JPS625404B2 - - Google Patents
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- JPS625404B2 JPS625404B2 JP55078466A JP7846680A JPS625404B2 JP S625404 B2 JPS625404 B2 JP S625404B2 JP 55078466 A JP55078466 A JP 55078466A JP 7846680 A JP7846680 A JP 7846680A JP S625404 B2 JPS625404 B2 JP S625404B2
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- JP
- Japan
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- brain
- oxo
- compounds according
- properties
- pyrrolidinyl
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、有用な薬理学的特性、特に脳機能障
害を改善する薬理学的特性を示す新規な２−オキ
ソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジメチルアニ
リドを含有する脳機能改善剤に関するものであ
る。 本発明に係る新規な活性化合物は、次式： で表される化合物である。 式で表される新規な化合物は、次式 で表される２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸
と、２，６−ジメチルアニリンおよびＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドとを、有機溶
媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸エチ
ル中で、０℃ないし特定溶媒の沸点との間の温
度、普通０〜80℃において反応させることにより
製造することができる。式で表される所望の化
合物は生成するＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素
から分離する。 脳循環障害および脳老化過程から生ずる疾病の
薬剤的予防および治療は今日次第に重要になりつ
つあるが、上述の疾病に望ましい作用を示す血管
栄養剤化合物および代謝調整剤化合物を見出そう
とする試みは従来成功を収めていない。しかも、
ノートロピツクエージエント（nootropic
agent）、中枢血管栄養剤および他の治療剤を使用
する薬物療法によつては決定的な改善を達成する
ことができなかつた。 本発明に係る新規な活性化合物はこれらの疾病
の治療を可能にする。本発明に係る化合物は中枢
血管作用（vaso−active）特性および代謝調整特
性および血小板凝集抑制特性を併せ有し、従つて
器質的症候群および片頭痛を包含する脳循環障
害、脳萎縮発症、脳老化過程および他の脳の病気
の治療に適し、特に有効であることが明らかとな
つた。また本発明に係る化合物は多くの患者に対
し良好な精神安定特性を示す。これは、英国特許
第1039113号明細書に記載されている同様な構造
を有する２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸アニ
リドがかかる作用を全く示さないのであるから全
く驚くべきことである。前記２，６−ジメチルア
ニリド化合物は上述の方法により２−オキソ−１
−ピロリジニル酢酸から容易に製造することがで
きる。 次の方法を使用して本発明に係る化合物の薬力
学的特性を調査した。 １ NaNO2により血液酸素を減少させた場合の
脳の生存時間の延長。 ギブソンおよびブラス（J.
Neurochemistry27，1976）の結果を基づい
て、NaNO2（225mg／Kg、皮下注射）により雄
マウスの脳を低酸素症にした。脳低酸素症の期
間は特徴ある痙攣性挙動により示され、実験動
物の死で終つた。脳低酸素症条件下の生存期間
が準備投薬により有意に延長されるかどうかを
求めるために測定を行つた。 ２ 減圧により生じた血中酸素減少の症例におけ
る脳の生存時間の延長。 動物は酸素圧を低下させると特徴ある神経病
理学的挙動を示すことが知られている。雄マウ
スの場合にこの神経病理学的挙動は観察室の圧
力を26.66kPaまで次第に低下することにより
誘発され、脳の低酸素症の期間を指示するもの
として使用される。かかる挙動は実験動物の死
で終る。準備投薬により脳の低酸素症条件下の
生存時間が有意に延長されるかどうかを求める
ために測定を行つた。 ３ 電撃により誘発された記憶喪失状態に対する
保護。 タバーおよびバヌアチチ（Banuazizi）
（Psycho‐pharmakplogia9，1966）の結果に
基づいて、雄マウスに電撃を避けるために篭の
ある区画に入らないように教えた。かかる応答
は頭部電極を経て与えた電撃により消滅した
（電撃による記憶喪失状態）。 実験動物の記憶の尺度として電撃を受けない
篭の区画における滞留時間が準備投薬により有
意に延長されるかどうかを求めるために調査を
行つた。 いずれの試験にも次の公知の化合物：パパベリ
ン、シンナリジン、メクロフエノキセート
（meclofenoxate）、ピラセタム、ビンカミン、プ
ロプラノロール、ピリチノールおよび２−オキソ
−１−ピロリジニル酢酸アニリドを使用した。 次の第１表に、上述の実験方法を使用して測定
した本発明に係る化合物の薬理学的に有効な特性
を市販化合物と比較して示した。第１表に示す実
験結果の詳細を第２表に示した。
害を改善する薬理学的特性を示す新規な２−オキ
ソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−ジメチルアニ
リドを含有する脳機能改善剤に関するものであ
る。 本発明に係る新規な活性化合物は、次式： で表される化合物である。 式で表される新規な化合物は、次式 で表される２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸
と、２，６−ジメチルアニリンおよびＮ，N′−
ジシクロヘキシルカルボジイミドとを、有機溶
媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸エチ
ル中で、０℃ないし特定溶媒の沸点との間の温
度、普通０〜80℃において反応させることにより
製造することができる。式で表される所望の化
合物は生成するＮ，N′−ジシクロヘキシル尿素
から分離する。 脳循環障害および脳老化過程から生ずる疾病の
薬剤的予防および治療は今日次第に重要になりつ
つあるが、上述の疾病に望ましい作用を示す血管
栄養剤化合物および代謝調整剤化合物を見出そう
とする試みは従来成功を収めていない。しかも、
ノートロピツクエージエント（nootropic
agent）、中枢血管栄養剤および他の治療剤を使用
する薬物療法によつては決定的な改善を達成する
ことができなかつた。 本発明に係る新規な活性化合物はこれらの疾病
の治療を可能にする。本発明に係る化合物は中枢
血管作用（vaso−active）特性および代謝調整特
性および血小板凝集抑制特性を併せ有し、従つて
器質的症候群および片頭痛を包含する脳循環障
害、脳萎縮発症、脳老化過程および他の脳の病気
の治療に適し、特に有効であることが明らかとな
つた。また本発明に係る化合物は多くの患者に対
し良好な精神安定特性を示す。これは、英国特許
第1039113号明細書に記載されている同様な構造
を有する２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸アニ
リドがかかる作用を全く示さないのであるから全
く驚くべきことである。前記２，６−ジメチルア
ニリド化合物は上述の方法により２−オキソ−１
−ピロリジニル酢酸から容易に製造することがで
きる。 次の方法を使用して本発明に係る化合物の薬力
学的特性を調査した。 １ NaNO2により血液酸素を減少させた場合の
脳の生存時間の延長。 ギブソンおよびブラス（J.
Neurochemistry27，1976）の結果を基づい
て、NaNO2（225mg／Kg、皮下注射）により雄
マウスの脳を低酸素症にした。脳低酸素症の期
間は特徴ある痙攣性挙動により示され、実験動
物の死で終つた。脳低酸素症条件下の生存期間
が準備投薬により有意に延長されるかどうかを
求めるために測定を行つた。 ２ 減圧により生じた血中酸素減少の症例におけ
る脳の生存時間の延長。 動物は酸素圧を低下させると特徴ある神経病
理学的挙動を示すことが知られている。雄マウ
スの場合にこの神経病理学的挙動は観察室の圧
力を26.66kPaまで次第に低下することにより
誘発され、脳の低酸素症の期間を指示するもの
として使用される。かかる挙動は実験動物の死
で終る。準備投薬により脳の低酸素症条件下の
生存時間が有意に延長されるかどうかを求める
ために測定を行つた。 ３ 電撃により誘発された記憶喪失状態に対する
保護。 タバーおよびバヌアチチ（Banuazizi）
（Psycho‐pharmakplogia9，1966）の結果に
基づいて、雄マウスに電撃を避けるために篭の
ある区画に入らないように教えた。かかる応答
は頭部電極を経て与えた電撃により消滅した
（電撃による記憶喪失状態）。 実験動物の記憶の尺度として電撃を受けない
篭の区画における滞留時間が準備投薬により有
意に延長されるかどうかを求めるために調査を
行つた。 いずれの試験にも次の公知の化合物：パパベリ
ン、シンナリジン、メクロフエノキセート
（meclofenoxate）、ピラセタム、ビンカミン、プ
ロプラノロール、ピリチノールおよび２−オキソ
−１−ピロリジニル酢酸アニリドを使用した。 次の第１表に、上述の実験方法を使用して測定
した本発明に係る化合物の薬理学的に有効な特性
を市販化合物と比較して示した。第１表に示す実
験結果の詳細を第２表に示した。
【表】
【表】
投与 る血中酸素 中酸素 喪失
化 合 物 方法 の減少 の減少 状態
化 合 物 方法 の減少 の減少 状態
Claims (1)
- １ ２−オキソ−１−ピロリジニル酢酸２，６−
ジメチルアニリドを含有する脳機能改善剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792923975 DE2923975A1 (de) | 1979-06-13 | 1979-06-13 | Pyrrolidinone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS562960A JPS562960A (en) | 1981-01-13 |
| JPS625404B2 true JPS625404B2 (ja) | 1987-02-04 |
Family
ID=6073167
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7846680A Granted JPS562960A (en) | 1979-06-13 | 1980-06-12 | Pyrrolidinylalkylcarboxylic acid amide derivative* its manufacture and medicinal composition |
| JP61061971A Granted JPS61280470A (ja) | 1979-06-13 | 1986-03-19 | ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61061971A Granted JPS61280470A (ja) | 1979-06-13 | 1986-03-19 | ピロリジニルアルキルカルボン酸アミド誘導体およびその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS562960A (ja) |
| DE (1) | DE2923975A1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH647234A5 (en) * | 1981-07-24 | 1985-01-15 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidine derivatives |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| DE3326724A1 (de) * | 1983-07-25 | 1985-02-07 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte |
| DE3336024A1 (de) * | 1983-10-04 | 1985-04-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3813416A1 (de) * | 1988-04-21 | 1989-11-02 | Hoechst Ag | 3,4-dihydroxypyrrolidin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte |
| CH680293A5 (ja) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| CN1084734C (zh) * | 1995-03-23 | 2002-05-15 | 第一制药株式会社 | 无水结晶 |
| KR20000048847A (ko) | 1996-10-01 | 2000-07-25 | 스즈키 다다시 | 미토콘드리아 막 안정화제 |
| DE69823851D1 (de) * | 1997-07-15 | 2004-06-17 | Daiichi Seiyaku Co | Nefiracetam zur prophylaxe und behandlung von propofol verursachtem gedächtnisschwund |
| US6423739B1 (en) | 2000-02-23 | 2002-07-23 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for aiding cerebral recovery following neurodegeneration |
| EP1356812B1 (en) | 2000-12-28 | 2009-05-13 | Hamilton Pharmaceuticals, Inc. | Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain |
-
1979
- 1979-06-13 DE DE19792923975 patent/DE2923975A1/de active Granted
-
1980
- 1980-06-12 JP JP7846680A patent/JPS562960A/ja active Granted
-
1986
- 1986-03-19 JP JP61061971A patent/JPS61280470A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2923975C2 (ja) | 1988-07-21 |
| DE2923975A1 (de) | 1980-12-18 |
| JPS61280470A (ja) | 1986-12-11 |
| JPS562960A (en) | 1981-01-13 |
| JPH0346466B2 (ja) | 1991-07-16 |
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