JPS59155382A - 麦角アルカロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、麦角アルカロイド誘導体に関するものであ
る。

米国特許第４３４８３９１号は、抗パーキンソン病剤、
抗うつ剤、およびプロラクチン分泌阻害剤として、広範
囲の（８α）−エルゴリン−８−イルスルファミドを記
載している。その例示化合物は、すべて１位にアリル（
ａｌｌγｌ）基またはメチル基を有している。この発明
者は、上記特許に開示も示唆もされていない下記式（Ｉ
）の化合物が、後述する試験結果か示すように、驚くべ
き薬理効果、特に経口投与において、特に抗パーキンソ
ン病剤として著しい長期効果を有し、忍容性かよいこと
を発見した。

この発明は、式（Ｉ）の化合物を提供するものである。

（式中、ｋはエチルまたはインプロピルを意味する） 上記化合物は、遊離塩基の形または酸付加塩の形のいれ
でもよい。

別の特徴によると、この発明は、上記式（Ｉ）の化合物
の遊離塩基形または酸付加塩形の製造法の化合物をアル
キル化し、生成する化合物を遊離塩基形または酸付加塩
形として回収することからなる方法を提供するものであ
る。

上記の方法は、類似化合物におけるインド、−ル窒素の
アルキル化のｎ′法にしたがって行なわれる。

例えは、式（Ｎ） Ｒ−Ｘ　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（式中、Ｘ
は反応性エステルの酸残基、例えはヨードのようなハロ
ゲンまたは有機スルホン酸残基を意味する） で示される化合物をアルキル化剤として用いることがで
きる。

この反応は、溶媒、例えは液体アンモニア中、約−４０
℃ないし沸点において゛、所望により塩基、例えはナト
リウムブトキサイドまたは３塩化鉄の存在下に行なわれ
る。

生成する式（Ｉ）の化合物は、審決により単離精製され
る。

式（Ｉ）の化合物の遊離塩基形は、ｄ法により酸付加塩
形に変形することができ、その逆も可能である。式（Ｉ
Ｉ）の化合物は公知である。

以下に実施例を示す。

実施例Ｉ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’　［（８α）−１−エチル−６
−メチルエルコリン−８−イル〕スルファミドの製造。

３塩化鉄３５ｍｙ（０，２２ミリモル）、第３級ブチル
アルコール７．５２．ｄ（８０−：　ｌ）モル）オヨヒ
アンモニア４０ｍ１の混合勿をドライアイスで冷ガ」攪
拌し、金属ナトリウム１．６ｉｇ（７０ミリモル）を少
Ｒづつ加え、次いてＮ、Ｎ−ジエチル−Ｎ′−〔（８α
）−６−メチルエルコリン−８−イル〕スルファミド７
．５３ｇ（２０ミリモル）を加える。

よう化エチル１．９３８−（２４ミｌＪ）を、還流上反
応混合物に４時間を要して滴下する。反応混合物をさら
に還流下３時間攪拌する。

アンモニアを一夜攪拌下に蒸発させる。反応混合物を室
温にもどし１．２Ｍ７：ｒＭ酸アンモニア水溶液とメチ
レンクロライド間に分配する。有機油を洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、トルエン／メタノール（９８／２）
を用いてクロマトグラフィーカラム（シリカゲル１７０
ｇ）にかける。標記化金物はトルエン／ヘキサン（５，
０１５０）て溶離され結晶化する。ｍｐ　１０１−１０
２℃、〔α〕２０一−６４，６°（Ｃ＝１．０１８％、
クロロホルム）実施例１と同様の方法により、下記化合
物を製造した。

実施例２ ＮＮ−ジエチル−Ｎ’−［（８α）−１−イソプロピル
−６−メチルエルゴリン−８−イル“〕スルファミド。

ｍｐ１０８−１１０℃、［：ａ〕”０−−６３．５°　
（１、０３８％、クロロホルム） 式（Ｉ）の化合物の遊離形または製薬上許容される酸付
加塩形は、薬理効果を有するので、例えは冶療用医薬と
して有用である。

さらに詳細には、上記化合物は、標準試験の示すところ
によると、例えはパーキンソン病の処置用中枢ドーパミ
ンレセプター剤として有用である。

例えは、点質に６−ヒドロキンドーパミンを注躬して点
質・新緑条体（ｎｉｇｒｏ−ｎｅＯ８ｔｒａｔａｌ　）
　ｖ　−パミン経路を一側性損傷したう゛ント（こおＧ
）で、上記化合物は、アンガーンユテ゛ント、アクタ・
フイジオロジカ・スカンジナビカ補遺３８八６９−９３
頁（１９７１年）の方法およびこれと実質的に同じビグ
レ等、ファーマクロジー１６巻（補遺１）１５］−１９
３頁（１９７８年）の方法によると、約３ないし約３０
ｒｑ／Ｋｆｌ（経口）の用量で長期間（例えば数時間）
にわたり非脱神経（ｎｏｎ−ｄｅｎｅｒｖｅｄ　）側の
方向転換を誘発した。

したがって、上記化合物は抗パーキンソン病剤として有
用である。実施例１の化合物は、好適な徴候として抗パ
ーキンソン活性を有し、特に実験によるとプロラクチン
分泌活性に関して強力な抗パーキンソン活性を有する。

さらに、上記化合物は、慣用試験例えはラットにおける
レセルピン誘発無動症におＧ）で化合物約０．５ないし
約１０■／に７（皮下）の用量による阻止により、また
ラットにおけるテトラベンジン誘発無動症において化合
物約１０ないし３０ｍＶ／に！（経口）の用量による阻
止により、抗うつ活性を示した。この試験は、ビグレ等
、ファーフコロン−１６巻（補遺１）１５６−１９３頁
（１９７８年）に基づいて行なった。

したがって、上記化合物はさらに抗うつ剤として有用で
ある。

さらに、上記化合物は、標準試験例えばフリュツキガー
等、エクスペリエンシア３４巻１３３０−１３３２頁（
１９７８年）記載の方法によると、プロラクチン分泌抑
制を示した。

例えは、上記化合物は、雌ラット、において、約０．０
３ないし約３ｍ７／〜（皮下）の適用により（受精卵の
）着床を阻止し、雄ラットにおいて、約０．００１ない
し約０．５　ｍｙ　／　Ｋ？の投与によりプロラクチン
分泌を阻止した。（フリユキガ−等、ポストグラデュエ
ート・メディカル・ジャーナル５２巻（補遺１）５７頁
（１９７６年）の方法による）この効果は、予想外に長
期間（例えば数時間）続いた。

したがって、上記化合物はプロラクチン分泌抑制剤とし
て、例えは高プロラクチン症を伴なう疾患に有用である
。この用途÷こは、実施例２の化合物か好ましい。

上記のすべての用途）こおいて、用量は勿論使用化合物
、投与法および所望の処置により異なる。

しかし、一般に１日用量約０．００１ｍ！？ないし約３
０ｍ７／動物体重に７を、好ましくは１日１ないし４回
の適当な回数法たは持効性製剤として投与すると満足な
結果か得られる。大形動物では、全１日用量は約０．５
ないし約１００７’＋！７の範囲であり、経口投与に適
する網形には約０．１　ｍＷな（１）（、約５０ｍｇの
化合物か固体または液体医薬用恒産または希釈剤との混
合物として含まれる。

上記化合物は薬理試験により充分な忍容性を有すること
が判明した。

例えは、ねこ注入試験において、約３７ｍｃｇ／Ｑ（静
注）の用量で血圧降下および心拍低下が予想より低く、
したがって上記化合物は心臓血ｋ・的視点から忍容性の
良好なことが判明した。

さらに、上記化合物は、ピーグル犬において、０．３ｍ
ｑ／に？／日（、売口）で満足すべき忍容性を示し、そ
のうち’７％ＪｊｆＡ例１の化合物はほとんど′催吐作
用を示さなかった。

また上記化合物は、上記抗パーキンソン、抗うつおよび
プロラクチン分泌抑制経口投与試験において持続的活性
を発揮し例えは嘔吐のような、初期の副作用の減少を示
した。

好適な化合物は実施例１のものであり、好適な用途は抗
パーキンソン病剤である。

式（Ｉ）の化合′物は、同じ用途）こおける公知の標準
薬剤、例えはブロモクリプチンと同様の方法で投与する
ことができる。個々の投与化合物の適当な１日用量は多
数の要因特に活性により異なる。

例えは、好ましい化合物である実施例１の化合物は、実
験によると下記活性を有する。

実施例１　　　　　　７７４　　　　　　０．２３芙施
例２　　　　　１６０８　　　　　　０．０８ブロモク リプチン　　　　　　　　１３０　　　　　　０．７５
１）　７時間 ２）　　０．１ｍＦ／に９（皮下） したがって、式（Ｉ）の化合物はブロモクリプチンと同
じオーダーの用量で投与することができる。

勿論、個々の患者における適当な治療用量を知るには、
最低用量例えは０．５を最初に試用し、所望の効果が得
られるまで用量を増す。代表的経口用、量は２０ｍｙ以
下であり、抗パーキンソン病剤としては、この化合物の
忍容性が大きいため７５ｍＬｉまでである。

上記化合物は、製薬上許容される酸付加塩の形で投与す
ることができる。このような塩は、遊離塩基と同じオー
ダーの活性を示す。したかつて、この発明は、式（Ｉ）
の化合物の遊離塩基形または製薬上許容される塩形を医
薬用恒産または希釈剤とあわせてなる組成物を提供する
。このような組成物は、例えば溶液または錠剤として瘍
法により製剤される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、艮はエチルまたはイソプロピルを意味する） で示される化合物の遊離塩基形または製薬上許容される
   酸付加塩形。 （２、特許請求の範囲第１項記載の化合物と医薬用担座
   または希釈剤からなる、医薬組成物。 （３）処置を必要とする対象に特許請求の範囲第１項記
   載の化合物の治療有効量を投与することからなる、プロ
   ラクチンの分泌抑制・うつ病またはパーキンソン病の処
   置方法。