JPH0347125A - 眼圧低下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、優れた作用を有する眼圧低下剤に関する。 （従来の技術） 本願発明の組成物に含有される 一般式

【式中、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示し、Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基
、ハロゲン原子、ニトロ基又はカルボキシ基を示し、Ｒ
３は、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、又は複
素環基を示し、Ａ及びＢは、同−又は異なって低級アル
キレン基を示し、Ｘは、式−ＮＨ−又は−ＣＨ２−を示
す。】で表わされる化合物及びその塩を有効成分とする
眼圧低下剤。 ３、発明の詳細な説明 を有する化合物が、眼圧低下作用を有することは知られ
ていない。 （当該発明が解決しようとする課題） 本発明者等は、化合物（Ｉ）の合成とその薬理活性につ
いて永年に亘り鋭意研究を行なった結果、化合物（Ｉ）
が、点眼剤として安定であり、良好な眼圧低下作用を示
すので、優れた緑内障治療薬となりうることを見出し本
発明を完成した。 ［構成］ 本発明の新規な眼圧低下剤は、 ■

【式中、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ基を示し、Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基
、ハロゲン原子、ニトロ基又はカルボキシ基を示し、Ｒ
３は、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、又は複
素環基を示し、Ａ及びＢは、同−又は異なって低級アル
キレン基を示し、Ｘは、式−ＮＨ−又は−ＣＨ２−を示
す。】で表わされる化合物及びその塩を有効成分とする
。 上記一般式（Ｉ）において、Ｒ１及びＲ２で定義された
「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４
−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペ
ンチル、１−メチルペンチル、３．３−ジメチルブチル
、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、
１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２
，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素
数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げること
ができるが、好適には炭素数１乃至４の直鎖又は分枝鎖
アルキル基である。 Ｒ１で定義された「低級アルコキシ基」としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、インブトキシ、Ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペン
トキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペ
ントキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、４
−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチ
ルペントキシ、１−メチルペントキシ、３，３−ジメチ
ルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメ
チルブトキシ、■、２−ジメチルブトキシ、１．３−ジ
メチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、２−エチ
ルブトキシのような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基を挙げることができるが、好適には炭素数
１乃至４の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。 Ｒ２の定義における「ハロゲン原子」としては、弗素、
塩素、臭素又は沃素を示す。 Ｒ３の定義における「モノ若しくはジ置換アミノ基」の
置換基としては、置換基を有していてもよい前記低級ア
ルキル基（該置換基としては、後記複素環基又はフェニ
ル基を示す。）を示す。 Ｒ３の定義における「複素環基」とは、窒素原子を少な
くとも１個含む５乃至７員複素環基を示し、例えば、ピ
ロリル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル
のような飽和環基；ピラゾリル、イミダゾリル、オキサ
シリル、インキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル
、１，２．３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ピラジニル及びこれらの基に対応する
、部分若しくは完全還元型の基を挙げることができ、好
適には、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、ピラゾ
リル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである。 Ａ及びＢの定義における「低級アルキレン基」とは、例
えばメチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プ
ロピルメチレン、ブチルメチレン、１−イソブチルエチ
レン、１−メチルエチレン、２−イソブチルエチレン、
２−メチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、２，
２−ジメチルエチレン、１−プロピルエチレン、２−プ
ロピルエチレン、１−ブチルエチレン、２−ブチルエチ
レン、エチレン、プロピレン、１．１−ジメチルトリメ
チレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３．３−ジメ
チルトリメチレン、１−プロピルトリメチレン、２−プ
ロピルトリメチレン、３−プロピルトリメチレン、１−
ブチルトリメチレン、２−ブチルトリメチレン、３−ブ
チルトリメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、■
−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−
メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
のような炭素数１乃至６個のアルキレン基を挙げること
ができ、Ａとして好適には、メチレン、メチルメチレン
、エチレン、トリメチレン又はプロピレンであり、Ｂと
して好適には、メチレン又はエチレンである。 本発明の組成物に含有される化合物（ｒ）は、塩にする
ことができるが、そのような塩としては、好適には、弗
化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のよ
うなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフル
オロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような
低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩
、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、
蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩及びグルタミン酸塩
、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることが
できる。 本発明の組成物に含有される化合物（Ｉ）は、分子内に
不斉炭素を有する場合があり、その場合には、各々がＳ
配位、Ｒ配位である立体異性体が存在するが、その各々
、或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される
。 本発明の組成物に含有される化合物（Ｉ）として、好適
な化合物は、 （１）Ｒ’が、水素原子又は低級アルキル基である化合
物 （２）Ｒ’が、水素原子、メチル又はエチルである化合
物 （３）　Ｒ”が、水素原子、低級アルキル基又はハロゲ
ン原子である化合物 （４）　Ｒ”が、メチル、エチル又はハロゲン原子であ
る化合物 （５）Ｒ３が、複素環基である化合物 （６）Ｒ３が、ピロリル、アゼピニル、モルホリニル、
ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルである
化合物 （７）Ａが、メチレン、メチルメチレン、エチレン、ト
リメチレン又はプロピレンである化合物（８）Ａが、メ
チレン、メチルメチレン又はプロピレンである化合物 （９）Ｂが、メチレン又はエチレンである化合物（１０
）　Ｂが、エチレンである化合物を挙げることができる
。 本発明の代表的化合物としては、例えば、以下の化合物
を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限
定されるものではない。 １　：２−［２−クロロ−４−（２，３，４，５−テト
ラヒドロ−５−メチル−３−オキソ−１，２，４−トリ
アジン−６−イル）フェノキシ］−Ｎ−（２−モルホリ
ノエチル）アセトアミド ２　：６−（３−クロロ−４−（Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）カルバモイルメトキシ）フェニル）−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ３　：６−（３−クロロ−４−（Ｎ−（２−モルホリノ
エチル）カルバモイルメトキシ］フェニル）−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ４　：６−（３−クロロ−４−（Ｎ−（２−（２−ピリ
ジニル）エチル）カルバモイルメトキシ】フェニル）−
５−メチル−４゜５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン５　：６−（３−クロロ−４−（Ｎ−（２−ピロリ
ジノエチル）カルバモイルメトキシ】フェニル）−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 本発明の組成物に含有される化合物（Ｉ）は、例えば、
特開昭６１−９３１６９号公報、特開昭６２−２３４０
７４号公報及び特開昭６３−１１９４７５号公報に記載
する方法によって製造することができる。 ［効果］ 以下の試験例１乃至３の実験においては、下記の供試動
物を使用し、下記の様にして検体調製を行なった。 低其肱生二　体重２．５ｋｇ前後の雄性ニューシーラン
ト　ホワイトウサギを１群５匹として実験に使用した。 入荷後、ウサギを、温度２３℃、相対湿度６０％、１２
時間の点燈下（７：００〜１９：００）に管理された飼
育室内で、自由摂水、給餌制限下にて飼育し、眼に異常
の認められないものを実験に用いた。 検体調製： 試験化合物を３０乃至６０μｍの、０．１規定の塩酸に
溶解後、１００ｍＭの燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，
２）で希釈し、そのｐＨを５乃至７に調製した。マレイ
ン酸チモロールは、０．５％点眼液（チモブトール０．
５％、参人製薬）をそのまま実験に使用した。 試　例１．水　荷により誘　される眼圧上　への作」■
Ａづ（直が１１−【第１図参照］ウサギをウレタン（１
，０ｇ／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）にて麻酔後両眼の眼圧を測
定し、直ちに片眼（実験眼）に検体５０μｍを点眼した
。地銀は対照眼として同量の検体を含まない液を点眼し
た。点眼９０分後に眼圧を測定し、次いで水負荷試験を
行なった。すなわち、麻酔下のウサギに水道水をウサギ
の体重１　ｋｇ当たり６０ｍ１の割合で強制的に経口投
与し、その後両眼の眼圧を経時的に測定した。 以下、例として、検体として例示化合物１を使用し、濃
度が０．１％の場合の効果を示す。 検体点眼９０分後の対照眼および実験眼の眼圧は、それ
ぞれ１７．１±１．ｌｍｍＨｇ及び１８．２±１．ｌｍ
ｍＨｇとなった。この時ウサギに水道水を負荷したとこ
ろ、対照限の眼圧は一過性に上昇した。すなわち、水道
水負荷後０，５．１．０．１．５．２．０及び２．５時
間の対照眼の眼圧は、それぞれ３２．４±１．５．２７
．１±１．４．２２．８±１．１．２１．５±１．４及
び２０．１±１．２ｍｍＨｇとなった。一方、検体点眼
眼（実験眼）の眼圧は、同様に２７．７±１．４．２１
．７±１．５．２０．２±１．８．１８．３±１．５及
び１６．９±１．５　ｍｍＨｇとなり、水負荷後０．５
及び１．０時間の両眼の眼圧には、統計的に有意（ｐ＜
０．０５）な差が認められた。 試験例２．正８眼圧低下作用 ウサギの角膜表面を塩酸オキシブプロカイン（ベノキシ
ール０．４％液、参人製薬）点眼により麻酔後、空圧圧
平式眼圧計（Ａｌｃｏｎ　ＡｐｐｌａｎａｔｉｏｎＰｎ
ｅｕｍａｔ９ｎＯｇｒａｐｈ、日本アルコン）にてウサ
ギ眼圧を測定した。測定はウサギの片眼につき２乃至３
回行ない、その平均値を算出し眼圧値とした。眼圧測定
後、２５μｍの検体を片眼（実験眼）に、２分間隔で３
回点眼し、地銀は対照眼として同量のｖｅｈｉｃｌｅを
点眼した。その後、両眼の眼圧を経時的に測定した。 以下、例として、検体として例示化合物１を使用し、濃
度が、０．０５％、０．１％又は０．２％の場合の結果
を示す。 各濃度の検体点眼開始直前にウサギの眼圧を測定したが
、全て対照眼と実験眼は同じ値を示した。 ０．０５％検体点眼では点眼３時間後に、１．９　ｍｍ
１−１ｇの有意な眼圧低下が、そして、０．１％の検体
点眼では点眼３及び７時間後に、それぞれ３．２　ｍｍ
Ｈｇと１．３　ｍｍ１１ｇの、共に有意な眼圧低下が見
られた。更に点眼濃度を、０．２％にした場合には、点
眼１時間後から７時間後まで、全ての測定に於いて統計
学的に有意な（ｐ（０，０５、ｐａｉｒｅｄ　ｔ−ｔｅ
ｓｔ）眼圧低下が示された。 最大の眼圧低下は点眼４時間後に見られ、対照眼と実験
眼の眼圧差は、４．１　ｍｍＨｇに達した。以上の様に
点眼濃度に依存したウサギの眼圧低下作用が認められた
。 ０．０５％ （ｐ（０，０５、 ａｉｒｅｄ し−ｔｅｓｔ）。 ０．２％ （ｐ（０，０５、 ａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）。 ０．１％ （ｐ（０，０５、 ａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ、）、。 試験例３．正８眼圧　　　用 ウサギの角膜表面を塩酸オキシブプロカイン（ベラキシ
−９０，４％液、参人製薬）点眼により麻酌後、空圧圧
平式眼圧計（Ａｌｃｏｎ　ＡｐｐｌａｎａｔｉｏｎＰｎ
ｅｕｍａｔＯｎＯｇｒａｐｈ、日本アルコン）ニテウサ
ギＩｊ％圧を測定した。測定はウサギの片眼につき２乃
至３回行ない、その平均値を算出し眼圧値とした。ウサ
ギの眼圧を測定後、片眼（実験眼）に、２５μｍの被検
物質を２分間隔で合計３回点眼した。地銀（対照眼）に
は同様に、被検物質を含まない液を点眼した。 点眼終了後、経時的にウサギの眼圧を測定した。 この測定結果を基にして、縦軸を眼圧値、横軸を点眼後
の時間として、実験で得られた対照限及び実験眼の眼圧
値をプロットした。対照眼の折れ線と実験眼のそれとで
囲まれた領域の面積値を算出し、０．５％マレイン酸チ
モロールのその値を１として各被検物質の値を求め、試
験化合物の眼圧低下作用の指標とした。 級−果 検査に供した。 被検物質 点眼濃度（％）眼圧低下作用 例示化合物１　　　　　０．２　　　　　４．０９例示
化合物２　　　　　０．５　　　　　１．３１例示化合
物３　　　　　０．０５　　　　　２．５０例示化合物
４　　　　　０．１　　　　　１．２１例示化合物５　
　　　　１，０　　　　　０．６７！！１： 雄性のＦ３４４ラットを、１群５匹として使用した。 築狗訓漕υ■Ｊ方え咲： 例示化合物２を、０．５％のＣＭＣ溶液に懸濁し、ラッ
トの体重１００ｇ当たり、０．５ｍｌの割合で経口投与
した。投与は毎日午前９二〇〇とし、４日間行なった。 最終投与から、２４時間後にラットをエーテルで麻酔し
、血液および臓器を摘出、秤量し、病理学的試刃υ尼艮
： 投与量（ｍｇ／ｋＩｒ、）　　１２５　　２５０　　５
００亡　　　　　　　　０５　　０５　　１５これらの
結果は、本化合物が治療用量に於いて毒性のないことを
示している。 上記の様に、本発明の眼圧低下剤は、良好な眼圧低下作
用等を有し、且つ、毒性もないので、緑内障の治療剤と
して有用である。 本発明の化合物（Ｉ）の投与形態としては、溶液、懸濁
液、ゲル、軟膏または固形挿入剤の如き、眼への局所投
与に適した眼科用医薬組成物の形で投与されるのが好ま
しい。これらの組成物の処方はｏ、ｏｉ乃至１０％、特
に０．１乃至５％の本願発明化合物を含むことができる
。また本願発明化合物を単一の医薬として含む以外にマ
レイン酸チモロールのようなβ−ブロッカ−剤もしくは
副交感神経刺激興奮剤であるピロカルビンのような薬剤
を共に含むこともできる。 活性組成物を含む医薬製剤は、好便に無毒の医薬用無機
または有機担体を混合することができる。 典型的な医薬的に受容し得る担体は、例えば水、低級ア
ルカノールまたはアラルカノールのような水と混和する
溶剤と水との混合物、植物油、ポリアルキレンゲリコー
ル、石油を基剤とするシェリーエチルセルロース、オレ
イン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及びその他の
好便に使用する受容可能な担体である。また医薬製剤は
、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、賦形剤などのような無毒の
補助物質、例えばポリエチレングリコール２００．３０
０．４００及び６００、カーボワックス１，０００．１
．５００．４　、０００．６，０００及び１０，０００
、低温殺菌性を持つことが知られており且つ使用して無
毒な、第四級アンモニウム化合物、フェニル水銀塩のよ
うな抗菌剤、チメロサール、メチル及びプロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、食塩、
ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムのような緩衝剤成分
、グルコン酸緩衝剤、及びソルビタンモノラウレート、
トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン
モノパルミテート、ジオクチルナトリウムスルホサクシ
ネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エ
チレンジアミン四酢酸等を含むこともできる。 更に適当な眼科用賦形剤を本発明の目的の担体媒質とし
て使用することができ、それらには通常のリン酸緩衝賦
形剤系、等張性ホウ酸賦形剤、等張性食塩賦形剤、等張
性ホウ酸ナトリウム賦形剤等が含まれる。 又、医薬製剤は、薬剤を投与した後にほぼ完全な状態で
残存する固形挿入剤の形、または涙液に溶解するかまた
は他の方法で崩壊する生崩壊性挿入剤の形とすることも
できる。 一般に本発明の化合物の体重ｋｇ当り約ｏ、ｏｏ１乃至
約５０　ｍｇ、好ましくは約０．０１乃至約２０　ｍｇ
を使用することができる。必要な１日当り投与量により
、投与は単一または頻回投与とし、また単位投与とする
ことができる。 以下に、製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する
。 ■范貢上り張陛紅と 例示化合物１ リン酸二ナトリウム リン酸−ナトリウム 塩化ナトリウム ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 滅菌精製水 塩酸 ０．２ｇ ｏ。７１６ｇ ０．７２８ｇ ０．４ｇ ０．０２６ｇ ０．０１４ｇ 適量 適量 全量　１００　ｍｌ ｐＨ７，０前後として常法により点眼液を調製した。 製泪裂えＬ釦妓股と 例示化合物２ リン酸二ナトリウム リン酸−ナトリウム 塩化ナトリウム 塩化ペンザトニウム 滅菌精製水 塩酸 ０．５ｇ ０．５ｇ １．１ｇ ０．３ｇ ０００１ｇ 適量 適量 全量　１００　ｍｌ ｐＨ７，０前後として常法により点眼液を調製した。 臀爪グ１Ｌ引艮池ル 例示化合物５ リン酸二ナトリウム リン酸−ナトリウム 塩化ナトリウム １０％塩化ベンザルコニウム溶液 滅菌精製水 塩酸 １．０ｇ ０．４ｇ １．０ｇ Ｏ，６９ｇ １００μｍ 適量 適量 全量　１００　ｍｌ ｐＨ７，０前後として常法により点眼液を調製した。 第１図

【図面の簡単な説明】

第１図は、試験例１に記載の水負荷試験を例示化合物１
に適用した場合の実験結果を示す。 眼圧（ｍｍＨｇ） 例数８匹

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 【式中、Ｒ＾１は、水素原子、低級アルキル基又は低級
   アルコキシ基を示し、Ｒ＾２は、水素原子、低級アルキ
   ル基、ハロゲン原子、ニトロ基又はカルボキシ基を示し
   、Ｒ＾３は、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、
   又は複素環基を示し、Ａ及びＢは、同一又は異なって低
   級アルキレン基を示し、Ｘは、式−ＮＨ−又は−ＣＨ＿
   ２−を示す。】で表わされる化合物及びその塩を有効成
   分とする眼圧低下剤。