JPH0347123A - インドール―２―カルボキシレート化合物類を含有するｃｎｓ疾患治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 参考関連出願 この出願は、１９８９年５月５日出願の米国特許出願番
号筒０７／３４８，３３３号の部分継続出願である。

発明の分野 この発明は、臨床神経学の分野にあって、特に治療学的
に有用な化合物、組成物および神経毒性損傷または神経
変性疾患の制御のための方法に関するものである。例え
ば、これらの化合物は、血栓症、心臓停止ま九は同量性
窒息に伴う低酸素症、無酸素症ま念は虚血症の期間に続
く神経毒性の損傷の治療に有用である。該化合物は、抗
痙輩剤として、またてんかんの治療用としても有用であ
る。

発明の背景 長時間の低酸素症にも生き残り得る他の組織とは異なり
、脳組織は、酸素またはエネルヤーの遮断について特に
敏感である。低酸素症、無酸素症または虚血状態の僅か
な時間にお込ても、神経の永久的な損傷が起こり得る。

神経毒性損傷は、中枢神経系（ＣＮＳ　’）に天然に見
出されるある種の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）によって引
起こされ、あるいは促進されることが知られている。グ
ルタメート（ＧＩＵ）は、哺乳類の脳における高速の興
奮性伝達体として特徴付けられる内在性アミノ酸である
。

また、アミノ酸は、血栓症および心臓停止に伴われるあ
る樺の病理学的条件下でＣＮＳ神経を殺し得る強力な神
経毒であることも知られている。脳組織において正常な
グルタメート濃度は、エネルヤー消費性輸送系によって
保たれている。低血糖、低酸素症または虚血症状の間に
起こる低エネルヤー条件下では、細胞はグルタメートを
放出し得る。

このような低エネルヤ条件下では、ｍ胞は、グルタメー
ト受容体内に取入れることができない。最初のグルタメ
ート放出は、更なるグルタメート放出を促し、細胞外グ
ルタメートの蓄積および神経毒性損傷の連鎖を生じる。

中枢ニューロンの低酸素症および虚血症に対する感受性
は、シナプス性伝達の阻害またはスナブス後部のグルタ
メート受容体の特異的拮抗により低減され得ることが示
されている（　Ｓ、Ｍ、　ＲｏｔｈｍａｎおよびＪ、Ｗ
、　０１ｎｅｙ”グルタメートと低酸素症の病態生理学
−虚血性脳損傷“　Ａｎｎａｌｓ、　ｏｆ　Ｎｅｕ−ｒ
ｏｌｏｇｙ　、、Ｖｏｌ、　１９．４２（１９Ｂ６）参
照〕。

グルタメートは、６種のニエーロン興奮性アミノ酸受容
体部位において活性を有する広いスペクトルの作動薬と
して特徴付けられる。これらの受容体部位は、これらを
選択的に興奮させるアミノ酸に由来して命名されており
、すなわち、カイネート（ＫＡ）、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパルテート（ＮＭＤＡまたはＨＭＡ）およびキスカレ
ート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）（ＱＵＩＳ）である。

それらの樹状突起または軸索表面にＢＡＡ受容体を有す
るニューロン類は、これらの受容体がグルタメートによ
り過大に活性化された場合に急性の興奮毒性変性全骨け
る。従って、中枢ニューロンのＥＡＡシナプス性受客受
容体いてグルタメートの作用を選択的に阻害するか、あ
るいは拮抗する薬剤は、血栓症、心臓停止または同性性
窒息に起因する低酸素症、無酸素症、または虚血症に伴
なう神経毒性損傷を防止し得る。

グリシンが、Ｎ′ＭＤＡ受容体−媒介応答を可能とする
ことが知られている。ストリキニン非感受性グリシン認
識部位を介してのグリシンのアロステＩＪ　ＸＩム相互
作用も観察されており、これは、ＮＭＤＡ受容体−イオ
ンチャネル複合体の部分を形成するものと考えられてい
るＣ　Ｊ、Ｗ、　Ｊｏｈｏｎｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ例
えば、化合物２−カルボキシ−４−ヒドロキシキノリン
（キヌレン酸としても知られている）は、公知のＮＭＤ
Ａ拮抗薬であり、そのＮＭＤＡ拮抗活性は、グリシンの
存在下において逆転され得る（　Ｇ、Ｂ。

ｗａｔｉｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ
ｍｍ、　２、／１６３．１６９−１７４（１９８８）］
。また、化合物７−クロロキヌレン酸もＮＭＤＡ拮抗薬
であることが示されており、その阻害効果はグリシンに
より逆過剰のグリシンは、ニューロン性の興奮を引き起
こし、発作的障害および神経変性疾患に関連するＮＭＤ
Ａ受容体の退治性化を導＜　ＣＡ、Ｃ，Ｆｏｓｔｅｒら
、Ｎａｔｕｒｅ　、　３３３．３７７−３７８（１９８
９））。

インドールカルざキシレート化合物の誘導体は、公知で
ある。例えば、２−カルざキシ−３−インドール酢酸は
、ヒドラゾン前駆体から調製されている（　Ｍ、　Ｐａ
５ｓｅｒｉｎｉら、Ｇａｚｚ、　Ｃｈｉｍ、　Ｉｔａｌ
。

６９．６５Ｂ−６６４Ｃ１９３９）］。同様にして化合
物２−カルざキシ−５−クロロ−６−インドール酢酸お
よびエチル　２−エトキシカルざニル−３−インドール
酢酸は、ヒドラゾン前駆体から調製された（　Ｖ、Ｖ、
　Ｆｅｏｆｉｌａｋｔｏｖら、Ｚｈｕｒ。

○ｂｓｈｃｈｅｉ　　Ｋｈｉｍ、、２３、６４４−　６
５６（１９５３））。

また、化合物２−カル６ぐキシ−３−インドールプロピ
オン酸は、そのヒドラゾン前駆体から形成された［　Ｌ
、　Ｋａｌｂら、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、５９　Ｂ、　
１８６０１８７０（１９２６））。化合物２−カルボキ
シ−３−インドールブチル酸およびそのエステル、エチ
ル　２−カルざキシ−６−イントールブチレートは、同
様に、それらのヒドラゾン前駆体からＳｏｃ、、　５２
、５０２９−５０３５（１９３０）；Ｒ，Ｈ，Ｆ、　Ｍ
ａｎｓｋｅら、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、３８．６
２０−６２１（１９６０））。

ある種のインドールカルざキシレート化合物は、農業関
連の有用性を有することが見出されている。

例えば、スペイン国特許第１９５，４４４号は、植物ホ
ルモン活性を有するものとして、エチル　２−エトキシ
カルざニル−６−インドール酢酸を記述している。化合
物５−ゾロそ−２−カルボキシ−３−インドール酢酸、
５−メチル−２−カルざキシ−３−インドール酢酸およ
び７−クロロ−２−力ルボキシ−３−インドール酢酸は
、オーキシン様活性を有するものとして記述されている
〔０゜Ｌ、　Ｈｏｆｆｍａｎｎら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｍ、　１９６．４３７−４４１（１９５２））。

他のインドールカル♂キシレート化合物類および誘導体
類は、薬理活性を有することが見出されている。例えば
、英国特許筒１，１５３．９５４は、抗炎症および抗発
熱活性を有するものとして、Ｎ−カルボニル／スルホニ
ル−３−（ンドール酢酸を記述している。オランダ国特
許第６９−０２６４１号は、抗炎症および抗発熱剤とし
てＮ−カルボキシアルキル−３−インドール酢酸を記述
している。

インドール窒素原子に置換基を有さないある種のインド
ール−２−カルざキシレートは、薬理活性を有すること
が知られている。例えば日本国特許筒６９−８５０２号
は、抗炎症剤として未置換窒素原子を有するインドール
カルボン酸化合物を記述している。オース）　ＩＪア国
特許第３５２，７０８号は、抗発熱剤として、未置換窒
素原子を有する２−（フルコキシカルざニル）−３−イ
ンドールアルカン酸化合物を記述している。

図面の簡単な記述 第１図は、本発明の化合物の、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞
におけるグリシン刺激効果の阻害の活性を示すグラフで
ある。

第２図は、本発明の化合物の、てんかん患者海馬切片に
おけるグリシン刺激効果の阻害の活性を示すグラフであ
る。

第３図は、本発明の化合物による、ＣＧＭ′Ｐに対する
作動薬誘発効果の阻害を示すグラフである。

発明の記述 神経変性疾患または神経毒性損におかされ、またはかか
り易い哺乳動物の治療は、該哺乳動物に、式中　Ｒ１は
、ヒドリド、アルキル、アラルキルから選択され：Ｒ２
からＲ７までの各々は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラ
ルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アルキルチオ、
スルフィニル、スルフォニル、スルフィニルアルキル、
スルフォニルアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシ、アミド、アリ
ールオキシ、アラルコキシ、アラルコキシアルキル、ア
リールおよび −（ａＨ２）ｎ−ａＲ’　（ここで、Ｒ９は、ヒドリド
、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキ
シ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキ
ルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルア
ミノから選択され、ｎは０〜６から選択される数である
か）から独立に選択され：Ｘは、ヒドリド、ハロ、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびＯＲ
ユＯ（ここでＲＩＯは、ヒドリド、アルキル、シクロア
ルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルおよびア
リールから選択される）から選択され：Ｙハ、ヒドリド
、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シクロアルキル、アル
コキシ、アリールおよび −ＣＢ１１　（ここ”ＣＲ１１は、ヒドリド、ヒドロキ
シ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ア
リールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノ
、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択
される）から選択され；ｍは、０〜６から選択される数
であＶ：前記Ｘ、ＹおよびＨｌからＲ１１までの置換可
能な位置を有するいずれかの置換基は、アルキル、ハロ
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、モノアラルキルアミノ、タブラ
ルキルアミノ、ハロアルキル、アラルキルおよびアリー
ルから選択される基により置換される； により定義されるインドール−２−カルざキシレート化
合物および誘導体類またはその製薬学的に許容される塩
もしくはエステルの類から選択される１種以上の化合物
の治療学的に有効な量を投与することによって与えられ
る。

式■における化合物の好適なものは、Ｒ１は、ヒドリド
、アルキルおよびアラルキルから選択され：Ｒ２からＲ
７までの各々は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル
、アルコキシアルキル、シアノ、アルキルチオ、アミノ
、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、ア
シロキシ、アミド、アリールオキシ、アラルコキシアラ
ルコキシアルキル、アリールおよび−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ
Ｒ’　（ここでＲ９は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、
アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アミノ、モ
ノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され
、ｎは０〜４から選択される数である）から独立に選択
され；ｘは、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノおよび□ＲＩＯ（ここでＲＩＯは、ヒドリ
ド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、アラルキルおよびアリールから選択される）から選
択され；Ｙは、ヒドロキシ、ノ・口、アルコキシおよび −ＣＲｌ１　（ここでＲ１１は、ヒドリド、ハロ、ヒド
ロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール
、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、ア
ミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから
選択される）がら選択され：ｍは、０〜４から選択され
る数であり；前記Ｘ１ＹおよびＲ１からＲ１１までの置
換可能な位置を有するいずれかの置換基は、アルキル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、モノフェニルアルキルアミン、ア
ラルキルおよびアリールから選択される基に：り置換さ
れてなる化合物ま九はそれらの製薬学的に許容される塩
もしくはエステルを含む。

式■における化合物の更に好適なものは、Ｒ１は、ヒド
リド、アルキルおよびフェナルキルカラ選択され；Ｒ２
およびＲ３の各々は、ヒドリド、／Ｓ口、ヒドロキシ、
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアル
キル、フェナルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ
アルキルアミノおよびフェニルから独立に選択され：Ｒ
４からＲ７までの各々は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ
、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシア
ルキル、フェナルキル、フェノキシ、ベンジロキシ、フ
ェンエチルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アシロキシ、フェニルおよび −（ＣＨ２）ｎ−ＣＲ’　（ここでＲ９は、ヒドリド、
ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノ
キシ、フェナルキル、フェナルキルオキシ、アミノ、モ
ノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され
、ｎは、０〜４から選択される数である）から独立に選
択され：Ｘは、アミン、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノおよび０ＲＩＯ（ここでＲＩＯハ、ヒドリド、
ハロ、アルキル、フェナルキルおよびフェニルから選択
される）から選択され：Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、アル
コキシおよびｃＲｌｌ　（ここでＲ１１は、ヒドリド、
ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェノ
キシ、フェナルキル、フェナルキルオキシ、アミノ、モ
ノアルキルアミノおよびシアルキルアミノから選択され
る）から選択され；ｍは°、０〜６から選択される数で
あＶ：前記Ｘ％ＹおよびＲ１からＨｌｌまでの置換可能
な位置を有するいずれかの置換基は、アルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、モノフェナルキルアミノ、フェナルキル
およびフェニルから選択される基により置換されてなる
化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩もしくは
エステルを含む。

式■における化合物のより好適なものは　Ｒ１は、ヒド
リドおよび低級アルキルから選択され；Ｒ２およびＲ３
の各々は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル、ベンジルお
よびフェニルから独立に選択すｉ；Ｒ’からＲ？までの
各々は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、
ハロアルキル、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジロ
キシ、ベンジル、フェニルおよび −（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−Ｒ’　（ここでＲ９は、ヒドリド
、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニ
ル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、アミノ、
モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択さ
れ、ｎは、０〜２から選択される数である）から独立に
選択され：Ｘは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアル
キルアミノおよび０ＲＩＯ（ここでＲＩＯは、ヒドリド
、低級アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され
る）から選択され：Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、低級アル
コキシ、ベンジルオキシおよび −ＣＲｌ１　（ここでＲ１１は、ヒドリド、ヒドロキシ
、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、フェノキ
シ、ベンジル、ベンジルオキシ、アミノ、モノアルキル
アミノおよびジアルキルアミノから選択される）から選
択され：ｍは、０４４から選択される数であフ：前記Ｘ
、ＹおよびＲ１からＲ１１までの置換可能な位置を有す
るいずれかの置換基は、低級アルキル、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ベンジル、アミノ、モノアルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、モノフェンアルキルアミノおよび
フェニルから選択される基により置換されてなる化合物
またはそれらの製薬学的に許容される塩もしくはエステ
ルを含む。

更に、非常に好まし込化合物の群は、式ＩＩ：式中　Ｒ
５およびＲ６の各々は、ヒドリド、ハロ、低級アルキル
、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選
択され；Ｒｌｏは、ヒドリド、低級アルキル、ベンジル
およびフェニルから選択され：Ｙは、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、ベンジルオキシおよび 、−ＣＨｌｌ　（ここでＲ１１は、ヒドリド、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフェンアルキルア
ミノおよびフェニルカラ選択される）から選択され：ｍ
は１または２である、 の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む。

更になお、非常に好ましい化合物の群は、式■：式中、
Ｒ５ｂよびＲ６の各々は、ヒドリド、フルオロ、クロロ
およびゾロモから独立に選択され：Ｒ１０は、ヒドリド
および低級アルキルから選択される：Ｒ１２は、ヒドリ
ドおよび低級アルキルから選択される、 の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含む。

最も好ましい化合物の群は、 ２−カルがキシ−３−インドール酢酸：２−カルボキシ
−１−メチル−５−インドール酢酸； ２−カルがキシ−５−クロロ−３−インドール酢酸； ５−ゾロモー２−カルボキシ−３−インドール酢酸； ２−カルサヤシー５−フルオロ−３−（ンドール酢酸： エチル　２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドール
アセテート： ２−カルざキシ−６−クロロ−３−インドールアセタミ
ド； ２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドール酢酸　３
−エチルアミド： エチル　６−／ロス−３−（２−クロロエチル）−２−
インドール力ルビキシレート：および２−カルボキシ−
６−クロロ−６−インドール酢酸を含む。この群の特に
好ましい化合物は、２−カルざキシ−６−クロロ−３−
インドール酢酸である。

“治療学的に有効な量“なる句は、ＣＮＳ不調または外
傷の結果生じる神経毒障害の治療または管埋において、
あるいは神経変性疾患の治療または管理において治療学
的な利益を与える式Ｉの化合物１種以上の量を意味する
。神経毒障害を起こし得る外傷の例は、８産性窒息、心
臓停止または血栓症に伜う低酸素症、無酸素症および虚
血性である。このような外傷に関連する場合、式■の化
合物の１治療学的に有効な量“は、このような神経毒障
害を、例えば過剰量の興奮毒素が興奮性アミノ酸受容体
の近傍に生じｔり結合することを阻害することにより低
減するか、あるいは防止するために有効な抗神経毒また
は抗興奮性の化合物量である。神経変性疾患の治療の場
合には、式Ｉの化合物の１治療学的に有効な量“は、痙
彎またはてんかん等のＣＮＳ不調に起因するまたは原因
とする神経変性を低減するか、ま念は防止するために有
効な量である。

“ヒドリド”なる用語は、例えばヒドロキシル基を形成
するように酸素原子に結合していてもよい単一の水素原
子（Ｈ）　ｔ−意味する。単独で、または１ハロアルキ
ル１０アラルキル”ｊ？よび１ヒドロキシアルキル”等
のように他の語を伴って”アルキル゛なる用語が使用さ
れている場合には、この用語′アルキル”は、特記しな
い限り１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝
状の基を包含する。好ましいアルキル基は、１〜約５個
の炭素原子を有する１低級アルキル１である。

“シクロアルキル“なる用語は、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等の６
〜１０個の炭素原子を有する基を包含する。”シクロア
ルキルアルキル１０例は、シクロヘキシルメチルである
。　ハロアルキル１なる用語は、１個以上の任意の炭素
原子が、１個以上のハロ基、好ましくはブロモ、クロロ
およびフルオロから選択される基により置換された基を
包含する。特定的には、　ハロアルキル“なる用語には
、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロア
ルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、例えば
ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれを基に有
していてもよい。ジハロアルキルおよびポリハロアルキ
ル基は、２個以上の同じハロ基、あるいは異なるハロ基
の組合せにより置換されていてもよい。ジハロアルキル
基の例は、ジブロモメチル、ジクロロメチルおよびブロ
モクロロメチルである。ポリハロアルキルの例ｄ、トリ
フルオロメチル、２，２．２−トリフルオロエチル、ペ
ルフルオロエチルおよび２，２，３゜６−チトラフルオ
ロプロビル基である。１アルコキシ１なる用語は、１〜
約１０個の炭素原子を有するアルキル部分を有する直鎖
または分枝状のオキシ含有基、例えばメトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、およびエトキシ等を包含する。１
シクロアルキルオキシ１の例ハ、シクロへキシルオキシ
である。“アルコキシアルキル１０例は、メトキシメチ
ルである。′アラルキルオキシ１の例は、ベンジルオキ
シである。′アルキル部分１なる用語は、２価のイオウ
原子に結合した、１〜約１０個の炭素の直鎖ま九は分校
状のアルキル基を含む、メチルチオ基等の基を包含する
。１アリール“なル用語ハ、フェニル、ナフチルおよび
ビフェニル等の芳香族性基を包含する。１アラルキル“
なる用語は、アリール置換アルキル基、例えばベンシル
、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエ
チル、フェニルエチルおよヒシフェニルエチル等を包含
する。′ベンジル１および１フエニルメチル１の用語は
、互換可能である。“アリールオキシ”卦よび”アリー
ルチオ１なる用語は、核部分に結合する酸素またはイオ
ウ原子を有するアリール基をそれぞれ示し、例としてフ
ェノキシおよびフェニルチオがある。′スルフィニル１
卦よび“スルフォニル１なる用語は、単独または他の語
と結合して使用されている場合にも、それぞれ２価の基
、≧ＳＯおよび＞ＳＯ２を示している。

１モノアルキルアミノ１卦よび１ジアルキルアミノ１な
る用語は、それぞれ１個のアルキル基および２個のアル
キル基により置換されたアミノ基金示している。′モノ
アラルキルアミノ”および０ジアラルキルアミノ”なる
用語は、それぞれ１個および２個のアラルキル基により
置換されたアミノ基金示し、このようなアラルキル基の
例は、ベンジルまたはフェネチル基等の７エナルキル基
である。“アシル“なる用語は、単独あるいはアシロキ
シ等の用語内に使用されている場合にも、有機酸からヒ
ドロキシルを除いた後の残基により与えられる基を示し
、このような基の例は、アセチルおよびベンゾイルであ
る。

本発明の化合物の群の内には、酸付加塩および塩基付加
塩を含めて、式Ｉの化合物の製薬学的に許容される塩が
含まれる。′製薬学的に許容される塩１なる用語は、ア
ルカリ金属塩の形成、ならびに遊離の酸または遊離の塩
基の付加塩の形成のために通常に使用されている塩類を
含む。塩の性質は、それが製薬学的に許容される限り、
臨界的なものではない。式■の化合物の好適な製薬学的
に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製
され得る。このような無機酸の例は、塩化水素、臭化水
素、ヨウ化水素、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である
。適切な有機酸は、アリファテイツク（脂肪族）、シフ
ロアリファティック（環状脂肪族）、アロマティック（
芳香族）、アラリファティック（芳香族置換脂肪族）、
ペテロサイクリック（複素環）、カルざキシルおよびス
ルホン酸族の有機酸から選択され、例としては、ヤ酸、
酢酸、プロピオン酸、コノ）り酸、グリコール酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコル
げン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビ
ン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アン
トラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、フ
ェニル酢酸、マンデル酸、エンざ酸（ｅｍｂｏｎｉｃ　
）　（パモ酸（ｐａｍｏｉｃ　）　）　、）タンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスル
ホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシ
ルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルビン酸（ａ１
ｇθｎ１ｃＬ　β−ヒドロキシデチル酸、マロン酸、が
ラフタル酸、がラクトウロン酸がある。

式■の化合物の製薬学的に許容される塩基付加塩は、ア
ルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カ
リウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成される金属塩、
ならびにＮ　、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、
クロロプロケイン、コリン、ジェタノールアミン、エチ
レンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）お
よびプロケインから形成される有機塩を包含する。これ
らのすべての塩類は、式Ｉの対応する化合物から、例え
ば適切な酸または塩基と共に式■の化合物を用いる慣用
方法により調製され得る。

一般式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得
、ラセミまたは非ラセミ混合物に加え、光学異性体の形
態で存在し得る。該光学異性体は、常法に従って、例え
ば光学的に活性な酸または塩基により処理してジアステ
レオ異性体塩を形成することによるラセミ混合物の分割
によって得ることができる。適当な酸の例は、酒石酸、
ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル
酒石酸およびカンフオスルホン酸であり、次いで結晶化
によりジアステレオ異性体混合物の分離と引続きこれら
の塩から光学活性塩基の遊離を行なう。

光学異性体分離の他の方法は、光学的対掌体の分離を最
大とするように選択されるキラルクロマトグラフイーの
使用を含む。更に他の入手可能な方法は、式■の化合物
と、光学的に活性な純粋な活性化された形態の酸、また
は光学的に純粋なイソシアネートとの反応による共有的
なジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジ
アステレオ異性体は、常法、例えば、クロマトグラフィ
、蒸留、結晶化または昇華により分離可能であり、次い
で加水分解により光学的対常体的に純粋な化合物を与え
る。式Ｉの光学活性化合物は、同様に光学活性な出発材
料を用いることによっても得ることができる。これらの
異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態
で存在し得る。

−殺性！ 式１−Ｉ［ｒの化合物は、次の一般的方法により調式中
　Ｒ４からＲ？までは先に定義したとおりであり、人は
、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アミルまたは亜硝酸イソア
ミル等の種々の亜硝酸試薬であり得る。

本発明の生成物全合成するために使用し得る方法のひと
つは　Ｒ４−Ｒ７が先に示されたものである一般構造１
のアニリン類から出発する。アニリンは、塩酸、トリフ
ルオロ酢酸、または硫酸等の種々のプレンステッド酸の
存在下で亜硝酸試薬により処理され、−膜構造２のジア
ゾニウム塩を生成する。該反応は、試薬を水ま念は水と
エタノール、メタノール、アセトニトリルまたはテトラ
ヒドロフランとの混合物等の溶媒中で混合することによ
り、最良の結果を達成する。該反応温度は、約−１５℃
から室温まで変化させ得る。

式中、Ｘ、Ｙ、ｍＳおよびＲ２〜Ｒγは、前記の定義と
同様であり　Ｒ１３は、ヒドリド、低級アルキルまたは
ベンジルから選択される。

工程の第２段階において、ジアゾニウム塩２は、水性溶
媒中で２−アシルエステル６と混合することによりヒド
ラゾン４に変換される。使用し得る水性溶媒は、水また
は水とエタノール、メタノール、アセトニトリルまたは
テトラヒドロフランとの混合物である。

式中、Ｘ、Ｙ、ｍおよびＲ２−Ｒ７は、前記の定義と同
様であり、Ｂは種々の塩酸、トリフルオロ酢酸、または
硫酸等のプレンステッド酸である。

該反応の第６段階において、ヒドラゾン４は、−膜構造
５のインドールに変換される。この変換は、ヒドラゾン
をエタノール、メタノール、または水等のプロトン性（
ｐｒｏｔｉｃ　）溶媒中で塩酸、トリフルオロ酢酸また
は硫酸等の種々のプレンステッド酸と共に混合すること
によりａ良の達成を得られる。反応温度は、室温から反
応混合物の還の水性塩基と混合することにより、カルボ
ン酸６に加水分解される。使用可能な水性溶媒は、水ま
たは水とエタノール、メタノール、アセトニトリルまた
はテトラヒドロフランとの混合物である。

−投法■ 式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、およびＲ２−Ｒ７は、前記の定義と
同様であり、Ｃは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基である。

工程の第４段階において、エステル５は、該エステルを
水性溶媒中で炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カ
リウムまたは水酸化ナトリウム等式中、Ｃ，Ｘ、Ｙ、ｍ
、およびＲ２〜Ｒフは、前記の定義と同様であり、Ｌは
水素、トシレート、メシレート、デロシレートまたはＯ
Ｈである。

本発明の化合物は、−膜構造８中の脱離基Ｌｆ：、−膜
構造７の適切な親核性インドールにより置換することに
よって調製され得る。適当な脱離は、例、ｔ　ハハロｒ
ン、トシレート、メシレートおよびデロシレートである
。変換は、試薬１、エタノール、メタノール、アセトニ
トリル、アセトン、またはテトラヒドロフラン等のプロ
トン性または非プロトン性（ａｐｒｏｔｉｃ　）溶媒中
で炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムま
たはカリウム等の塩基の存在下に混合することにより達
成される。反応温度は、０℃から反応混合物の還流温度
までの範囲で変化させ得る。

一殺性■ ル、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン等のプロ
トン性または非プロトン性溶媒中で炭酸ナトリウムまた
はカリウム、あるいは水酸化ナトリウムまたはカリウム
等の塩基の存在下に混合することにより達成される。反
応温度は、０°Ｃから反応混合物の還流温度までの範囲
で変化させ得る。

式中、Ｌお工びＲ４−Ｒ７は、前記の定義と同様である
。

本発明の化合物は、−膜構造１０中の脱離基りを適当な
アニリン９により置換することによって調製され得る。

適当な脱離基は、例えば／％　Ｉｊ　ｌ”ン、トシレー
ト、メシレート、およヒテロシレートである。変換は、
試薬を水、エタノール、メタノ−式中、ＢおよびＲ４〜
Ｈ７は、前記定義と同様であり　Ｒ１４は、低級アルキ
ルまたはベンジルから選択される。

該工程の第２段階において、ピロ酸１１は、該ピロ酸を
酸の存在下にて適当なアルコールまたはフェノールと混
合することによって、ジエステル１２に変換される。該
アルコールは、メタノール、エタノール、ベンジルアル
コールまたはフェノール等の種々の低級アルキルアルコ
ール、アリールアルキルアルコール、またはフェノール
類から選択される。該ピロ酸は、塩酸、トリフルオロ酢
酸または硫酸等の種々のプレンステッド酸の存在下でア
ルコールにより処理され、−膜構造１２のジエステルを
生成する。該反応は、試薬をそのまま、またはエーテル
、テトラヒドロフラン、またはアセトニトリル等の非プ
ロトン性溶媒中で混合することにより達成される。反応
温度は、約室温から反応混合物の還流温度までの範囲で
変化させ得る。

該工程の第３段階において、−膜構造１２のジエステル
は、エーテル、テトラヒドロフラン、またはジオキサン
等の不活性溶媒と混合される。該ジエステル溶液は、同
じ不活性溶媒中の塩基と混合される。該塩基は、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド、または水素化ナトリウム等の種々の強塩基
から選択され得る。変換は、室温から反応物の還流温度
までの温度により達成され得る。

一殺性■ 式中、Ｒ１３およびＲ′〜Ｒ７は、前記定義と同様であ
り、Ｄは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド、または水素化ナトリウム
等の稽々の強塩基から選択される。

式中、０％　Ｌ、ｍ、Ｘ、ＹおよびＨｌ　〜Ｒフは、前
記と同様である。

本発明の化合物は、−膜構造１４中の脱離基りを、−膜
構造５のインドールにより置換することによって調製さ
れ得る。適当な脱離基は、例えばハロダン、トシレート
、メシレートおよびデロシレートである。該変換は、試
薬を、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、エーテル
またはメチレンクロライド等の非プロトン性溶媒中で、
炭酸ナトリウムまたはカリウム、あるいは水酸化ナトリ
ウムまたはカリウム等の塩基の存在下に混合することに
より達成される。反応温度は、室温から反応混合物の還
流温度までの範囲で変化され得る。

以下の例Ｉ−Ｘは、式Ｉの化合物の暉製方法の詳細な記
述である。これらの詳細な調製法は、本発明の一部を形
成する上記一般的合成法の範囲内にあり、例示に寄与す
るものである。これらの例Ｉ−Ｘは、例示の目的のため
のみに示されたもので、本発明の範囲を制限することを
意図するものではな−０すべての部分は、特許しない限
り重量である。

例　　■ ジエチル　２−ケトグルタレートのフェニルヒドラゾン 濃塩酸（、１９ｍＪ）と水（８ｄ）との混合物中のアニ
リン（７，２ｇｍ　）　ｉ氷浴中で冷却し、亜硝酸（５
，３９）の水（１５２７）中の溶液を用いて処理した。

添加後に、該混合物を固形物がすべて溶解するまで攪拌
した。次いで、核溶液を水酸化カリウム（１７，２９ｒ
ｎ　）、ジエチル　２−アセトゲルタレ−）　（１７，
７９ｒｎ　）および氷（７０ｇｍ）の混合物により処理
し、得られた混合物を、更に１５分間攪拌した。該混合
物を濃塩酸により酸性化し、エーテル（５Ｘ１２０ｍ）
により抽出した。

エーテル溶液を、１Ｎ塩酸（２Ｘ１２０ｄ）、および水
（１２０１７）により洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。溶媒を回転エバポレータ上で除去して
赤色油状物としてヒドラゾンを得た。

例　　■ エチル　２−カルざエトキシ−３−インドールアセテー
ト 例Ｉの粗製のヒドラゾンを、無水エタノール（５ＱＷｉ
ｌ）に溶解し、水浴中で冷却し、気体塩化水素により飽
和するまで処理した。該溶液を加熱して１時間還流し、
室温まで冷却し、水（５０１７）により緩やかに処理し
た。得られた混合物をエーテル（５１０（］ゴ）により
抽出し、合せられ之エーテル溶液を５チ重炭酸ナトリウ
ム（３Ｘ　２５０ｒｎｌ　）および水（３Ｘ２５０ｍＪ
）により洗浄した。

該エーテル溶液ヲ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回
転エバポレータ上で溶媒を除去して褐色の粗生成物を得
た。該粗製材料をシリカール６０カラムに置き、生成物
をへキサン中の３０％酢酸エチルにより溶出した。回転
エバポレータ上で溶出液を除去した後、得られた褐色固
体を昇華させ（８５℃、０．２　ｍ　Ｈｇ　）、黄色固
体として生成物を得た（ｍｐ−７５−７８°Ｃ）。

例　　■ ２−カルがキシ−３−インドール酢酸（化合−５無水エ
タノール（１０１ｄ）中のエチル　２−カルボエトキシ
−３−インドールアセテート（０，７ｇＩ！＋）を、５
０憾水注水酸化ナトリウムと合した。

該混合物を蒸気浴上で加熱して１５分間遣流言せた。得
られた溶液を、水（５０１ｄ）中に注入し、該水性溶液
をエーテル（２Ｘ　３０　＊ｌ　）により洗浄した。該
水性溶液を濃塩酸の添加により酸性化し、冷却して結晶
化させた。得られた白色固体をろ過により回収し、生成
物を得た。分析データは、第１表中に示されている。

例　　■ エチル　２−カルざエトキシ−１−メチル−６−インド
ールアセテート アセトニトリル（５（１ｍ／）中のエチル　２−カルざ
エトキシ−３−インドールアセテ−１（１９ｍ　）　ｔ
−炭酸カリウム（２９ｒｎ　）およびジメチルサルフエ
ー）（０，３８ｉｙｚ）と合せた。該混合物を加熱して
２０時間還流し、温状態でろ過し、そして回転エバポレ
ータ上で溶媒を除去した。残渣をエーテル（１５０１Ｍ
）中に懸濁し、該混合物を５％塩酸（３Ｘ５ＱｒＩＬｔ
）、５憾重炭酸ナトリウム（６Ｘ５０ｍ）および水（３
Ｘ５０ｊｆＪ）によ）洗浄した。該エーテル溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレータ上で溶媒
を除去し、生成物を得た。

例　　■ エチル　２−カルボエトキシー５−フルオロ−３−イン
ドールアセテート ジエチル　２−ケトグルタレートの４−フルオロフェニ
ルヒドラゾン（４５ｍ　ｍｏｌｅ　）　ｆｊ！：無水エ
タノール中の２０係硫酸と合せ、加熱して９時間還流し
た。該溶液を室温まで冷却し、慎重に氷（５０ｇｍ　）
に注いだ。該水性混合物をメチレンクロライド（３Ｘ５
０ｄ）により抽出し、合せた有機層を水（３Ｘ５０１１
１ｊ）、５１重炭酸ナトリウＡ（２Ｘ５０ｍｊ）および
水（ＩＸ５０１１７）により洗浄した。該溶液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、メチレンクロライドを回転エ
バポレータ上で除去した。残渣をＫｕｇｅｌｒｏｈｒの
装置で蒸留しく１４０℃、Ｏ−０３ｆＩＨｇ　）、橙色
の油状物を得、これを放置して固形化させた。この橙色
の固体を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶
して、生成物を黄色の固体として得た（ｍｐ−１２８−
１３０°Ｃ）。

例　　■ エチル　２−カルボエトキシ−３−（ンドールプロパノ
エート エチル　２−インドール力ルビキシレート（６９ｍ　）
、エチル　６−イオドプロパノエート（５，４９ｍ）、
炭酸カリウム（５ｇ）、およびアセトニトリル（５０１
７）’を合せ、該混合物を加熱して４８時間還流させた
。該混合物を冷却し、水（５０ゴ）に注入した。該混合
物ｆエーテル（３Ｘ７５ｄ）により抽出し、合せたエー
テル抽出物を水（３Ｘ３０１１Ｊ）により洗浄した。有
機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を回転エバポ
レータにより除去した。ジエステル生成物を、無色油状
物として得た。

例　　■ Ｎ−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル）グリシン ２−アミノ−４−クロロ安息香酸とクロロ酢酸とを合わ
せ、ＩＮ炭酸カリウム溶液を注意しつつ添加して中和さ
せた。該混合物を、加熱して還流させ、該混合物を弱塩
基性に保つために１Ｎ炭酸カリウムの添加により周期的
に処理した。還流を、炭酸カリウム溶液添加後に、溶液
が塩基性である限り少なくとも４５分間続けた。該混合
物を室はまで冷却し、活性炭を通してろ過し、１Ｎ塩酸
を用いて酸性化した。得られた白色固体をろ過し、減圧
下で４８時間乾燥させて生成物を得た。

例　　■ ジメチル　Ｎ−（２−カルざキシ−４−クロロフェニル
）グリシネート メタノール（５０１１１７）中のＮ−（２−カルざキシ
−４−クロロフェニル）グリシン（４，５ｇｍ）を硫酸
（６１）により緩やかに処理した。該溶液を加熱して２
０時間還流した。該溶液を氷（５００９ｍ　＞上に緩や
かに注ぎ、得られた固体をろ過し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（７５ｄ）および水（７５１２７）により洗浄
し、減圧下に乾燥して生成物を得た。

例　　仄 ６−クロロ−３−ヒドロキシインドール−２−カルざン
酸（化合物、４６１１） ジメチル　Ｎ−（２−カルボキシ−４−クロロフェニル
）グリシネ−）　（３，４９ｍ　）ｋ乾燥テトラヒドロ
フラン（２０１１Ｌｇ）と合わせ、乾燥テトラヒドロフ
ラン（３０１７）中のカリウムｔ−ブトキシド（１，９
，！９ｍ）混合物に滴々加えた。得られた混合物を加熱
して２時間還流し、水浴中で冷却し、次いで氷（３２５
ｇｍ　）に注いだ。該水性混合物を酢酸により酸性化し
、得られた沈殿をろ過し、水（５０１１７）で洗浄し、
空気乾燥させた。該粗製メチルエステル（２，３９ｍ　
）　を更に精製せずに加水分解して例■に概略を示した
方法により粗生成物を得た。該生成物を、ＤＥＡＲセフ
ァロースイオン交換カラムを用い、００．５ｍ重炭酸ナ
トリウムの直線勾配により精製した。適切な分画を合わ
せ、該溶液を濃塩酸の添加により酸性化し、生成物をエ
ーテル（３Ｘ１００１ｊ）中に抽出した。該エーテル溶
液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転エバポレータ
でエーテルを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シ
リカビル上の調製用遠心加速放射状薄層クロマトグラフ
ィにより、酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。

該生成物を黄色固体として得た。物理データを第１表に
示しである。

例　　Ｘ ３−ヒドロキシメチルインドール−２−カルｄｅｙ酸（
化合物７ｇ６１２） 無水エタノール（８５１７り中のエチル　インドール−
２−カルざキシレート（５，８７９ｍ　）を炭酸カリウ
ム（４，３ｇｍ　）および３７優ホルムアルデヒド（２
，６９ｒｎ　）に合わせ、加熱して４日間還流させた。

該混合物を室温まで冷却し、溶媒を回転エバポレータに
よシ除去した。残渣を水（１００ｔｘｌ　）に溶解し、
該水溶液をエーテル（２Ｘ５０１１ｇ）によシ洗浄した
。核水溶液を３゜６Ｎ硫酸を用いて酸性化し、得られた
混合物をメチレンクロライド（２Ｘ５０１１７）および
エーテル（２Ｘ５０訳１＞１−用いて抽出した。合せら
れた有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を
回転エバポレータで除去した。残渣をアセトンに溶解し
、シリカビル上の調製用遠心加速放射状薄層クロマトグ
ラフィによりメチレンクロライド中の１０係メタノール
を溶離液として用いて精製した。生成物は、灰色がかっ
た白色の固体として得た。物理テークは、第１表中に示
しである。

第１表は、上記の一般的および特定の方法に従って調製
され得るか、あるいは公知であって商業的な供給者から
購入可能な式の化合物を掲げである。

第１表（続き） Ｃ５９，６１ Ｈ３，６４ Ｎ　　６．３２ ５９．４５ ３．７５ ６．２４ ２４０°Ｃ １（３Ｈ）−オン Ｃ５９，６１ Ｈ３，６４ Ｎ　　６．３２ ５９．４３ ３．７０ ６．２８ ２２９°Ｃ 生物学的評価 このアッセイの目的は、式■の化合物のＮ−メチル−Ｄ
−アスパルテー）　（ＮＭＤＡ）受容体部位に対する結
合親和性を測定することである。この方法は、以下のよ
うにして行なわれる。

シナプス性プラズマ膜（ＳＰＭ）を先に記述されている
ようにして調製した（　Ｍｏｎａｈａｎ、　Ｊ、Ｂ、お
よびＭｉｃｈｅｌ、　Ｊ、　、”シナプス性プラズマ膜
におけるＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート−特異的Ｌ−
（３Ｈ）グルタメート認識部位の同定および特徴付け“
Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、４８．１６９９−１７０
８（１９８７））。該ＳＰＭを、１　［１−１５η／−
の濃度で０．３２　Ｍシヨ糖、０．５　ｍＭ　ＥＤＴＡ
、　　１ｍＭＭｇＳＯ４，５ｍＭ　）リス／Ｓ０４、ｐ
）１７．４において液体窒素下に保存した。亜細胞性分
画の同定および純度は、電子顕微鏡およびマーカ酵素の
両者を用いて確認した。蛋白質濃度は、’ＬＯＷｒ７法
の変法を用いて測定した（　０ｈｎｉｓｈｉ、　Ｓ、Ｔ
、およびＢａｒｒ、　Ｊ。

Ｋ、”ｌ？ユレットおよびフェノール試薬を用い念蛋白
質定量の簡易法”　　Ａｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、、８
６、−１９７（１９７８）］。ＳＰＭを室温で解凍し、
５０ｍＭトリス／アセテート、ｐＨ７，、ｌ用いて２０
倍に希釈し、３７℃にて３０分間熟成し、１００．００
０ｇにて１５分間遠心分離を行なった。

希釈、熟成および遠心分離を３回反復した。この−殺性
は、適当な濃度の試験化合物に１２．５ｎＭのＬ（３ａ
〕グルタメート放射性りがンドを添加すること、および
氷冷ｓｐｕ　（０，２−０，４５■）ｔ−添加すること
によるアッセイの開始を含んでいる。

結合アッセイを、１．５ｍｊ遠心試、験管にて全体積を
１．０ｒｊＬｔに調節して行なった。試験化合物の添加
は、５　［］　ｍＭ　）リス／アセテート、ｐ）１７．
４中にて行ない、また熟成は、０−４°Ｃにて行なった
。ＮＭＤＡ結合アッセイの熟成時間は１０分間であった
。熟成を停止するために、試料を４℃で１２，０００９
にて１５分間、Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ　
１２中で遠心分離を行なった。上登を吸引し、ペレット
化し念膜ｆ　Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｒｅａｄｙ−Ｐｒｏｔｅ
ｉｎシンチレーショｙカクテル中に溶解させ、該試料を
、クエンチングおよび計数効率の自動補正式Ｂｅｃｋｍ
ａｎ　ＬＳ　５８００またｉｌｌ、３８０１液体シンチ
レーションカウンタにより計数した。非特異的結合は、
Ｑ、５　ｍＭ　ＮＭＤＡの存在下の残渣結合として定義
され、ＮＭＤＡ結合アッセイにおける全結合の１５−２
５％が典型的である。ＳＰＭに対する放射性すがンド結
合は、５ｃａｔｃｈａｒｄおよびＨｌｌｌの変換、およ
びｌｏｇｉｔ−Ｌｏｇ変換を用いて決定される化合物の
Ｋｉ値を周込て分析された。計算および回帰分析は、先
に記述されているＬｏｔｕｓ　１　ｙ　２　ｐ　３につ
いて開発された型を用いて行なった（：　Ｐｕ１ｌａｎ
、　Ｌ、Ｍ、　”　Ｌｏｔｕｓ用の型を用いた自動化放
射化受容体結合分析１Ｃｏｍｐｕｔｅｒ　Ａｐｐｌｎ、
　Ｂｉｏｓｃｉ、　３．１３１　（１９８７））。

結合の結果は、本発明の化合物について第■表に示しで
ある。

グリシン結合アッセイ法 シナプス性プラズマ膜（ＳＰＭ）　’ｉフラット頭から
調製し、前述のように保存した［　Ｊ、Ｂ、　Ｍｏｎａ
ｈａｎおよびＪ、　Ｍｉｃｈｅｌ、Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ、　、４８．１６９９−１７０８（１９８７）］
。凍結膜を解凍し、５　Ｑ　ｍＭ　）リス／アセテ−）
（ｐＨ７，４）中の０．０４チトライトンＸ−１００に
より１：２０に希釈した。３７°０１３０分間の熟成後
、該ＳＰＭを９５，０ＤＤｘ９にて１５分間遠心して集
めた。ペレットヲ５　［］　ｍＭ　）リス／アセテ−）
　（ＦＪ（７，４、トライトン非含有）中に再懸濁し、
手動により５回均質化した。該膜を前述のようにして再
度遠心分離した。

該ペレツ）　ｋ　５０　ｍＭ　）リス／アセテートを用
いて更に２回洗浄しく均質化せず）、遠心分離した。

最終ペレットを、５０ｎＭトリス／アセテート中に均質
化しつつ再＠濁した。

−Ｇｊ的な受容体結合アッセイ法において、１０吐の〔
３Ｈ〕グリシンを試験化合物に適当な濃度で添加し、ア
ッセイを０．２−０．４１１１９の水冷ＳＰＭの添加に
より開始した。該アッセイは、１．５−の遠心管中で行
ない、すべての追加を５０　ｍＭ　）　’Ｊス／アセテ
−）、ｐＨ７，４にて４℃で行なって、全体積を１．０
１に調節した。２℃にて１０分間熟成した後に、該試料
ｆ　Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ　１２中で１
２．０００９　（４℃）にて１５分間遠心分離した。

上澄を吸引し、ペレット化膜を含むチューブチップを切
取り、０．５ｄのＢｅｃｋｍａｎ　ＢＴＳ　−４５０組
織可溶剤中で最小６時間、室温にて攪拌した。次いで、
７ｍｌ／ｌの酢酸を含むＢｅｃｋｍａｎ　ＭＰシンチレ
ーションカクテル（５＋ｊ）１！：加え、該試料を、ク
エンチングおよび計数効率自動補正式のＢｅｃｋｍａｎ
ＬＳ　５８００液体シンチレーションカウンターニより
計数した。非特異的結合は、Ｑ、ｌ　ｍＭグリシンの存
在下にかける残渣結合として定義され、通常は、全結合
の２５−３５１の量である。８ＰＭへの〔３Ｈ〕グリシ
ンの結合は、Ｓｃａ　ｔｃｈａｒｄおよびＨｉｌｌの変
換を用いて分析され、他の化合物についてのに１は、ｌ
ｏｇｉｔ−Ｌｏｇ分析を用いて測定された。計算および
回帰分析は、既に記述されているＬｏ　ｔｕｓ１２３用
に開発された型ＣＰｕ１ｌａｎらの前述文献〕を用いて
行なった。結合の結果は、本発明の化合物について第■
表に示しである。

第　　■　　表 ５６．０ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ ２４．８ 〉１００ １１．７ ２６．２ １７．５ １３．３ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ ９１．０ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１００ 〉１０ 〉１０ 第■表（続き） 第■表（続き） 〉１ａＯ 〉１００ １１．２ 〉３０ 〉２０ 〉２０ 〉２０ 〉３０ １０．０ ０．４７ ２０．９ ７５．１ 〉３０ ６．９ 〉３０ １．２ ０．９２ １１．４ 〉３０ １．５６ ７．０ −−−−　　　　０．７０ −−−−　　　　０．４７ 一−−−　　　　１１．４ −−−−　　　　＞　１０ −−−−　　　　１３．２ 一−−−＞　３０ 一一−−＞　３［］ 一−−−　　　　　＞　３０ −−−−　　　　　＞　３０ −−−−　　　　　＞　３０ チーーーーー測定せず 組織保護アッセイ １、　　Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞 ボＩＪ　Ａ　＋　ＲＮＡ　（ｍＲＮＡ）　’ｘ成成熟ク
ラット皮質から、Ｒａｎらにより開発された改良グアニ
ジニウムチオシアネート法（Ｊ、Ｈ，Ｈａｎら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　。

２６．１６１７−１６２５（１９８７））ならびにＡＶ
’ＡＶおよびＬｅｄｅｒのオリ：？（ｄＴ）セルロース
クロマトグラフィー法１：　Ｈ，Ａｖｉｖら、Ｐｒｏｃ
、　Ｎａｔ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、　６９、１　４０８−１　４１　
２、（１９７２））を用いて抽出した。ｍＲＮＡ　（１
−Ｃｌｍｙ／ｖｔｌ水）の分別量を一２０℃にて保存し
た。

紙娠成熟雌Ｘｅｎｏｐｕｓ　１ａｅｖｉｓ　（Ｘｅｎｏ
ｐｕｓ　Ｏｎｅ　。

Ａｎｎ　Ａｒｂｏｒ　、　ＭＩまたはＮＡ３Ｃ０、Ｆｔ
、　Ａｔｋｉｎｓｏｎ　。

ＷＩ　）を、０．２　％　（ｗ　／　ｖ　）　Ｔｒｉｃ
ａｉｎｅ　（３−アミノ安息香酸エチルエステル、Ｓｉ
ｇｍａ　）　ｔ’用いて麻酔をかけ、部分卵巣摘出を行
なった。次いで、切取られた卵母細胞全調製してマイク
ロインジェクトを行なったＣ　Ｎ、Ｗ、　Ｋｌｅｃｋｎ
ｅｒら、５ｃｉｅｎｃｅ　２４１．８３５−８３７（１
９８８））。卵母細胞を、１．５ｑ／ｄの中性プロテア
ーゼ（Ｎｅｕｔｒａｌ　Ｐｒｏｔｅ−ａｓｅ　）　（Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌｓ　、グレードＩＩ）ｔ−含有するＢａｒｔ
ｈの溶液（８８，０ｍＭＮａＣ６，１、ＯｍＭ　Ｋｃｔ
　、　１．４　ｍＭ　ＮａＨＣＯ３，０，４１ｍＭＣａ
Ｃｌ２．０．８２　ｍＭ　Ｍｇ５Ｏ，，１０，０μｇ／
Ｉｔペニシリン、１００．０μ９　／　ａｔストレプト
マイシン、１０．０ｍＭ　ＨＥＰＥ８　、　ｐ）Ｉ　７
．５　）中で１時間処理した。次いで、卵母細胞ｔ−１
００，０ｍＭの蔗糖を含むＢａｒｔｈの溶液に入れ、細
い鉗子を用いて手作業で卵胞切開し九。次いで切開した
卵母細胞を、Ｂａｒｔｈの溶液中の約５０　ｎ９のｌｌ
０ＲｅＪＡを用−て１６ｏ−１８℃にてマイクロインジ
ェクトした。

２−８日後に、卵母細胞を、先に記述されている方法［
Ｋｌｅｃｋｎｅｒらの前出文献］と同様な方法で、単一
電極電圧クランプ（Ａｘｏｃｌａｍｐ　２　Ａ　、　Ａ
ｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　）　′ｆ、介してラッ
ト脳受容体の発現についてアッセイを行なった。−５Ｑ
　ｍＶより大きい安定した残留膜電位を示す細胞は、修
飾カエルリｙ　ｒ　／ｌ／溶液（１１６，ＯｍＭ　Ｎａ
Ｃ２，２，０ｍＭ　ＫＣｔ。

１−８　ｍＭ　ＣａＣｌ２．１　［］、Ｑ　ｍＭ　ＨＢ
Ｆ４およびＭｇ　＋　２無添加、ｐｉ（７，５）におい
て−６３ｍＶに電圧クランプされ、これは継続して室温
（２２−２４℃）にて潅流された（５．０ｍ７／分）。

潅流液に薬剤を添加し、作動薬化合物により誘導される
内方への電流をピーク定常状態応答において測定した。

１０μＭグリシンの存在下におけるＮＭＤＡに対する最
大応答は、３．０〜５０．０　ｎＡの範囲にあフ、典型
的には１ＱｎＡであった。増幅最大応答のより低い値と
よジ高い値いとを示す卵母細胞の間に薬理学的な差異は
示されなかった。拮抗性化合物を、引続く作動薬の共−
適用に先立つ少なくとも３分前に潅流させた。データは
、最大応答の百分率で表しである（平均上ｓ、ｇ、Ｍ、
　）。濠大応答の半値（ＥＣ，。）および投与量応答デ
ータの傾きは、記号論理学的回帰方程式への最小２乗適
合から決定した。選択した化合物につめての種々のグリ
シン濃度の効果の阻害における工Ｃ５ｏ値は、第■表に
示されている。

第　　■　　表 ６　０．７７±０．１２　３．２±１．１６１−ｍ−８
１，６±０．０１ ３５−ｍ−２４，５±０．５ ３７−−−“　　　　３．４±０．９ ６．１±６．２ １６．１±１．４ ６８．５±１３．５ 畳 一一一”＝測定せず ＋“１００μＭ　ＮＭＤＡの存在下での穫々のグリシン
濃度の効果の阻害における選択された化合物についての
ＩＣ５ｏ（μＭ）値。

■、てんかん患者の海馬切片 海馬切片（４５０μ）は、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ白子ラット（Ｉ　ＤＯ−３２５ｇ）から入手した
。

切片調製方法は、他に詳細があるＣ　Ａ、Ｈ，Ｇａｎｏ
ｎｇら、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ５０．２７３．１７０−１７
４（１９８３））。

切片を、室温にて加湿中間チェンバーに保存し、成表示
でＮａＣＬ　１２４．０、ＫＣｌ　５．Ｑ、ＫＭ２Ｐ０
．１．［］、ＮａＨＣＯ３２６，４、ＣａＣｌ２２．０
、ＭｇＳＯ４１，５およびＤ−グルコース１０．０を含
む人工脳を髄液（ＡＣ８Ｆ）に浸漬し、９５％０２：　
５　％　ｃｏ２で平衡化した。研究に必要な場合は、切
片を３５℃に保たれ、１．０−２．ＯＷＬｔ／分で連続
的に潅流されている小型の浸水チェンバーに一旦入れる
。新鮮な溶液は、２０秒以内に記録用チェンバーに達し
、潅流液が１分以内に完全に交換される。追加の酸素お
よび攪拌は、ＡＣ８唄面に向けられた空気流（９５％ｏ
２：５４　ｃｏ２）によって与えられる。標準的な電気
生理学的技術が使用された。細胞外部の記録用電極は、
２−ＯＭ　’ＮａＣ２が充填され、２ｍΩの抵抗に切断
されたがラスマイクロピペットであった。すべての記録
は、ＣＡ１の軸部から行なつ次。ここに記述される細胞
外実験に使用された切片は、ＡＣ８Ｆ内において５ｃｈ
ａｆｆｅｒ傍系／交連繊維の刺激によって単一の母集団
スパイクを示した。６０−１００ＭΩの細胞内記録用電
極は、２．５ＭＫＡＣにより充填した。細胞内データは
、−５５ｍＶより大きい安定な安静膜電位を示す細胞か
らのもので、刺激によりＱ　ｍＶ膜電位越え、継続時間
が’ｌ　ｍ５ｅｃ以下の活動電位を起こした。５ｃｈａ
ｆｆｅｒ傍系／交連繊維をタングステン２極刺激電極に
より０−０３　Ｈｚの速度で刺激した。得られ念フィー
ルドｇｐｓｐ（ｓ／ｃ−ｅＡＩＥＰＳＦ　）およびＤＣ
電位をＡｘｏｐｒｏｂｅ　１増幅器により増幅し、Ｔｅ
ｋｔｒｏｎｉｘ　５１１１Ａ保存オシロスコープおよび
Ｇｏｕｌｄ　２３００チヤート記録計により（）ｏｕｌ
ｄ　Ｗａｖｅｆｏｒｍ保存モジエールを用いて継続的に
監視した。てんかん様活性は、潅流液からのＭｇ＋＋イ
オンの省略によ、ｊ７　ＮＭＤＡ受容体のＭｇ＋＋媒介
電圧依存性阻害を除去するか（Ｂ、Ａｕ１ｔら、Ｊ、　
Ｐｈｙｓｉｏｌ、、３０７．４１３−４２８（１９８０
））、あるいはＧＡＢＡ拮抗薬ピクロトキシンの添加に
よジ誘発された。薬剤を然流液に加え、ゼロ・マグネシ
ウムは、添加されたマグネシウムを含まない溶液を参照
とする。刺激誘発−次母集団スパイクの増幅は、シナプ
ス機能の効率に対する実験操作の効果を評価するために
使用された。結果は、第■表に示されている。

第■表 インビトロ海馬切片におけるＯ　％　Ｍｇ＋２−　誘発
てんかんに対する６０μＭの化合物／Ｓ６６および３０
０μＭの化合物層６５の効果 第一次母集団スパイク増幅 追加の母集団スパイク増幅の和 突発時間 自発的活性 ８２．１ ３５．６ １９．２ 雄の５ｗ１ｓｓ　Ｈａｕｓｃｈｅ　マウス（２５−３０
ｇ）に、集中マイクロ波輻射による犠牲の１０分前にグ
リシン作動薬を槽内的Ｑ、：、ｔ、）に注射した。本発
明の化合物を、作動薬の２分前に槽内的に注射した。

槽内注射のために、すべての作動薬はＨＣｌに溶解され
、Ｐ）ｌをＮａＯＨにより６と７との間に調節する前に
等張食塩水で希釈した。本発明の化合物は、等張食塩水
に溶解され、すべての化合物は５μｔの体積で投与され
た。作動薬の投与量は、薬剤の濃厚溶液に、５μｔの槽
内投与が注射後の最初の１５分間に１０壬以下の致死と
なるまで一連の希釈を行なって得た。

小脳抽出物中の塩酸を、市販のＰＩＡキツ）　（ＮＦＮ
）を用いたｃＧＭＰのアッセイのために凍結乾燥した。

蛋白質測定（Ｌｏｗｅｒｙ）および統計（Ｄｕｎｅｔｔ
のｔ−試験）は、先に記述されているように行なった（
　Ｐ、Ｌ、　Ｗｏｏｄら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　１９
．９７５−９８２（１９８０）］。群は、７−１０匹の
マウスからなる。結果は第Ｖ表に示されている。

第　　Ｖ 表 食塩水　　　　　　６．８±０．４６ Ｄ−セリン（１００μｇ）　　　　　　１７．５±２．
４化合物／１６６（５μｇ＞　　　　　　　　　３．５
±０．５５Ｄ−セリン（１００μｇ）＋　　　　　５．
８±０．９６化合物／１６６　（５μｇ） また、本発明には、１種以上の弐Ｉの化合物をＩＦ！以
上の非毒性の製薬学的に許容される担体および／または
希釈剤および／またはアジュバント（ここにおいては集
合的に１担体”物質と称す）ならびに、所望により他の
活性成分と共に含む医薬組成物が包含される。本発明の
化合物は、いずれの適当な経路によって、好ましくはこ
のような経路に適した医薬組成物の形態で、指向する治
療に有効な投与量をもって投与され得る。本発明の化合
物の、医学的症状の進行を防ぎ、または阻止するために
必要とする治療学的に有効な投与量は、当業者には容易
に確稔し得る。該化合物および組成物は、例えば、脈管
内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的または局所的に投与
されてもよい。

経口投与のためには、医薬組成物は例えば錠剤、カプセ
ル、懸濁液または液剤の形態であってよい。

該医薬組成物は、好ましくは活性成分の治療学的に有効
なｆを含む単位投与形態をもって調製される。このより
な投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。哺乳動
物に対する適当な１日の投与量は、患者の症状、体重お
よびその他の因子に依存して広範囲に変化し得る。

該活性成分は、例えば食塩水、デキストロースまたは水
を好ましい担体として使用し得る組成物として、注射に
より投与されてもよい。好適な１日投与量は、約０．１
〜１００報／＋に９・体重であり、治療すべき疾患に応
じて複数回投与をもって１日あたりに注射される。好ま
しい１日投与量は、約１〜３０■／ＩＫＩ！体重である
。予防的治療の指示がある化合物は、好ましくは、一般
に体重りあたり、１日あたりに約０．１■〜約１００Ｗ
Ｉ９の範囲の１日投与量をもって投与される。より好ま
しい投与量は、体重ゆあたり、約１ｑ〜約１００卿の範
囲である。最も好ましくは、体重ゆあたり、１日に約１
〜約５０■の範囲の投与量である。適当な投与量は、１
日あたりに複数の副投与ｔをもって投与され得る。これ
らの副投与は、単位投与形態をもって投与されてもよい
。典型的には、投与または副投与は、単位投与形態あた
りに約Ｉ　＋＋！９〜約１００■め活性化合物を含んで
よい。より好ましい投与量は、単位投与形態あたりに約
２η〜約５０■の活性化合物を含む。最も好ましくは、
投与形態は、単位投与あたりに約３Ｉｎ９〜約２５■の
活性化合物を含む。

本発明の化合物および／または組成物による疾患症状治
療のための投与療法は、患者の体型、年令、体重、性お
よび症状、疾患の激しさ、投与経路、ならびに使用され
る特定の化合物を含む種々の因子に従って選択され、し
かして広範囲に変化してもよい。

治療目的のために、本発明の化合物は、通常、指示され
た投与経路について適切な１種以上のアシュバントと組
合わされる。経口的に投与される場合は、該化合物は、
ラクトース、蔗糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロ
ースエステル、セルロースアルキルエステル、メルク、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、マグネシウ
ムオキシド、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカル
シウム塩、ゼラチン、アカシアがム、アルヤン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニ
ルアルコールとあらかじめ混合され、次いで都合良い投
与のために錠剤化またはカプセル化される。このような
カプセルまたは錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースへの分散により与えられるであろう
ように、放出制御剤型を含んでもよい。非経口投与の九
めの剤型は、水性または非水性の等張殺菌注射溶液また
は懸濁液であってよい。これらの溶液および懸濁液は、
経口投与のための剤型において用いる九めに述べた１種
以上の担体または希釈剤を有する殺菌粉末または顆粒か
ら調製してもよい。該化合物は、水、ポリエチレングリ
コール、プロぎレンゲリコール、エタノール、コーン油
、綿実油、ピーナツ油、デマ油、ベンジルアルコール、
塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解さ
れ得る。他のアジュバントおよび投与様式は、医薬分野
において広く周知である。

本発明を特定の実施態様に関して記述したが、これらの
実施態様の詳細は、限定として解釈されるべきではない
。種々の同等物、変法および修飾は、本発明の精神およ
び範囲を離れることなく行ない得、このような同等な態
様も本発明の一部であることが理解される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の化合物のグリシン刺激阻害活性に関
し、１００μＭ　ＮＭＤＡにおけるＮＭＤＡ応答に対す
る化合物／Ｉ６６の効果を示すグラフ、第２図は、てん
かん様活性に対する本発明の化合物４６　３０μＭの効
果を示すグラフ、および、第３図は、本発明の化合物（
／１６６）による、ｃＧＭＰに対する作動薬誘発効果の
阻害を示すグラフである。 図面の浄書（内容に変更なし） 一

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療学的に有効な量の抗神経毒化合物および製薬
   学的に許容される担体または希釈剤を含有し、前記抗神
   経毒化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は、ヒドリド、アルキル、アラルキルから
   選択され；Ｒ＾２からＲ＾７までの各々は、ヒドリド、
   ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキ
   シ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアル
   キルアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、シア
   ノ、アルキルチオ、スルフィニル、スルフォニル、スル
   フィニルアルキル、スルフォニルアルキル、アミノ、モ
   ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、アシロ
   キシ、アミド、アリールオキシ、アラルコキシ、アラル
   コキシアルキル、アリールおよび▲数式、化学式、表等
   があります▼（ここで、Ｒ＾９は、ヒドリド、 ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シクロアル
   キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ
   、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルキル
   オキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ
   ノから選択され、ｎは０〜６から選択される数である）
   から独立に選択され；Ｘは、ヒドリド、ハロ、アミノ、
   モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびＯＲ＾１
   ＾０（ここでＲ＾１＾０は、ヒドリド、アルキル、シク
   ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキルおよ
   びアリールから選択される）から選択され；Ｙは、ヒド
   リド、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、シクロアルキル、
   アルコキシ、アリールおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１＾１
   は、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シ
   クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
   ルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ア
   ラルキルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジ
   アルキルアミノから選択される）から選択され；ｍは、
   ０〜６から選択される数であり；前記Ｘ、ＹおよびＲ＾
   １からＲ＾１＾１までの置換可能な位置を有するいずれ
   かの置換基は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   モノアラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、ハロアル
   キル、アラルキルおよびアリールから選択される基によ
   り置換される； の化合物群またはそれらの製薬学的に許容される塩もし
   くはエステルから選択される医薬組成物。
2. （２）Ｒ＾１は、ヒドリド、アルキルおよびアラルキル
   から選択され；Ｒ＾２からＲ＾７までの各々は、ヒドリ
   ド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アル
   コキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロ
   アルキルアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、
   シアノ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、
   ジアルキルアミノ、アシル、アシロキシ、アミド、アリ
   ールオキシ、アラルコキシ、アラルコキシアルキル、ア
   リールおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾９は、
   ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
   キルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、
   アラルキルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノおよび
   ジアルキルアミノから選択され、ｎは０〜４から選択さ
   れる数である）から独立に選択され；Ｘは、ハロ、アミ
   ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびＯＲ
   ＾１＾０（ここでＲ＾１＾０は、ヒドリド、アルキル、
   シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル
   およびアリールから選択される）から選択され；Ｙは、
   ヒドロキシ、ハロ、アルコキシおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１＾１
   は、ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ
   シ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロ
   アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキ
   ル、アラルキルオキシ、アミノ、モノアルキルアミノお
   よびジアルキルアミノから選択される）から選択され；
   ｍは、０〜４から選択される数であり；前記Ｘ、Ｙおよ
   びＲ＾１からＲ＾１＾１までの置換可能な位置を有する
   いずれかの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
   モノフェニルアルキルアミノ、アラルキルおよびアリー
   ルから選択される基により置換されてなる化合物または
   それらの製薬学的に許容される塩もしくはエステルを含
   む請求項１に記載の組成物。
3. （３）Ｒ＾１は、ヒドリド、アルキルおよびフエナルキ
   ルから選択され；Ｒ＾２およびＲ＾３の各々は、ヒドリ
   ド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アル
   コキシ、ヒドロキシアルキル、フエナルキル、アミノ、
   モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびフエニル
   から独立に選択され；Ｒ＾４からＲ＾７までの各々は、
   ヒドリド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル
   、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、フエナルキル、フ
   ェノキシ、ベンジロキシ、フェンエチルオキシ、アミノ
   、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシロキシ
   、フェニルおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾９は、
   ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、フエニ
   ル、フエノキシ、フエナルキル、フエナルキルオキシ、
   アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノか
   ら選択され、ｎは、０〜４から選択される数である）か
   ら独立に選択される；Ｘは、アミノ、モノアルキルアミ
   ノ、ジアルキルアミノおよびＯＲ＾１＾０（ここでＲ＾
   １＾０は、ヒドリド、ハロ、アルキル、フエナルキルお
   よびフェニルから選択される）から選択され；Ｙは、ヒ
   ドロキシ、ハロ、アルコキシおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１＾１
   は、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、フ
   ェニル、フェノキシ、フエナルキル、フエナルキルオキ
   シ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミ
   ノから選択される）から選択され；ｍは、０〜６から選
   択される数であり；前記Ｘ、ＹおよびＲ＾１からＲ＾１
   ＾１までの置換可能な位置を有するいずれかの置換基は
   、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノア
   ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノフエナルキルア
   ミノ、フエナルキルおよびフエニルから選択される基に
   より置換されてなる化合物またはそれらの製薬学的に許
   容される塩もしくはエステルを含む請求項２に記載の組
   成物。
4. （４）Ｒ＾１は、ヒドリドおよび低級アルキルから選択
   され；Ｒ＾２およびＲ＾３の各々は、ヒドリド、ハロ、
   低級アルキル、ベンジルおよびフェニルから独立に選択
   され；Ｒ＾４からＲ＾７までの各々は、ヒドリド、ハロ
   、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロアルキル、低級アル
   コキシ、フェノキシ、ベンジロキシ、ベンジル、フェニ
   ルおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾９は、
   ヒドリド、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ
   、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、
   アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノか
   ら選択され、ｎは、０〜２から選択される数である）か
   ら独立に選択され；Ｘは、アミノ、モノアルキルアミノ
   、ジアルキルアミノおよびＯＲ＾１＾０（ここでＲ＾１
   ＾０は、ヒドリド、低級アルキルベンジルおよびフェニ
   ルから選択される）から選択され；Ｙは、ヒドロキシ、
   ハロ、低級アルコキシ、ベンジルオキシおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１＾１
   は、ヒドリド、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキ
   シ、アミノ、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミ
   ノから選択される）から選択され；ｍは、０〜４から選
   択される数であり；前記Ｘ、ＹおよびＲ＾１からＲ＾１
   ＾までの置換可能な位置を有するいずれかの置換基は、
   低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジル
   、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モ
   ノフェンアルキルアミノおよびフェニルから選択される
   基により置換されてなる化合物またはそれらの製薬学的
   に許容される塩もしくはエステルを含む請求項３に記載
   の組成物。
5. （５）前記抗神経毒化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾５およびＲ＾６の各々は、ヒドリド、ハロ、
   低級アルキル、ハロ低級アルキルおよび低級アルコキシ
   から独立に選択され；Ｒ＾１＾０は、ヒドリド、低級ア
   ルキル、ベンジルおよびフェニルから選択され；Ｙは、
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシおよび ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＾１＾１
   は、ヒドリド、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ
   、モノフェンアルキルアミノおよびフェニルから選択さ
   れる）から選択され；ｍは１または２である、 の化合物またはその製薬学的に許容される塩である請求
   項４に記載の組成物。
6. （６）前記抗神経毒化合物が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾５およびＲ＾６の各々は、ヒドリド、フルオ
   ロ、クロロおよびブロモから独立に選択され；Ｒ＾１＾
   ０は、ヒドリドおよび低級アルキルから選択され；Ｒ＾
   １＾２は、ヒドリドおよび低級アルキルから選択される
   、 の化合物またはその製薬学的に許容される塩である請求
   項５に記載の組成物。
7. （７）前記抗神経毒化合物が、 ２−カルボキシ−３−インドール酢酸； ２−カルボキシ−１−メチル−３−インドール酢酸； ２−カルボキシ−５−クロロ−３−インドール酢酸； ５−ブロモ−２−カルボキシ−３−インドール酢酸； ２−カルボキシ−５−フルオロ−３−インドール酢酸； エチル２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドールア
   セテート； ２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドールアセタミ
   ド； ２−カルボキシ−６−クロロ−３−インドール酢酸３−
   エチルアミド； エチル６−クロロ−３−（２−クロロエチル）−２−イ
   ンドールカルボキシレート；および２−カルボキシ−６
   −クロロ−３−インドール酢酸から選択される請求項５
   に記載の組成物。
8. （８）前記抗神経毒化合物が、２−カルボキシ−６−ク
   ロロ−５−インドール酢酸である請求項７に記載の組成
   物。