JPH0346466B2 - - Google Patents
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- JPH0346466B2 JPH0346466B2 JP61061971A JP6197186A JPH0346466B2 JP H0346466 B2 JPH0346466 B2 JP H0346466B2 JP 61061971 A JP61061971 A JP 61061971A JP 6197186 A JP6197186 A JP 6197186A JP H0346466 B2 JPH0346466 B2 JP H0346466B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
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Description
本発明はピロリジニルアルキルカルボン酸アミ
ド誘導体、特に脳領域における血液の循環を改善
し、従つて脳に対する血液の供給を改善する故に
有用な薬理学的特性を示す新規な２−オキソ−１
−ピロリジニルアルキルカルボン酸アミドおよび
その製薬上許容できる酸付加塩およびその製造方
法に関するものである。 本発明の化合物は、次の一般式 〔式中のＲは水素原子または水酸基、R1は水素
原子またはメチル基、R2はピリジル基、あるい
は１〜３個の同一または異なる置換基で置換され
た置換フエニル基を示し、置換基はハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル
基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、１〜７個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖のアルキルメルカプト基、次の一般
式： ｛式中のｎは１または２、R3は水素原子または
メチル基、R4は水酸基または次の一般式： （式中のR8は水素原子またはメチル基、R9はメ
チル基、ベンジル基または置換ベンジル基を示
し、あるいはR8およびR9は式中の窒素原子と
共に置換ピロリジン環を示す）で表されるアミノ
基を示す｝で表される置換アルキルメルカプト
基、次の一般式： −SO2R5 （式中のR5は−NH2基または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）で表されるスルフ
オニル基、および次の一般式： （式中のR6およびR7は同一または異なる基で、
それぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示
す）で表されるアミノエトキシカルボニル基から
なる群から選定する〕で表される２−オキソ−１
−ピロリジニルアルキルカルボン酸アミドおよび
その製薬上許容できる酸付加塩である。 フエニル基における置換基の例としては、塩素
原子および弗素原子；メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、
ｎ−ブチル基；メトキシ基およびイソプロポキシ
基；メチルメルカプト基、ｎ−プロピルメルカプ
ト基、イソプロピルメルカプト基、sec−ブチル
メルカプト基およびｎ−ヘプチルメルカプト基；
２−ヒドロキシプロピルメルカプト基、３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルメルカプト基お
よび２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−エ
チルメルカプト基；式で表され、式中のベンジ
ル基がメトキシ基、特に２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシベンジル）−アミノ）−エチ
ルメルカプト基で置換されているＮ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノアルキルメルカプト基；式で
表され、式中のR2のピロリジン環が２−オキソ
基、特に２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−
エチルメルカプト基で置換されている１−ピロリ
ジニルアルキルメルカプト基；おび２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ）−エトキシカルボニル基があ
る。ピリジル基は未置換であるのが好ましい。普
通ピリジル基は式において右側の窒素原子に対
してその２位，３位または４位の炭素原子により
結合する。 本発明においては、式で表される新規な化合
物を、次の一般式： （式中のＲおよびR1は上述のものと同一のもの
を示す）で表される２−オキソ−ピロリジニルア
ルキルカルボン酸またはその反応性誘導体と、次
式： H2N−R2 （式中のR2は上述のものと同一のものを示す）
で表されるアミンおよびＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドとを、有機溶媒、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリルまたは酢酸エチル中で、０℃ない
し特定溶媒の沸点との間の温度、普通０〜80℃に
おいて反応させることにより製造することができ
る。式で表される所望の化合物は生成するＮ，
N′−ジシクロヘキシル尿素から分離する。 アミドの製造に使用する式で表される酸の適
当な反応性誘導体は、一般的に知られている種類
のもの、例えば、クロルギ酸エステル、活性化エ
ステル、例えば、ニトロフエニルエステル、シア
ノメチルエステルまたはトリクロルフエニルエス
テルおよび酸塩化物を使用して得た混合無水物で
ある。 一般式で表され、式中のＲがOH基を示し、
かつ／またはR1がメチル基を示す化合物は１個
および／または２個の不斉炭素原子を有する。本
発明はラセミ化合物およびそれぞれ光学的に活性
な異性体の形態のかかる化合物を包含する。ラセ
ミ化合物の分割はジアステレオマーの塩を形成さ
せることによりそれ自体既知の方法で行うことが
できる。 塩基性窒素原子を有する式で表される化合
物、特に上述のアミノ置換基を有する化合物は酸
付加塩を形成し、かかる酸付加塩は遊離塩基から
それ自体既知の方法で製造することができる。 本発明化合物は有用な薬理学的特性を有する。
本発明化合物は中枢血管作用（vaso−active）特
性、代謝調整特性および栓球凝集抑制特性を示
し、なかんずく器質的精神症候群および片頭痛を
包含する脳の貧血および萎縮タイプの疾病の治療
に適している。また本発明化合物は多くの患者に
対し良好な精神安定性を示す。 不適当な脳循環、脳萎縮発症および脳老化過程
から生ずる疾病の薬剤的予防および治療は今日次
第に重要になりつつあるが、上述の疾病に望まし
い作用を示す血管栄養剤化合物および代謝調整剤
化合物を見出そうとする試みは従来成功を収めて
いない。しかも、ノートロピツクエージエント
（nootropicagent）、中枢血管栄養剤および他の治
療剤を使用する薬物療法によつては決定的な改善
を達成することができなかつた。本発明の新規な
活性化合物はこれらの疾病の治療を可能にする。 本発明化合物のうち好適なものは式で表さ
れ、式中のR2が２位および３位をメチル基で置
換したフエニル基を示す化合物である。２−オキ
ソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジメチルアニ
リドは血管作用特性および代謝調整特性を併せ有
し、このため脳循環障害、脳萎縮発症、脳老化過
程および他の脳の病気の治療に適し、特に有効で
あることが明らかになつた。これは、英国特許第
1039113号明細書に記載されている同様な構造を
有する２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸アニリ
ドがかかる作用を全く示さないのであるから全く
驚くべきことである。２，６−ジメチルアニリド
は上述の方法により２−オキソ−１−ピロリジニ
ル酢酸から容易に製造することができる。 次の方法を使用して本発明化合物の薬力学的特
性を適査した。 １ NaNO2により血中酸素を減少させた場合の
脳の生存時間の延長。 ギブソンおよびブラス（J.Neurochemistry
27，1976）の結果を基づいて、NaNO2（225
mg／Kg、皮下注射）により雄マウスの脳を低酸
素症にした。脳低酸素症の期間は特徴ある痙攀
性挙動により示され、実験動物の死で終つた。
脳低酸素症条件下の生存時間が準備投薬により
有意に延長されるかどうかを求めるために測定
を行つた。 ２ 減圧により生じた血中酸素減少の症例におけ
る脳の生存時間の延長。 動物は酸素圧を低下させると特徴ある神経病
理学的挙動を示すことが知られている。雄マウ
スの場合にこの神経病理学的挙動は観察室の圧
力を26.66kPaまで次第に低下することにより
誘発され、脳の低酸素症の期間を指示するもの
として使用される。かかる挙動は実験動物の死
で終る。準備投薬により脳の低酸素症条件下の
生存時間が有意に延長されるかどうかを求める
ために測定を行つた。 ３ 電撃により誘発された記憶喪失状態に対する
保護。 タバーおよびバヌアチチ（Banuazizi）
（Psychopharmakologia ９，1966）の結果に
基づいて、雄マウスに電撃を避けるために篭の
ある区画に入らないように教えた。かかる応答
は頭部電極を経て与えた電撃により消滅した
（電撃による記憶喪失状態）。 実験動物の記憶の尺度として電撃を受けない
篭の区画における滞留時間が準備投薬により有
意に延長されるかどうかを求めるために調査を
行つた。 第１の試験では、次の市販の化合物：パパベリ
ン、シンナリジン、メクロフエノキセート
（meclofenoxate）、ピラセタム、ビンカミン、プ
ロプラノロール、ピリチノールおよび２−オキソ
−１−ピロリジニル酢酸アニリドを使用した。 次の第１表に、上述の実験方法を使用して測定
した本発明に係る化合物の一例の薬理学的に有効
な特性を市販化合物と比較して示した。第１表に
示す実験結果の詳細を第２表に示した。
ド誘導体、特に脳領域における血液の循環を改善
し、従つて脳に対する血液の供給を改善する故に
有用な薬理学的特性を示す新規な２−オキソ−１
−ピロリジニルアルキルカルボン酸アミドおよび
その製薬上許容できる酸付加塩およびその製造方
法に関するものである。 本発明の化合物は、次の一般式 〔式中のＲは水素原子または水酸基、R1は水素
原子またはメチル基、R2はピリジル基、あるい
は１〜３個の同一または異なる置換基で置換され
た置換フエニル基を示し、置換基はハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル
基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、１〜７個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖のアルキルメルカプト基、次の一般
式： ｛式中のｎは１または２、R3は水素原子または
メチル基、R4は水酸基または次の一般式： （式中のR8は水素原子またはメチル基、R9はメ
チル基、ベンジル基または置換ベンジル基を示
し、あるいはR8およびR9は式中の窒素原子と
共に置換ピロリジン環を示す）で表されるアミノ
基を示す｝で表される置換アルキルメルカプト
基、次の一般式： −SO2R5 （式中のR5は−NH2基または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）で表されるスルフ
オニル基、および次の一般式： （式中のR6およびR7は同一または異なる基で、
それぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示
す）で表されるアミノエトキシカルボニル基から
なる群から選定する〕で表される２−オキソ−１
−ピロリジニルアルキルカルボン酸アミドおよび
その製薬上許容できる酸付加塩である。 フエニル基における置換基の例としては、塩素
原子および弗素原子；メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、
ｎ−ブチル基；メトキシ基およびイソプロポキシ
基；メチルメルカプト基、ｎ−プロピルメルカプ
ト基、イソプロピルメルカプト基、sec−ブチル
メルカプト基およびｎ−ヘプチルメルカプト基；
２−ヒドロキシプロピルメルカプト基、３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルメルカプト基お
よび２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）−エ
チルメルカプト基；式で表され、式中のベンジ
ル基がメトキシ基、特に２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシベンジル）−アミノ）−エチ
ルメルカプト基で置換されているＮ−メチル−Ｎ
−ベンジルアミノアルキルメルカプト基；式で
表され、式中のR2のピロリジン環が２−オキソ
基、特に２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−
エチルメルカプト基で置換されている１−ピロリ
ジニルアルキルメルカプト基；おび２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ）−エトキシカルボニル基があ
る。ピリジル基は未置換であるのが好ましい。普
通ピリジル基は式において右側の窒素原子に対
してその２位，３位または４位の炭素原子により
結合する。 本発明においては、式で表される新規な化合
物を、次の一般式： （式中のＲおよびR1は上述のものと同一のもの
を示す）で表される２−オキソ−ピロリジニルア
ルキルカルボン酸またはその反応性誘導体と、次
式： H2N−R2 （式中のR2は上述のものと同一のものを示す）
で表されるアミンおよびＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドとを、有機溶媒、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリルまたは酢酸エチル中で、０℃ない
し特定溶媒の沸点との間の温度、普通０〜80℃に
おいて反応させることにより製造することができ
る。式で表される所望の化合物は生成するＮ，
N′−ジシクロヘキシル尿素から分離する。 アミドの製造に使用する式で表される酸の適
当な反応性誘導体は、一般的に知られている種類
のもの、例えば、クロルギ酸エステル、活性化エ
ステル、例えば、ニトロフエニルエステル、シア
ノメチルエステルまたはトリクロルフエニルエス
テルおよび酸塩化物を使用して得た混合無水物で
ある。 一般式で表され、式中のＲがOH基を示し、
かつ／またはR1がメチル基を示す化合物は１個
および／または２個の不斉炭素原子を有する。本
発明はラセミ化合物およびそれぞれ光学的に活性
な異性体の形態のかかる化合物を包含する。ラセ
ミ化合物の分割はジアステレオマーの塩を形成さ
せることによりそれ自体既知の方法で行うことが
できる。 塩基性窒素原子を有する式で表される化合
物、特に上述のアミノ置換基を有する化合物は酸
付加塩を形成し、かかる酸付加塩は遊離塩基から
それ自体既知の方法で製造することができる。 本発明化合物は有用な薬理学的特性を有する。
本発明化合物は中枢血管作用（vaso−active）特
性、代謝調整特性および栓球凝集抑制特性を示
し、なかんずく器質的精神症候群および片頭痛を
包含する脳の貧血および萎縮タイプの疾病の治療
に適している。また本発明化合物は多くの患者に
対し良好な精神安定性を示す。 不適当な脳循環、脳萎縮発症および脳老化過程
から生ずる疾病の薬剤的予防および治療は今日次
第に重要になりつつあるが、上述の疾病に望まし
い作用を示す血管栄養剤化合物および代謝調整剤
化合物を見出そうとする試みは従来成功を収めて
いない。しかも、ノートロピツクエージエント
（nootropicagent）、中枢血管栄養剤および他の治
療剤を使用する薬物療法によつては決定的な改善
を達成することができなかつた。本発明の新規な
活性化合物はこれらの疾病の治療を可能にする。 本発明化合物のうち好適なものは式で表さ
れ、式中のR2が２位および３位をメチル基で置
換したフエニル基を示す化合物である。２−オキ
ソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジメチルアニ
リドは血管作用特性および代謝調整特性を併せ有
し、このため脳循環障害、脳萎縮発症、脳老化過
程および他の脳の病気の治療に適し、特に有効で
あることが明らかになつた。これは、英国特許第
1039113号明細書に記載されている同様な構造を
有する２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸アニリ
ドがかかる作用を全く示さないのであるから全く
驚くべきことである。２，６−ジメチルアニリド
は上述の方法により２−オキソ−１−ピロリジニ
ル酢酸から容易に製造することができる。 次の方法を使用して本発明化合物の薬力学的特
性を適査した。 １ NaNO2により血中酸素を減少させた場合の
脳の生存時間の延長。 ギブソンおよびブラス（J.Neurochemistry
27，1976）の結果を基づいて、NaNO2（225
mg／Kg、皮下注射）により雄マウスの脳を低酸
素症にした。脳低酸素症の期間は特徴ある痙攀
性挙動により示され、実験動物の死で終つた。
脳低酸素症条件下の生存時間が準備投薬により
有意に延長されるかどうかを求めるために測定
を行つた。 ２ 減圧により生じた血中酸素減少の症例におけ
る脳の生存時間の延長。 動物は酸素圧を低下させると特徴ある神経病
理学的挙動を示すことが知られている。雄マウ
スの場合にこの神経病理学的挙動は観察室の圧
力を26.66kPaまで次第に低下することにより
誘発され、脳の低酸素症の期間を指示するもの
として使用される。かかる挙動は実験動物の死
で終る。準備投薬により脳の低酸素症条件下の
生存時間が有意に延長されるかどうかを求める
ために測定を行つた。 ３ 電撃により誘発された記憶喪失状態に対する
保護。 タバーおよびバヌアチチ（Banuazizi）
（Psychopharmakologia ９，1966）の結果に
基づいて、雄マウスに電撃を避けるために篭の
ある区画に入らないように教えた。かかる応答
は頭部電極を経て与えた電撃により消滅した
（電撃による記憶喪失状態）。 実験動物の記憶の尺度として電撃を受けない
篭の区画における滞留時間が準備投薬により有
意に延長されるかどうかを求めるために調査を
行つた。 第１の試験では、次の市販の化合物：パパベリ
ン、シンナリジン、メクロフエノキセート
（meclofenoxate）、ピラセタム、ビンカミン、プ
ロプラノロール、ピリチノールおよび２−オキソ
−１−ピロリジニル酢酸アニリドを使用した。 次の第１表に、上述の実験方法を使用して測定
した本発明に係る化合物の一例の薬理学的に有効
な特性を市販化合物と比較して示した。第１表に
示す実験結果の詳細を第２表に示した。
【表】
【表】
【表】
第２の試験では市販の化合物：ピラセタムを使
用した。 次の第４表に上述の実験方法を使用して測定し
た本発明化合物の五つの例（第３表のNo.８、No.
21、No.27、No.32およびNo.73の化合物）： No.８：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−４−イソプロピルアニリド No.21：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２，４−ジメチルアニリド No.27：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２，４，６−トリメチルアニリド No.32：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２−メトキシ−５−メチルアニリド No.73：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２，６−ジクロロアニリド の薬理学的に有効な特性を上述の市販化合物と比
較して示した。
用した。 次の第４表に上述の実験方法を使用して測定し
た本発明化合物の五つの例（第３表のNo.８、No.
21、No.27、No.32およびNo.73の化合物）： No.８：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−４−イソプロピルアニリド No.21：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２，４−ジメチルアニリド No.27：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２，４，６−トリメチルアニリド No.32：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２−メトキシ−５−メチルアニリド No.73：２−オキソ−１−ピロリジニル−プロピオ
ン酸−２，６−ジクロロアニリド の薬理学的に有効な特性を上述の市販化合物と比
較して示した。
【表】
(注) ＋：改善する作用；−：悪化する作
用。
第１表、第２表および第４表から分かるよう
に、本発明化合物は脳の保護において完全に新規
な作用パターンを示す。この理由は本発明化合物
は既知化合物とは異なり３種の試験のすべてにお
いて有効であるからである。 実施例６の化合物は極めて活性が大きく、耐性
が良好で、次のように極めて低い毒性を有する： LD550：1766mg／Kg−マウス、経口投与、 LD50：421mg／Kg−マウス、静脈内投与。 実施例６の化合物は、活性が優れ、耐性が良好
であるほか栓球凝集抑制作用を示すので、器質的
精神症候群および片頭痛を包含する脳貧血タイプ
および脳萎縮タイプの疾病の治療に極めて適して
いる。さらにこの化合物は良好な精神安定特性を
示す。 本発明化合物は上述の有用な薬理学的特性を有
しているので、血液循環改善剤として有効であ
る。本発明化合物および製薬上許容できる補助剤
を含有する医薬組成物は、製薬に適する賦形剤
（賦形剤とは溶媒または担体を包含する）を使用
することにより、任意の形態、例えば、錠剤、カ
プセル剤、糖衣丸、丸薬、乳剤、懸濁液および水
薬の形態にすることができる。 使用できる賦形剤の例としては、植物油（例え
ば、落花生油または大豆油）およびアルコール類
（例えば、ポリエチレングリコールまたはグリセ
リン）のような非毒性溶媒；例えば、鉱物粉末
（カオリン、タルクまたはケイ酸塩）および糖類
（例えば、乳糖またはグルコース）のような固体
賦形剤；乳化剤（例えば、脂肪酸エステルまたは
脂肪族アルコールエーテル）；分散剤（例えば、
メチルセルロースまたは澱粉）および滑剤（例え
ば、タルク、ステアリン酸またはココアバター）
がある。 普通、投与は１〜1000mg好ましくは10〜100mg
の服用量で経腸投与するか、あるいは0.1〜100mg
特に１〜20mgの服用量で非経口投与することによ
り行う。 次に本発明を次の実施例について説明する。 実施例 １ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジ
エチルアニリド 22.9ｇ（0.16モル）の２−オキソ−ピロリジ
ニル酢酸C6H9NO3〔143.1〕および23.9ｇ（0.16モ
ル）の２，６−ジメチルアニリンC10H15N
〔149.2〕を33.0ｇ（0.16モル）のＮ，N′−ジシク
ヘキシルカルボジイミドC13H22N2〔206.3〕と共
に160mlの無水クロロホルム中で還流下に４時間
加熱した。冷却した後に、沈澱したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮し、残
留物を再結晶した。 収量：12.4ｇ（理論量の28.3％）のC6H22N2O2
〔274.4〕。 融点：195℃（メタノール／水）。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル酢酸２，６−ジメチルアニリド 19.1ｇ（0.12モル）の４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジニル酢酸C6H9NO4〔159.1〕
および14.5ｇ（0.12モル）の２，６−ジメチルア
ニリンC8H11N〔121.20〕を24.8ｇ（0.12モル）の
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
C13H22N2〔206.3〕と共に120mlの無水クロロホル
ム中で還流下に３時間加熱した。冷却した後に、
沈澱したＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を濾別
し、濾液を真空濃縮し、残留物を再結晶した。 収量：11.5ｇ（理論量の36.4％）のC14H18N2O3
〔262.3〕。 融点：159℃（酢酸エチル／エーテル）。 実施例 ３ ２−〔２−オキソ−ピロリジニル〕プロピオン
酸Ｎ−３−ピリジニルアミド 36.1ｇ（0.23モル）の２−〔２−オキソ−１−
ピロリジニル〕−プロピオン酸C7H11NO3〔157.1〕
および21.6ｇ（0.23モル）の３−アミノピリジン
C5H6N2〔94.1〕を47.4ｇ（0.23モル）のＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドC13H22N2
〔206.3〕と共に230mlの無水クロロホルム中で還
流下に４時間加熱した。冷却した後に、沈澱した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液
を濃縮（真空下）し、残留物を再結晶した。 収量：26.0ｇ（理論量の48.5％）のC12H15N3O2
〔233.3〕。 融点：108〜109℃（酢酸エチル／ジイソプロピル
エーテル）。 実施例 ４ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸４−イソプ
ロピルメルカプトアニリド 14.3ｇ（0.1モル）の２−オキソ−ピロリジニ
ル酢酸C6H9NO3〔143.1〕および16.7ｇ（0.1モル）
の４−イソプロピルメルカプトアニリンC9H13N5
〔167.3〕を20.6ｇ（0.1モル）のＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドC13H22N2〔206.3〕と共
に100mlの無水クロロホルム中で還流下に３時間
加熱した。冷却した後に、沈澱したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮し、残
留物を再結晶した。 収量：11.7ｇ（理論量の40％）のC15H20N2O2S
〔292.2〕。 融点：128℃（エタノール）。 実施例 ５ ２−〔２−オキソ−１−ピロリジニル〕−プロピ
オン酸４−（２−ブチルメルカプト）−アニリド 15.7ｇ（0.1モル）の２−〔２−オキソ−１−ピ
ロリジニル〕−プロピオン酸C7H11NO3〔157.1〕お
よび18.3ｇ（0.1モル）の４−sec.−ブチルメルカ
プトアニリンC10H15NS〔181.3〕を20.6ｇ（0.1モ
ル）のＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドC13H22N2〔206.3〕と共に100mlの無水クロロホ
ルム中で還流下に４時間加熱した。冷却した後
に、沈澱したＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を
濾別し、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。 収量：16ｇ（理論量の50％）のC17H24N2O2S
〔320.4〕。 融点：87℃（エタノール）。 実施例 ６ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジ
メチルアニリド 14.3ｇ（0.1モル）の２−オキソ−１−ピロリ
ジニル酢酸C6H9NO3〔143.1〕および12.1ｇ（0.1
モル）の２，６−ジメチルアニリンC8H11N
〔121.2〕を20.6ｇ（0.1モル）のＮ，N′−シクロヘ
キシルカルボジイミドC13H22N2〔206.3〕と共に
100mlの無水クロロホルム中で還流下に３時間加
熱した。冷却した後に、沈澱したＮ，N′−ジシ
クロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮し、残留
物を再結晶した。 収量：18.7ｇ（理論量の76％）のC14H18N2O2
〔246.3〕。 融点：153℃（水）。 元素分析結果：C14H18N2O2〔246.3〕 計算値：Ｃ＝68.27％、Ｈ＝7.37％、Ｎ＝11.37％、
０＝12.99％。 実測値：Ｃ＝68.12％、Ｈ＝7.37％、Ｎ＝11.39％、
０＝12.94％。 Ｃ＝68.09％、Ｈ＝7.42％、Ｎ＝11.34％、０＝
13.09％。 IRスペクトル： 装置：パーキン−エルマー・モデル257 （KBr）：νNH：3260cm-1、νCO（環およびアミド）：
1650〜1700cm-1（重複バンド）。1 H−NMRスペクトル： 装置：日立パーキン−エルマー，60MHz、モデル
Ｒ−24 溶媒：CDCl3（内部標準δ＝０としてTMS） NH7.85（ｓ）、CH芳香族7.0（ｓ）、CH24.1（ｓ）、
CH23.6（ｔ）、CH2−CH22.2（ｍ）、CH22.1（ｓ）。 質量スペクトル： 装置：311Aバリアンマツト；電子エネルギー
70eV，200A、イオン源温度200℃、対照物質
（PFK）のための固体試料の蒸発またはガスの導
入、フイニガン−インコス（Finnigan−Incos）
系による走査制御並びにデータの記録および処
理；M+：ｍ／e246（60％）。 薄層クロマトグラフイー： 60F254シリカゲルで作つた薄層クロマトグラフイ
ー用板（メルク社） 噴霧試薬：ブロムクレゾールグリーン（濃度0.05
％（メルク社） Rf＝0.83 溶離液：クロロホルム／メタノール／ 70 ： 26 ： アモンモニア（濃度25％） ４ （Ｖ／Ｖ／Ｖ） Rf＝0.36 溶離液：クロロホルム／メタノール 90 ： 10 （Ｖ／Ｖ） 実施例１〜６記載の方法と同様な方法で式で
表される他の化合物を製造し、その融点を測定し
た。これらの化合物を実施例１および３〜５の化
合物と共に第３表に示した。
用。
第１表、第２表および第４表から分かるよう
に、本発明化合物は脳の保護において完全に新規
な作用パターンを示す。この理由は本発明化合物
は既知化合物とは異なり３種の試験のすべてにお
いて有効であるからである。 実施例６の化合物は極めて活性が大きく、耐性
が良好で、次のように極めて低い毒性を有する： LD550：1766mg／Kg−マウス、経口投与、 LD50：421mg／Kg−マウス、静脈内投与。 実施例６の化合物は、活性が優れ、耐性が良好
であるほか栓球凝集抑制作用を示すので、器質的
精神症候群および片頭痛を包含する脳貧血タイプ
および脳萎縮タイプの疾病の治療に極めて適して
いる。さらにこの化合物は良好な精神安定特性を
示す。 本発明化合物は上述の有用な薬理学的特性を有
しているので、血液循環改善剤として有効であ
る。本発明化合物および製薬上許容できる補助剤
を含有する医薬組成物は、製薬に適する賦形剤
（賦形剤とは溶媒または担体を包含する）を使用
することにより、任意の形態、例えば、錠剤、カ
プセル剤、糖衣丸、丸薬、乳剤、懸濁液および水
薬の形態にすることができる。 使用できる賦形剤の例としては、植物油（例え
ば、落花生油または大豆油）およびアルコール類
（例えば、ポリエチレングリコールまたはグリセ
リン）のような非毒性溶媒；例えば、鉱物粉末
（カオリン、タルクまたはケイ酸塩）および糖類
（例えば、乳糖またはグルコース）のような固体
賦形剤；乳化剤（例えば、脂肪酸エステルまたは
脂肪族アルコールエーテル）；分散剤（例えば、
メチルセルロースまたは澱粉）および滑剤（例え
ば、タルク、ステアリン酸またはココアバター）
がある。 普通、投与は１〜1000mg好ましくは10〜100mg
の服用量で経腸投与するか、あるいは0.1〜100mg
特に１〜20mgの服用量で非経口投与することによ
り行う。 次に本発明を次の実施例について説明する。 実施例 １ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジ
エチルアニリド 22.9ｇ（0.16モル）の２−オキソ−ピロリジ
ニル酢酸C6H9NO3〔143.1〕および23.9ｇ（0.16モ
ル）の２，６−ジメチルアニリンC10H15N
〔149.2〕を33.0ｇ（0.16モル）のＮ，N′−ジシク
ヘキシルカルボジイミドC13H22N2〔206.3〕と共
に160mlの無水クロロホルム中で還流下に４時間
加熱した。冷却した後に、沈澱したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮し、残
留物を再結晶した。 収量：12.4ｇ（理論量の28.3％）のC6H22N2O2
〔274.4〕。 融点：195℃（メタノール／水）。 実施例 ２ ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル酢酸２，６−ジメチルアニリド 19.1ｇ（0.12モル）の４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジニル酢酸C6H9NO4〔159.1〕
および14.5ｇ（0.12モル）の２，６−ジメチルア
ニリンC8H11N〔121.20〕を24.8ｇ（0.12モル）の
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
C13H22N2〔206.3〕と共に120mlの無水クロロホル
ム中で還流下に３時間加熱した。冷却した後に、
沈澱したＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を濾別
し、濾液を真空濃縮し、残留物を再結晶した。 収量：11.5ｇ（理論量の36.4％）のC14H18N2O3
〔262.3〕。 融点：159℃（酢酸エチル／エーテル）。 実施例 ３ ２−〔２−オキソ−ピロリジニル〕プロピオン
酸Ｎ−３−ピリジニルアミド 36.1ｇ（0.23モル）の２−〔２−オキソ−１−
ピロリジニル〕−プロピオン酸C7H11NO3〔157.1〕
および21.6ｇ（0.23モル）の３−アミノピリジン
C5H6N2〔94.1〕を47.4ｇ（0.23モル）のＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドC13H22N2
〔206.3〕と共に230mlの無水クロロホルム中で還
流下に４時間加熱した。冷却した後に、沈澱した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル尿素を濾別し、濾液
を濃縮（真空下）し、残留物を再結晶した。 収量：26.0ｇ（理論量の48.5％）のC12H15N3O2
〔233.3〕。 融点：108〜109℃（酢酸エチル／ジイソプロピル
エーテル）。 実施例 ４ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸４−イソプ
ロピルメルカプトアニリド 14.3ｇ（0.1モル）の２−オキソ−ピロリジニ
ル酢酸C6H9NO3〔143.1〕および16.7ｇ（0.1モル）
の４−イソプロピルメルカプトアニリンC9H13N5
〔167.3〕を20.6ｇ（0.1モル）のＮ，N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドC13H22N2〔206.3〕と共
に100mlの無水クロロホルム中で還流下に３時間
加熱した。冷却した後に、沈澱したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮し、残
留物を再結晶した。 収量：11.7ｇ（理論量の40％）のC15H20N2O2S
〔292.2〕。 融点：128℃（エタノール）。 実施例 ５ ２−〔２−オキソ−１−ピロリジニル〕−プロピ
オン酸４−（２−ブチルメルカプト）−アニリド 15.7ｇ（0.1モル）の２−〔２−オキソ−１−ピ
ロリジニル〕−プロピオン酸C7H11NO3〔157.1〕お
よび18.3ｇ（0.1モル）の４−sec.−ブチルメルカ
プトアニリンC10H15NS〔181.3〕を20.6ｇ（0.1モ
ル）のＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドC13H22N2〔206.3〕と共に100mlの無水クロロホ
ルム中で還流下に４時間加熱した。冷却した後
に、沈澱したＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素を
濾別し、濾液を濃縮し、残留物を再結晶した。 収量：16ｇ（理論量の50％）のC17H24N2O2S
〔320.4〕。 融点：87℃（エタノール）。 実施例 ６ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジ
メチルアニリド 14.3ｇ（0.1モル）の２−オキソ−１−ピロリ
ジニル酢酸C6H9NO3〔143.1〕および12.1ｇ（0.1
モル）の２，６−ジメチルアニリンC8H11N
〔121.2〕を20.6ｇ（0.1モル）のＮ，N′−シクロヘ
キシルカルボジイミドC13H22N2〔206.3〕と共に
100mlの無水クロロホルム中で還流下に３時間加
熱した。冷却した後に、沈澱したＮ，N′−ジシ
クロヘキシル尿素を濾別し、濾液を濃縮し、残留
物を再結晶した。 収量：18.7ｇ（理論量の76％）のC14H18N2O2
〔246.3〕。 融点：153℃（水）。 元素分析結果：C14H18N2O2〔246.3〕 計算値：Ｃ＝68.27％、Ｈ＝7.37％、Ｎ＝11.37％、
０＝12.99％。 実測値：Ｃ＝68.12％、Ｈ＝7.37％、Ｎ＝11.39％、
０＝12.94％。 Ｃ＝68.09％、Ｈ＝7.42％、Ｎ＝11.34％、０＝
13.09％。 IRスペクトル： 装置：パーキン−エルマー・モデル257 （KBr）：νNH：3260cm-1、νCO（環およびアミド）：
1650〜1700cm-1（重複バンド）。1 H−NMRスペクトル： 装置：日立パーキン−エルマー，60MHz、モデル
Ｒ−24 溶媒：CDCl3（内部標準δ＝０としてTMS） NH7.85（ｓ）、CH芳香族7.0（ｓ）、CH24.1（ｓ）、
CH23.6（ｔ）、CH2−CH22.2（ｍ）、CH22.1（ｓ）。 質量スペクトル： 装置：311Aバリアンマツト；電子エネルギー
70eV，200A、イオン源温度200℃、対照物質
（PFK）のための固体試料の蒸発またはガスの導
入、フイニガン−インコス（Finnigan−Incos）
系による走査制御並びにデータの記録および処
理；M+：ｍ／e246（60％）。 薄層クロマトグラフイー： 60F254シリカゲルで作つた薄層クロマトグラフイ
ー用板（メルク社） 噴霧試薬：ブロムクレゾールグリーン（濃度0.05
％（メルク社） Rf＝0.83 溶離液：クロロホルム／メタノール／ 70 ： 26 ： アモンモニア（濃度25％） ４ （Ｖ／Ｖ／Ｖ） Rf＝0.36 溶離液：クロロホルム／メタノール 90 ： 10 （Ｖ／Ｖ） 実施例１〜６記載の方法と同様な方法で式で
表される他の化合物を製造し、その融点を測定し
た。これらの化合物を実施例１および３〜５の化
合物と共に第３表に示した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： 〔式中のＲは水素原子または水酸基、R1は水素
原子またはメチル基、R2はピリジル基、あるい
は１〜３個の同一または異なる置換基で置換され
た置換フエニル基を示し、置換基はハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル
基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、１〜７個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖のアルキルメルカプト基、次の一般
式： ｛式中のｎは１または２、R3は水素原子または
メチル基、R4は水酸基または次の一般式： （式中のR8は水素原子またはメチル基、R9はメ
チル基、ベンジル基または置換ベンジル基を示
し、あるいはR8およびR9は式中の窒素原子と
共に置換ピロリジン環を示す）で表されるアミノ
基を示す｝で表される置換アルキルメルカプト
基、次の一般式： −SO2R5 （式中のR5は−NH2基または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）で表されるスルフ
オニル基、および次の一般式： （式中のR6およびR7は同一または異なる基で、
それぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示
す）で表されるアミノエトキシカルボニル基から
なる群から選定する〕で表される２−オキソ−１
−ピロリジニルアルキルカルボン酸アミドおよび
その製薬上許容できる耐付加塩。 ２ R2が２位および６位をメチル基で置換され
たフエニル基を示す特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ３ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−
ジメチルアニリドである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ 後述の第２表のNo.１〜75の化合物および４−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸
２，６−ジメチルアニリドである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５ 次の一般式： 〔式中のＲは水素原子または水酸基、R1は水素
原子またはメチル基、R2はピリジル基、あるい
は１〜３個の同一または異なる置換基で置換され
た置換フエニル基を示し、置換基はハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アセチル
基、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝
鎖のアルキル基、１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基、１〜７個の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖のアルキルメルカプト基、次の一般
式： ｛式中のｎは１または２、R3は水素原子または
メチル基、R4は水酸基または次の一般式： （式中のR8は水素原子またはメチル基、R9はメ
チル基、ベンジル基または置換ベンジル基を示
し、あるいはR8およびR9は式中の窒素原子と
共に置換ピロリジン環を示す）で表されるアミノ
基を示す）で表される置換アルキルメルカプト
基、次の一般式： −SO2R5 （式中のR5は−NH2基または１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基を示す）で表されるスルフ
オニル基、および次の一般式： （式中のR6およびR7は同一または異なる基で、
それぞれ水素原子、メチル基またはエチル基を示
す）で表されるアミノエトキシカルボニル基から
なる群から選定する〕で表される２−オキソ−１
−ピロリジニルアルキルカルボン酸アミドおよび
その製薬上許容できる酸付加塩を製造するに当た
り、次の一般式： （式中のＲおよびR1は上述のものと同一のもの
を示す）で表される２−オキソ−１−ピロリジニ
ルアルキルカルボン酸またはその反応性誘導体
と、次式： H2N−R2 （式中のR2は上述のものと同一のものを示す）
で表されるアミンおよびＮ，N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミドとを、有機溶媒中で０℃ない
し前記溶媒の沸点との間の温度において反応させ
て式で表される化合物およびＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素を生成し、次いでこれらの化合物
を分離することを特徴とするピロリジニルアルキ
ルカルボン酸アミド誘導体の製造方法。 ６ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸と２，６
−ジメチルアニリンとを反応させる特許請求の範
囲第５項記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792923975 DE2923975A1 (de) | 1979-06-13 | 1979-06-13 | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2923975.6 | 1979-06-13 | ||
| DE2924011.7 | 1979-06-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61280470A JPS61280470A (ja) | 1986-12-11 |
| JPH0346466B2 true JPH0346466B2 (ja) | 1991-07-16 |
Family
ID=6073167
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7846680A Granted JPS562960A (en) | 1979-06-13 | 1980-06-12 | Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivative* its manufacture and medicinal composition |
| JP61061971A Granted JPS61280470A (ja) | 1979-06-13 | 1986-03-19 | ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびその製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7846680A Granted JPS562960A (en) | 1979-06-13 | 1980-06-12 | Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivative* its manufacture and medicinal composition |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS562960A (ja) |
| DE (1) | DE2923975A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
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|---|---|---|---|---|
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| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| CH680293A5 (ja) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
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| KR20000048847A (ko) | 1996-10-01 | 2000-07-25 | 스즈키 다다시 | 미토콘드리아 막 안정화제 |
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