒ、R6、
R7及びR8に対して非常に広範な定義を与えてい
る。しかし、上記公開公報には、本発明の前記式
（）の化合物及びその類似化合物については全
く開示されていない。 本発明者らは先に、下記式（） で示される構造をもつ新規な抗生物質を開発し、
これを抗生物質PS−５と命名し公表した〔J.
Antibiotics、31、480〜482（1978）並びに特開昭
53−121702号及び昭54−30195号公報参照）。本発
明者らは上記抗生物質PS−５よりもさらに抗菌
活性及び／又は安定性等に優れた誘導体につき研
究を重ねた結果、前記式（）で示される化合物
が非常に優れた抗菌特性を有することを見い出し
本発明を完成した。 前記式（）において、「窒素原子を１もしく
は２個含有する５もしくは６員の芳香複素環式
基」としては、例えば２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、５−ピリミジニル、２−ピロリル、３
−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリ
ル、等が挙げられ、中でも、ピリジル及びピリミ
ジニル基が好適である。 また、「未置換もしくは置換フエニル基」及び
「未置換もしくは置換ベンジル基」におけるベン
ゼン環上の置換基としては、例えばハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハ
ロアルキル基、ニトロ基低級アルキルスルホニル
基等が挙げられ、該ベンゼン環はかかる基でヨノ
置換されていることが好ましい。かかる「未置換
もしくは置換フエニル基」の例にはフエニル、ｐ
−ニトロフエニル、ｐ−クロロフエニル、ｐ−メ
トキシフエニル、等が挙げられる。他方、かかる
「未置換もしくは置換ベンジル基」の具体例とし
ては、例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｏ−ク
ロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−ブロ
モベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチル
スルホニルベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベ
ンジル等が挙げられるが、中でも、ｐ−ニトロベ
ンジル基は水素添加分解により容易に離脱せしめ
ることができるので有利である。 なお、本明細書において「低級」なる語は、こ
の語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個
以下、好ましくは３個以下であることを意味す
る。 前記式（）で示される化合物のうち、好適な
群の化合物は、Ｙが基−Ｓ−R1を表わし且つこ
のR1が上記の芳香複素環式基を表わす場合の式
（）の化合物である。 また、前記式（）において、R2は未置換も
しくは置換ベンジル基よりも水素原子である場合
の方が抗菌活性上有利である。 R2が水素原子である場合の前記式（）の化
合物はまた塩の形で存在することができ、かかる
塩の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩の如きアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属
塩；アルミニウム塩の如きその他の金属塩；アン
モニウム塩；モノエチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、
ジエタノールアミン等の如き第一級、第二級また
は第三級アミンによる塩；ベンザチン塩、プロカ
イン塩等の他の有機塩基による塩、などが包含さ
れ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましく、
就中、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩が好適である。 本発明により提供される前記式（）の化合物
又はその塩の代表例を示せば次のとおりである。 ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル、 ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム塩、 ３−フエニルチオ−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ベンジルエステル、 ３−フエニルチオ−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム塩、 ３−ｐ−ニトロフエニルチオ−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル、 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ベンジルエステル、 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル、 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸 ３−（２−ピロリルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸ベンジルエステル、 ３−（２−ピロリルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（３−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル ３−（３−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（４−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル、 ３−（４−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、 ３−（２−イミダゾリルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル、 ３−（２−イミダゾリルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、など 本発明によれば、Ｙが水素原子であり且つR2
が水素原子である場合の前記式（）の化合物、
すなわち下記式（−ｃ） で示される化合物又はその塩は、下記式（−
ａ） 式中、R3は水素原子または接触還元により
容易に離脱しうるエステル残基を表わす、 で示される化合物又はR3が水素原子である場合
の式（−ａ）の化合物の塩を接触還元すること
により製造することができる。 式（−ａ）の化合物又はその塩の接触還元
は、通常、中性付近の緩衝液の存在下に反応に不
活性な適当な溶媒中、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類等の中で、上記式
（−ａ）の化合物又はその塩を水素添加触媒の
存在下に水素で処理することにより行なうことが
できる。 使用しうる水素添加触媒としては、例えばパラ
ジウムオキシド、ラネーニツケル等が挙げられ、
中でも、パラジウムオキシドは、２，３−位間の
二重結合を飽和させる副反応を生ずることなく、
３−位の側鎖を選択的に離脱させるための触媒と
して特に適している。 上記接触還元における水素圧は臨界的ではない
が、一般に約1.0〜約7.0Kg／cm2、好ましくは約2.0
〜約4.0Kg／cm2の範囲内の水素圧を用いることが
有利であり、また、反応温度は通常約５〜約50
℃、好ましくは約20〜約30℃の範囲内とすること
ができる。 かくして、式（−ａ）の化合物又はその塩か
ら式（−ｃ）の化合物又はその塩が好収率で得
られる。反応混合物からの式（−ｃ）又はその
塩の単離はそれ自体公知の方法で行なうことがで
き、例えば、反応混合物から触媒等の不溶物を
去後、液をQAEセフアデツクス、QAE・セル
ローズなどの四級化アミノエチル・イオン交換担
体に吸着させ、中性リン酸緩衝液含有の濃度勾配
傾斜をつけた塩化ナトリウム溶液で溶出するか、
液に塩化ナトリウムを加えたのちダイヤ・イオ
ンHP−20AG、アンバーライトXAD−２などの
多孔性スチレン−ジビニルベンゼン重合担体に吸
着、水洗後、水−３％アセトン水の濃度勾配傾斜
法にて溶出して目的物を含有する区分をとり、凍
結乾燥することにより、純粋な式（−ｃ）化合
物又はその塩を得ることが出来る。 上記方法において出発原料として使用される式
（−ａ）化合物又はその塩は、前記のとおり、
Ｊ・Antibiotic、31、480〜482（1979）並びに特
開昭53−121702号及び特開昭54−30195号公報等
により既知の化合物である。 また、式（−ａ）における接触還元により容
易に離脱しうるエステル残基R3としては、例え
ば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、等の置換もしくは未置換ベンジル基が
有利に挙げられ、これら基は、式（−ａ）の化
合物を常法でエステル化することにより、例え
ば、式（−ａ）の化合物又はその塩を式R3′X
〔ただし、Ｘはハロゲン原子であり、R3′は上記接
触還元により容易に離脱しうるエステル残基を表
わす〕のハライドと反応させるか、或いは式（
−ａ）の化合物の酸ハライド、混合酸無水物等の
エステル形成性官能性誘導体をR3′OH〔ただし、
R3′は上記の意味を有する〕のアルコールと反応
させることにより、式（−ａ）の化合物に導入
することができる。 上記の如くして得られた前記式（−ｃ）の化
合物は、必要に応じて、常法でエステル化するこ
とにより、例えば、上記と同様に、式（−ｃ）
の化合物又はその塩を未置換もしくは置換ベンジ
ルハライドと反応させるか、或いは式（−ｃ）
のエステル形成性官能誘導体を未置換もしくは置
換ベンジルアルコールと反応させることにより、
未置換もくは置換ベンジルエステルに変えること
ができる、すなわち、前記式（）においてＹが
水素原子を表わし且つR2が未置換もしくは置換
ベンジルエステル基を表わす場合の化合物に変え
ることができる。 他方、Ｙが基−Ｓ−R1を表わす場合の前記式
（）の化合物は、本発明に従えば、 (A) 下記式（） 式中、R′2は未置換もしくは置換ベンジル基
を表わす、 で示される化合物を、 (i) 下記式（） R1−SH （） 式中、R1は前記の意味を有する、 で示されるチオール化合物と、必要により塩基の
存在下に、反応させるか、或いは (ii) 上記式（）のチオール化合物の反応性誘
導体と反応させ、 (B) 次いで、得られる下記式（−ｄ） 式中、R1及びR2′は前記の意味を有する、 で示される化合物を、必要に応じて、水素添加分
解に付することにより容易に製造することができ
る。 式（）の化合物と式（）のチオール化合物
又はその反応性誘導体との反応は、通常Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフ
ラン（THF）、ジオキサン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド（HMPA）、グライム等の溶媒中、特に
DMF中で、約−20℃以下、好ましくは約−30゜〜
約−50℃の範囲の低温条件下に行なうのが有利で
ある。該反応はかかる条件下で通常15分間〜60分
間の間に終了せしめることができる。 式（）のチオール化合物をそのまま使用する
場合には、塩基の存在で該反応を行なうことが望
ましく、使用可能な塩基としては、例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメ
トキシド、カリウムブトキシド、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、等が包含され、これら
塩基は該チオール化合物１モルに対して少なくと
も0.9当量、好ましくは1.0〜1.2当量の割合で使用
することが有利である。 また、上記反応においては、塩基を存在させる
代りに、式（）のチオール化合物の反応性誘導
体を用いてもよく、かかる反応性誘導体の例とし
ては、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウム
ブタンチオレート、カリウムエタンチオレート、
カリウムブタンチオレート等を挙げることができ
る。 式（）のチオール化合物又はその反応性誘導
体の使用量は臨界的ではないが、一般には、式
（）の化合物１モルに対して少なくとも1.0モ
ル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で用いるのが
有利である。 かくして、上記式（−ｄ）の化合物が得ら
れ、このものは必要に応じて下記の如き方法で単
離精製した後、水素添加分解に付することによ
り、基R2′を離脱せしめることができ、これによ
つて下記式（−ｅ） 式中、R1は前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩に変えることができ
る。 上記式（−ｄ）の化合物の単離精製は、例え
ば、反応混合物に水と混和しない不活性溶媒、例
えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、酢酸エ
チル等を加えて希釈し、PH8.7リン酸緩衝液又は
炭酸水素ナトリウム溶液で、そして次いでPH6.8
リン酸緩衝液で洗浄し、この溶媒層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣を少量
の前記不活性溶媒に溶解し、バイオビーズＳ−シ
リーズ（スチレン−ジビニルベンゼン重合物：バ
イオラツド社製）のカラムに通導し、同じ溶媒で
展開するか、更に必要ならばシリカゲルカラムに
通導するなどの方法を組み合わせることにより行
なうことができ、かくして、反応混合物から式
（−ｄ）の化合物を単離することが出来る。 式（−ｄ）の化合物の水素添加分解は、それ
自体公知の方法に従つて行なうことができ、例え
ば、水：ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類等の溶媒中で、中性付近の緩衝剤の存在
下に、酸化白金、パラジウム−炭素、パラジウ
ム・ブラツク等の水添触媒の存在下で水素で処理
することにより行なうことができる。 かくして得られる上記式（−ｅ）の化合物
は、前述した如き方法で反応混合物から、通常は
塩の形態で単離することができる。 上記の方法において出発原料として用いられる
前記式（）の化合物は新規な化合物であり、こ
れは例えば、それ自体公知の前記抗生物質PS−
５から、従来公知のカルボキシル基含有抗生物質
（例：ペニシリン、セフアロスポリン等）に対し
て行なわれていると同様のエステル化法により、
例えば特開昭52−149374号公開公報の第36−48行
に記載のエステル化法により、下記式（） 式中、R2′は前記の意味を有する、 で示される抗生物質PS−５の未置換もしくは置
換ベンジルエステルを形成せしめ、次いでこの式
（）の化合物をＳ−酸化することにより製造す
ることができる。 式（）の化合物のＳ−酸化は、それ自体公知
の方法、例えばペニシリン系、セフアロスポリン
系などの硫黄含有β−ラクタム系抗生物質のＳ−
酸化に際して屡々利用される方法に従つて行なう
ことができる。 例えば、前記式（）の化合物は、７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸骨格に実質的に作用しない温和
な酸化剤、即ち、過安息香酸、オゾン、フエニジ
クロロ・イオダイド、過酸化水素、二酸化セレ
ン、又はメタ過ヨード酸ナトリウムなどと反応せ
しめられる。かかる温和な酸化剤としては有機過
酸が好適であり、特に過安息香酸及びｍ−クロロ
過安息香酸が挙げられ、最も好ましくはｍ−クロ
ロ過安息香酸のような置換過安息香酸が作用され
る。 式（）の化合物と上記酸化剤との反応は、不
活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等の溶媒中で、室温またはそれ以下、
好ましくは約−30゜〜約20℃程度の温和な温度条
件下に行なうのが有利である。該反応はかかる条
件下で通常３分間〜３時間の間に終了せしめるこ
とができる。 式（）の化合物の酸化に使用される酸化剤の
使用量は、酸化剤の種類や反応条件等に応じて広
範に変えることができるが、一般には、式（）
の化合物１モルに対して0.3〜1.8モル当量、好ま
しくは0.7〜1.3モル当量の範囲内が有用である。 反応終了後、Ｓ−酸化生成物である前記式
（）の化合物は、それ自体公知の種々の方法に
従つて単離精製することができ、通常、カルボン
酸型抗生物質の単離精製に際して屡々利用される
方法により反応液から単離することができる。 以上述べた方法で得られる、R2が水素原子で
ある場合の前記式（）の化合物は、それ自体公
知の方法に従い、例えば炭酸水素ナトリウム、り
ん酸二ナトリウム、りん酸二カリウム、２−エチ
ルヘキサン酸カリウム、アンモニアなどの無機塩
基；モノエチルアミン、ジメチルアミン、トリエ
チルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、ベンザチン、プロカインなどの有機塩
基で処理することにより、塩に変えることができ
る。 上記の方法において出発原料として使用される
式（）の化合物、例えば抗生物質PS−５は、
J.Antibiotics、31、480〜482（1978）並びに特開
昭58−121702号及び特開昭54−30195号公報に記
載されている如く発酵法により製造されるが、発
酵法により得られる抗生物質PS−５は下記式
（−ｂ） で示される５，６−トランス立体配置を有するこ
とが確認されており、この抗生物質PS−５から
誘導される本発明の前記式（）の化合物もま
た、下記式（−ａ） 式中、Ｙ及びR2は前記の意味を有する、 で示される５，６−トランス立体配置を有する。 本発明により提供される前記式（）の化合
物、殊に下記式（−ｂ） 式中、Ｙは前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩は、非常に優れた抗
菌活性を有する。例えば下記式 で示される化合物又はそのナトリウム塩の抗菌活
性は下記表−１に示すとおりである。
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸誘導
体に関し、さらに詳しくは下記式 式中、Ｙは水素原子又は基−Ｓ−R1を表わ
し、R1は未置換もしくは置換フエニル基、
シクロヘキシル基、又は窒素原子を１もしく
は２個含有する５もしくは６員の芳香複素環
式基を表わし、R2は水素原子又は未置換も
しくは置換ベンジル基を表わす、 で示される化合物及びR2が水素原子を表わす場
合の式（）の化合物の塩、その製造方法並びに
抗菌剤としての用途に関する。 ７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸誘導体として、特
開昭64−66697号公開公報は、下記一般式 を示し、２−、６−及び３−位の置換基Ｒ、R6、
R7及びR8に対して非常に広範な定義を与えてい
る。しかし、上記公開公報には、本発明の前記式
（）の化合物及びその類似化合物については全
く開示されていない。 本発明者らは先に、下記式（） で示される構造をもつ新規な抗生物質を開発し、
これを抗生物質PS−５と命名し公表した〔J.
Antibiotics、31、480〜482（1978）並びに特開昭
53−121702号及び昭54−30195号公報参照）。本発
明者らは上記抗生物質PS−５よりもさらに抗菌
活性及び／又は安定性等に優れた誘導体につき研
究を重ねた結果、前記式（）で示される化合物
が非常に優れた抗菌特性を有することを見い出し
本発明を完成した。 前記式（）において、「窒素原子を１もしく
は２個含有する５もしくは６員の芳香複素環式
基」としては、例えば２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリ
ミジニル、５−ピリミジニル、２−ピロリル、３
−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリ
ル、等が挙げられ、中でも、ピリジル及びピリミ
ジニル基が好適である。 また、「未置換もしくは置換フエニル基」及び
「未置換もしくは置換ベンジル基」におけるベン
ゼン環上の置換基としては、例えばハロゲン原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ハ
ロアルキル基、ニトロ基低級アルキルスルホニル
基等が挙げられ、該ベンゼン環はかかる基でヨノ
置換されていることが好ましい。かかる「未置換
もしくは置換フエニル基」の例にはフエニル、ｐ
−ニトロフエニル、ｐ−クロロフエニル、ｐ−メ
トキシフエニル、等が挙げられる。他方、かかる
「未置換もしくは置換ベンジル基」の具体例とし
ては、例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ
−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｏ−ク
ロロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−ブロ
モベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチル
スルホニルベンジル、ｐ−トリフルオロメチルベ
ンジル等が挙げられるが、中でも、ｐ−ニトロベ
ンジル基は水素添加分解により容易に離脱せしめ
ることができるので有利である。 なお、本明細書において「低級」なる語は、こ
の語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個
以下、好ましくは３個以下であることを意味す
る。 前記式（）で示される化合物のうち、好適な
群の化合物は、Ｙが基−Ｓ−R1を表わし且つこ
のR1が上記の芳香複素環式基を表わす場合の式
（）の化合物である。 また、前記式（）において、R2は未置換も
しくは置換ベンジル基よりも水素原子である場合
の方が抗菌活性上有利である。 R2が水素原子である場合の前記式（）の化
合物はまた塩の形で存在することができ、かかる
塩の例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩、リチウム塩の如きアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土類金属
塩；アルミニウム塩の如きその他の金属塩；アン
モニウム塩；モノエチルアミン、ジメチルアミ
ン、トリメチルアミン、モノエタノールアミン、
ジエタノールアミン等の如き第一級、第二級また
は第三級アミンによる塩；ベンザチン塩、プロカ
イン塩等の他の有機塩基による塩、などが包含さ
れ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましく、
就中、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩が好適である。 本発明により提供される前記式（）の化合物
又はその塩の代表例を示せば次のとおりである。 ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル、 ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸ナトリウム塩、 ３−フエニルチオ−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ベンジルエステル、 ３−フエニルチオ−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ナトリウム塩、 ３−ｐ−ニトロフエニルチオ−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル、 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ベンジルエステル、 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル、 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸 ３−（２−ピロリルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸ベンジルエステル、 ３−（２−ピロリルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（３−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル ３−（３−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸、 ３−（４−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル、 ３−（４−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、 ３−（２−イミダゾリルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステル、 ３−（２−イミダゾリルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、など 本発明によれば、Ｙが水素原子であり且つR2
が水素原子である場合の前記式（）の化合物、
すなわち下記式（−ｃ） で示される化合物又はその塩は、下記式（−
ａ） 式中、R3は水素原子または接触還元により
容易に離脱しうるエステル残基を表わす、 で示される化合物又はR3が水素原子である場合
の式（−ａ）の化合物の塩を接触還元すること
により製造することができる。 式（−ａ）の化合物又はその塩の接触還元
は、通常、中性付近の緩衝液の存在下に反応に不
活性な適当な溶媒中、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類等の中で、上記式
（−ａ）の化合物又はその塩を水素添加触媒の
存在下に水素で処理することにより行なうことが
できる。 使用しうる水素添加触媒としては、例えばパラ
ジウムオキシド、ラネーニツケル等が挙げられ、
中でも、パラジウムオキシドは、２，３−位間の
二重結合を飽和させる副反応を生ずることなく、
３−位の側鎖を選択的に離脱させるための触媒と
して特に適している。 上記接触還元における水素圧は臨界的ではない
が、一般に約1.0〜約7.0Kg／cm2、好ましくは約2.0
〜約4.0Kg／cm2の範囲内の水素圧を用いることが
有利であり、また、反応温度は通常約５〜約50
℃、好ましくは約20〜約30℃の範囲内とすること
ができる。 かくして、式（−ａ）の化合物又はその塩か
ら式（−ｃ）の化合物又はその塩が好収率で得
られる。反応混合物からの式（−ｃ）又はその
塩の単離はそれ自体公知の方法で行なうことがで
き、例えば、反応混合物から触媒等の不溶物を
去後、液をQAEセフアデツクス、QAE・セル
ローズなどの四級化アミノエチル・イオン交換担
体に吸着させ、中性リン酸緩衝液含有の濃度勾配
傾斜をつけた塩化ナトリウム溶液で溶出するか、
液に塩化ナトリウムを加えたのちダイヤ・イオ
ンHP−20AG、アンバーライトXAD−２などの
多孔性スチレン−ジビニルベンゼン重合担体に吸
着、水洗後、水−３％アセトン水の濃度勾配傾斜
法にて溶出して目的物を含有する区分をとり、凍
結乾燥することにより、純粋な式（−ｃ）化合
物又はその塩を得ることが出来る。 上記方法において出発原料として使用される式
（−ａ）化合物又はその塩は、前記のとおり、
Ｊ・Antibiotic、31、480〜482（1979）並びに特
開昭53−121702号及び特開昭54−30195号公報等
により既知の化合物である。 また、式（−ａ）における接触還元により容
易に離脱しうるエステル残基R3としては、例え
ば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、等の置換もしくは未置換ベンジル基が
有利に挙げられ、これら基は、式（−ａ）の化
合物を常法でエステル化することにより、例え
ば、式（−ａ）の化合物又はその塩を式R3′X
〔ただし、Ｘはハロゲン原子であり、R3′は上記接
触還元により容易に離脱しうるエステル残基を表
わす〕のハライドと反応させるか、或いは式（
−ａ）の化合物の酸ハライド、混合酸無水物等の
エステル形成性官能性誘導体をR3′OH〔ただし、
R3′は上記の意味を有する〕のアルコールと反応
させることにより、式（−ａ）の化合物に導入
することができる。 上記の如くして得られた前記式（−ｃ）の化
合物は、必要に応じて、常法でエステル化するこ
とにより、例えば、上記と同様に、式（−ｃ）
の化合物又はその塩を未置換もしくは置換ベンジ
ルハライドと反応させるか、或いは式（−ｃ）
のエステル形成性官能誘導体を未置換もしくは置
換ベンジルアルコールと反応させることにより、
未置換もくは置換ベンジルエステルに変えること
ができる、すなわち、前記式（）においてＹが
水素原子を表わし且つR2が未置換もしくは置換
ベンジルエステル基を表わす場合の化合物に変え
ることができる。 他方、Ｙが基−Ｓ−R1を表わす場合の前記式
（）の化合物は、本発明に従えば、 (A) 下記式（） 式中、R′2は未置換もしくは置換ベンジル基
を表わす、 で示される化合物を、 (i) 下記式（） R1−SH （） 式中、R1は前記の意味を有する、 で示されるチオール化合物と、必要により塩基の
存在下に、反応させるか、或いは (ii) 上記式（）のチオール化合物の反応性誘
導体と反応させ、 (B) 次いで、得られる下記式（−ｄ） 式中、R1及びR2′は前記の意味を有する、 で示される化合物を、必要に応じて、水素添加分
解に付することにより容易に製造することができ
る。 式（）の化合物と式（）のチオール化合物
又はその反応性誘導体との反応は、通常Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフ
ラン（THF）、ジオキサン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド（HMPA）、グライム等の溶媒中、特に
DMF中で、約−20℃以下、好ましくは約−30゜〜
約−50℃の範囲の低温条件下に行なうのが有利で
ある。該反応はかかる条件下で通常15分間〜60分
間の間に終了せしめることができる。 式（）のチオール化合物をそのまま使用する
場合には、塩基の存在で該反応を行なうことが望
ましく、使用可能な塩基としては、例えば水素化
ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメ
トキシド、カリウムブトキシド、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、等が包含され、これら
塩基は該チオール化合物１モルに対して少なくと
も0.9当量、好ましくは1.0〜1.2当量の割合で使用
することが有利である。 また、上記反応においては、塩基を存在させる
代りに、式（）のチオール化合物の反応性誘導
体を用いてもよく、かかる反応性誘導体の例とし
ては、ナトリウムエタンチオレート、ナトリウム
ブタンチオレート、カリウムエタンチオレート、
カリウムブタンチオレート等を挙げることができ
る。 式（）のチオール化合物又はその反応性誘導
体の使用量は臨界的ではないが、一般には、式
（）の化合物１モルに対して少なくとも1.0モ
ル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で用いるのが
有利である。 かくして、上記式（−ｄ）の化合物が得ら
れ、このものは必要に応じて下記の如き方法で単
離精製した後、水素添加分解に付することによ
り、基R2′を離脱せしめることができ、これによ
つて下記式（−ｅ） 式中、R1は前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩に変えることができ
る。 上記式（−ｄ）の化合物の単離精製は、例え
ば、反応混合物に水と混和しない不活性溶媒、例
えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、酢酸エ
チル等を加えて希釈し、PH8.7リン酸緩衝液又は
炭酸水素ナトリウム溶液で、そして次いでPH6.8
リン酸緩衝液で洗浄し、この溶媒層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧留去し、残渣を少量
の前記不活性溶媒に溶解し、バイオビーズＳ−シ
リーズ（スチレン−ジビニルベンゼン重合物：バ
イオラツド社製）のカラムに通導し、同じ溶媒で
展開するか、更に必要ならばシリカゲルカラムに
通導するなどの方法を組み合わせることにより行
なうことができ、かくして、反応混合物から式
（−ｄ）の化合物を単離することが出来る。 式（−ｄ）の化合物の水素添加分解は、それ
自体公知の方法に従つて行なうことができ、例え
ば、水：ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類等の溶媒中で、中性付近の緩衝剤の存在
下に、酸化白金、パラジウム−炭素、パラジウ
ム・ブラツク等の水添触媒の存在下で水素で処理
することにより行なうことができる。 かくして得られる上記式（−ｅ）の化合物
は、前述した如き方法で反応混合物から、通常は
塩の形態で単離することができる。 上記の方法において出発原料として用いられる
前記式（）の化合物は新規な化合物であり、こ
れは例えば、それ自体公知の前記抗生物質PS−
５から、従来公知のカルボキシル基含有抗生物質
（例：ペニシリン、セフアロスポリン等）に対し
て行なわれていると同様のエステル化法により、
例えば特開昭52−149374号公開公報の第36−48行
に記載のエステル化法により、下記式（） 式中、R2′は前記の意味を有する、 で示される抗生物質PS−５の未置換もしくは置
換ベンジルエステルを形成せしめ、次いでこの式
（）の化合物をＳ−酸化することにより製造す
ることができる。 式（）の化合物のＳ−酸化は、それ自体公知
の方法、例えばペニシリン系、セフアロスポリン
系などの硫黄含有β−ラクタム系抗生物質のＳ−
酸化に際して屡々利用される方法に従つて行なう
ことができる。 例えば、前記式（）の化合物は、７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸骨格に実質的に作用しない温和
な酸化剤、即ち、過安息香酸、オゾン、フエニジ
クロロ・イオダイド、過酸化水素、二酸化セレ
ン、又はメタ過ヨード酸ナトリウムなどと反応せ
しめられる。かかる温和な酸化剤としては有機過
酸が好適であり、特に過安息香酸及びｍ−クロロ
過安息香酸が挙げられ、最も好ましくはｍ−クロ
ロ過安息香酸のような置換過安息香酸が作用され
る。 式（）の化合物と上記酸化剤との反応は、不
活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素等の溶媒中で、室温またはそれ以下、
好ましくは約−30゜〜約20℃程度の温和な温度条
件下に行なうのが有利である。該反応はかかる条
件下で通常３分間〜３時間の間に終了せしめるこ
とができる。 式（）の化合物の酸化に使用される酸化剤の
使用量は、酸化剤の種類や反応条件等に応じて広
範に変えることができるが、一般には、式（）
の化合物１モルに対して0.3〜1.8モル当量、好ま
しくは0.7〜1.3モル当量の範囲内が有用である。 反応終了後、Ｓ−酸化生成物である前記式
（）の化合物は、それ自体公知の種々の方法に
従つて単離精製することができ、通常、カルボン
酸型抗生物質の単離精製に際して屡々利用される
方法により反応液から単離することができる。 以上述べた方法で得られる、R2が水素原子で
ある場合の前記式（）の化合物は、それ自体公
知の方法に従い、例えば炭酸水素ナトリウム、り
ん酸二ナトリウム、りん酸二カリウム、２−エチ
ルヘキサン酸カリウム、アンモニアなどの無機塩
基；モノエチルアミン、ジメチルアミン、トリエ
チルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、ベンザチン、プロカインなどの有機塩
基で処理することにより、塩に変えることができ
る。 上記の方法において出発原料として使用される
式（）の化合物、例えば抗生物質PS−５は、
J.Antibiotics、31、480〜482（1978）並びに特開
昭58−121702号及び特開昭54−30195号公報に記
載されている如く発酵法により製造されるが、発
酵法により得られる抗生物質PS−５は下記式
（−ｂ） で示される５，６−トランス立体配置を有するこ
とが確認されており、この抗生物質PS−５から
誘導される本発明の前記式（）の化合物もま
た、下記式（−ａ） 式中、Ｙ及びR2は前記の意味を有する、 で示される５，６−トランス立体配置を有する。 本発明により提供される前記式（）の化合
物、殊に下記式（−ｂ） 式中、Ｙは前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩は、非常に優れた抗
菌活性を有する。例えば下記式 で示される化合物又はそのナトリウム塩の抗菌活
性は下記表−１に示すとおりである。
【表】
【表】
なお、上記表−１で用いた被験菌の原語名は次の
とおりである。 枯草菌ATCC6633（Bacillus subtilis
ATCC6633） サルシナ・ルテア（Sarcina
lutea） 黄色ブドー球菌FDA209P（Staphylococcus
aureus FAD209P） 黄色ブドー球菌スミス株（Staphylococcus
aureus Smith） 黄色ブドー球菌ラツセル株（Staphylococcus
aureus Russell） 表皮ブドー球菌（Staphylococcus
epidermidis） アルカリゲネス・フエカリスA1（Alcaligenes
faecalis A1） シトロバクター・フロインデイイGN346
（Citrobacter freundii GN346） コマモナス・テリゲナＢ−996（Comamonas
terrigena Ｂ−996） エンテロバクター・アエロゲネスE19
（Enterobacter aerogenes E19） エンテロバクター・クロアカエ45
（Enterobacter cloacae 45） エンテロバクターE8（Enterobacter sp E8） 大腸菌Ｋ−12（Escherichia coli Ｋ−12） 〃 RGN823（Escherichia coli RGN823） クレブシエラ・ニユーモニエK13（Klebsiella
pneumoniae Ｋ−13） プロテウス・ミラビリスP6（Proteus
mirabillis P6） 〃 ・レトゲリP7（Proteus rettgeri
P7） 〃 ・ブルガリスGN（Proteus vulgaris
GN76） 〃 P22（Proteus sp P22） プロビデンシアP8（Providencia sp.P8） 緑膿菌IFO3445（Pseudomonas aeruginosa
IFO3445） 緑膿菌NCTC10490（Pseudomonas aeruginosa
NCTC10490） セラチア・マルセセンスS18（Serratia
marcescens S18） 〃T55（Serratia marcescens Ｔ 55） 上記の抗菌活性は次の如くして測定したもので
ある。すなわち、ハート・インフユージヨン寒天
培地“デイフコ”〔デイフコ・ラボラトリーズ製〕
を用いた寒天希釈検定法で前記式（−ｂ）の化
合物の上記表−１中の各種被験菌に対する最少発
育阻止濃度を測定した。 検体を滅菌蒸留水に溶解し、倍数希釈の溶液を
調製した。この抗生物質溶液１mlと溶解滅菌後約
60℃としたハート・インフユージヨン寒天培地
（デイフコ）９mlとを９cm径シヤーレ内で混和し
平板とした。 トリプトソイブイヨン培地〔栄研化学(株)製〕に
35℃で18〜20時間静置培養を行なつて得た上記表
に示す被験菌の種母液を、同じトリプトソイブイ
ヨン培地で希釈して、菌数を約108cells／mlに調
整し、マルチイノキユレーターで該抗生物質を含
む寒天平板に接種した。 この平板を35℃で20時間培養を行なつた後、生
育の有無を観察し、生育の認められない最低の濃
度をその菌に対するその化合物の最小発育阻止濃
度とする。 このようにして測定された式（−ｂ）の化合
物の抗菌スペクトルの特長を記述すれば次のとお
りである。 誘導された式（−ｂ）化合物の出発物質であ
るPS−５ナトリウム塩は、既知のβ−ラクタム
薬剤のなかで常用されているセフアゾリン
（CEZ）に比して優れた抗菌活性を示し、就中セ
フアゾリンが効かない緑膿菌、セラチア属菌、プ
ロテウス属菌、クレブシエラ属菌およびエンテロ
バクター属菌に有効であることが知られている。
しかし、式（−ｂ）の化合物は、すぐれた抗菌
活性を有するPS−５ナトリウム塩よりも、更に
全般的に抗菌活性が優れており、とりわけ芳香複
素環式基をもつ３−ヘテロサイクリルチオ誘導体
は、グラム陽性菌において約10〜20倍の抗菌力を
もち、グラム陰性菌に対しても同等か、それ以上
の活性、例えば大体２〜５倍の活性をもつてい
る。特に、３−（４−ピリジルチオ）誘導体（化
合物１）は最も抗菌的にすぐれた化合物として挙
げることが出来る。 また、式（−ｂ）の化合物を、５匹のマウス
に、それぞれ２mgずつ皮下投与し、投与５分後よ
り経時的に眼より少量の血液を、ヘパリナイズし
た毛細管中に採取し、遠心分離し、その上清（血
漿、プラズマ）中の該化合物濃度をコマモナステ
リゲナＢ−996を検定菌とするビオアツセイ法で
測定した。下記表−２に５匹のマウスの平均値を
記載する。
とおりである。 枯草菌ATCC6633（Bacillus subtilis
ATCC6633） サルシナ・ルテア（Sarcina
lutea） 黄色ブドー球菌FDA209P（Staphylococcus
aureus FAD209P） 黄色ブドー球菌スミス株（Staphylococcus
aureus Smith） 黄色ブドー球菌ラツセル株（Staphylococcus
aureus Russell） 表皮ブドー球菌（Staphylococcus
epidermidis） アルカリゲネス・フエカリスA1（Alcaligenes
faecalis A1） シトロバクター・フロインデイイGN346
（Citrobacter freundii GN346） コマモナス・テリゲナＢ−996（Comamonas
terrigena Ｂ−996） エンテロバクター・アエロゲネスE19
（Enterobacter aerogenes E19） エンテロバクター・クロアカエ45
（Enterobacter cloacae 45） エンテロバクターE8（Enterobacter sp E8） 大腸菌Ｋ−12（Escherichia coli Ｋ−12） 〃 RGN823（Escherichia coli RGN823） クレブシエラ・ニユーモニエK13（Klebsiella
pneumoniae Ｋ−13） プロテウス・ミラビリスP6（Proteus
mirabillis P6） 〃 ・レトゲリP7（Proteus rettgeri
P7） 〃 ・ブルガリスGN（Proteus vulgaris
GN76） 〃 P22（Proteus sp P22） プロビデンシアP8（Providencia sp.P8） 緑膿菌IFO3445（Pseudomonas aeruginosa
IFO3445） 緑膿菌NCTC10490（Pseudomonas aeruginosa
NCTC10490） セラチア・マルセセンスS18（Serratia
marcescens S18） 〃T55（Serratia marcescens Ｔ 55） 上記の抗菌活性は次の如くして測定したもので
ある。すなわち、ハート・インフユージヨン寒天
培地“デイフコ”〔デイフコ・ラボラトリーズ製〕
を用いた寒天希釈検定法で前記式（−ｂ）の化
合物の上記表−１中の各種被験菌に対する最少発
育阻止濃度を測定した。 検体を滅菌蒸留水に溶解し、倍数希釈の溶液を
調製した。この抗生物質溶液１mlと溶解滅菌後約
60℃としたハート・インフユージヨン寒天培地
（デイフコ）９mlとを９cm径シヤーレ内で混和し
平板とした。 トリプトソイブイヨン培地〔栄研化学(株)製〕に
35℃で18〜20時間静置培養を行なつて得た上記表
に示す被験菌の種母液を、同じトリプトソイブイ
ヨン培地で希釈して、菌数を約108cells／mlに調
整し、マルチイノキユレーターで該抗生物質を含
む寒天平板に接種した。 この平板を35℃で20時間培養を行なつた後、生
育の有無を観察し、生育の認められない最低の濃
度をその菌に対するその化合物の最小発育阻止濃
度とする。 このようにして測定された式（−ｂ）の化合
物の抗菌スペクトルの特長を記述すれば次のとお
りである。 誘導された式（−ｂ）化合物の出発物質であ
るPS−５ナトリウム塩は、既知のβ−ラクタム
薬剤のなかで常用されているセフアゾリン
（CEZ）に比して優れた抗菌活性を示し、就中セ
フアゾリンが効かない緑膿菌、セラチア属菌、プ
ロテウス属菌、クレブシエラ属菌およびエンテロ
バクター属菌に有効であることが知られている。
しかし、式（−ｂ）の化合物は、すぐれた抗菌
活性を有するPS−５ナトリウム塩よりも、更に
全般的に抗菌活性が優れており、とりわけ芳香複
素環式基をもつ３−ヘテロサイクリルチオ誘導体
は、グラム陽性菌において約10〜20倍の抗菌力を
もち、グラム陰性菌に対しても同等か、それ以上
の活性、例えば大体２〜５倍の活性をもつてい
る。特に、３−（４−ピリジルチオ）誘導体（化
合物１）は最も抗菌的にすぐれた化合物として挙
げることが出来る。 また、式（−ｂ）の化合物を、５匹のマウス
に、それぞれ２mgずつ皮下投与し、投与５分後よ
り経時的に眼より少量の血液を、ヘパリナイズし
た毛細管中に採取し、遠心分離し、その上清（血
漿、プラズマ）中の該化合物濃度をコマモナステ
リゲナＢ−996を検定菌とするビオアツセイ法で
測定した。下記表−２に５匹のマウスの平均値を
記載する。
【表】
試験した式（−ｂ）の化合物は何れも吸収よ
く、可成り高い最高濃度を与えた。中でも、３−
ヘテロサイクリルチオ−誘導体はすぐれた最高濃
度を与えた。また、式（−ｂ）において３−位
のＳ側鎖に芳香族基をもつた化合物は長い半減期
を与え、血中濃度持続性がよかつた。 次に、スタフイロコツカス・アウレウス・スミ
ス株をマウス当り５×105細胞ずつ腹腔内に感染
させたマウス（１区５匹、雄ddyマウス、静岡）
を用いて、前記の式（−ｂ）の化合物の生体内
活性を測定した。感染２時間後に、式（−ｂ）
の化合物のナトリウム塩を含有する注射液を皮下
投与した。感染治療試験の結果（CD50）を下記
表−３に示す。原料物質のPS−５ナトリウム塩
く、可成り高い最高濃度を与えた。中でも、３−
ヘテロサイクリルチオ−誘導体はすぐれた最高濃
度を与えた。また、式（−ｂ）において３−位
のＳ側鎖に芳香族基をもつた化合物は長い半減期
を与え、血中濃度持続性がよかつた。 次に、スタフイロコツカス・アウレウス・スミ
ス株をマウス当り５×105細胞ずつ腹腔内に感染
させたマウス（１区５匹、雄ddyマウス、静岡）
を用いて、前記の式（−ｂ）の化合物の生体内
活性を測定した。感染２時間後に、式（−ｂ）
の化合物のナトリウム塩を含有する注射液を皮下
投与した。感染治療試験の結果（CD50）を下記
表−３に示す。原料物質のPS−５ナトリウム塩
【表】
は、この表−３の結果から明らかなとおり、４−
ピリジルチオ化合物（化合物１）、２−ピリジル
チオ化合物（化合物２）および２−ピリミジニル
チオ化合物（化合物３）は、出発原料のPS−
５・ナトリウム塩よりも明らかに優れた治療効果
を示す。 また、式（−ｂ）の化合物中、４−ピリジル
チオ化合物（化合物１）、２−ピリジルチオ化合
物（化合物２）、２−ピリミジニルチオ化合物
（化合物３）、および３−フエニルチオ化合物（化
合物５）を、マウス当り20mg（１ｇ／Kg）まで腹
腔投与したが、マウスを死に至らしめた化合物は
認められなかつた。 以上、試験管内および生体内活性データから下
記式（−ｂ） で示される化合物又はその塩において、Ｙ＝−Ｓ
−R1で且つR1が含窒素複素環式基である場合の
化合物、即ち、R1が４−ピリジル、２−ビリジ
ルおよび２−ピリミジルなどである場合の化合物
（前記化合物１、２および３など）及びその塩が
抗菌剤として特に好適であると言うことができ
る。 以上述べた式（−ｂ）の化合物またはその塩
は、前述したとおり、抗菌活性を示し、グラム陽
性及びグラム陰性細菌による感染症の予防、治療
及び／又は処置のための抗菌剤の活性成分とし
て、人間のみならず、人間以外の動物例えば哺乳
動物、家禽類、魚類等に対する細菌感染症の予
防、治療、処置等のために有効に使用することが
できる。 前記式（−ｂ）の化合物またはその塩は、経
口的、局所的又は非経口的（静脈内、筋肉内、腹
腔内、など）に投与することができ、これら投与
方法に応じて、通常行なわれている如く種々の薬
剤形態に製剤して使用することができる。例え
ば、式（−ｂ）の化合物またはその塩は製薬学
的に許容し得る担体材料、希釈剤などと共に、固
体形態（例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、糖衣錠、トローチ、粉末、スプレー剤、坐薬
など）、半固体形態（例えば軟膏、クリーム、半
固体状カプセル剤など）、或いは液体形態（例え
ば、液剤、乳剤、懸濁剤、ローシヨン、シロツプ
剤、注射剤、液体スプレーなど）に製剤すること
ができる。 前記式（−ｂ）の化合物またはその塩を含有
する単位投与剤型は、液体、半固体、固体の如何
を問わず、一般に0.1〜99重量％、好ましくは10
〜60重量％の活性成分を含有することができる。
その薬剤中の活性成分の含有量は該薬剤の剤型や
その全量によつて変るが、通常約10mgから約1000
mg、好ましくは約100mgから約1000mgの範囲とす
ることができる。 非経口投与における単位投与の剤型は、通常純
度100％に近い本発明の式（−ｂ）の化合物ま
たはその塩を滅菌水に溶かしたものか、または容
易に溶液にすることのできる溶解性粉末にしたも
のとすることができる。 次に実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ ３−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル（PS−5.ベンジルエステル）の製法 J.Antibiotics、31、480〜482（1978）に記載の
方法で製造した３−（２−アセタミドエチルチオ）
−６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム（以下PS−５・ナトリウム塩と略称する）
1204mg（純度82％）の乾燥ジメチルホルムアミド
（以下DMFと略称する）200ml溶液にトリエチル
アミン4.75mlを加え、窒素気流中、−70℃にて撹
拌しながらベンジルブロマイド3.68mlを加えた。
室温にもどして３時間撹拌した後、反応混合物を
1000mlのベンゼンに注ぎ、0.1M、PH6.8リン酸緩
衝液300mlにて３回洗浄後、溶媒層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を30％以下にて減圧留
去後、少量のベンゼンに溶解し、ベンゼンを展開
剤としてバイオ−ビ−スＳ−X3を用いたカラム
クロマトグラフイ−（120ｇ、3.2×75.0cm）に付
し、次いで各溶出フラクシヨンを薄層クロマトグ
ラフイ−（以下TLCと略称する）で確認して目的
物含有フラクシヨンを集め、減圧下、溶媒を留去
して無色油状物1081mgを得た。 〔α〕21 D＋19.97゜（c0.33、CHCl3）。 UVλMeOH naxnm（ε）：318（11000）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3430（CONH）、1770（β−ラクタム
CO）、1690（エステルCO）、1665（CONH）。 NMR（CDCl3）δ：1.04（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、
CH2 CH3 ）、1.70〜2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、1.96
（3H、ｓ、COCH3）、2.80〜3.60（7H、ｍ、
3XCH2、CH）、3.94（1H、dt、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝３
Hz、Ｃ−5H）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArC
Ｈ・Ｈ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、
5.90〜6.10（1H、brs、ＮＨ）、7.34（5H、
distorted、ｓ、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：388（M+）。 実施例 ２ ３−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸−（ｐ−ニト
ロベンジル）エステル（PS−５・ｐ−ニトロ
ベンジルエステル）の製造 PS−５ナトリウム塩275mgを乾燥DMF20mlに
溶解し、室温にて撹拌しながらトリエチルアミン
197μを加えた。十分後、ｐ−ニトロベンジル
ブロマイド179mgを乾燥DMF5mlに溶かした溶液
を撹拌しながら５℃にて加え、同温度で３時間撹
拌した。反応終了後、反応混合物をベンジル150
mlに注ぎ、0.1M、PH6.8の燐酸緩衝液100mlにて
３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下溶液を溜去し、残留物をシリカゲル30ｇ
（1.8×30cm）を用いてカラムクロマトグラフイ−
に付し、ベンゼン−アセトン（３：１）溶出区分
の溶媒溜去残留物として黄色結晶を得た。これを
ベンゼンより再結晶するとmp.163〜165℃の黄色
針状晶240mgを得た。 〔α〕21 D＋70.7゜（c1.00、CHCl3）。 UVλCHCl3 naxnm（ε）：322（12800）、269（12000）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3460（NHCO）、1780（β−ラクタム
CO）、1710（エステルCO）、1675（NHCO）、1560
（NO2）、1350（NO2）。 NMR（CDCl3）δ：1.04（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、
CH2 CH3 ）、1.90（2H、dq、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝２Hz、
ＣH2 CH3）、1.96（3H、ｓ、NHCOCH3 ）、2.80〜
3.60（7H、ｍ、3XCH2、CH）、3.98（1H、dt、Ｊ
＝８Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５Ｈ）、5.19（1H、ｄ、
Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、5.49（1H、ｄ、Ｊ＝14
Hz、ArCH・Ｈ）、5.95（1H、brs、ＮＨ）、7.61
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArＨ）、8.18（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：433（M+）、363（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）。 Ａnal.Calcd.for C20H23O6N3S：Ｃ、55.43：Ｈ、
5.35：Ｎ、9.70。Found：Ｃ、55.29：Ｈ、5.24：
Ｎ、9.40。 実施例 ３ PS−5.ベンジルエステルのスルホキシドの製
法 実施例１で得たPS−5.ベンジルエステル50mg
を乾燥塩化メチレン５mlに溶解し、氷水で冷却、
撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸28.74mg
（原料に対し1.1倍モル）を乾燥塩化メチレン１ml
に溶かした液を滴加し、同温度で15分間激しく撹
拌した。反応終了後、塩化メチレン50mlを加えて
希釈し、0.1M、PH8.7および6.8リン酸緩衝液それ
ぞれ25mlでそれぞれ２回洗浄する。溶媒層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、直ちに
ベンゼン１mlに溶解した。ベンゼンで予め膨潤さ
せたバイオ・ビースＳ−X3カラム（1.2×75.0cm）
に前記濃縮液を注加し、ベンゼンで展開後、目的
物質を含有するフラクシヨンを集め、減圧下溶媒
を留去して無色乾固物53.5mgを得た。 〔α〕21 D−43.96（c1.00、MeOH）。 UVλMeOH naxnm（ε）：307（4440）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3400（ＮＨCO）、1790（β−ラクタ
ムCO）、1710（エステルCO）、1670（NHCO）。 NMR（CDCl3）δ：1.04（8H、ｔ、Ｊ＝８Hz、Ｊ
＝3H2CH2 CH3 ）、1.64〜2.02（2H、ｍ、CH2
CH3）、1.94（3H、ｓ、COCH3）、2.88〜3.80（7H、
ｍ、3XCH2、ＣＨ）、３・88〜4.20（1H、ｍ、Ｃ
−５ Ｈ）、5.26（2H、ｓ、ArCＨ 2）、7.36（5H、
ｓ、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：404（M+）。 実施例 ４ PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステルのスル
ホキシドの製造 PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステル240mgを
乾燥塩化メチレン25mlに溶解し−30℃に冷却し
た。ｍ−クロロ過安息香酸104.9mgを12mlの乾燥
塩化メチレンに溶解して上記の溶液に撹拌しなが
ら加え、同温度で40分間反応させた。反応終了
後、予じめ酢酸エチル100mlにトリエチルアミン
0.09mlを加えて氷冷した溶液を調製しておき、こ
の中に反応液をあけた。５分間、氷冷し撹拌した
後、酢酸エチル100mlを加えて分液漏斗に移し、
氷冷した0.1MPH6.8燐酸緩衝液で４回洗浄した。
溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ベンゼ
ンを加えて１mlまで減圧濃縮した。濃縮液を予め
ベンゼン−アセトン（１：１）で湿潤したシリカ
ゲルカラム18ｇ（42ml、2.0×13.4cm、前出のシ
リカゲルに同じ）に通導し、約50mlの同溶媒で展
開すると、この区分に原料が14.1mg溶出された。
さらにベンゼン−アセトン（１：２）約60mlで展
開した後、ベンゼン−アセトン（１：３）70mlで
展開すると表題の目的化合物が溶出された（収量
211mg、89％）。この物質のシリカゲルTLCプレ
ート（前出のTLCプレートに同じ）でのRf値は
ベンゼン−アセトン（１：２）で0.36を示した。 〔α〕21 D＋18.0゜（c1.00、CHCl3）。 UVλCHCl3 naxnm（ε）：267（13079）、310（7775）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3460（NHCO）、1785（β−ラクタム
CO）、1720（エステルCO）、1680（NHCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2 CH3 ）、1.70〜
2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、2.00（3H、ｓ、
NHCOCH3 ）、3.00〜3.88（7H、ｍ、3XCH2、
CH）、3.92〜4.28（1H、ｍ、CH）、 5.12〜5.60（2H、distorted ｄ、ArCＨ・Ｈ、
ArCH・Ｈ）、 6.25〜6.55（1H、brs、ＮＨ）、 7.52〜7.72（2H、ArＨ）、 8.12〜8.28（2H、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：449（M+）FD Mass）。 実施例 ５ ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルの製造 PS−5.p−ニトロベンジルエステルのスルホキ
シド300mgの無水DMF40ml溶液に、−45℃に冷却
し、撹拌しながら、シクロヘキサンチオール
106μおよびトリエチルアミン111μを加え、
同温度にて40分間撹拌しつづけた後、反応混合物
をベンゼン200ml中に注加し、0.1M、PH6.8リン
酸緩衝液150ml×４で洗浄後、合わせた水層をベ
ンゼン70ml×３で抽出し、合わせた有機層をさら
に同じ緩衝液70ml×２で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られる黄色油状
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイ−（30
ｇ、2.6×12cm、溶媒系ベンゼン−アセトン＝
40：１）にて製精し、目的物の黄色粉末175.2mg
を得た（収率61％）。 Rf：0.43（ベンゼン−アセトン＝20：１）。 〔α〕22 D：＋42.6（c1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：325（15600）、270（12800）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1770、（β−ラクタムCO）、1695
（エステルCO））。 NMR（CDCl3）δ： 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.2〜2.1（12H、ｍ、CH2 CH3）、Cyclohexyl
CH2）、 2.8〜3.2（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−6H、
SCH）、 3.94（1H、dt、Ｊ＝9.0Hz、Ｊ＝3.0 PH、Ｃ−
5H）、 5.18（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.50（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.62（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArH）、 8.18（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：430（M+）、360（M+−Et−CH＝
Ｃ＝Ｏ） 実施例 ６ ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造 ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル37mgｒを、ジオキサン２mlと0.1M、PH8.4リ
ン酸緩衝液1.5mlとの混合溶媒に溶解し、酸化白
金40mgｒを加え、パールの還元装置（水素圧４Kg
ｒ／cm2）にて室温で４時間反応を行つた。しかる
後ろ過助剤を加えて触媒を去し、ろ液を予じめ
0.01Mリン酸緩衝液で処理したQAE−セフアデ
ツクスＡ−25カラム（1.1×20cm：四級化アミノ
エチル・デキストランゲル、フアルマシア社製）
に５℃にて吸着させ、０〜0.4M塩化ナトリウム
濃度勾配傾斜法（0.01Mリン酸緩衝液100mlと、
0.4M塩化ナトリウム濃度の0.01Mリン酸緩衝液
100mlを使用）で溶出した。この溶出液中、λnax
301onに紫外線吸収を有する区分を集め、塩化ナ
トリウムを加え、塩濃度３％とし、ダイヤイオン
HP−20AGカラム（1.1×20cm、多孔性のジビニ
ルベンゼン・スチレン重合物：三菱化成社製）に
吸着させ、０〜30％アセトン濃度勾配傾斜法（イ
オン交換水100mlと30％アセトン100mlを使用）で
溶出し、高速液体クロマトグラムでλnax301onに
紫外線吸収を有する区分を集め、凍結乾燥し、目
的物90mgｒを得た（収率33％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：305（6600）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液（PH
7.0） NMR（D2O）δ： 1.04（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.2〜2.2（12H、ｍ、CH2 CH3、cyclohexyl
CH2） 3.0〜3.4（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６ Ｈ、
Ｓ−ＣＨ）、 4.02（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz Ｃ−５
Ｈ）。 実施例 ７ ３−（フエニルチオ）−６−エチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テルの製造 100mg（0.223mmol）のPS−５・ｐ−ニトロベ
ンジルエステルのスルホキシドを80mlの無水
DMFに溶解し、−50℃に冷却した。この溶液にか
きまぜながら37μ（0.267mmol）のトリエチル
アミンを加えた。更に27.4μ（0.267mmol）の
チオフエノールを加え、10分間反応させた。反応
液を300mlのベンゼンに注ぎ、これを0.1Mリン酸
緩衝液（Hz6.8）（150ml×３）で洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ベンゼンを
減圧留去し、淡黄色油状物を得た。 このものを10ｇのシリカゲルをベンゼンで充填
したカラム（φ1.2×20cm）に付し、ベンゼン−ア
セトン（80：1ν／ν）の溶媒で展開し溶出した。
その一部を薄層クロマトグラフイーにスポツトし
て展開後、360nmのUVライトを照射して目的物
を検索し、目的物を含む区分を集め、溶媒を減圧
留去することによつて、55.1mgの目的物を得た
（収率65.2％）。 〔α〕22 D＋3.0゜（c1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：320（11000）、271（9100）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1710（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７、５Hz、CH2 CH3 ）、 1.6〜1.90（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.66（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４ Ｈ）、 3.02（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.82（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.24、5.54（2H、each ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ
Ｈ）、 7.28〜7.60（5H、ｍ、ArＨ）、 7.68（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.24（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：424（M+）、 354（M+−EtCH＝Ｃ＝
Ｏ）。 実施例 ８ ３（フエニルチオ）−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸ナトリウム塩 ３−フエニルチオ−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル120
mgをジオキサン6.5ml−0.1Mリン酸緩衝液（PH
8.5）6.0ml混合溶媒に溶解し、酸化白金100mgを
加え、パールの還元装置（水素圧４Kg／cm2）で室
温にて４時間反応を行なつた。触媒を別し、
液を前記実施例６におけると同様に処理し精製し
て、31.8mgの目的物を得た（収率36％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：303（10600）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液 NMR（D2O）δ： 0.96（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜1.90（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 2.40〜2.90（2H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ）、 3.15（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ） 3.86（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 7.35〜7.65（5H、ｍ、ArＨ）。 実施例 ９ ３−（ｐ−ニトロフエニルチオ）−６−エチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステルのスル
ホキシド200mg（0.445mmol）を無水DMF15mlに
溶かし、−45℃に冷却し撹拌しながらトリエチル
アミン160μ（1.15mmol）を加えた後、ｐ−ニ
トロチオフエノール138mg（0.890mmol）を無水
DMF0.5mlにとかして加え、60分間反応させた。
以下実施例７と同様に精製して51.8mgの目的物を
得た（収率24.8％）。 〔α〕22 D＋32.2゜（c1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：266（17800）、310sh（12400）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1755（β−ラクタムCO）、1700（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.02（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.78（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−４ Ｈ）、 2.96〜3.20（1H、ｍ、Ｃ−６ Ｈ）、 3.92（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.24（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.50（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.64（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）、 8.18（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：469（M+）、399 （M+−Et−CH＝Ｃ＝
Ｏ）。 実施例 10 ３−（フエニルチオ）−６−エチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸−ベンジルエステルの製造 実施例７において、PS−５・ｐ−ニトロベン
ジルエステルのスルホキシド100mg（0.223mmol）
の代りにPS−５・ベンジルエステルのスルホキ
シド86mg（0.220mmol）を用いた以外は、実施例
７と同様な反応および処理法で精製して52.0mgの
目的物を得た（収率71.9％）。 UVλTHF naxnm（ε）：319（11500）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1775（β−ラクタムCO）、1700（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 0.96（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜1.90（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.62（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４ H2）、 2.98（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.78（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.27（2H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 5.42（2H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 7.20〜7.60（10H、ｍ、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：379（M+）、 309（M+−EtCH＝Ｃ＝
Ｏ）。 実施例 11 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルの製造 150mg（0.372mmol）のPS−５・ｐ−ニトロベ
ンジルスルホキシドを40mlの乾燥DMFに溶解し、
−50℃に冷却した。撹拌しながら、この溶液に
64.5mg（0.488mmol）の４−ピリジルメルカプタ
ンのナトリウム塩を10mlの乾燥DMFにとかした
溶液を加え、40分間反応させた。反応液を150ml
のベンゼンに注ぎ、これを0.1Mリン酸緩衝液
（PH8.5）（70ml×３）で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼンを減圧留去
し、淡黄色油状物を得た。 このものを、８ｇのシリカゲルをベンゼンで充
填したカラム（1.0×15cm）に付し、ベンゼン−
アセトン（５：1ν／ν）溶媒で展開し溶出した。
分画した各フラクシヨンから薄層クロマトグラフ
イーによつて目的物を検索し、目的物を含む区分
を集め、溶媒を減圧濃縮することによつて、47mg
の目的物を得た（収率29.7％）。 〔α〕22 D：＋18.4゜（C1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：322（7900）、267（8700）。 IRCHCl3 naxcm-1：1785（β−ラクタムCO）、1720（エス
テルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.10（3H、ｔ、Ｊ＝7.、５Hz、CH2 CH3 ）、 1.64〜2.04（2H、ｍ、CH2 CH3） 2.60〜3.24（3H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６
Ｈ）、 3.92（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.30（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.58（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.40（2H、dd、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝３Hz）、PyH）、 7.68（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.41（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.60（2H、dd、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝８Hz、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：425（M+）、355 （M+−EtCH＝Ｃ＝Ｏ）。 実施例 12 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸の製造 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル54mg
を、２mlのジオキサンと２mlの0.1Mリン酸緩衝
液（PH7.0）の混合溶媒に溶解し、54mgの酸化白
金を加え、パールの還元装置（水素圧４Kg／cm2）
で室温４時間反応を行なつた。触媒を別し、
液と洗液をあわせ、約３分の２量まで減圧濃縮し
た。この液に2.5ｇの塩化ナトリウムを加え、更
に水を加えて50mlとした。これをダイヤイオン
HP20AGカラム（φ1.1×20cm、前出の樹脂に同
じ）に付し、合計量300mlの０〜30％アセトン水
濃度勾配傾斜法によつて溶出した、５ｇづつのフ
ラクシヨンに分画し、各フラクシヨンを高速液体
クロマトグラフイーで検索し、λnax303nmに紫外
線吸収を有する区分を集め、凍結乾燥することに
よつて、20.7mgの目的物を得た（収率56.3％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：303（8500）。 ※0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0） NMR（D2O）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.64〜2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.92（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４ Ｈ）、 3.34（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 4.06（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 7.50（2H、dd、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝８Hz、PyH）、 8.30〜8.60（2H、ｍ、PyH）。 実施例 13 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ベンジルエステルの
製造 実施例11において、PS−５・ｐ−ニトロベン
ジルエステルのスルホキシド150mg（0.372mol）
の代りにPS−５・ベンジルエステルのスルホキ
シド43mg（0.124mmol）を用いた以外は、実施例
11と同様の操作を行ない、８mgの目的物を得た
（収率39.5％）。 UVλTHF naxnm（ε）：322（8100）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1785（β−ラクタムCO）、1720（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.07（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜2.00（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 2.50〜3.20（3H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６
Ｈ）、 3.88（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.36（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 5.49（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 7.30〜7.44（2H、ｍ、PyH）、 8.50〜8.70（2H、ｍ、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：380（M+）、310（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）。 実施例 14 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルの製造 PS−５−ｐ−ニトロベンジルエステルスルホ
キシド50mgの乾燥DMF30ml溶液に、−45゜にて撹
拌下に、２−ピリジルメルカプタン・ナトリウム
塩17.8mg（２−メルカプトピリジン14.8mgおよび
水素化ナトリウム6.4mgより製造）の乾燥DMF1
ml溶液を滴下した。同温度にて10分間撹拌後、反
応混合物をベンゼン100mlに加え、0.1M、PH6.8
リン酸緩衝液100mlにて４回洗浄後、溶媒を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去すると、黄
色油状物が得られた。この油状物をシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフイー（30ｇ、2.6×
12cm）を行ない、ベンゼン−アセトン（40：１、
ν／ν）より無色粉末14.9mgを得た。 〔α〕22 D：＋16.2℃（C1.00、THF）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1710（エ
ステルCO）。 UVλTHE naxnm（ε）：325（16900）、269（12100）。 NMR（CDCl3）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜2.10（2H、ｍ、ＣH2 CH3） 2.92（1H、dd、Ｊ＝18Hz、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４
Ｈ）、 3.22（1H、dd、Ｊ＝18Hz、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４
Ｈ）、 3.07（1H、dt、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.92（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.26（1H dd、Ｊ＝14Hz、ArCＨＨ）、 5.53（1H、dd、Ｊ＝14Hz、ArCHＨ）、 7.40〜7.80（3H、ｍ、PyH）、 7.63（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）、 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）、 8.58（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝２Hz、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：425（M+）、355 （M+−EtCH＝Ｃ＝Ｏ）。 実施例 15 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸の製造 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエス
テル70mlをジオキサン３ml、0.1MPH6.8リン酸緩
衝液1.7mlの混合溶媒に溶解し、酸化白金70mgｒ
を加え、パールの還元装置（水素圧4.0Kgｒ／cm2）
を用いて室温で４時間接触環元に付した。反応終
了後、ろ過助剤を用い触媒をろ別し、ろ液を実施
例11と同様に処理し精製した目的物19.9mgｒを得
た（収率41.9％）。 UVλnaxnm（ε）：305（12900）。 NMR（CDCl3）δ： 0.99（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.80（2H、dq、Ｊ＝7.5Hz CH2 CH3）、 2.82（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz Ｃ−４ Ｈ）、 3.26（1H、dt、Ｊ＝7.5Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.98（1H、dt、Ｊ＝9.0Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ） 7.41、7.62、7.83and8.45（1H、each ｍ、
ArH）。 実施例 16 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 100mg（0.223mmol）のPS−５・ｐ−ニトロベ
ンジルのスルホキシドを15mlの乾燥DMFに溶解
し、−35℃に冷却した。撹拌しながら、33.5mg
（0.245mmol）の２−メルカプトピリミジンナト
リウム塩を６mlの乾燥DMFにとかした溶液を加
えた。40分間反応させた後、反応液を80mlのベン
ゼンに注ぎ、0.1Mリン酸緩衝液（PH8.4）（50ml
×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去することによつて
淡黄色油状物を得た。 このものを、10ｇのシリカゲルをベンゼンで充
填したカラム（1.2×18cm）に付し、ベンゼン−
アセトン（50：3ν／ν）溶媒で展開した。分画し
た各フラクシヨンを薄層クロマトグラフイーで検
索し、目的物を含有する区分を集め、溶媒を減圧
濃縮することにより、30mgの目的物を得た（収率
31.6％）。 〔α〕22 D：＋38.4゜（c0.47、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：322（9800）、268（10300）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1715（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.68〜2.00（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 3.00〜4.10（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−５
Ｈ、Ｃ−６ Ｈ） 5.28（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.52（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.04（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−5′ Ｈ）、 7.62（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.56（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−
６ Ｈ）、 Mass（ｍ／ｅ）： 426（M+）、
356（M+−EtCH＝Ｃ＝Ｏ） 実施例 17 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸の製造 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジル
エステル63.4mgを、ジオキサン3.2ml−0.1Mリン
酸緩衝液（PH6.86）1.2ml溶液にとかし、70mgの
酸化白金を加え、パールの還元装置（水素圧４
Kg／cm2）で室温４時間反応した。触媒を別し、
液を洗液をあわせ、PHを7.2にあわせた後、約
３分の２量に減圧濃縮した。濃縮液に塩化ナトリ
ウム２ｇを加えた後、水を加えて70mlにした。こ
の溶液をダイヤイオンHP20AGカラム（1.1×20
cm）に付し、合計量300mlの０〜50％（ν／ν）
アセトン水濃度勾配傾斜法によつて溶出した。各
フラクシヨンを高速液体クロマトグラフイーで検
索し、λnax300nmに紫外線吸収を有するフラクシ
ヨンを集め、凍結乾燥することによつて、16.8mg
の目的物を得た（収率39％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：297（6400）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0） NMR（D2O）δ： 1.02（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ） 1.68〜2.04（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 2.84〜3.52９（3H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６
Ｈ） 4.14（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝８Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 7.35（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−5′ Ｈ）、 8.64（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−4′ Ｈ、Ｃ−
6′ Ｈ）。 実施例 18 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステル
の製造 実施例16においてPS−５・ｐ−ニトロベンジ
ルエステルのスルホキシド100mg（0.223mmole）
に代えてPS−５・ベンジルエステルのスルホキ
シド44mg（0.114mmol）を用いた以外は、実施例
16と同様の方法で精製し、16mgの目的物を得た。 UVλTHF naxnm（ε）：321（9900）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1715（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.04（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.63〜1.95（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 3.00〜4.10（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−５
Ｈ、Ｃ−６ Ｈ）、 5.34（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.40（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 7.10〜8.00（8H、ｍ、PyH、ArH）、 8.50〜8.64（1H、distorted ｄ、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：381（M+）、311（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）。 実施例 19 ６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩の製造 PS−５・ナトリウム塩110mgを0.01Mリン酸緩
衝液（PH7.3）10mlに溶解後、パラジウムオキシ
ド500mgを加え、室温、常圧で還元を行なつた
（石井の還元装置）。反応６時間後、反応液を過
し、液50mlをQAEセフアデツクスカラム（100
ml）に吸着させ、0.01Mリン酸緩衝液300mlと
0.3M塩化ナトリウム含有0.01Mリン酸緩衝液300
mlによる０〜0.3M塩化ナトリウム濃度勾配傾斜
法により溶出し、さきに出て来た268nmに吸収極
大をもつ目的物の画分を採取した。この画分30ml
には少量のPS−５が存在したので塩化ナトリウ
ム２ｇを添加した後、ダイヤイオンHP−20AG
カラム（20ml）に吸着させ、３％塩化ナトリウム
５ml、次いで蒸溜水20mlで洗浄後、水−３％アセ
トン水による濃度勾配傾斜法で溶出し、242nmお
よび265nmで吸収極大をもつ目的物の画分を採取
し、凍結乾燥を行つた13.9mgの目的物が得られ
た。 UVλH2O* naxnm（ε）：265（3000）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液（PH
7.3）。 NMR（D2O）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.80（2H、dq、Ｊ＝7.5、Ｊ＝7.0Hz、CH2
CH3）、 2.74（1H、ddd、Ｊ＝19.0Hz、Ｊ＝9.5Hz、Ｊ＝
2.5Hz、Ｃ−４ Ｈ・Ｈ）、 2.94（1H、ddd、Ｊ＝19.0Hz、Ｊ＝9.5Hz、Ｊ＝
3.0Hz、Ｃ−４ Ｈ・Ｈ）、 3.27（1H、dt、Ｊ＝7.0Hz、Ｊ＝3.0Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 4.05（1H、dt、Ｊ＝9.5Hz、Ｊ＝3.0Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 6.24（1H、ｔ、Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝2.5Hz、Ｃ−３
Ｈ）。 次に本発明の式（−ｂ）の化合物またはその
塩を含む代表的な薬剤調製物の製法を例示する。
なお、化合物番号は前記の意味を有する。 実施例 Ａ： カプセル剤 成 分 カプセル当り 化合物１ 100mg 乳 糖 （日本薬局法） 適当量 ステアリン酸マグネシウム １mg 上記抗生物質及び賦形剤を乳鉢で研磨し、均一
に混合する。１カプセルに約200mg当て腸溶剤皮
を施した８号硬ゼラチンカプセルにつめる。 実施例 Ｂ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物２ 200mg 乳 糖 （日本薬局法） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 上記の混合比で抗生物質を乳糖ととうもろこし
でんぷんの半量とよく混合する。混合物を10％で
んぷん糊液とまぜて粒状化し、篩にかける。これ
にとうもろこしでんぷんの残りとステアリン酸マ
グネシウムを加えてよく混和し直径１cm、重量
500mgの錠剤に成型する。これに糖衣を施した後
更に腸溶剤皮でコーチングする。 実施例 Ｃ： 注射剤 成 分 １バイアル当り 化合物３ 25mg 生理食塩液（日本薬局方） ２ml 上記の抗生物質を注射用滅菌水にとかし過、
除菌する。溶液を滅菌したアンプルに分注し、水
分を凍結乾燥によつて無菌的に除去し、アンプル
の口を溶閉する。 用時、開封し、滅菌生理食塩水２mlをアンプル
の内容物に加え溶解使用する。 実施例 Ｄ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物５ 20mg セフアロリジン 180mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 化合物５とセフアロリジンを混和し、以下実施
例Ｂの製剤方法と同様に処方、成型し、糖衣に次
いで腸溶剤皮でコーチングする。 実施例 Ｅ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物４ 10mg アミノベンジルペニシリン 190mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 化合物４とアミノベンジルペニシリンを混和し
実施例Ｂの方法と同様に製剤化する。 実施例 Ｆ： カプセル剤 成 分 １カプセル当り 化合物５ 100mg 乳 糖 適当量 ステアリン酸マグネシウム １mg 上記抗生物質誘導体及び賦形剤を研磨し、均一
に混合する。１カプセルに約200mg当て腸溶剤皮
を施した８号硬ゼラチンカプセルにつめる。 実施例 Ｇ： 錠剤 成 分 １錠当り 化合物４ 200mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 上記の混合比で抗生物質誘導体を乳糖ととうも
ろこしでんぷんの半量とよく混合する。混合物を
10％でんぷん糊液とまぜて粒状化し、篩にかけ
る。これにとうもろこしでんぷんの残りとステア
リン酸マグネシウムを加えてよく混和し、直径１
cm、重量一錠当り500mgの錠剤に成型する。これ
に糖衣を施した後更に腸溶剤皮でコーチングす
る。 実施例 Ｈ： 注射剤 成 分 １バイアル当り 化合物１ 25mg Ｍ−（β−ヒドロキシエチル）ラクタミド70％水
溶液 ２ml 上記の抗生物質誘導体を注射用滅菌水にとか
し、過、除菌する。溶液を滅菌したアンプルに
分注し、水分を無菌的に凍結乾燥によつて除去
し、アンプルの口を溶閉する。用時、開封し滅菌
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ラクタミド70％水
溶液２mlをアンプルの内容物に加え、溶解後、使
用する。 実施例 Ｉ：錠 剤 成 分 １錠当り 化合物３ 50mg セフアロリジン 150mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 此抗生物質誘導体とセフアロリジンを混和し、
以下実施例Ｇの製剤方法と同様に処方、成型し、
糖衣を施した後腸溶剤皮で更にコーチングする。 実施例 Ｊ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物２ 20mg アミノベンジルペニシリン 180mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 化合物２とアミノベンジルペニシリンを混和
し、〔錠剤Ｉ〕の方法と同様に製剤化する。
ピリジルチオ化合物（化合物１）、２−ピリジル
チオ化合物（化合物２）および２−ピリミジニル
チオ化合物（化合物３）は、出発原料のPS−
５・ナトリウム塩よりも明らかに優れた治療効果
を示す。 また、式（−ｂ）の化合物中、４−ピリジル
チオ化合物（化合物１）、２−ピリジルチオ化合
物（化合物２）、２−ピリミジニルチオ化合物
（化合物３）、および３−フエニルチオ化合物（化
合物５）を、マウス当り20mg（１ｇ／Kg）まで腹
腔投与したが、マウスを死に至らしめた化合物は
認められなかつた。 以上、試験管内および生体内活性データから下
記式（−ｂ） で示される化合物又はその塩において、Ｙ＝−Ｓ
−R1で且つR1が含窒素複素環式基である場合の
化合物、即ち、R1が４−ピリジル、２−ビリジ
ルおよび２−ピリミジルなどである場合の化合物
（前記化合物１、２および３など）及びその塩が
抗菌剤として特に好適であると言うことができ
る。 以上述べた式（−ｂ）の化合物またはその塩
は、前述したとおり、抗菌活性を示し、グラム陽
性及びグラム陰性細菌による感染症の予防、治療
及び／又は処置のための抗菌剤の活性成分とし
て、人間のみならず、人間以外の動物例えば哺乳
動物、家禽類、魚類等に対する細菌感染症の予
防、治療、処置等のために有効に使用することが
できる。 前記式（−ｂ）の化合物またはその塩は、経
口的、局所的又は非経口的（静脈内、筋肉内、腹
腔内、など）に投与することができ、これら投与
方法に応じて、通常行なわれている如く種々の薬
剤形態に製剤して使用することができる。例え
ば、式（−ｂ）の化合物またはその塩は製薬学
的に許容し得る担体材料、希釈剤などと共に、固
体形態（例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、糖衣錠、トローチ、粉末、スプレー剤、坐薬
など）、半固体形態（例えば軟膏、クリーム、半
固体状カプセル剤など）、或いは液体形態（例え
ば、液剤、乳剤、懸濁剤、ローシヨン、シロツプ
剤、注射剤、液体スプレーなど）に製剤すること
ができる。 前記式（−ｂ）の化合物またはその塩を含有
する単位投与剤型は、液体、半固体、固体の如何
を問わず、一般に0.1〜99重量％、好ましくは10
〜60重量％の活性成分を含有することができる。
その薬剤中の活性成分の含有量は該薬剤の剤型や
その全量によつて変るが、通常約10mgから約1000
mg、好ましくは約100mgから約1000mgの範囲とす
ることができる。 非経口投与における単位投与の剤型は、通常純
度100％に近い本発明の式（−ｂ）の化合物ま
たはその塩を滅菌水に溶かしたものか、または容
易に溶液にすることのできる溶解性粉末にしたも
のとすることができる。 次に実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ ３−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエス
テル（PS−5.ベンジルエステル）の製法 J.Antibiotics、31、480〜482（1978）に記載の
方法で製造した３−（２−アセタミドエチルチオ）
−６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム（以下PS−５・ナトリウム塩と略称する）
1204mg（純度82％）の乾燥ジメチルホルムアミド
（以下DMFと略称する）200ml溶液にトリエチル
アミン4.75mlを加え、窒素気流中、−70℃にて撹
拌しながらベンジルブロマイド3.68mlを加えた。
室温にもどして３時間撹拌した後、反応混合物を
1000mlのベンゼンに注ぎ、0.1M、PH6.8リン酸緩
衝液300mlにて３回洗浄後、溶媒層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を30％以下にて減圧留
去後、少量のベンゼンに溶解し、ベンゼンを展開
剤としてバイオ−ビ−スＳ−X3を用いたカラム
クロマトグラフイ−（120ｇ、3.2×75.0cm）に付
し、次いで各溶出フラクシヨンを薄層クロマトグ
ラフイ−（以下TLCと略称する）で確認して目的
物含有フラクシヨンを集め、減圧下、溶媒を留去
して無色油状物1081mgを得た。 〔α〕21 D＋19.97゜（c0.33、CHCl3）。 UVλMeOH naxnm（ε）：318（11000）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3430（CONH）、1770（β−ラクタム
CO）、1690（エステルCO）、1665（CONH）。 NMR（CDCl3）δ：1.04（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、
CH2 CH3 ）、1.70〜2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、1.96
（3H、ｓ、COCH3）、2.80〜3.60（7H、ｍ、
3XCH2、CH）、3.94（1H、dt、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝３
Hz、Ｃ−5H）、5.21（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArC
Ｈ・Ｈ）、5.38（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、
5.90〜6.10（1H、brs、ＮＨ）、7.34（5H、
distorted、ｓ、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：388（M+）。 実施例 ２ ３−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸−（ｐ−ニト
ロベンジル）エステル（PS−５・ｐ−ニトロ
ベンジルエステル）の製造 PS−５ナトリウム塩275mgを乾燥DMF20mlに
溶解し、室温にて撹拌しながらトリエチルアミン
197μを加えた。十分後、ｐ−ニトロベンジル
ブロマイド179mgを乾燥DMF5mlに溶かした溶液
を撹拌しながら５℃にて加え、同温度で３時間撹
拌した。反応終了後、反応混合物をベンジル150
mlに注ぎ、0.1M、PH6.8の燐酸緩衝液100mlにて
３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下溶液を溜去し、残留物をシリカゲル30ｇ
（1.8×30cm）を用いてカラムクロマトグラフイ−
に付し、ベンゼン−アセトン（３：１）溶出区分
の溶媒溜去残留物として黄色結晶を得た。これを
ベンゼンより再結晶するとmp.163〜165℃の黄色
針状晶240mgを得た。 〔α〕21 D＋70.7゜（c1.00、CHCl3）。 UVλCHCl3 naxnm（ε）：322（12800）、269（12000）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3460（NHCO）、1780（β−ラクタム
CO）、1710（エステルCO）、1675（NHCO）、1560
（NO2）、1350（NO2）。 NMR（CDCl3）δ：1.04（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、
CH2 CH3 ）、1.90（2H、dq、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝２Hz、
ＣH2 CH3）、1.96（3H、ｓ、NHCOCH3 ）、2.80〜
3.60（7H、ｍ、3XCH2、CH）、3.98（1H、dt、Ｊ
＝８Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５Ｈ）、5.19（1H、ｄ、
Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、5.49（1H、ｄ、Ｊ＝14
Hz、ArCH・Ｈ）、5.95（1H、brs、ＮＨ）、7.61
（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArＨ）、8.18（2H、ｄ、Ｊ
＝９Hz、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：433（M+）、363（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）。 Ａnal.Calcd.for C20H23O6N3S：Ｃ、55.43：Ｈ、
5.35：Ｎ、9.70。Found：Ｃ、55.29：Ｈ、5.24：
Ｎ、9.40。 実施例 ３ PS−5.ベンジルエステルのスルホキシドの製
法 実施例１で得たPS−5.ベンジルエステル50mg
を乾燥塩化メチレン５mlに溶解し、氷水で冷却、
撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸28.74mg
（原料に対し1.1倍モル）を乾燥塩化メチレン１ml
に溶かした液を滴加し、同温度で15分間激しく撹
拌した。反応終了後、塩化メチレン50mlを加えて
希釈し、0.1M、PH8.7および6.8リン酸緩衝液それ
ぞれ25mlでそれぞれ２回洗浄する。溶媒層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、直ちに
ベンゼン１mlに溶解した。ベンゼンで予め膨潤さ
せたバイオ・ビースＳ−X3カラム（1.2×75.0cm）
に前記濃縮液を注加し、ベンゼンで展開後、目的
物質を含有するフラクシヨンを集め、減圧下溶媒
を留去して無色乾固物53.5mgを得た。 〔α〕21 D−43.96（c1.00、MeOH）。 UVλMeOH naxnm（ε）：307（4440）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3400（ＮＨCO）、1790（β−ラクタ
ムCO）、1710（エステルCO）、1670（NHCO）。 NMR（CDCl3）δ：1.04（8H、ｔ、Ｊ＝８Hz、Ｊ
＝3H2CH2 CH3 ）、1.64〜2.02（2H、ｍ、CH2
CH3）、1.94（3H、ｓ、COCH3）、2.88〜3.80（7H、
ｍ、3XCH2、ＣＨ）、３・88〜4.20（1H、ｍ、Ｃ
−５ Ｈ）、5.26（2H、ｓ、ArCＨ 2）、7.36（5H、
ｓ、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：404（M+）。 実施例 ４ PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステルのスル
ホキシドの製造 PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステル240mgを
乾燥塩化メチレン25mlに溶解し−30℃に冷却し
た。ｍ−クロロ過安息香酸104.9mgを12mlの乾燥
塩化メチレンに溶解して上記の溶液に撹拌しなが
ら加え、同温度で40分間反応させた。反応終了
後、予じめ酢酸エチル100mlにトリエチルアミン
0.09mlを加えて氷冷した溶液を調製しておき、こ
の中に反応液をあけた。５分間、氷冷し撹拌した
後、酢酸エチル100mlを加えて分液漏斗に移し、
氷冷した0.1MPH6.8燐酸緩衝液で４回洗浄した。
溶媒層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ベンゼ
ンを加えて１mlまで減圧濃縮した。濃縮液を予め
ベンゼン−アセトン（１：１）で湿潤したシリカ
ゲルカラム18ｇ（42ml、2.0×13.4cm、前出のシ
リカゲルに同じ）に通導し、約50mlの同溶媒で展
開すると、この区分に原料が14.1mg溶出された。
さらにベンゼン−アセトン（１：２）約60mlで展
開した後、ベンゼン−アセトン（１：３）70mlで
展開すると表題の目的化合物が溶出された（収量
211mg、89％）。この物質のシリカゲルTLCプレ
ート（前出のTLCプレートに同じ）でのRf値は
ベンゼン−アセトン（１：２）で0.36を示した。 〔α〕21 D＋18.0゜（c1.00、CHCl3）。 UVλCHCl3 naxnm（ε）：267（13079）、310（7775）。 IRνCHCl3 naxcm-1：3460（NHCO）、1785（β−ラクタム
CO）、1720（エステルCO）、1680（NHCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz、CH2 CH3 ）、1.70〜
2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、2.00（3H、ｓ、
NHCOCH3 ）、3.00〜3.88（7H、ｍ、3XCH2、
CH）、3.92〜4.28（1H、ｍ、CH）、 5.12〜5.60（2H、distorted ｄ、ArCＨ・Ｈ、
ArCH・Ｈ）、 6.25〜6.55（1H、brs、ＮＨ）、 7.52〜7.72（2H、ArＨ）、 8.12〜8.28（2H、ArＨ）。 Mass（ｍ／ｅ）：449（M+）FD Mass）。 実施例 ５ ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルの製造 PS−5.p−ニトロベンジルエステルのスルホキ
シド300mgの無水DMF40ml溶液に、−45℃に冷却
し、撹拌しながら、シクロヘキサンチオール
106μおよびトリエチルアミン111μを加え、
同温度にて40分間撹拌しつづけた後、反応混合物
をベンゼン200ml中に注加し、0.1M、PH6.8リン
酸緩衝液150ml×４で洗浄後、合わせた水層をベ
ンゼン70ml×３で抽出し、合わせた有機層をさら
に同じ緩衝液70ml×２で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られる黄色油状
物を、シリカゲルカラムクロマトグラフイ−（30
ｇ、2.6×12cm、溶媒系ベンゼン−アセトン＝
40：１）にて製精し、目的物の黄色粉末175.2mg
を得た（収率61％）。 Rf：0.43（ベンゼン−アセトン＝20：１）。 〔α〕22 D：＋42.6（c1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：325（15600）、270（12800）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1770、（β−ラクタムCO）、1695
（エステルCO））。 NMR（CDCl3）δ： 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.2〜2.1（12H、ｍ、CH2 CH3）、Cyclohexyl
CH2）、 2.8〜3.2（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−6H、
SCH）、 3.94（1H、dt、Ｊ＝9.0Hz、Ｊ＝3.0 PH、Ｃ−
5H）、 5.18（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.50（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.62（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArH）、 8.18（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：430（M+）、360（M+−Et−CH＝
Ｃ＝Ｏ） 実施例 ６ ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸・ナトリウム塩の製造 ３−シクロヘキシルチオ−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テル37mgｒを、ジオキサン２mlと0.1M、PH8.4リ
ン酸緩衝液1.5mlとの混合溶媒に溶解し、酸化白
金40mgｒを加え、パールの還元装置（水素圧４Kg
ｒ／cm2）にて室温で４時間反応を行つた。しかる
後ろ過助剤を加えて触媒を去し、ろ液を予じめ
0.01Mリン酸緩衝液で処理したQAE−セフアデ
ツクスＡ−25カラム（1.1×20cm：四級化アミノ
エチル・デキストランゲル、フアルマシア社製）
に５℃にて吸着させ、０〜0.4M塩化ナトリウム
濃度勾配傾斜法（0.01Mリン酸緩衝液100mlと、
0.4M塩化ナトリウム濃度の0.01Mリン酸緩衝液
100mlを使用）で溶出した。この溶出液中、λnax
301onに紫外線吸収を有する区分を集め、塩化ナ
トリウムを加え、塩濃度３％とし、ダイヤイオン
HP−20AGカラム（1.1×20cm、多孔性のジビニ
ルベンゼン・スチレン重合物：三菱化成社製）に
吸着させ、０〜30％アセトン濃度勾配傾斜法（イ
オン交換水100mlと30％アセトン100mlを使用）で
溶出し、高速液体クロマトグラムでλnax301onに
紫外線吸収を有する区分を集め、凍結乾燥し、目
的物90mgｒを得た（収率33％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：305（6600）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液（PH
7.0） NMR（D2O）δ： 1.04（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.2〜2.2（12H、ｍ、CH2 CH3、cyclohexyl
CH2） 3.0〜3.4（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６ Ｈ、
Ｓ−ＣＨ）、 4.02（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz Ｃ−５
Ｈ）。 実施例 ７ ３−（フエニルチオ）−６−エチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エ
ン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジルエス
テルの製造 100mg（0.223mmol）のPS−５・ｐ−ニトロベ
ンジルエステルのスルホキシドを80mlの無水
DMFに溶解し、−50℃に冷却した。この溶液にか
きまぜながら37μ（0.267mmol）のトリエチル
アミンを加えた。更に27.4μ（0.267mmol）の
チオフエノールを加え、10分間反応させた。反応
液を300mlのベンゼンに注ぎ、これを0.1Mリン酸
緩衝液（Hz6.8）（150ml×３）で洗浄し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ベンゼンを
減圧留去し、淡黄色油状物を得た。 このものを10ｇのシリカゲルをベンゼンで充填
したカラム（φ1.2×20cm）に付し、ベンゼン−ア
セトン（80：1ν／ν）の溶媒で展開し溶出した。
その一部を薄層クロマトグラフイーにスポツトし
て展開後、360nmのUVライトを照射して目的物
を検索し、目的物を含む区分を集め、溶媒を減圧
留去することによつて、55.1mgの目的物を得た
（収率65.2％）。 〔α〕22 D＋3.0゜（c1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：320（11000）、271（9100）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1710（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７、５Hz、CH2 CH3 ）、 1.6〜1.90（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.66（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４ Ｈ）、 3.02（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.82（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.24、5.54（2H、each ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ
Ｈ）、 7.28〜7.60（5H、ｍ、ArＨ）、 7.68（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.24（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：424（M+）、 354（M+−EtCH＝Ｃ＝
Ｏ）。 実施例 ８ ３（フエニルチオ）−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸ナトリウム塩 ３−フエニルチオ−６−エチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル120
mgをジオキサン6.5ml−0.1Mリン酸緩衝液（PH
8.5）6.0ml混合溶媒に溶解し、酸化白金100mgを
加え、パールの還元装置（水素圧４Kg／cm2）で室
温にて４時間反応を行なつた。触媒を別し、
液を前記実施例６におけると同様に処理し精製し
て、31.8mgの目的物を得た（収率36％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：303（10600）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液 NMR（D2O）δ： 0.96（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜1.90（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 2.40〜2.90（2H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ）、 3.15（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ） 3.86（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 7.35〜7.65（5H、ｍ、ArＨ）。 実施例 ９ ３−（ｐ−ニトロフエニルチオ）−６−エチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 PS−５・ｐ−ニトロベンジルエステルのスル
ホキシド200mg（0.445mmol）を無水DMF15mlに
溶かし、−45℃に冷却し撹拌しながらトリエチル
アミン160μ（1.15mmol）を加えた後、ｐ−ニ
トロチオフエノール138mg（0.890mmol）を無水
DMF0.5mlにとかして加え、60分間反応させた。
以下実施例７と同様に精製して51.8mgの目的物を
得た（収率24.8％）。 〔α〕22 D＋32.2゜（c1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：266（17800）、310sh（12400）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1755（β−ラクタムCO）、1700（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.02（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.78（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、Ｃ−４ Ｈ）、 2.96〜3.20（1H、ｍ、Ｃ−６ Ｈ）、 3.92（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.24（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.50（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.64（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）、 8.18（4H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：469（M+）、399 （M+−Et−CH＝Ｃ＝
Ｏ）。 実施例 10 ３−（フエニルチオ）−６−エチル−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸−ベンジルエステルの製造 実施例７において、PS−５・ｐ−ニトロベン
ジルエステルのスルホキシド100mg（0.223mmol）
の代りにPS−５・ベンジルエステルのスルホキ
シド86mg（0.220mmol）を用いた以外は、実施例
７と同様な反応および処理法で精製して52.0mgの
目的物を得た（収率71.9％）。 UVλTHF naxnm（ε）：319（11500）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1775（β−ラクタムCO）、1700（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 0.96（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜1.90（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.62（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４ H2）、 2.98（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.78（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝４Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.27（2H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 5.42（2H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 7.20〜7.60（10H、ｍ、ArH）。 Mass（ｍ／ｅ）：379（M+）、 309（M+−EtCH＝Ｃ＝
Ｏ）。 実施例 11 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルの製造 150mg（0.372mmol）のPS−５・ｐ−ニトロベ
ンジルスルホキシドを40mlの乾燥DMFに溶解し、
−50℃に冷却した。撹拌しながら、この溶液に
64.5mg（0.488mmol）の４−ピリジルメルカプタ
ンのナトリウム塩を10mlの乾燥DMFにとかした
溶液を加え、40分間反応させた。反応液を150ml
のベンゼンに注ぎ、これを0.1Mリン酸緩衝液
（PH8.5）（70ml×３）で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ベンゼンを減圧留去
し、淡黄色油状物を得た。 このものを、８ｇのシリカゲルをベンゼンで充
填したカラム（1.0×15cm）に付し、ベンゼン−
アセトン（５：1ν／ν）溶媒で展開し溶出した。
分画した各フラクシヨンから薄層クロマトグラフ
イーによつて目的物を検索し、目的物を含む区分
を集め、溶媒を減圧濃縮することによつて、47mg
の目的物を得た（収率29.7％）。 〔α〕22 D：＋18.4゜（C1.00、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：322（7900）、267（8700）。 IRCHCl3 naxcm-1：1785（β−ラクタムCO）、1720（エス
テルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.10（3H、ｔ、Ｊ＝7.、５Hz、CH2 CH3 ）、 1.64〜2.04（2H、ｍ、CH2 CH3） 2.60〜3.24（3H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６
Ｈ）、 3.92（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.30（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.58（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.40（2H、dd、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝３Hz）、PyH）、 7.68（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.41（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.60（2H、dd、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝８Hz、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：425（M+）、355 （M+−EtCH＝Ｃ＝Ｏ）。 実施例 12 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸の製造 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル54mg
を、２mlのジオキサンと２mlの0.1Mリン酸緩衝
液（PH7.0）の混合溶媒に溶解し、54mgの酸化白
金を加え、パールの還元装置（水素圧４Kg／cm2）
で室温４時間反応を行なつた。触媒を別し、
液と洗液をあわせ、約３分の２量まで減圧濃縮し
た。この液に2.5ｇの塩化ナトリウムを加え、更
に水を加えて50mlとした。これをダイヤイオン
HP20AGカラム（φ1.1×20cm、前出の樹脂に同
じ）に付し、合計量300mlの０〜30％アセトン水
濃度勾配傾斜法によつて溶出した、５ｇづつのフ
ラクシヨンに分画し、各フラクシヨンを高速液体
クロマトグラフイーで検索し、λnax303nmに紫外
線吸収を有する区分を集め、凍結乾燥することに
よつて、20.7mgの目的物を得た（収率56.3％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：303（8500）。 ※0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0） NMR（D2O）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.64〜2.00（2H、ｍ、CH2 CH3）、 2.92（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４ Ｈ）、 3.34（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 4.06（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 7.50（2H、dd、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝８Hz、PyH）、 8.30〜8.60（2H、ｍ、PyH）。 実施例 13 ３−（４−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ベンジルエステルの
製造 実施例11において、PS−５・ｐ−ニトロベン
ジルエステルのスルホキシド150mg（0.372mol）
の代りにPS−５・ベンジルエステルのスルホキ
シド43mg（0.124mmol）を用いた以外は、実施例
11と同様の操作を行ない、８mgの目的物を得た
（収率39.5％）。 UVλTHF naxnm（ε）：322（8100）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1785（β−ラクタムCO）、1720（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.07（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜2.00（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 2.50〜3.20（3H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６
Ｈ）、 3.88（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.36（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 5.49（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 7.30〜7.44（2H、ｍ、PyH）、 8.50〜8.70（2H、ｍ、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：380（M+）、310（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）。 実施例 14 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸−ｐ−ニトロベンジル
エステルの製造 PS−５−ｐ−ニトロベンジルエステルスルホ
キシド50mgの乾燥DMF30ml溶液に、−45゜にて撹
拌下に、２−ピリジルメルカプタン・ナトリウム
塩17.8mg（２−メルカプトピリジン14.8mgおよび
水素化ナトリウム6.4mgより製造）の乾燥DMF1
ml溶液を滴下した。同温度にて10分間撹拌後、反
応混合物をベンゼン100mlに加え、0.1M、PH6.8
リン酸緩衝液100mlにて４回洗浄後、溶媒を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下留去すると、黄
色油状物が得られた。この油状物をシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフイー（30ｇ、2.6×
12cm）を行ない、ベンゼン−アセトン（40：１、
ν／ν）より無色粉末14.9mgを得た。 〔α〕22 D：＋16.2℃（C1.00、THF）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1710（エ
ステルCO）。 UVλTHE naxnm（ε）：325（16900）、269（12100）。 NMR（CDCl3）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.60〜2.10（2H、ｍ、ＣH2 CH3） 2.92（1H、dd、Ｊ＝18Hz、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４
Ｈ）、 3.22（1H、dd、Ｊ＝18Hz、Ｊ＝９Hz、Ｃ−４
Ｈ）、 3.07（1H、dt、Ｊ＝７Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.92（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 5.26（1H dd、Ｊ＝14Hz、ArCＨＨ）、 5.53（1H、dd、Ｊ＝14Hz、ArCHＨ）、 7.40〜7.80（3H、ｍ、PyH）、 7.63（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）、 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、ArH）、 8.58（1H、dd、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝２Hz、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：425（M+）、355 （M+−EtCH＝Ｃ＝Ｏ）。 実施例 15 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸の製造 ３−（２−ピリジルチオ）−６−エチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−２−
エン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエス
テル70mlをジオキサン３ml、0.1MPH6.8リン酸緩
衝液1.7mlの混合溶媒に溶解し、酸化白金70mgｒ
を加え、パールの還元装置（水素圧4.0Kgｒ／cm2）
を用いて室温で４時間接触環元に付した。反応終
了後、ろ過助剤を用い触媒をろ別し、ろ液を実施
例11と同様に処理し精製した目的物19.9mgｒを得
た（収率41.9％）。 UVλnaxnm（ε）：305（12900）。 NMR（CDCl3）δ： 0.99（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.80（2H、dq、Ｊ＝7.5Hz CH2 CH3）、 2.82（2H、ｄ、Ｊ＝9.0Hz Ｃ−４ Ｈ）、 3.26（1H、dt、Ｊ＝7.5Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 3.98（1H、dt、Ｊ＝9.0Hz、Ｊ＝３Hz、Ｃ−５
Ｈ） 7.41、7.62、7.83and8.45（1H、each ｍ、
ArH）。 実施例 16 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 100mg（0.223mmol）のPS−５・ｐ−ニトロベ
ンジルのスルホキシドを15mlの乾燥DMFに溶解
し、−35℃に冷却した。撹拌しながら、33.5mg
（0.245mmol）の２−メルカプトピリミジンナト
リウム塩を６mlの乾燥DMFにとかした溶液を加
えた。40分間反応させた後、反応液を80mlのベン
ゼンに注ぎ、0.1Mリン酸緩衝液（PH8.4）（50ml
×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去することによつて
淡黄色油状物を得た。 このものを、10ｇのシリカゲルをベンゼンで充
填したカラム（1.2×18cm）に付し、ベンゼン−
アセトン（50：3ν／ν）溶媒で展開した。分画し
た各フラクシヨンを薄層クロマトグラフイーで検
索し、目的物を含有する区分を集め、溶媒を減圧
濃縮することにより、30mgの目的物を得た（収率
31.6％）。 〔α〕22 D：＋38.4゜（c0.47、THF）。 UVλTHF naxnm（ε）：322（9800）、268（10300）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1715（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.68〜2.00（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 3.00〜4.10（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−５
Ｈ、Ｃ−６ Ｈ） 5.28（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.52（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz、ArCH・Ｈ）、 7.04（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−5′ Ｈ）、 7.62（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz、ArH）、 8.56（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−
６ Ｈ）、 Mass（ｍ／ｅ）： 426（M+）、
356（M+−EtCH＝Ｃ＝Ｏ） 実施例 17 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸の製造 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジル
エステル63.4mgを、ジオキサン3.2ml−0.1Mリン
酸緩衝液（PH6.86）1.2ml溶液にとかし、70mgの
酸化白金を加え、パールの還元装置（水素圧４
Kg／cm2）で室温４時間反応した。触媒を別し、
液を洗液をあわせ、PHを7.2にあわせた後、約
３分の２量に減圧濃縮した。濃縮液に塩化ナトリ
ウム２ｇを加えた後、水を加えて70mlにした。こ
の溶液をダイヤイオンHP20AGカラム（1.1×20
cm）に付し、合計量300mlの０〜50％（ν／ν）
アセトン水濃度勾配傾斜法によつて溶出した。各
フラクシヨンを高速液体クロマトグラフイーで検
索し、λnax300nmに紫外線吸収を有するフラクシ
ヨンを集め、凍結乾燥することによつて、16.8mg
の目的物を得た（収率39％）。 UVλH2O* naxnm（ε）：297（6400）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液（PH7.0） NMR（D2O）δ： 1.02（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ） 1.68〜2.04（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 2.84〜3.52９（3H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−６
Ｈ） 4.14（1H、dt、Ｊ＝９Hz、Ｊ＝８Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 7.35（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−5′ Ｈ）、 8.64（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−4′ Ｈ、Ｃ−
6′ Ｈ）。 実施例 18 ３−（２−ピリミジニルチオ）−６−エチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕−ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸ベンジルエステル
の製造 実施例16においてPS−５・ｐ−ニトロベンジ
ルエステルのスルホキシド100mg（0.223mmole）
に代えてPS−５・ベンジルエステルのスルホキ
シド44mg（0.114mmol）を用いた以外は、実施例
16と同様の方法で精製し、16mgの目的物を得た。 UVλTHF naxnm（ε）：321（9900）。 IRνCHCl3 naxcm-1：1780（β−ラクタムCO）、1715（エ
ステルCO）。 NMR（CDCl3）δ： 1.04（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH2 CH3 ）、 1.63〜1.95（2H、ｍ、ＣH2 CH3）、 3.00〜4.10（4H、ｍ、Ｃ−４ Ｈ、Ｃ−５
Ｈ、Ｃ−６ Ｈ）、 5.34（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCＨ・Ｈ）、 5.40（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、ArCH・Ｈ）、 7.10〜8.00（8H、ｍ、PyH、ArH）、 8.50〜8.64（1H、distorted ｄ、PyH）。 Mass（ｍ／ｅ）：381（M+）、311（M+−EtCH＝Ｃ
＝Ｏ）。 実施例 19 ６−エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩の製造 PS−５・ナトリウム塩110mgを0.01Mリン酸緩
衝液（PH7.3）10mlに溶解後、パラジウムオキシ
ド500mgを加え、室温、常圧で還元を行なつた
（石井の還元装置）。反応６時間後、反応液を過
し、液50mlをQAEセフアデツクスカラム（100
ml）に吸着させ、0.01Mリン酸緩衝液300mlと
0.3M塩化ナトリウム含有0.01Mリン酸緩衝液300
mlによる０〜0.3M塩化ナトリウム濃度勾配傾斜
法により溶出し、さきに出て来た268nmに吸収極
大をもつ目的物の画分を採取した。この画分30ml
には少量のPS−５が存在したので塩化ナトリウ
ム２ｇを添加した後、ダイヤイオンHP−20AG
カラム（20ml）に吸着させ、３％塩化ナトリウム
５ml、次いで蒸溜水20mlで洗浄後、水−３％アセ
トン水による濃度勾配傾斜法で溶出し、242nmお
よび265nmで吸収極大をもつ目的物の画分を採取
し、凍結乾燥を行つた13.9mgの目的物が得られ
た。 UVλH2O* naxnm（ε）：265（3000）。 ＊0.1Mリン酸緩衝液（PH
7.3）。 NMR（D2O）δ： 1.00（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、CH2 CH3 ）、 1.80（2H、dq、Ｊ＝7.5、Ｊ＝7.0Hz、CH2
CH3）、 2.74（1H、ddd、Ｊ＝19.0Hz、Ｊ＝9.5Hz、Ｊ＝
2.5Hz、Ｃ−４ Ｈ・Ｈ）、 2.94（1H、ddd、Ｊ＝19.0Hz、Ｊ＝9.5Hz、Ｊ＝
3.0Hz、Ｃ−４ Ｈ・Ｈ）、 3.27（1H、dt、Ｊ＝7.0Hz、Ｊ＝3.0Hz、Ｃ−６
Ｈ）、 4.05（1H、dt、Ｊ＝9.5Hz、Ｊ＝3.0Hz、Ｃ−５
Ｈ）、 6.24（1H、ｔ、Ｊ＝3.0Hz、Ｊ＝2.5Hz、Ｃ−３
Ｈ）。 次に本発明の式（−ｂ）の化合物またはその
塩を含む代表的な薬剤調製物の製法を例示する。
なお、化合物番号は前記の意味を有する。 実施例 Ａ： カプセル剤 成 分 カプセル当り 化合物１ 100mg 乳 糖 （日本薬局法） 適当量 ステアリン酸マグネシウム １mg 上記抗生物質及び賦形剤を乳鉢で研磨し、均一
に混合する。１カプセルに約200mg当て腸溶剤皮
を施した８号硬ゼラチンカプセルにつめる。 実施例 Ｂ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物２ 200mg 乳 糖 （日本薬局法） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 上記の混合比で抗生物質を乳糖ととうもろこし
でんぷんの半量とよく混合する。混合物を10％で
んぷん糊液とまぜて粒状化し、篩にかける。これ
にとうもろこしでんぷんの残りとステアリン酸マ
グネシウムを加えてよく混和し直径１cm、重量
500mgの錠剤に成型する。これに糖衣を施した後
更に腸溶剤皮でコーチングする。 実施例 Ｃ： 注射剤 成 分 １バイアル当り 化合物３ 25mg 生理食塩液（日本薬局方） ２ml 上記の抗生物質を注射用滅菌水にとかし過、
除菌する。溶液を滅菌したアンプルに分注し、水
分を凍結乾燥によつて無菌的に除去し、アンプル
の口を溶閉する。 用時、開封し、滅菌生理食塩水２mlをアンプル
の内容物に加え溶解使用する。 実施例 Ｄ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物５ 20mg セフアロリジン 180mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 化合物５とセフアロリジンを混和し、以下実施
例Ｂの製剤方法と同様に処方、成型し、糖衣に次
いで腸溶剤皮でコーチングする。 実施例 Ｅ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物４ 10mg アミノベンジルペニシリン 190mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 化合物４とアミノベンジルペニシリンを混和し
実施例Ｂの方法と同様に製剤化する。 実施例 Ｆ： カプセル剤 成 分 １カプセル当り 化合物５ 100mg 乳 糖 適当量 ステアリン酸マグネシウム １mg 上記抗生物質誘導体及び賦形剤を研磨し、均一
に混合する。１カプセルに約200mg当て腸溶剤皮
を施した８号硬ゼラチンカプセルにつめる。 実施例 Ｇ： 錠剤 成 分 １錠当り 化合物４ 200mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 上記の混合比で抗生物質誘導体を乳糖ととうも
ろこしでんぷんの半量とよく混合する。混合物を
10％でんぷん糊液とまぜて粒状化し、篩にかけ
る。これにとうもろこしでんぷんの残りとステア
リン酸マグネシウムを加えてよく混和し、直径１
cm、重量一錠当り500mgの錠剤に成型する。これ
に糖衣を施した後更に腸溶剤皮でコーチングす
る。 実施例 Ｈ： 注射剤 成 分 １バイアル当り 化合物１ 25mg Ｍ−（β−ヒドロキシエチル）ラクタミド70％水
溶液 ２ml 上記の抗生物質誘導体を注射用滅菌水にとか
し、過、除菌する。溶液を滅菌したアンプルに
分注し、水分を無菌的に凍結乾燥によつて除去
し、アンプルの口を溶閉する。用時、開封し滅菌
Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ラクタミド70％水
溶液２mlをアンプルの内容物に加え、溶解後、使
用する。 実施例 Ｉ：錠 剤 成 分 １錠当り 化合物３ 50mg セフアロリジン 150mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 此抗生物質誘導体とセフアロリジンを混和し、
以下実施例Ｇの製剤方法と同様に処方、成型し、
糖衣を施した後腸溶剤皮で更にコーチングする。 実施例 Ｊ： 錠 剤 成 分 １錠当り 化合物２ 20mg アミノベンジルペニシリン 180mg 乳 糖 （日本薬局方） 120mg とうもろこしでんぷん 175mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 500mg 化合物２とアミノベンジルペニシリンを混和
し、〔錠剤Ｉ〕の方法と同様に製剤化する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） 式中、R1はフエニル基、ニトロフエニル基、
シクロヘキシル基、ピリジル基又はピリミジ
ニル基を表わし、R2は水素原子、ベンジル
基又はニトロベンジル基を表わす、 で示される化合物及びR2が水素原子である場合
の式（）の化合物の塩。 ２ 該式（）の化合物が下記式（−ａ） で示される５，６−トランス立体配置をもつ特許
請求の範囲第１項記載の化合物及びその塩。 ３ 下記式（−ｂ） 式中、R1はフエニル基、ニトロフエニル基、
シクロヘキシル基、ピリジル基又はピリミジ
ニル基を表わす、 で示される化合物又はその塩を有効成分とする抗
菌剤。 ４ (A) 下記式（） 式中、R′2はベンジル基又はニトロベンジル
基を表わす、 で示される化合物を、 (i) 下記式（） R1−SH （） 式中、R1はフエニル基、ニトロフエニル基、
シクロヘキシル基、ピリジル基又はピリミジ
ニル基を表わす、 で示されるチオール化合物と、必要により塩基の
存在下に反応させるか、或いは (ii) 上記式（）のチオール化合物の反応性誘
導体と反応させ、 (B) 次いで、得られる下記式（−ｄ） 式中、R1及びR′2は前記の意味を有する、 で示される化合物を、必要に応じて、水素添加分
解に付すことを特徴とする下記式 式中、R1は前記の意味を有し、R2は水素原
子、ベンジル基又はニトロベンジル基を表わ
す、 で示される化合物又はその塩の製造方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9489179A JPS5622787A (en) | 1979-07-27 | 1979-07-27 | Beta-lactam compound |
| DE7979104192T DE2965394D1 (en) | 1978-11-01 | 1979-10-29 | Process for producing antibiotic beta-lactam compounds |
| EP79104192A EP0011173B1 (en) | 1978-11-01 | 1979-10-29 | Process for producing antibiotic beta-lactam compounds |
| CA000338878A CA1142867A (en) | 1978-11-01 | 1979-10-31 | ANTIBIOTIC .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PRODUCTION THEREOF, AND ITS USE AS ANTIMICROBIAL AGENT |
| US06/147,146 US4337199A (en) | 1978-11-01 | 1980-05-06 | Antibiotic β-lactam compounds, production thereof, and their use as antimicrobial agent |
| CA383,283A CA1134298A (en) | 1978-11-01 | 1981-08-05 | ANTIBIOTIC .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PRODUCTION THEREOF, AND ITS USE AS ANTIMICROBIAL AGENTS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9489179A JPS5622787A (en) | 1979-07-27 | 1979-07-27 | Beta-lactam compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5622787A JPS5622787A (en) | 1981-03-03 |
| JPH034554B2 true JPH034554B2 (ja) | 1991-01-23 |
Family
ID=14122656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9489179A Granted JPS5622787A (en) | 1978-11-01 | 1979-07-27 | Beta-lactam compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5622787A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT73791B (en) * | 1980-10-17 | 1983-10-14 | Merck & Co Inc | Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2811514A1 (de) * | 1977-03-19 | 1978-09-21 | Beecham Group Ltd | Ester der 7-oxo-1-azabicyclo eckige klammer auf 3.2.0 eckige klammer zu hept- 2-en-2-carbonsaeure und deren derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| AU531084B2 (en) * | 1977-10-19 | 1983-08-11 | Merck & Co., Inc. | Azetidine derivatives |
-
1979
- 1979-07-27 JP JP9489179A patent/JPS5622787A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5622787A (en) | 1981-03-03 |
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