JPH0346471B2 - - Google Patents
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- JPH0346471B2 JPH0346471B2 JP59027989A JP2798984A JPH0346471B2 JP H0346471 B2 JPH0346471 B2 JP H0346471B2 JP 59027989 A JP59027989 A JP 59027989A JP 2798984 A JP2798984 A JP 2798984A JP H0346471 B2 JPH0346471 B2 JP H0346471B2
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- Japan
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- compound
- compounds
- formula
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- rats
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
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- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は、麦角アルカロイド誘導体に関する
ものである。 米国特許第4348391および特開昭52−78900号
は、抗パーキンソン病剤、抗うつ剤、およびプロ
ラクチン分泌阻害剤として、広範囲の（8α）−エ
ルゴリン−８−イルスルフアミドを記載してい
る。その例示化合物は、すべて１位にアリル
allyl）基またはメチル基（米国特許）またはメ
チル基（公開公報）を有している。この発明者
は、上記特許に具体的開示も示唆もされていない
下記式（）の化合物が、後述する試験結果が示
すように、驚くべき薬理効果、特に経口投与にお
いて、特に抗パーキンソン病剤として著しい長期
効果を有し、忍容性がよいことを発見した。 この発明は、式（）の化合物を提供するもの
である。 （式中、Ｒはエチルまたはイソプロピルを意味す
る） 上記化合物は、遊離塩基の形または酸付加塩の
形のいずれでもよい。 上記式（）の化合物の遊離塩基形または酸付
加塩形は、式（） の化合物をアルキル化し、生成する化合物を遊離
塩基形または酸付加塩形として回収することから
なる方法により製造される。 上記の方法は、類似化合物におけるインドール
窒素のアルキル化の常法にしたがつて行なわれ
る。例えば、式（） Ｒ−Ｘ （） （式中、Ｘは反応性エステルの酸残基、例えばヨ
ードのようなハロゲンまたは有機スルホン酸残基
を意味する） で示される化合物をアルキル化剤として用いるこ
とができる。 この反応は、溶媒、例えば液体アンモニア中、
約−40℃ないし沸点において、所望により塩基、
例えばナトリウムブトキシサイドまたは３塩化鉄
の存在下に行なわれる。 生成する式（）の化合物は、常法により単離
精製される。 式（）の化合物の遊離塩基形は、常法により
酸付加塩形に変形することができ、その逆も可能
である。式（）の化合物は公知である。 以下に実施例を示す。 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジエチル−N′−〔（8α）−１−エチル−６
−メチルエルゴリン−８−イル〕スルフアミドの
製造。 ３塩化鉄35mg（0.22ミリモル）、第３級ブチル
アルコール7.52ml（80ミリモル）およびアンモニ
ア40mlの混合物をドライアイスで冷却撹拌し、金
属ナトリウム1.61ｇ（70ミリモル）を少量づつ加
え、次いでＮ，Ｎ−ジエチル−N′−〔（8α）−６−
メチルエルゴリン−８−イル〕スルフアミド7.53
ｇ（20ミリモル）を加える。よう化エチル1.938
ml（24ミリ）を、還流下反応混合物に４時間を要
して滴下する。反応混合物をさらに還流下３時間
撹拌する。 アンモニアを一夜撹拌下に蒸発させる。反応混
合物を室温にもどし、2M硫酸アンモニア水溶液
とメチレンクロライド間に分配する。有機層を洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエン／メタ
ノール（98／２）を用いてクロマトグラフイーカ
ラム（シリカゲル170ｇ）にかける。標記化合物
はトルエン／ヘキサン（50／50）で溶離され結晶
化する。mp101−102℃、〔α〕20 D＝−64.6゜（Ｃ＝
1.018％、クロロホルム） 実施例１と同様の方法により、下記化合物を製
造した。 実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−N′−〔（8α）−１−イソプロピ
ル−６−メチルエルゴリン−８−イル〕スルフア
ミド。 mp 108−110℃、〔α〕20 D＝−63.5゜（1.038％、クロ
ロホルム） 式（）の化合物の遊離形または製薬上許容さ
れる酸付加塩形は、薬理効果を有するので、例え
ば治療用医薬として有用である。 さらに詳細には、上記化合物は、標準試験の示
すところによると、例えばパーキンソン病の処置
用中枢ドーパミンレセプター剤として有用であ
る。例えば、黒質に６−ヒドロキシドーパミンを
注射して黒質・新線条体（nigro−neostratal）
ドーパミン経路を一側性損傷したラツトにおい
て、上記化合物は、アンガーシユテツト、アク
タ・フイジオロジカ・スカンジナビカ補遺387，
69−93頁（1971年）の方法およびこれと実質的に
同じビグレ等、フアーマコロジー16巻（補遺１）
156−193頁（1978年）の方法によると、約３ない
し約30mg／Kg（経口）の用量で長期間（例えば数
時間）にわたり非脱神経（nondenerved）側の方
向転換を誘発した。 したがつて、上記化合物は抗パーキンソン病剤
として有用である。実施例１の化合物は、好適な
微候として抗パーキンソン活性を有し、特に実験
によるプロラクチン分泌活性に較べて強力な抗パ
ーキンソン活性を有する。 上記化合物の活性をさらに詳細に説明すると次
の通りである。 １ 黒質の片側病変を有するラツトにおける施回
行動。 片側の黒質に６−ヒドロキシド−パミン（６−
OHDA）の注射を行うと、一方の黒質線条体突
起の変性が生じ、続いて同側シナプス後部の線条
体ドーパミン（DA）レセプターが感受性過剰に
なる。アポモルヒネのような直接作用性DAレセ
プタ−・アゴニストは対側性旋回行動を誘発する
が、アンフエタミンのような間接作用性薬剤は、
同側性旋回行動を誘発する［ウンガーステツドお
よびアルブトノツト、「ブレーン・リサーチ」
Brain Res.）、24，485（1970）］。 雄OFAラツト（140−160ｇ）ペントバルビト
ン（ネンブタール）による麻酔をかけ、デビツド
−コプラ定位装置に載せた。次に、外径0.3mmの
カニユーレを、硬膜下深さ7.5mm、ブレグマに対
して＋4.2mm前方および１mm側方の場所に導入し
た。次いで、６−OHDA溶液（0.2mg／mlアスコ
ルビン酸含有0.9％NaCl中２mg／ml６−OHDA）
4μを注射した。この注射は、ハミルトン注射
器の助けにより10分間かけて行なわれた。２週間
後、0.25mg／Kgのアポモルヒネを皮下投与するこ
とにより、黒質線条体変性について上記ラツトを
調べた。種々の化合物および種々の動物群間の比
較を容易にするために、標準量の0.25mg／Kg（皮
下）アポモルヒネに対する応答から誘導された係
数により、旋回運動の総数を補正した。週に２回
以上は動物を使用しなかつた。自動旋回測定計の
助けにより、旋回数を７時間記録した。 代表的結果を下記第１表に示す。
ものである。 米国特許第4348391および特開昭52−78900号
は、抗パーキンソン病剤、抗うつ剤、およびプロ
ラクチン分泌阻害剤として、広範囲の（8α）−エ
ルゴリン−８−イルスルフアミドを記載してい
る。その例示化合物は、すべて１位にアリル
allyl）基またはメチル基（米国特許）またはメ
チル基（公開公報）を有している。この発明者
は、上記特許に具体的開示も示唆もされていない
下記式（）の化合物が、後述する試験結果が示
すように、驚くべき薬理効果、特に経口投与にお
いて、特に抗パーキンソン病剤として著しい長期
効果を有し、忍容性がよいことを発見した。 この発明は、式（）の化合物を提供するもの
である。 （式中、Ｒはエチルまたはイソプロピルを意味す
る） 上記化合物は、遊離塩基の形または酸付加塩の
形のいずれでもよい。 上記式（）の化合物の遊離塩基形または酸付
加塩形は、式（） の化合物をアルキル化し、生成する化合物を遊離
塩基形または酸付加塩形として回収することから
なる方法により製造される。 上記の方法は、類似化合物におけるインドール
窒素のアルキル化の常法にしたがつて行なわれ
る。例えば、式（） Ｒ−Ｘ （） （式中、Ｘは反応性エステルの酸残基、例えばヨ
ードのようなハロゲンまたは有機スルホン酸残基
を意味する） で示される化合物をアルキル化剤として用いるこ
とができる。 この反応は、溶媒、例えば液体アンモニア中、
約−40℃ないし沸点において、所望により塩基、
例えばナトリウムブトキシサイドまたは３塩化鉄
の存在下に行なわれる。 生成する式（）の化合物は、常法により単離
精製される。 式（）の化合物の遊離塩基形は、常法により
酸付加塩形に変形することができ、その逆も可能
である。式（）の化合物は公知である。 以下に実施例を示す。 実施例 １ Ｎ，Ｎ−ジエチル−N′−〔（8α）−１−エチル−６
−メチルエルゴリン−８−イル〕スルフアミドの
製造。 ３塩化鉄35mg（0.22ミリモル）、第３級ブチル
アルコール7.52ml（80ミリモル）およびアンモニ
ア40mlの混合物をドライアイスで冷却撹拌し、金
属ナトリウム1.61ｇ（70ミリモル）を少量づつ加
え、次いでＮ，Ｎ−ジエチル−N′−〔（8α）−６−
メチルエルゴリン−８−イル〕スルフアミド7.53
ｇ（20ミリモル）を加える。よう化エチル1.938
ml（24ミリ）を、還流下反応混合物に４時間を要
して滴下する。反応混合物をさらに還流下３時間
撹拌する。 アンモニアを一夜撹拌下に蒸発させる。反応混
合物を室温にもどし、2M硫酸アンモニア水溶液
とメチレンクロライド間に分配する。有機層を洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエン／メタ
ノール（98／２）を用いてクロマトグラフイーカ
ラム（シリカゲル170ｇ）にかける。標記化合物
はトルエン／ヘキサン（50／50）で溶離され結晶
化する。mp101−102℃、〔α〕20 D＝−64.6゜（Ｃ＝
1.018％、クロロホルム） 実施例１と同様の方法により、下記化合物を製
造した。 実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−N′−〔（8α）−１−イソプロピ
ル−６−メチルエルゴリン−８−イル〕スルフア
ミド。 mp 108−110℃、〔α〕20 D＝−63.5゜（1.038％、クロ
ロホルム） 式（）の化合物の遊離形または製薬上許容さ
れる酸付加塩形は、薬理効果を有するので、例え
ば治療用医薬として有用である。 さらに詳細には、上記化合物は、標準試験の示
すところによると、例えばパーキンソン病の処置
用中枢ドーパミンレセプター剤として有用であ
る。例えば、黒質に６−ヒドロキシドーパミンを
注射して黒質・新線条体（nigro−neostratal）
ドーパミン経路を一側性損傷したラツトにおい
て、上記化合物は、アンガーシユテツト、アク
タ・フイジオロジカ・スカンジナビカ補遺387，
69−93頁（1971年）の方法およびこれと実質的に
同じビグレ等、フアーマコロジー16巻（補遺１）
156−193頁（1978年）の方法によると、約３ない
し約30mg／Kg（経口）の用量で長期間（例えば数
時間）にわたり非脱神経（nondenerved）側の方
向転換を誘発した。 したがつて、上記化合物は抗パーキンソン病剤
として有用である。実施例１の化合物は、好適な
微候として抗パーキンソン活性を有し、特に実験
によるプロラクチン分泌活性に較べて強力な抗パ
ーキンソン活性を有する。 上記化合物の活性をさらに詳細に説明すると次
の通りである。 １ 黒質の片側病変を有するラツトにおける施回
行動。 片側の黒質に６−ヒドロキシド−パミン（６−
OHDA）の注射を行うと、一方の黒質線条体突
起の変性が生じ、続いて同側シナプス後部の線条
体ドーパミン（DA）レセプターが感受性過剰に
なる。アポモルヒネのような直接作用性DAレセ
プタ−・アゴニストは対側性旋回行動を誘発する
が、アンフエタミンのような間接作用性薬剤は、
同側性旋回行動を誘発する［ウンガーステツドお
よびアルブトノツト、「ブレーン・リサーチ」
Brain Res.）、24，485（1970）］。 雄OFAラツト（140−160ｇ）ペントバルビト
ン（ネンブタール）による麻酔をかけ、デビツド
−コプラ定位装置に載せた。次に、外径0.3mmの
カニユーレを、硬膜下深さ7.5mm、ブレグマに対
して＋4.2mm前方および１mm側方の場所に導入し
た。次いで、６−OHDA溶液（0.2mg／mlアスコ
ルビン酸含有0.9％NaCl中２mg／ml６−OHDA）
4μを注射した。この注射は、ハミルトン注射
器の助けにより10分間かけて行なわれた。２週間
後、0.25mg／Kgのアポモルヒネを皮下投与するこ
とにより、黒質線条体変性について上記ラツトを
調べた。種々の化合物および種々の動物群間の比
較を容易にするために、標準量の0.25mg／Kg（皮
下）アポモルヒネに対する応答から誘導された係
数により、旋回運動の総数を補正した。週に２回
以上は動物を使用しなかつた。自動旋回測定計の
助けにより、旋回数を７時間記録した。 代表的結果を下記第１表に示す。
【表】
第１表から明らかな通り、腹腔内および経口投
与後作用開始まで各々30および60分という顕著な
潜伏がある。また、かなり後に最大強度に到達す
る（腹腔内および経口投与後各々2.5および1.5時
間）。これは、化合物がこの試験において長い持
続時間を有することを示している。 ２ 常同性試験。 常同性試験は、中枢活性ドーパミン作用性化合
物により通常観察される副作用の評価に基づく。 雄OFAラツト（180−250ｇ）を、230cm直径の
パースペクス・シリンダーに入れた。ケージに馴
化させるため30分経過した後、動物に上記化合物
30mg／Kg（腹腔内）の皮下注射を行い、30分間隔
で２時間、次いで60分間隔で計７時間観察した。
各用量レベルで６匹のラツトを調べた。コストー
ル等、「ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・フア
ーマコロジー」（Eur.J.Pharmacol.）（1972）18，
83による記載に基づくスコアリング・システムを
用いて、常同性行動の程度を評価した。スコアお
よび基準は次の通りであつた。 １： 中度の激しさで断続的に鼻をクンクンいわ
せる； ２： 持続的に鼻をクンクンいわせる、時々なめ
る； ３： 顕著になめる、時々〜軽く噛む； ４： 激しく持続的に噛む。 常同性行動の発生は、直接的またはドーパミン
の活性を高めることにより、全体として（１項記
載の旋回行動試験の場合のように線条体だけでは
ない）中枢ドーパミン・レセプターを活性化させ
る、投与された試験化合物の能力に依存すると考
えられる。この常同性行動は、ヒトにおける舌−
顔面−頬ジスキネジーの病態生理に関与してい
る。これらは、舌、唇および顔面筋肉の異常で不
随意的で持続的な作用ある。この症候群は、ヒト
の場合パーキンソン病の長期Ｌ−ドーパ療法の副
作用として見出される。 すなわち、この試験における高いスコアは、上
記ジスキネジー誘発傾向が高いことを示し、確立
された中枢ドーパミン作用活性（例、ウンゲルシ
ユテツト試験において）を有する化合物の有効性
を確認するものである。低いスコアは、中枢ドー
パミン作用性レセプターにおける不活性を確認す
るものであるか、または確立された中枢ドーパミ
ン作用活性を有する化合物の場合、上記化合物
が、望ましくない副作用、例えばジスキネジーを
あまり誘発しないと考えられることを示してい
る。最後に述べたプロフイールは、理想的なプロ
フイールである。 得られた結果を下記第２表に示す。 第２表化合物 用量（mg／Kg） スコア 実施例１ 30（腹腔内） 2.5 同 上 30（経口） 1.3 第２表から明らかな通り、本発明化合物の場
合、ジスキネジーを誘発することは非常に少な
い。 ３ MPTP−処置したリスザル。 MPTP（１−メチル−４−フエニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン）は、霊長類にお
いてパーキンソン症候群を誘発する。これは、最
初ヒトにより観察された［デービス等、「サイキ
アトリー・リサーチ」Psychiatr.Res.）１：249
−254（1979）］。MPTPをリスザルに投与すると、
バーキンソン病の３つの特有な微候のうちの２つ
である、運動緩徐および硬直が誘発される（第３
の特有な微候、震せんもMPTP−処置サルにお
いて観察されるが、サルにおいて観察される震せ
んはパーキンソン型の静止中震せんではないた
め、これはヒトにおけるパーキンソンについて言
えることではない）。このモデルで有効な物質は
また、パーキンソン病患者においても有効であ
る。 運動緩徐、硬直、姿勢の異常および動的行動の
障害が観察されるまで、体重約１Kgの雄または雌
のリスザルにMPTP（0.3−２mg／Kg腹腔内）を７
日間毎日与えた。これらの微候は約３−４週間安
定した状態であり、その後動物は通常ゆつくりと
回復した。試験薬剤を経口投与した。ウエブスタ
ーが初めて提案した（1968）修正廃疾評定尺度を
用いてプラセボ処置動物と比較することにより、
薬剤効果を評価した。０＝存在せず、１＝軽度、
２＝軽度〜中度、３＝中度および４＝重症という
４点評定尺度を用いて、硬直の程度を体の胴体お
よび四肢について別々に評価した。上記と同じ４
点評定尺度を用いることにより、姿勢の異常、体
位の制御、歩行および動きの制御について運動緩
徐の度合を別々に評価した。運動緩徐に関するス
コアに４を掛けることにより、この微候が最も深
刻なものであることを考慮に入れた。可能な最大
スコアは、硬直＝20および運動緩徐＝64であつ
た。 結果を下記第３表に示す。
与後作用開始まで各々30および60分という顕著な
潜伏がある。また、かなり後に最大強度に到達す
る（腹腔内および経口投与後各々2.5および1.5時
間）。これは、化合物がこの試験において長い持
続時間を有することを示している。 ２ 常同性試験。 常同性試験は、中枢活性ドーパミン作用性化合
物により通常観察される副作用の評価に基づく。 雄OFAラツト（180−250ｇ）を、230cm直径の
パースペクス・シリンダーに入れた。ケージに馴
化させるため30分経過した後、動物に上記化合物
30mg／Kg（腹腔内）の皮下注射を行い、30分間隔
で２時間、次いで60分間隔で計７時間観察した。
各用量レベルで６匹のラツトを調べた。コストー
ル等、「ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・フア
ーマコロジー」（Eur.J.Pharmacol.）（1972）18，
83による記載に基づくスコアリング・システムを
用いて、常同性行動の程度を評価した。スコアお
よび基準は次の通りであつた。 １： 中度の激しさで断続的に鼻をクンクンいわ
せる； ２： 持続的に鼻をクンクンいわせる、時々なめ
る； ３： 顕著になめる、時々〜軽く噛む； ４： 激しく持続的に噛む。 常同性行動の発生は、直接的またはドーパミン
の活性を高めることにより、全体として（１項記
載の旋回行動試験の場合のように線条体だけでは
ない）中枢ドーパミン・レセプターを活性化させ
る、投与された試験化合物の能力に依存すると考
えられる。この常同性行動は、ヒトにおける舌−
顔面−頬ジスキネジーの病態生理に関与してい
る。これらは、舌、唇および顔面筋肉の異常で不
随意的で持続的な作用ある。この症候群は、ヒト
の場合パーキンソン病の長期Ｌ−ドーパ療法の副
作用として見出される。 すなわち、この試験における高いスコアは、上
記ジスキネジー誘発傾向が高いことを示し、確立
された中枢ドーパミン作用活性（例、ウンゲルシ
ユテツト試験において）を有する化合物の有効性
を確認するものである。低いスコアは、中枢ドー
パミン作用性レセプターにおける不活性を確認す
るものであるか、または確立された中枢ドーパミ
ン作用活性を有する化合物の場合、上記化合物
が、望ましくない副作用、例えばジスキネジーを
あまり誘発しないと考えられることを示してい
る。最後に述べたプロフイールは、理想的なプロ
フイールである。 得られた結果を下記第２表に示す。 第２表化合物 用量（mg／Kg） スコア 実施例１ 30（腹腔内） 2.5 同 上 30（経口） 1.3 第２表から明らかな通り、本発明化合物の場
合、ジスキネジーを誘発することは非常に少な
い。 ３ MPTP−処置したリスザル。 MPTP（１−メチル−４−フエニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン）は、霊長類にお
いてパーキンソン症候群を誘発する。これは、最
初ヒトにより観察された［デービス等、「サイキ
アトリー・リサーチ」Psychiatr.Res.）１：249
−254（1979）］。MPTPをリスザルに投与すると、
バーキンソン病の３つの特有な微候のうちの２つ
である、運動緩徐および硬直が誘発される（第３
の特有な微候、震せんもMPTP−処置サルにお
いて観察されるが、サルにおいて観察される震せ
んはパーキンソン型の静止中震せんではないた
め、これはヒトにおけるパーキンソンについて言
えることではない）。このモデルで有効な物質は
また、パーキンソン病患者においても有効であ
る。 運動緩徐、硬直、姿勢の異常および動的行動の
障害が観察されるまで、体重約１Kgの雄または雌
のリスザルにMPTP（0.3−２mg／Kg腹腔内）を７
日間毎日与えた。これらの微候は約３−４週間安
定した状態であり、その後動物は通常ゆつくりと
回復した。試験薬剤を経口投与した。ウエブスタ
ーが初めて提案した（1968）修正廃疾評定尺度を
用いてプラセボ処置動物と比較することにより、
薬剤効果を評価した。０＝存在せず、１＝軽度、
２＝軽度〜中度、３＝中度および４＝重症という
４点評定尺度を用いて、硬直の程度を体の胴体お
よび四肢について別々に評価した。上記と同じ４
点評定尺度を用いることにより、姿勢の異常、体
位の制御、歩行および動きの制御について運動緩
徐の度合を別々に評価した。運動緩徐に関するス
コアに４を掛けることにより、この微候が最も深
刻なものであることを考慮に入れた。可能な最大
スコアは、硬直＝20および運動緩徐＝64であつ
た。 結果を下記第３表に示す。
【表】
第３表から明らかな通り、化合物は、リスザル
におけるMPTP投与により誘発されたパーキン
ソン症候群の強度を用量依存方式で低減化する。
最も廃疾的微候である運動緩徐に対する化合物の
有益な作用は、予想外かつ顕著である。 投与された用量では、おう吐または顕著な降圧
作用を誘発しない。 なお、上記化合物はその他の活性をも有する。
慣用試験例えばラツトにおけるレセルピン誘発無
動症において化合物約0.5ないし約10mg／Kg（皮
下）の用量による阻止により、またラツトにおけ
るテトラベンジン誘発無動症において化合物約10
ないし30mg／Kg（経口）の用量による阻止によ
り、抗うつ活性を示した。この試験は、ビグル
等、フアーマコロジー16巻（補遺１）156−193頁
（1978年）に基づいて行なつた。 したがつて、上記化合物はさらに抗うつ剤とし
て有用である。 さらに、上記化合物は、標準試験例えばフリユ
ツキガー等、エクスペリエンシア34巻1330−1332
頁（1978年）記載の方法によると、プロラクチン
分泌抑制を示した。 例えば、上記化合物は、雌ラツトにおいて、約
0.03ないし約３mg／Kg（皮下）の適用により（受
精卵の）着床を阻止し、雄ラツトにおいて、約
0.001ないし約0.5mg／Kgの投与によりプロラクチ
ン分泌を阻止した。（フリユキガー等、ポストグ
ラデユエート・メデイカル・ジヤーナル52巻（補
遺１）57頁（1976年）の方法による）この効果
は、予想外に長期間（例えば数時間）続いた。 したがつて、上記化合物はプロラクチン分泌抑
制剤として、例えば高プロラクチン症を伴なう疾
患に有用である。この用途には、実施例２の化合
物が好ましい。 上記のすべての用途において、用量は勿論使用
化合物、投与法および所望の処置により異なる。
しかし、一般に１日用量約0.001mgないし約30
mg／動物体重Kgを、好ましくは１日１ないし４回
の適当な回数または持効性製剤として投与すると
満足な結果が得られる。大形動物では、全１日用
量は約0.5ないし約100mgの範囲であり、経口投与
に適する剤形には約0.1mgないし約50mgの化合物
が固体または液体医薬用担体または希釈剤との混
合物として含まれる。 上記化合物は薬理試験により充分な忍容性を有
することが判明した。 例えば、ねこ注入試験において、約37mcg／Kg
（静注）の用量で血圧降下および心拍低下が予想
より低く、したがつて上記化合物は心臓血管的視
点から忍容性の良好なことが判明した。 さらに、上記化合物は、ビーグル犬において、
0.3mg／Kg／日（経口）で満足すべき忍容性を示
し、そのうち実施例１の化合物はほとんど催吐作
用を示さなかつた。 また上記化合物は、上記抗パーキンソン、抗う
つおよびプロラクチン分泌抑制経口投与試験にお
いて持続的活性を発揮し例えば嘔吐のような初期
の副作用の減少を示した。 急性毒性試験において、非毒性水準はラツトで
５−17mg／Kg／日、イヌで0.3−1.0mg／Kg／日で
ある。 好適な化合物は実施例１のものであり、好適な
用途は抗パーキンソン病剤である。 式（）の化合物は、同じ用途における公知の
標準薬剤、例えばブロモクリプチンと同様の方法
で投与することができる。個々の投与化合物の適
当な１日用量は多数の要因特に活性により異な
る。 例えば、好ましい化合物である実施例１の化合
物は、実験によると下記活性を有する。
におけるMPTP投与により誘発されたパーキン
ソン症候群の強度を用量依存方式で低減化する。
最も廃疾的微候である運動緩徐に対する化合物の
有益な作用は、予想外かつ顕著である。 投与された用量では、おう吐または顕著な降圧
作用を誘発しない。 なお、上記化合物はその他の活性をも有する。
慣用試験例えばラツトにおけるレセルピン誘発無
動症において化合物約0.5ないし約10mg／Kg（皮
下）の用量による阻止により、またラツトにおけ
るテトラベンジン誘発無動症において化合物約10
ないし30mg／Kg（経口）の用量による阻止によ
り、抗うつ活性を示した。この試験は、ビグル
等、フアーマコロジー16巻（補遺１）156−193頁
（1978年）に基づいて行なつた。 したがつて、上記化合物はさらに抗うつ剤とし
て有用である。 さらに、上記化合物は、標準試験例えばフリユ
ツキガー等、エクスペリエンシア34巻1330−1332
頁（1978年）記載の方法によると、プロラクチン
分泌抑制を示した。 例えば、上記化合物は、雌ラツトにおいて、約
0.03ないし約３mg／Kg（皮下）の適用により（受
精卵の）着床を阻止し、雄ラツトにおいて、約
0.001ないし約0.5mg／Kgの投与によりプロラクチ
ン分泌を阻止した。（フリユキガー等、ポストグ
ラデユエート・メデイカル・ジヤーナル52巻（補
遺１）57頁（1976年）の方法による）この効果
は、予想外に長期間（例えば数時間）続いた。 したがつて、上記化合物はプロラクチン分泌抑
制剤として、例えば高プロラクチン症を伴なう疾
患に有用である。この用途には、実施例２の化合
物が好ましい。 上記のすべての用途において、用量は勿論使用
化合物、投与法および所望の処置により異なる。
しかし、一般に１日用量約0.001mgないし約30
mg／動物体重Kgを、好ましくは１日１ないし４回
の適当な回数または持効性製剤として投与すると
満足な結果が得られる。大形動物では、全１日用
量は約0.5ないし約100mgの範囲であり、経口投与
に適する剤形には約0.1mgないし約50mgの化合物
が固体または液体医薬用担体または希釈剤との混
合物として含まれる。 上記化合物は薬理試験により充分な忍容性を有
することが判明した。 例えば、ねこ注入試験において、約37mcg／Kg
（静注）の用量で血圧降下および心拍低下が予想
より低く、したがつて上記化合物は心臓血管的視
点から忍容性の良好なことが判明した。 さらに、上記化合物は、ビーグル犬において、
0.3mg／Kg／日（経口）で満足すべき忍容性を示
し、そのうち実施例１の化合物はほとんど催吐作
用を示さなかつた。 また上記化合物は、上記抗パーキンソン、抗う
つおよびプロラクチン分泌抑制経口投与試験にお
いて持続的活性を発揮し例えば嘔吐のような初期
の副作用の減少を示した。 急性毒性試験において、非毒性水準はラツトで
５−17mg／Kg／日、イヌで0.3−1.0mg／Kg／日で
ある。 好適な化合物は実施例１のものであり、好適な
用途は抗パーキンソン病剤である。 式（）の化合物は、同じ用途における公知の
標準薬剤、例えばブロモクリプチンと同様の方法
で投与することができる。個々の投与化合物の適
当な１日用量は多数の要因特に活性により異な
る。 例えば、好ましい化合物である実施例１の化合
物は、実験によると下記活性を有する。
【表】
したがつて、式（）の化合物はブロモクリプ
チンと同じオーダーの用量で投与することができ
る。 勿論、個々の患者における適当な治療用量を知
るには、最低用量例えば0.5を最初に試用し、所
望の効果が得られるまで用量を増す。代表的経口
用量は20mg以下であり、抗パーキンソン病剤とし
ては、この化合物の忍容性が大きいため75mgまで
である。 上記化合物は、製薬上許容される酸付加塩の形
で投与することができる。このような塩は、遊離
塩基と同じオーダーの活性を示す。したがつて、
この発明は、式（）の化合物の遊離塩基形また
は製薬上許容される塩形を医薬用担体または希釈
剤とあわせてなる組成物を提供する。このような
組成物は、例えば溶液または錠剤として常法によ
り製剤される。
チンと同じオーダーの用量で投与することができ
る。 勿論、個々の患者における適当な治療用量を知
るには、最低用量例えば0.5を最初に試用し、所
望の効果が得られるまで用量を増す。代表的経口
用量は20mg以下であり、抗パーキンソン病剤とし
ては、この化合物の忍容性が大きいため75mgまで
である。 上記化合物は、製薬上許容される酸付加塩の形
で投与することができる。このような塩は、遊離
塩基と同じオーダーの活性を示す。したがつて、
この発明は、式（）の化合物の遊離塩基形また
は製薬上許容される塩形を医薬用担体または希釈
剤とあわせてなる組成物を提供する。このような
組成物は、例えば溶液または錠剤として常法によ
り製剤される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、Ｒはエチルまたはイソプロピルを意味す
る） で示される化合物の遊離塩基形または製薬上許容
される酸付加塩形。 ２ 式（） （式中、Ｒはエチルまたはイソプロピルを意味す
る） で示される化合物の遊離塩基形または製薬上許容
される酸付加塩形を有効成分とする、パーキンソ
ン病処置剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH862/83 | 1983-02-16 | ||
| CH863/83 | 1983-02-16 | ||
| CH862/83A CH652719A5 (en) | 1983-02-16 | 1983-02-16 | Ergoline derivatives, their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59155382A JPS59155382A (ja) | 1984-09-04 |
| JPH0346471B2 true JPH0346471B2 (ja) | 1991-07-16 |
Family
ID=4196915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59027989A Granted JPS59155382A (ja) | 1983-02-16 | 1984-02-15 | 麦角アルカロイド誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59155382A (ja) |
| CH (1) | CH652719A5 (ja) |
| ZA (1) | ZA841150B (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
-
1983
- 1983-02-16 CH CH862/83A patent/CH652719A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-15 JP JP59027989A patent/JPS59155382A/ja active Granted
- 1984-02-16 ZA ZA841150A patent/ZA841150B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59155382A (ja) | 1984-09-04 |
| ZA841150B (en) | 1985-09-25 |
| CH652719A5 (en) | 1985-11-29 |
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