PT97005B - Processo de prparacao de (2-imidazolin-2-ilamino)tetra-hidroquinoxalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
presente invento refere-se ao processo de preparação de um composto com a fórmula
Hl na qual, R^ e R^ sao seleccionados, independentemente um do outro, de entre o grupo que consiste era H e radicais «alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R2 e R3 s^° direcionados, independentemente um do outro, de entre o grupo que consiste em H, 0 e radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, o grupo 2-imídazolin-2-ilamino pode estar em qualquer uma das posições 5-, 6-, 7- ou 8- do núcleo quinoxalina, e cada um de Rs., R6 e R7 esta colocado numa das posições 5-, 6-, 7·- ou 8-, restantes, do núcleo quinoxalina e é seleccionado, independentemente dos outros, de entre o grupo que consiste em Cl, Br, H e radicais alquilo que contêm 1 a 3 átomos de carbono, e de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis., processo compreende a saturação de quaisquer irisa tu rações nas posições 1-, 2-, 3- ou 4- do núcleo quinoxalina de um composto (2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina correspondente, a separação do produto produzido, da mistura reaccional, a sua recuperação e eventualmente a sua formação num sal., invento refere-se aírida ao processo de preparaçao de com
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-2posições farmacêuticas contendo aqueles compostos.
Os compostos preparados quando administrados a um mamífero, proporcionam efeitos terapêuticos desejados tais como alteração na velocidade de transporte de fluido no tracto gastrin testinal, redução na pressão intra-ocular e aumento no escoamen to do fluido renal.
J
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-3MEMÕRIA DESCRITIVA
ANTECEDENTES DO INVENTO
O presente invento refere-se a novos derivados substituídos da guinoxalina. Mais partícularmente, o invento refere-se a derivados que são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, para realizarem redução na pressão intra-ocular, para aumentarem o fluxo de fluido renal e para realizarem uma alteração na taxa de transporte de fluido no tracto gastrintestinal.
Foram sugeridos como agentes terapêuticos vãrios derivados da quinoxalina. Por exemplo, Danielewicz, el. al., Patente dos E.U.A 3 890 319 descrevem, como reguladores do sistema cardiovascular, compostos que têm a seguinte fórmula:
H
X
N
H
Y z
R na qual o grupo 2-imidazolin-2-ilamino pode estar em qualquer uma das posições 5-, 6-, 7- ou 8- do núcleo quinoxalina; X,Y e Z podem estar em qualquer uma das posições 5-, 6-, 7- ou 8-, restantes, e podem ser seleccionados de entre hidrogénio, halo gêneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; e R ê um substituinte opcional numa das posições 2- ou 3- do núcleo quinoxalina e podem ser hidrogénio, alquilo inferior ou alcoxi inferior.
SUMARIO DO INVENTO
Os novos compostos do presente invento são aqueles que têm a fórmula:
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e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, nos guais R^ e R^ são seleccionados, um independentemente do outro, do grupo constituído por H e radicais alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, R^ e R3 são seleccionados, um independen temente do outro, de entre o grupo constituído por H, 0 e radicais alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, podendo o grupo 2-imidazolin-2-ilamino estar em qualquer uma das posições 5-,
6-, 7- ou 8-, preferivelmente na posição 6-, do núcleo quinoxalina e Rc, Rr e Rn estão, cada um deles localizados numa □ o / das restantes posições 5-, 6-, 7- ou 8- do núcleo quinoxalina, e são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre o grupo constituído por Cl, Br, H e radicais alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono.
São compostos particularmente úteis aqueles nos quais R^ e R^ são H, R2 e R3 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre o grupo constituído por H e radicais alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, estando o grupo 2-imidazolin-2-ilamino na posição 6- do núcleo quinoxalina, R^ é selecciona do de entre o grupo constituído por Cl, Br e radicais alquilo contendo 1 a 3 ãtomos de carbono, mais preferivelmente Br, e estã na posição 5- do núcleo quinoxalina e R^ e R^ são H.
Os sais de adição de ácidos dos compostos do invento, far maceuticamente aceitáveis, são aqueles que são formados a partir de ácidos que formam sais de adição não tóxicos contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como os sais hidroclo reto, hidrobrometo, hidro-iodeto, sulfato ou bissulfato, fosfa to ou fosfato ãcido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lacta to, tartarato, citrato, gluconato, sacarato e p-toluenossulfato.
Os compostos do presente invento proporcionam um ou mais
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J·
-5efeitos terapêuticos, e.g., em mamíferos. Assim, estes compostos são úteis num método para o tratamento de um mamífero no qual um ou mais destes compostos são administrados a um mamífe ro numa quantidade suficiente para proporcionarem o efeito terapêutico desejado no mamífero. De entre os efeitos terapêuticos desejados proporcionados pelos presentes compostos incluem -se a alteração da taxa de transporte de fluido no tracto gastrintestinal de um mamífero; a redução ou manutenção da pressão intra-ocular em pelo menos um dos olhos de um mamífero; e o au mento do fluxo do fluido renal em pelo menos um dos rins do ma mifero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO
Os compostos do presente invento, i.e., as 2-imidazolin-2-ilamino-tetra-hidroquinoxalinas, são como descritos acima. Todos os estereoisõmeros, tautómeros e suas misturas que estejam de acordo com as restrições de uma ou mais fórmulas dos presentes compostos estão incluídos no âmbito do presente invento.
Por exemplo, os dois tautómeros
estão dentro do âmbito do presente invento.
Os presentes compostos podem ser preparados de uma forma análoga aos processos descritos em Danielewicz, el. al., Paten te dos E.U.A 3 890 319 para a preparação dos derivados da quinoxalina. Esta patente está incorporada aqui, na sua totalidade, para referência. Uma vez obtido um derivado 2-imidazolin-2-ilaminoquinoxalina correspondente ao composto descrito em Danielewicz, et al, Patente dos E.U.A. 3 890 319, este intermediário 2-imidazolin-2-ilaminoquinoxalina ê hidrogenado para se
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-6saturar qualquer insaturação nas posições 1-, núcleo quinoxalina.
2-, 3- e 4- do
Resumidamente, os intermediários 2-imidazolin-2-ilaminoquinoxalina podem ser preparados por (1) reacção da aminoquinoxalina adequada com tiofosgénio para formar o isotiocianato correspondente; e (2) reacção deste isotiocianato com etileno diamina em excesso para formar a beta-aminoetil-tio-ureidoqui noxalina correspondente, que é, então, ciclizada no intermediário correspondente. Alternativamente estes intermediários podem ser preparados por (1) reacção da aminoquinoxalina corre£ pondente com isotiocianato de benzoilo para formar o composto N-benzoíl-tio-ureído correspondente, seguida por hidrólise no composto tio-ureído correspondente, ou reacção da aminoquinoxalina com tiocianato de amónio para formar o composto tio-ureído directamente; (2) metilação para formar o derivado metilado em S do composto tio-ureído; e (3) reacção com etilenodiamina para formar o intermediário.
intermediário 2-imidazolin-2-ilaminoquinoxalina ê, então, feito reagir para se saturar qualquer insaturação nas posições
1-, 2-, 3- e 4- do núcleo quinoxalina. Para compostos nos quais R^, R2, Rg e R^ são todos Η, o intermediário pode ser hidrogena do. Esta hidrogenação ocorre, preferivelmente com o intermediário dissolvido num líquido, e.g., um álcool inferior tal como metanol, etanol ou semelhante. Estã, de preferência, presente um catalisador eficaz para promover a hidrogenação. Exemplos de tais catalisadores incluem os metais do grupo da platina, em particular platina, compostos de metais do grupo da platina, tais como o óxido de platina, e suas misturas. 0 hidrogénio, e.g., hidrogénio molecular livre, estã presente numa quantidade suficiente, pelo menos, para proporcionar a saturação desejada, pre ferivelmente numa quantidade que estã em excesso relativamente àquela que ê necessária para proporcionar a desejada saturação do intermediário. A temperatura e pressão às quais ocorre a hidrogenação são, preferivelmente seleccionadas para manterem o intermediário e o produto final substancialmente na fase líquida. As temperaturas na gama de cerca de 10°C a cerca de 100°C e as porções na gama de cerca de 56,6 kPa (0,5 atmosfera) a cerca de
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565 kPa (5 atmosfera) proporcionam, frequentemente, resultados aceitáveis. Estas condições são mantidas durante um tempo sufi ciente para proporcionarem a reacção de hidrogenação adequada. Este período de tempo estã frequentemente, na gama de cerca de 1 minuto a cerca de 2 horas. Separa-se e recupera-se a 2-imida zolin-2-ilamino-tetra-hidroquinoxalina final da mistura de hidrogenação e.g., usando técnicas convencionais.
Para os compostos nos quais R^, R2, R^ e R^ são todos H e para os compostos nos quais R^ e R^ são H e e/ou R^ são alquilo, o intermediário pode ser feito reagir com um agente de redução, de hidreto, adequado. Esta reacção ocorre, preferivelmente, com o intermediário e o agente de redução de hidreto dis solvidos num líquido. Pode ser empregue qualquer agente de redu ção, de hidreto, adequado. Exemplos de agentes de redução, de hidreto, a dequados incluem o NaBH^, NaCNBH^, LiAlH^ e semelhantes. A quan tidade de agente de redução, de hidreto, usada deve ser suficiente para saturar todas as insaturações presentes nas posições
1-, 2-, 3- e 4- do intermediário. Pode ser empregue um execesso de agente de redução, de hidreto, desde que não resulte em deterio ração do produto quinoxalina final. 0 líquido empregue deve ser tal que actue como um solvente eficaz para o intermediário e para o agente de redução,de hidreto, e pode, também, actuar no sentido de facilitar, e.g., activar, a reacção entre o intermediário e agente de redução de hidreto. Exemplos de líquidos úteis incluem o ãcido acético, o ácido trifluoroacético, o tetra-hidrofurano, o éter dietílico e semelhantes. 0 líquido empregue é, preferivelmente,seleccionado de modo a evitar a reac tividade do excesso de agente de redução de hidreto. Por exemplo, quando é utilizado o LiAlH^ como agente redutor de hidreto, o líquido é, preferivelmente, o tetra-hidrofurano, o éter dietílico e semelhantes. Podem, também, ser usados um ou mais co-solventes, e.g., alcoõis inferiores. A temperatura e pressões às quais a reacção ocorre são, preferivelmente,seleccionados para manterem o intermediário e o produto final na fase líquida. As temperaturas na gama de 0°C a cerca de 50°C e as pressões na gama de cerca de 56,5 kPa (0,5 atmosfera) a cerca de 203 kPa (2 atmosfera) produzem, frequentemente, resultados aceitáveis.
O tempo de reacção é escolhido para permitir que a reacção de72 233
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sejada ocorra, e estã, frequentemente, na gama de cerca de um mi nuto a cerca de uma hora. A 2-imidazolin-2-ilamino-tetraquinoxalina é separada da mistura reaccional e recuperada, e.g., usando técnicas convencionais, tais como a evaporação, desactivação do excesso de agente de redução de hidreto, extracção e separação cromatografica.
Para compostos nos quais Rj e/ou R^ são alquilo, o intermediário (não tendo substituintes correspondentes a R^ e R^) pode ser feito reagir com um agente de redução de hidreto na presença de uma aldeído ou aldeídos seleccionados. 0 aldeído ou aldeídos usados são seleccionados com base no grupo ou nos grupos R^ e/ou R^ desejados. Por exemplo, se R^ e/ou R^ são metilo, ê usado o formaldeído, se R^ e/ou R^ são etilo, é usado o acetaldeído, etc. As condições reaccionais usadas são similares às descritas no paragrãfo imediatamente anterior, com a excepção de que o tempo de reacção estã, frequentemente, na gama de 1 hora a cerca de 24 horas. A quantidade de aldeído usada pode variar dependendo do composto final desejado. Pode ser produzida pela reacção uma mistura de compostos finais, i.e., um composto no qual ambos,R1 e R^,são alquilo misturado com compostos nos quais apenas um de R^ e R^ ê alquilo. Podem ser separadas e recuperada desta mistura uma ou mais tetra-hidroquinoxalinas do presente invento, e.g., usando técnicas convencionais.
As presentes 2-imidazolin-2-ilamino-tetra-hidroquinoxalinas são úteis para proporcionar um ou mais efeitos terapêuticos num mamífero. Entre os efeitos terapêuticos desejados estão uma alteração, de preferência uma diminuição na taxa de transporte de fluído no tracto gastrintestinal de um mamífero, uma redução ou manutenção da pressão intra-ocular em pelo menos um dos olhos de um mamífero e um aumento no fluxo do fluido renal em pelo menos um dos rins de um mamífero. Assim, por exemplo, o presente compos to pode ser eficaz como um agente anti-diarreia, como medicação para o uso no tratamento ou controlo do glaucoma e/ou medicação para o uso no tratamento ou controlo da doença renal. Uma característica importante de muitos dos presentes compostos ê a de o efeito terâpeutico desejado ser conseguido com efeitos secundários reduzidos, em particular com reduzidos efeitos na pressão sanguí72 233
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-9nea de um mamífero ao qual é administrado o presente composto.
Podem ser usados quaisquer métodos de administração do presente composto,ou compostos, ao mamífero a ser tratado. 0 método particular de administração preferido é, preferivelmente, um que permita ao presente composto ou compostos terem o efeito terpêutico desejado de uma maneira eficaz, e.g., baixa concentração da medicação e baixa incidência de efeitos secundários. Em muitas aplicações, o presente composto ou compostos são administrados a um mamífero de uma forma substancialmente semelhante à usada para administrar os agonistas alfa, em particular os agonistas alfa 2, para se obter o mesmo,ou semelhante,efeito terapêutico.
presente composto ou compostos podem ser incluídos numa composição de medicação em conjunto com um ou.mais componentes para proporcionar uma composição de medicação que pode ser administrada eficazmente. Os outros componentes, e.g., portadores, anti-oxidantes, agentes encorpantes e semelhantes, podem ser escolhidos de entre os materiais que são convencionais e bem conhe eidos na arte, e.g., por serem incluídos em composições de medicação com agonistas de alfa 2.
Os presentes compostos são, frequentemente, administrados ao olho do animal mamífero para reduzir ou manter a pressão intra-ocular na forma de uma mistura com um portador oftalmicamente aceitável. Pode ser empregue qualquer portador, e.g., convencional, oftalmicamente aceitável. Um tal portador ê oftalmica mente aceitável se não tem, substancialmente, qualquer efeito pre judicial, permanente ou de longo termo, no olho ao qual é adminis^ trado. Exemplos de portadores oftalmicamente aceitáveis incluem ãgua, em particular água destilada, solução salina e meios aquosos semelhantes. Os presentes compostos são, preferivelmente, ad ministrados ao olho como uma mistura líquida com o portador. Os compostos são mais preferivelmente solúveis no portador de modo que os compostos sejam administrados ao olho na forma de uma soQuando se emprega um portador oftalmicamente aceitável, é preferível que a mistura contenha um ou mais dos presentes compostos numa quantidade na gama de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, mais preferivelmente de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %,
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£3^
C-4
P/v.
Pode ser empregue qualquer método de administração de droga directamente ao olho de um mamífero, para se proporcionar o composto ou compostos ao olho a ser tratado. Pelo termo adminis tração directa pretede-se que sejam excluídos os modos de administração sistémica, gerais, e.g., injecção directa nos vasos sanguíneos do paciente, administração oral e semelhantes, que re sultam em o composto ficar disponível sistemicamente. 0 efeito primário no mamífero que resulta da administração directa do presente composto ou compostos ao olho de um mamífero ê, de prefe rência, uma redução na pressão intra-ocular. Mais preferivelmente, o presente composto ou compostos são aplicados topicamente ao olho ou são injectados directamente no olho. São obtidos resul tados particularmente úteis quando o composto ou compostos são aplicados topicamente ao olho.
São preferidas as preparações oftálmicas tópicas, por exemplo gotas,geles ou cremes oculares por causa da facilidade de aplicação/ facilidade da distribuição da dose e menos efeitos sis. témicos secundários. Um exemplo de formulação oftálmica tópica é apresentado na Tabela I. A abreviatura q.b. significa uma quanti dade suficiente para realizar o resultado ou perfazer o volume.
TABELA I
Ingrediente (2-Imidazolin-2-ilamino)tetra-hidroquinoxalina
Conservante
Portador
Ajustador de Tonicidade Tampão
Ajustador de pH anti-oxidante Ãgua purificada
Quantidade (% p/v) cerca de 0,0001 a cerca de 1,0
0-0,10
0-40
1-10
0,01-10
q.b. pH 4,5-7,5 o necessário necessário para 100 % / Ζ. Ζ. _> «J í .....
/ if1<-? *
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-11Podem ser usados vários conservantes na preparação oftálmica descrita na Tabela I acima. Conservantes preferidos incluem, mas não lhes estão limitados, cloreto de benzalcõnio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenilmercúrico. De um modo semelhante, podem ser usados vários portadores preferidos em tais preparações oftálmicas. Estes portadores podem incluir, mas não lhes estão limitados, poli(álcool vinílico), povi dona, hidroxipropilmetilcelulose, polioxâmeros, carboximetilcelu lose e ãgua purificada.
Os ajustadores de tonicidade podem ser usados quando necessário ou conveniente. Eles incluem, mas não lhes estão limitados, sais, particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina ou quaisquer outros ajustadores de tonicidade adequados, oftalmicamente aceitáveis.
Podem ser usados vários tampões e meios para o ajuste do pH desde que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. De acordo com isso, os tampões incluem, mas não lhes estão limitados, tampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato e tampões borato. Os ácidos ou as bases podem ser usados para ajustar o pH destas formulações na medida do necessário.
De uma forma similar, os anti-oxidantes aceitáveis oftalmicamente incluem, mas não lhes estão limitados, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisolo butila do e hidroxitolueno butilado.
Outros componentes excipientes que podem ser incluídos na preparação oftálmica exemplo, da Tabela I, podem ser agentes quelan tes os quais podem ser adicionados na medida do necessário. 0 agente quelante preferido é o edetato dissódico, apesar de poderem ser usados outros agentes quelantes em vez dele ou em conjunto com ele.
Os exemplos não limitantes seguintes ilustram certos aspectos do invento.
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Preparação da 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina
Di-hidrocloreto de 1,2,4-triaminobenzeno
Adicionou-se 600 mg de catalisador de paládio a 10 %, em peso, sobre carvão, a uma suspensão de 4-nitrofenilenodiamina (Aldrich, 10 g, 65,3 mmoi) em etanol absoluto. O recipiente ccm a suspensão foi evacuado e cheio com hidrogénio, três vezes, e a suspensão foi hidrogenada a 124 kPa (18 psi) até que a absorção de hidrogénio terminou. A reacção era ligeiramente exotêrmica e só foi necessã ria uma recarga de hidrogénio. A solução amarelo claro resultante, que escurece rapidamente em contacto com ar, foi filtrada e concentrada até cerca de 150 ml. Adicionou-se ãcido clorídrico concentrado (12 ml) e o sólido formado foi separado por filtração. Obteve-se 12 g de um sólido purpura (rendimento de 93 %) após secagem in vácuo durante a noite, p.f. 224-5°C. Determinou-se que este sólido era o di-hidrocloreto de 1,2,4-triaminobenzeno, usando vãrios procedimentos analíticos.
6-aminoquinoxalina
Adicionou-se, em pequenas porções, aducto de glioxal e bissulfito de sódio (Aldrich, 14,3 g, 50 mmoi), a uma solução di-hidrocloreto de 1,2,4-triaminobenzeno (9,8 g, 50 mmoi) em 200 ml de carbonato de sódio a 10% em ãgua. Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante duas horas e, então, arrefeceu-se a 0°C. Os cristais formados foram filtrados e secos in vacuo para se obter um rendimento em bruto de 7,06 g (um rendimento de 97 %) de cristais castanhos. A recristalização em benzeno produziu 6,32 g (um rendimento de 87 %) de cristais amarelos, p.f. 157-8 °C. Determinou-se que estes cristais amarelos eram 6-aminoquinoxalina, usando vãrios procedimentos analíticos.
Hidrobrometo de 6-amino-5-bromoquinoxalina
Dissolveu-se 6-aminoquinoxalina (2,08 g, 14,4 mmoi) em 11,5 mml de ãcido acético glacial. Arrefeceu-se a.solução em ãgua en72 233
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-13quanto se adicionava, lentamente durante 15 minutos, uma solução de bromo (0,74 ml, 2,3 g, 14,4 mmol) em 1,5 ml de ácido acético glacial. Depois de se agitar durante mais 30 minutos, separou-se o sólido laranja-vermelho formado, por filtração e lavou-se cuidadosamente com éter seco. Secou-se o sólido in vacuo, durante a noite, para se obter 4,44 g de produto em bruto (um rendimento de 100 %). O composto hidrobrometo de 6-amino-5-bromoquinoxalina, não tinha ponto de fusão definido. Notou-se uma mudança de fase (de pó fino para cristais vermelhos) a cerca de 220°C. Observou-se decomposição a cerca de 245°C. Foi usado directamente no pas_ so seguinte.
6-amino-5-bromoquinoxalina
Dissolveu-se o 6-amino-5-bromoquinoxalina bruto do passo anterior em ãgua e adicionou-se a solução saturada de bissulfito de sódio atê se obter um teste negativo da solução com papel amido-iodeto. Basificou-se, então, a solução com hidróxido de sódio 2 N e extractou-se cuidadosamente com acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter a base livre. Recristalizou-se o produto bruto em benzeno em ebulição para se obterem cristais ama relos, p.f. 155-6°C. Determinou-se que os cristais eram 6-amino-5-bromoquinoxalina, usando vários procedimentos analíticos. O rendimento foi 82 %.
5-bromo-6-isotiocianatoguinoxalina
Dissolveu-se o hidrobrometo bruto obtido anteriormente (4,27 g, 14,0 mmol) em 60 ml de ãgua e adicionou-se tiofosgênio (Aldrich, 1,28 ml, 16,8 mmol), em pequenas porções, com agitação vigorosa. A cor vermelha da solução desapareceu após duas horas. Separou-se o sólido formado, por filtração, e lavou-se cuidadosamen te com ãgua. Apõs secagem in vacuo a 25°C, obtiveram-se 3,38 g (rendimento de 90 %) de cristais vermelho-tijoio, p.f. 157-8°C. Purificou-se uma porção deste material por cromatografia de colu na para se obterem cristais brancos, p.f. 157-8°C. Verificou-se que estes cristais eram 5-bromo-6-isotiocianatoquinoxalina, usando vãrios procedimentos analíticos.
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-145-bromo-6-(N-(2-aminoetil)tio-ureído)quinoxalina
Adicionou-se uma solução do isotiocianato (3,25 g, 12,2 mmol) em 145 ml de benzeno a uma solução de etilenodiamina (Aldrich,
5,43 g, 90,0 mmol) em 18 ml de benzeno a 25°C, durante 2 horas. Apõs agitação durante mais 30 minutos, deitou-se fora o sobrenadante. Lavou-se o óleo que permaneceu por agitação com éter seco, por três vezes e usou-se directamente no passo seguinte.
Purificou-se, adicionalmante, uma porção deste produto por cromatografia em coluna (SiC^, CHClg) para caracterização. Recuperou-se um sólido branco que se decompunha a 175°C com libertação de gãs (em baforadas (puffing) . Verificou-se que este sôli. do branco era 5-bromo-6-(N-(2-aminoetil)tio-ureído)quinoxalina.
5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina
Dissolveu-se o produto bruto anterior em 100 ml de metanol seco e a solução castanha foi mantida em refluxo durante 19 horas até não se libertar sulfureto de hidrogénio gasoso. Arrefeceu-se a mistura atê â temperatura ambiente e concentrou-se atê cerca de 50 ml. Separou-se o sólido amarelo por filtração e secou-se in vacuo; peso 2,52 g (um rendimento de 70 %), p.f. 242-4°C.
Como o produto bruto era insolúvel na maior parte dos solventes orgânicos a purificação inicial foi conseguida por proce dimentos de extracção ãcido-base. Dissolveram-se 23 g do produ to bruto em 100 ml de ãcido clorídrico 0,5 N. A solução amarela túrbida foi filtrada para se obter uma solução laranja-amarela límpida que foi extractada com acetato de etilo (2 x 10 ml). A fase aquosa foi arrefecida até 0°C e, então basifiçada com hidro xido de sódio 6 N, mantendo a temperatura da solução abaixo de 15°C durante todo o tempo. 0 sólido amarelo que precipitou foi lavado cuidadosamente com ãgua atê às lavagens serem neutras a papel de teste de pH. Secou-se o sólido in vãcuo durante a noite para se obter 1,97 g de sólido amarelo, p.f. 249-50°C. A recupe ração foi de cerca de 88 %.
Foi conseguida purificação adicional por recristalização como se descreve abaixo. 0 produto parcialmente purificado, an16761(AP)-Portugal
-is- y λ/1/*' ϊ#11, &
terior, foi dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (cerca de 17 ml/ /g) a 100°C com agitação vigorosa. Filtrou-se a solução a quente e deixou-se arrefecer durante a noite. Recolheram-se os cri£ tais amarelo-brilhante por filtração, p.f. 252-3°C. A recuperação foi de 65-77 %. Determinou-se que o sólido amarelo-brilhante era 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina, usando vários procedimentos analíticos.
5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino) -1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina
Carregou-se um balão de hidrogenação Parr de paredes espessas com 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina (950 mg, 3,23 mmol) , óxido de platina (95 mg) e 20 ml de metanol. Fez-se contactar o conteúdo do balão com hidrogénio a 103 kPa (15 psi) durante 15 minutos. Filtrou-se a solução resultante através de dióxido de silício lavado com ãcido, ao que se seguiu a evapora ção do solvente. O sólido cor de couro resultante sofreu cromato grafia (SiC^; CHCl^/CH^OH 80/20 saturado com NH^ (g)) para se obter 820 mg (um rendimento de 86 %) de um sólido branco sujo, p.f. 218-220°C. Determinou-se que este sólido branco sujo era 5-bromo-6- (2-imidazolin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina, usando vários procedimentos analíticos.
EXEMPLO 2
Preparação da (+)2-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina
2-metil-6-nitroquinoxalina
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de aldeído pirúvico (Aldrich, 40 % solução a 40 % em I^O, 5' 65,3 mmol) , a uma solução de 4-nitro-1,2-fenilenodiamina (Aldrich, 10 g, 65,3 mmol) em 50 ml de 1^0. A mistura reaccional foi aquecida a 80°C, duran te quatro horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até a tempera tura ambiente, diluiu-se com e extractou-se com CHC13· Os ex tractos orgânicos foram secos sobre MgSO4 e evaporados para se obter 10,7 g (um rendimento de 87 %) como um sólido vermelho-ti72 233
16761(AP)-Portugal 16“ .....joio. Usando vários processos analíticos determinou-se que este solido era a 2-metil-6-nitroquinoxalina.
2-metil-6-aminoquinoxalina
Carregou-se um balão de hidrogenação Parr de paredes espe£ sas com 2-metil-6-nitroquinoxalina (10,0 g, 52,9 ) e CH^OH (200 ml). O balão foi inundado com uma corrente de azoto e foi adicio nado paládio a 10 % em peso sobre carvão vegetal (500 mg). O balão foi pressurizado com H2 a 345 kPa (50 psi) e manteve-se esta pressão durante três horas. Filtrou-se a mistura reaccional atra vés de dióxido de silício lavado com ãcido e concentrou-se in vacuo para se obter um sólido cor de couro. 0 material bruto sofreu cromatografia (SiC^/CH^OH 95/5 saturado com NH^ (g)) e foi recris^ talizado em benzeno para produzir 7,4 g (um rendimento de 88 %) de um sólido cor de couro. Usando vários procedimentos analíticos verificou-se que este sólido cor de couro era 2-metil-6-aminoquinoxalina.
2-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina
Preparou-se o composto do título (p.f. 260°C), através de uma série de passos reaccionais análogos aos passos descritos no exemplo 1, começando com a 2-metil-6-aminoquinoxalina em vez da 6-aminoquinoxalina.
(t)2-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina
Arrefeceu-se até 10°C uma solução de 2-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina e tratou-se cuidadosamente com NaBH^ (5,0 mg, 0,132 mmol). Agitou-se a mistura reaccional duran te 15 minutos,antes de se remover o solvente in vacuo. Dissolveu -se o resíduo em H20, tratou-se com NaOH sólido até pH 13 e extractou-se com CHCl^. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO^ e concentrados in vacuo para se obter um õleo amarelo. 0 material em bruto sofreu cromatografia (SiO2, CHC13/ /CH3OH 80/20, saturado com NH^ (g)) para se obter 21,8mg (um ren dimento de 53 %) de um sólido cor de couro, p.f. 203-205°C. Usan do vários procedimentos analíticos, determinou-se que este sólido
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16761(AP)-Portugal
-17cor de couro era a (+)2-metil-5-bromo-(2-imidazolin-2-ilamino) -1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina.
EXEMPLO 3
Preparação da (+)-3-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina
3-metil-6-aminoquinoxalina
Adicionou-se, gota a gota, aldeído pirúvico (Aldrich, 892 mg, 4,95 mmol, solução em 1^0 a 40 %) , a uma solução agitada de hidrocloreto de 1,2,4-triaminobenzeno (1,0 g, 4,95 mmol) dissol vido em ^200^ aquoso a 10 % (15 ml) . Aqueceu-se a mistura a 100°C durante duas horas antes de se arrefecer até à temperatura ambiente. Extractou-se a mistura com CHCl^. Secaram-se os extrac tos orgânicos combinados sobre MgSO^ e concentrou-se in vacuo para se obter um sólido castanho. 0 produto bruto sofreu cromato grafia (SiC^, CHCl^/CH^OH 95/5 saturado com NH^ (g)) para se obter 616 mg (um rendimento de 75 %) de um sólido cristalino amare lo. Preparou-se uma amostra analítica por recristalização em ben zeno, p.f. 170-173°C. Usando vários procedimentos analíticos determinou-se que o sólido era 3-metil-6-aminoquinoxalina.
(+) 3-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino) -1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina
Preparou-se o composto do título (p.f. 250-251°C) através de uma série de passos reaccionais como descrito, acima, no Exemplo 2, começando com 3-metil-6-aminoquinoxalina em lugar da 2-metil-6-aminoquinoxalina.
EXEMPLO 4
Preparação da 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1,4-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina, 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina e 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-4-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina.
Suspendeu-se a 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)quinoxalina (291 mg, 1 mmol) em CH^OH (2 ml) e tratou-se com ãcido acéti72 233
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co gacial (1 ml). Tratou-se a mistura com NaCNBH^ (252 mg, 4 mmol) e paraformaldeído (450 mg, 5 mmol) e agitou-se ã temperatura ambiente durante 4-8 horas. Extinguiu-se a mistura com 1^0 (5 ml), basificou-se com NaOH sólido (3 g) até pH >12 e extractou-se com CHCl^. Os extractos de CHClg são secos sobre MgSO^, concentrados in vacuo e sofrem cromatografia (SiC^, CHCl^/CH^OH 80/20 saturado com NH^ (g)) para se obter os compostos do título, individualmente. Cada um destes compostos do título é testa do e verificou-se que apresentavam um ou mais dos efeitos terapêuti cos úteis que os agonistas conhecidos de alfa 2 exibem.
EXEMPLO 5
Preparação do 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1,4-dietil-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina, 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina e 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-4-etil-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina.
Os compostos individuais do título são preparados usando o processo ilustrado no Exemplo 4, com a excepção de que o acetaldeí. do substitui o paraformaldeído (220 mg, 5 mmol) e o tempo de reacção ê 6-12 horas em vez de 4-8 horas. Cada um destes compostos do título é testado e verifica-se que têm um ou mais dos efeitos terapêuticos úteis que os agonistas conhecidos de alfa 2 exibem.
EXEMPLOS 6 a 8
Testaram-se os três (3) derivados da quinoxalina produzidos de acordo com os Exemplos 1 a 3 para se determinar qual o efeito, se algum, destes compostos na pressão intraocular.
Dissolveu-se cada um destes materiais em ãgua destilada a uma concentração de 0,1 % (p/v). Administrou-se cada uma destas soluções tópica e unilateralmente a um olho de um coelho branco da Nova Zelândia, virgem a drogas, não anestesiado, numa go ta única de 50 microlitro. O olho contralateral recebeu um volu me igual de solução salina antes de se determinar a pressão intra-ocular apôs a administração da mistura. Também, se aplicaram, aproximadamente 10 microlitros de proparacaína (anestésico tópico) a 0,5 % (p/v), às córneas de cada um dos coelhos antes da
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determinação da pressão intra-ocular. Como teste de controlo, trataram-se e testaram-se seis (6) outros coelhos brancos da Nova Zelândia, virgens a drogas, não anestesiados, como se descre veu acima, com a excepção de que não se incluiram nas soluções administradas aos olhos qualquer derivado da tetra-hidroquinoxalina.
Determinou-se a pressão intra-ocular nos dois olhos de cada coelho antes e depois das soluções terem sido administradas. Estas determinações da pressão intra-ocular foram feitas de uma for ma convencional usando equipamento convencional.
Os resultados destas determinações da PIO foram os seguintes:
Exemplo Material Activo
Diferença na
Pressão Intra-ocular, percentagem
I—I
N.S
-15,1+3,3
Efeito inicial Efeito Máximo no Efeito Máximo no olho tratado olho não tratado
-16,0+3,3 N.S.
-8,6+2,4 (i)
-12,5+2,2
N.S.
Controlo
N.S.
N.S.
N.S.
N.S. significa que o efeito não foi estatisticamente significativo.
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-20Estes resultados indicam que todas as 5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-l,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina (Exemplo 6), (+)2-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino) -1,2,3,4-tetra-hidroqui^ noxalina (Exemplo 7) e (+)3-metil-5-bromo-6-(2-imidazolin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetra-hidroquinoxalina (Exemplo 8) são eficazes para reduzirem a pressão intra-ocular no olho tratado do coelho,
i.e., o olho ao qual o material activo foi administrado directamente. 0 derivado da tetra-hidroquinoxalina do Exemplo 6 tinha um efeito inicial no olho tratado de aumentar a pressão intra-ocular. O derivado da tetra-hidroquinoxalina do Exemplo 7 também resultou na redução da pressão intra-ocular no olho não tratado do coelho.
Exemplos 9 a 11
Testaram-se as tetra-hidroquinoxalinas produzidas no Exemplo 1 a 3 quanto â actividade usando os seguintes métodos in vitro.
Dueto Deferente do coelho;_Receptores Adrenérgicos Alfa 2
Mataram-se coelhos brancos da Nova Zelândia (2-3 kg) por ina lação de CO2 e removeram-se os duetos deferentes. Montaram-se os extremos prostáticos dos duetos deferentes (comprimentos de 2-3 cm) entre elêctrodos de platina em anel em 9 ml de banho de orgãos e banharam-se em solução de bicarbonato de Krebs com a se) guinte composição (milimolar): NaCl 118,0; KC1 4,7 ; CaCl2 2,5 ; MgSO^ 1,2; KH2PC>4 1,2; glucose 11,0; NaHCO25,0; solução esta que foi mantida a 35°C e foi borbulhada com 95% de 02 e 5% de CO2. A tensão inicial do dueto deferente era 0,5 g. Deixaram-se os tecidos a equilibrar durante 30 minutos antes de se iniciar a es^ timulação. Os duetos foram, então, estimulados (0,1 Hz, largura de impulso de 2ms a 90 mA), usando um estimulador de onda quadra da. (WPI A310 Accupulser com estímulo A385). Registaram-se as contraeções dos tecidos isometricamente usando transductores de força-deslocamento, Grass FT03, e visualizaram-se num polígrafo Grass Modelo 7D. Foram obtidas curvas concentração cumulativa-resposta para a tetra-hidroquinoxalina em teste com um tempo de contacto de 4 minutos a cada concentração. A redução na altura da resposta
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-21foi medida e expressa como percentagem da altura da resposta antes da adição de tetra-hidroquinoxalina. Traçaram-se as curvas concentração-resposta para cada um das tetra-hidroquinoxalinas, Obtiveram-se, a partir destas curvas, as concentrações eficazes necessárias para uma redução de 50% na altura da resposta, expres sas como ΟΕ^θ, que são indicadas a seguir,
Aorta de Coelho: Receptores adrenérgicos alfa 1
Veia Safena do Coelho: Receptores Adrenérgicos Alfa 3
Obtiveram-se espécimens da aorta torácica e da veia safena de coelhos albinos que foram mortos por inalação de A aor” ta e a veia safena foram cada uma delas cortadas em anéis de 3 mm. Colocaram-se os tecidos numa solução de Krebs-Hensleit com a seguinte composição (milimolar): NaCl 119; KC1 4,7; MgSO^ 1,5; Kí^PO^ 1,2; CaCl2 2,5; NaHCO^ 25 e glucose 11,0. A solução também continha cacaína (0,1 milimolar) para bloquear a absorção neuronal e EDTA (30 micromolar) e ãcido ascórbico (5 micromolar) para impedir a oxidação da tetra-hidroquinoxalina em teste. Os tecidos foram suspensos em 10 ml de banho de orgãos e mediu-se a tensão através de transductores de força-deslocamento Grass FT03. A tensão em descanso era 1 g e 2 g para a veia safena e para a aorta, respectivamente. A solução foi gaseificada com 95% de O2 e 5% de CC>2 e mantida a 37°C. Deixou-se que os tecidos se equilibrassem durante duas horas antes que a estimulação e a adição cumulativa da tetra-hidroquinoxalina começasse. Realizou-se a estimulação como para o dueto deferente do coelho, descrita acima. As contracções do tecido foram medidas isome tricamente tal como no ensaio com o dueto deferente do coelho. Curvas de concentração cumulativa-resposta foram obtidas e os valores de CEç-θ desenvolvidos de uma for ma semelhante aos do ensaio com o dueto deferente do coelho.
Os resultados destes testes in vitro foram os seguintes:
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Exemplo Material Activo
-22EC50 nanomolar Aorta do coelho
Dueto deferen Veia Safe te do coelho na do coelh
(_)
6750+116 (n=3) r~y (í)
1060+271 (n=3)
1130+207 (n=8)
1,75 (n=l)
35,3+3,9 (n=5)
21,3+3,0 (n=2)
92+19 (n=6)
581+29 (n=2) n é igual ao número de vezes que se realizou um teste particular.
Estes resultados indicam que as presentes tetra-hidroquinoxa minas têm alguma actividade relativamente a todos os receptores a drenêrgicos alfa 1, alfa 2 e alfa 3. Contudo estes materiais têm uma actividade particularmente elevada em relação aos receptores adrenérgicos alfa 2. Assim, as presentes tetra-hidroquinoxalinas são devidamente classificadas como agonista alfa 2.
EXEMPLO 12
Testou-se a tetra-hidroquinoxalina produzida no Exemplo 1 quanto aos efeitos na pressão sanguínea e renal, usando o método seguinte.
Usaram-se ratazanas Sprague-Dawley macho, jovens (20-24 semanas de idade) . Sob anestesia de cetamina (60 mg/kg de peso cor poral,i.m.) e pentobarbital (i.p. atê ter efeito) , implantaram-se
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tubos de plástico de grau médico na aorta abdominal e na veia cava através dos vasos femurais. Adioionalmente, coseu-se uma cânula de aço inoxidável coberta com Silastic na bexiga urinária. Apõs a cirurgia, alojaram-se as ratazanas individualmente e foi-lhes permitido o livre acesso a comida e ãgua atê ao dia da experiência.
Durante cerca de 7 a 10 dias antes da cirurgia e durante a recuperação, as ratazanas foram acostumadas a gaiolas de restrição por colocação na gaiola durante duas a três horas todos os 2? e 39 dias. A gaiola foi concebida para estudos de clearance renal (uma Restrainer modelo G vendida por Braintree Scientific, Inc., Braintree, Massachusetts). A habituação dos animais à gaiola foi jul_ gada pela estabilidade da pressão sanguínea e pelo ritmo cardíaco.
Para uma experiência colocou-se uma ratazana numa gaiola de restrição e ligou-se a linha arterial a um transductor de pressão Statham e a um Beckman Dynograph R61 para se seguir a pressão san guínea arterial média, a partir daqui referida como MAP. A linha venosa foi ligada a um sistema de bomba de infusão para infusão para substituição de fluído. Administrou-se a tetra-hidroquinoxalina intra-duodenalmente pela cânula. A cânula da bexiga foi estendida com um tubo de silastic para facilitar a recolha de urina em tubos pesados previamente. Mediu-se o volume de urina gravimetricamente. Registou-se o peso corporal antes e depois da experiência.
Durante as experiências, infundiu-se NaCl a 0,9% contendo polifructosan a 10% (Inutest) e PAH de sõdio a 1%, a um caudal de 20 microlitros/minuto. Um periodo de equilibração de 60 minutos foi seguido por dois períodos consecutivos de 30 minutos de controlo de clearance. Então, administrou-se a tetra-hidroquinoxa lina durante 90 minutos. A recolha de urina foi retomada 10 minu tos após o início da administração da tetra-hidroquinoxalina.
Por esta altura estava completa a lavagem do espaço morto da cânula da bexiga (aproximadamente 200 microlitros). Foram feitos três medições adicionais da clearance. Recolheram-se amostras de sangue (150 microlitros) nos pontos médios das recolhas de urina.
Separou-se o plasma e guardou-se para análises e as células foram
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-24ressuspensas em solução salina e devolvidas aos animais. As perdas de ãgua e sõdio foram recolocadas cuidadosamente por i.v. por uma bomba de infusão de velocidade variável.
Os resultados destes testes foram os seguintes:
Dose de Tetra-hidroquinoxalina do Exemplo 1, mg/kg de peso corporal
Aumento de Escoa mento de Urina microlitros/min./ /100 g de peso corporal
Aumento na MAP, mm Hg
| 0,01 | 0 | 0 |
| 0,03 | 4 | 0 |
| 0,1 | 16 | 0 |
| 0,3 | 24 | 2,5 |
| 1 | 32 | 8 |
O teste foi realizado por três vezes. Os resultados a 0,1 mg/kg de peso corporal e a dosagens mais elevadas representam diferenças estatísticas significativas (i.e., numa análise esta tística convencional dos dados, P é inferior a 0,05).
Estes resultados indicam que a presença de quinoxalinas subs tituídas produz efeitos renais relativamente grandes. Alêm disso estes resultados mostram que estes efeitos renais são produzidos sem um efeito correspondentemente grande na pressão sanguínea.
)
EXEMPLO 13
Testou-se a tetra-quinoxalina produzida no Exemplo 1 quanto a efeitos anti-diarreia e efeitos na pressão sanguínea, usando o método seguinte.
Realizaram-se cecectomias em ratazanas que não tinham sido submetidas a jejum como se segue. Iniciou-se, sob anestesia com meto-hexital (60 mg/kg i.p.), uma laparotiflectomia com uma inci são medio-ventral de 2 cm. Levantou-se o ceco da cavidade abdominal , e exteriorizou-se para uma gaze. O ápex cecal foi libertado por cor te da área avascular do mesoceco. A seguir posicionam-se uma ligadura de sutura de seda # 1 de modo a ocludir o ceco e a sua vas
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culatura sem comprometer a potência ileo-colõnica. Depois de a ligadura ser fixada e potência ileo-colõnica ter sido confirmada, o ceco foi re-sectado e a restante mucosa cecal foi lavada, exposta e lavada com solução salina e foi cauterizada. 0 segmento intestinal foi, então reposto na cavidade abdominal e os feixes do musculo abdominal foram fechados com suturas interrompidas de cromo-tripa 4/0. A incisão dérmica foi fechada com pinças para feridas, em aço inoxidável de 9 mm,que foram removidas aproximadamente uma semana após a cirúrgia. Implatou-se, também, uma linha arterial na aorta abdominal e na veia cava, através dos vasos femurais, de uma forma similar à descrita no exemplo 10. Os animais foram recolocados nas suas gaiolas imediatamente após os procedimentos cirúrgicos e permitiu-se-lhes o livre acesso a ãgua e comida. Permitiu-se aos animais um período de recuperação de pelo menos 48 horas antes de serem usados em experiências.
As ratazanas cecectomizadas foram postas em gaiolas individuais de fundo era arame, colocadas sobre folhas de papel limpas e foram privadas de comida e ãgua durante toda a duração do ensaio. Seguiu-se a MAP tal como foi descrito no Exemplo 10, durante todo o ensaio. Deram-se às ratazanas um período de aclimãtização de 2 horas antes de se iniciar o ensaio de modo a eli minar-se episódios esporádicos de defecação induzida pela ansiedade. Durante este período os animais foram observados quanto S ocorrência de fezes em forma de pelotas; um animal que produzisse fezes que não na forma de pelotas foi desqualificado do estudo.
Induziu-se diarreia com a administração oral de 16,16-dimetilprostaglandina E^ (dmPGE2) em etanol a 3,5%. Administrou-se a tetra-hidroquinoxalina por alimentação forçada após o início dos episódios de diarreia. Os papéis das gaiolas foram removidos e examinados em intervalos de 30 minutos quanto a diarreia induzida por dmPGE2.A emissão fecal foi registada em cada intervalo e à consistência fecal foi atribuída uma escala numérica em cada grupo experimental, como se segue:1= fezes normais em pelotas; 2= fezes com consistência mole; 3= fezes aquosas e/ou diarreia.O in dice de emissão fecal (FOI) é definido como a soma do número de episódios de defecação e a sua consistência graduada segundo a es72 233
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-26cala dentro de um dado período de observação.
Os resultados destes testes foram os seguintes:
Dose de Tetra-hidro quinoxalina do Exem pio 1, mg/kg de peso Corporal, p.o.
Redução em percenta gem na FOI versus Controlo de dmPGE2
i
Aumento na MAP, mm Hg
| 0,01 | 17 | 0 |
| 0,03 | 60 | 0 |
| 0,10 | 57 | 0 |
| 0,30 | 76 | 0 |
| 1,00 | 98 | 0 |
| 3,00 | 98 | 10 |
| 10,00 | 100 | 25 |
Estes resultados indicam que a tetra-hidroquinoxalina produzida no Exemplo 1 proporcionou efeitos substanciais anti-diarreia Além disso, estes resultados indicam que os efeitos anti-diarreia são produzidos com nenhum ou com um efeito relativamente mínimo na pressão sanguínea.
Embora este invento tenha sido descrito com respeito a vãrios exemplos específicos, deve ser entendido que o invento não lhes está limitado e que pode ser praticado de várias formas den tro do âmbito das reivindicações que se seguem.
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Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES1 - Processo de preparação de um composto com a fórmulaNNRR na qual, R^ e R^ são seleccionados, independentemente um do outro, de entre o grupo que consiste em H e radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, R2 e R3 são seleccionados, independentemente um do outro, de entre o grupo que consiste em H,0 e radicais alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, o grupo 2-imidazolin-2-ilamino pode estar em qualquer uma das posições 5-, 6-, 7- ou 8- do núcleo quinoxalina, e cada um de Rg, Rg e estã colocado numa das posições 5-, 6-, 7- ou 8-, restantes, do núcleo quinoxalina e ê seleccionado, independentemente dos outros, de entre o grupo que consiste em Cl, Br, He radicais alquilo que contêm 1 a 3 átomos de carbono, e de seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir o composto (2-imidazolin-2-ilamino)-quinoxalina adequado por forma a saturar quaisquer insaturações nas posições 1-, 2-, 3- e 4do núcleo quinoxalina, se separar da mistura reaccional a (2-imi dazolin-2-ilamino)-tetra-hidroquinoxalina final e se recuperar, e eventualmente se formar um sal.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no composto preparado o grupo 2-imidazolin-2-ilamino estar na posição 6 do núcleo quinoxalina, Rg estar na posição 5- do nú cleo quinoxalina e ser seleccionado de entre o grupo que consiste em Cl, Br e radicais alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono e Rg e R.? serem ambos H.
- 3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por no composto preparado cada um de R^ e ser H.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por no composto preparado R2 e Rg serem seleccionados, independen72 23316761(AP)-Portugal de entre o grupo constituído por H e pelo ra-28* temente um do outro, dical metilo.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por no composto preparado R2 e R3 serem seleccionados, independen temente um do outro, de entre o grupo constituído por H e pelo ra dical metilo.
- 6 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por no composto preparado R2 e R^ serem diferentes.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por no composto preparado R2 e R^ serem diferentes.
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por no composto preparado R^ ser Br.
- 9 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por no composto preparado R_ ser Br.□
- 10 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por no composto preparado R$ ser Br.
- 11 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no composto preparado R$ ser Br.
- 12 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto:r\HN NH por hidrogenação do composto (2-imidazolin-2-ilamino)-quinoxalina adequado, separação da mistura reaccional, e recuperação e, eventualmente a formação de um sal.
- 13 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto:72 23316761(AP)-PortugalCH por reacção do composto (2-imidazolin-2-ilamino)-quinoxalinas adequado com um agente redutor, hidreto, adequado, separação, da mistura reaccional, e recuperação, e eventualmente a formação de um sal.
- 14 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto:ΓΆ por reacção do composto (2-imidazolin-2-ilamino)-quinoxalinas adequado com um agente redutor, hidreto, adequado, separação, da mistura reaccional, e recuperação e, eventualmente a formação de um sal.
- 15 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto preparado de acordo com as reivindicações anteriores, com veículos e/ou excipientes farma ceuticamente aceitáveis.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT9700591A PT97005B (pt) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | Processo de prparacao de (2-imidazolin-2-ilamino)tetra-hidroquinoxalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| PT9700591A PT97005B (pt) | 1991-03-11 | 1991-03-11 | Processo de prparacao de (2-imidazolin-2-ilamino)tetra-hidroquinoxalinas e de composicoes farmaceuticas que as contem |
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| PT97005A PT97005A (pt) | 1992-09-30 |
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| PT97005A (pt) | 1992-09-30 |
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