JPH0347262B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はテルペン化合物に関するものである。 本発明者等は種々の海産動物体内に含まれる生
理活性物質を探索中のところ、ある種の海綿中に
含まれる新物質が腸管や血管等の平滑筋の収縮を
抑制する作用を有することを確認し、この知見に
基づいて更に検討の結果、本発明を達成した。 すなわち、本発明の要旨は、 式 式中Ｒは、

【式】

【式】または

【式】で 示される基を示す） で表わされるテルペン化合物に存する。 本発明を詳細に説明するに、本発明における前
示〔〕式で示される化合物はいずれも文献未載
の新規化合物である。 例えば、前示〔〕式におけるＲが

【式】である化合物、即ち、３−（２− グアニジノエチルスルホニル）−３，７，11−ト
リメチル−１，６，10−ドデカトリエン（以下化
合物という）は、ある種の海綿（Agelas
species）を破砕し、後記実施例に示すように、
適当な溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフイー
を用いて精製した後、再結晶することによつて単
離することができる。 また、前示〔〕式におけるＲが

【式】である化合物、即ち、３− 〔２−（Ｎ，N′−ジアセチルイミノアミノメチル）
アミノエチルスルホニル〕−３，７，11−トリメ
チル−１，６，10−ドデカトリエン（以下化合物
２という）は、前記化合物１を適当な溶媒中でア
セチル化しカラムクロマトグラフイーにより精製
することによつて得ることができる。 さらに前示〔〕式におけるＲが

【式】である化合物、即ち、３−〔２ −〔２−（４，６−ジメチルピリミジニル）〕アミ
ノエチルスルホニル〕−３，７，11−トリメチル
−１，６，10−ドデカトリエン（以下化合物３と
いう）は、前記化合物１を、アセチルアセトンと
加熱反応させた後、精製することによつて得るこ
とができる。 以上に述べた化合物１〜３は文献未載の新規化
合物であつて、後記実施例に示す、マススペクト
ル、IR吸収スペクトル、UV吸収スペクトル、¹H
−NMR及び¹³C−NMR等の結果からそれぞれの
構造が確認された。 なお、前記の化合物１を適当な溶媒に溶解し、
冷却下オゾンを吹き込んで分解し、還元剤例えば
水素化ホウ素ナトリウムで還元し、生成物を溶媒
中でアセチル化すると、次式で示される文献未載
の２−〔２−（Ｎ，N′−ジアセチルイミノアミノ
メチル）アミノエチルスルホニル〕−１，５−ジ
アセトキシ−２−メチルペンタン（化合物４とい
う）が得られる。 本発明の化合物は、後記参考例に示すように、
腸管、血管などの平滑筋に対する収縮抑制作用を
有し、例えば鎮痙薬としての用途が期待される。
また優れた抗菌作用を示す。以下実施例について
説明するが、本発明は以下の実施例に限られるも
のではない。 実施例 １ ３−（２−グアニジノエチルスルホニル）−３，
７，11−トリメチル−１，６，10−ドデカトリ
エン（化合物１）の単離 沖縄産海綿Agelas sp.5Kg（湿重量）を破砕し
てホモジナイズ、10のメタノールに浸し、５℃
で一週間放置して抽出し、メタノール溶液を別
し、残渣について上記と同様にメタノール抽出を
２回繰り返した。メタノール抽出液を合し、フラ
ツシユエバポレーターを用い、40℃以下の温度で
濃縮して得られた粗抽出物197ｇを再びメタノー
ルに溶解し、不溶物を除去し、濃縮して褐色油状
物125ｇを得た。これを水1.2に懸濁し、クロロ
ホルム1.2を用いて抽出処理し、水層を200mlの
クロロホルムを用いて更に２回抽出し、クロロホ
ルム抽出液を合して、減圧下濃縮することにより
60ｇの褐色粉末を得た。 上記粉末各12ｇを、シリカゲル（和光純薬社製
Ｃ−300）520ｇのカラム（50×600mm）にかけ、
クロロホルム−ｎ−ブタノール−酢酸−水
（1.5：６：１：１）で展開し、1080mlから1500の
溶出画分を集め、減圧下濃縮することにより褐色
の油状物12ｇを得た。ついで、これを逆相系高速
液体クロマトグラフイー〔カラム：DevelosilＲ○
−ODS（野村化学）担体使用、21×250mmカラム
３本直列；移動相：0.2M食塩含有メタノール−
水（８：２）、流速28ml／分；検出器紫外線
230nm〕にかけ、保持時間20分のピークを集め
た。この溶出液を減圧下濃縮して、メタノールを
除去した水溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチ
ル層を減圧下濃縮する。得られた油状物を、再び
逆相系高速液体クロマトグラフイー〔移動相とし
て0.2M食塩含有メタノール水（３：１）を用い、
かつ流速を22ml／分とした以外は上記のものと同
一〕にかけ、保持時間28分のピークを集め、この
溶出液を前記と同様に酢酸エチルで抽出し、抽出
液を濃縮し、少量の酢酸エチルで結晶化して、無
色結晶状の３−（２−グアニジノエチルスルホニ
ル）−３，７，11−トリメチル−１，６，10−ド
デカトリエン（化合物１）の塩酸塩1.7ｇを得た。
本品の融点は108〜108.5℃で、200nm以上に紫外
部の極大吸収を示さない。また、その旋光度は、
〔α〕²⁵ _D：＋19.1゜（ｃ＝１，CH₃OH）であつた。
FD−MSの測定では、分子イオンピークｍ／
ｚ：356（M⁺＋１）を示し、分子式C₁₈H₃₃N₅O₂S
が確認された。本物質の元素分析値、IR吸収ス
ペクトル、¹H−NMRおよび¹³C−NMRの測定値
は以下の通りであつた。 元素分析値：

【表】 IR（KBr）νmax：3350，3160，2940，1678，
1648，1620，1460，1380，1295，1135，1005，
945，830cm^{-1 1}H−NMR（CD₃OD，δin ppm）：1.44（3H，
Ｓ），1.50（6H，brs），1.58（3H，brs），1.68〜
2.06（8H，ｍ），3.25，3.28（2H，ABX center，
Ｊ＝14，6.5Hz），3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），
5.05（1H，brt，Ｊ＝7.0Hz），5.11（1H，brt，Ｊ
＝6.0Hz），5.49（1H，ｄ，Ｊ＝17.5Hz），5.56
（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz），5.98（1H，dd，Ｊ＝
11.0，17.5Hz） ¹³C−NMR（CD₃OD，δin ppm）：16.0（ｑ，
2carbons），17.6（ｑ），25.6（ｑ），22.8（ｔ），
26.6（ｔ），31.6（ｔ），35.0（ｔ），39.6（ｔ），46
.0
（ｔ），68.3（ｔ），121.7（ｔ），122.6(d)，124.1
(d)，131.3（ｓ），136.4（ｓ），134.7(d)，157.5
（ｓ） 上記の化合物１の20mgを１mlのメタノールに溶
解し、−78℃で1.5時間オゾンを通入した後、窒素
を通入して過剰のオゾンを除去し、ついで水素化
ホウ素ナトリウム47.5mgを添加して０℃で30分間
攪拌した後、徐々に室温まで昇温した。0.09mlの
酢酸を添加して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを
分解し、減圧下メタノールを留去し、残渣をクロ
ロホルム−メタノール（９：１）で抽出した。抽
出液を減圧下蒸発乾固し、残渣に1.6mlのピリジ
ン及び0.4mlの無水酢酸を加えて室温で一夜間攪
拌し、反応混合物を減圧蒸発乾固した後シリカゲ
ルのカラムを用い、ベンゼン−アセトン（４：
１）が溶出液として精製して、７mgの２−〔２−
（Ｎ，N′−ジアセチルイミノアミノメチル）アミ
ノエチルスルホニル〕−１，５−ジアセトキシ−
２−メチルペンタン（化合物４）および５mgの
１，４−ジアセトキシペンタンを得た。 上記化合物４は、高分解能マススペクトル
（HR−MS）において、ｍ／ｚ：436.1724（M⁺＋
１，C₁₇H₃₀N₃SO₈の計算値436.1697）及び
435.1687（M⁺，C₁₇H₂₉N₃SO₈の計算値435.1701）
を与え、その分子式が確認された。また、IR吸
収スペクトル及び¹H−NMRは以下の通りであつ
た。 IR（CHCl₃）νmax：3300，3040，1740，1705，
1620，1560，1380，1325，1300，1115，1045cm
^{-1 1}H−NMR（CDCl₃，δin ppm）：1.39（3H，
Ｓ），1.86（4H，ｍ），2.05（3H，Ｓ），2.10（3H，
Ｓ），2.12（3H，Ｓ），2.17（3H，Ｓ），3.37（2H，
ｔ，Ｊ＝6.5Hz），4.03（2H，ｑ，Ｊ＝5.9Hz），
4.06（2H，ｔ，Ｊ＝5.9Hz），4.34（2H，Ｓ），
9.42（1H，brs，D₂Oで消失），12.99（1H，brs，
D₂Oで消失） 実施例 ２ ３−〔２−（Ｎ，N′−ジアセチルイミノアミノ
メチル）アミノエチルスルホニル〕−３，７，
11−トリメチル−１，６，10−ドデカトリエン
（化合物２）の調製 実施例１で単離した化合物１の塩酸塩100mgを
５mlの酢酸エチルに溶解し、0.5mlのトリエチル
アミンを加えて中和し、0.5mlの無水酢酸を添加
して室温で８時間反応させた。反応混合物を減圧
下、濃縮乾固した後、シリカゲルのカラム（11×
500mm）にかけ、ベンゼン−アセトン（４：１）
を溶出液として精製して66mgの化合物２を得た。 本品は、高分解能マススペクトルにおいて、
ｍ／ｚ：439.2482（M⁺，C₂₂H₃₇N₃O₄Sに対する計
算値439.2492）を与え、その分子式が確認され
た。本物質のIR吸収スペクトル、¹H−NMRおよ
び¹³C−NMRの測定値は以下の通りであつた。 IR（KBr）νmax：3320，2980，2940，1700，
1620，1570，1370，1320，1290，1210，1140 ¹H−NMR（CDCl₃，δin ppm）：1.52（3H，
Ｓ），1.57（6H，Ｓ），1.67（3H，Ｓ），2.11（3H，
Ｓ），2.17（3H，Ｓ），3.24（2H，ｔ，Ｊ＝6.3
Hz），3.93（2H，ｑ，Ｊ＝6.3Hz），5.08（ｍ，
2H），5.39（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.52（1H，
ｄ，Ｊ＝11Hz），6.03（1H，dd，Ｊ＝17，11
Hz），9.36（1H，brt，D₂Oで消失），13.0（1H，
brs，D₂Oで消失） ¹³C−NMR（CDCl₃，δin ppm）：16.0（ｑ，
2carbons），17.6（ｑ），22.1（ｔ），24.8（ｑ），
25.6（ｑ），26.6（ｔ），28.6（ｑ），31.8（ｔ），34
.1
（ｔ），39.6（ｔ），45.7（ｔ），68.0（ｓ），120.4
（ｔ），122.7(d)，124.1(d)，131.3（ｓ），135.6(d)
，
136.3（ｓ），155.3（ｓ），172.0（ｓ），185.8（ｓ） 実施例 ３ ３−〔２−〔２−（４，６−ジメチルピリミジニ
ル）〕アミノエチルスルホニル〕−３，７，11−
トリメチル−１，６，10−ドデカトリエン（化
合物３）の調製 実施例１で単離した化合物１の塩酸塩10mgに
0.2mlのピリジンを添加して中和し、更に0.2mlの
アセチルアセトンを加えて封管中にて125℃で2.5
時間加熱反応させた。反応混合物を減圧下蒸発乾
固した後、シリカゲルのカラムを用い、クロロホ
ルム−メタノール（９：１）を溶出液として精製
して、10mgの化合物３を得た。 本品は融点52〜53℃の結晶で、高分解能マスス
ペクトルにおいて、分子イオンピークｍ／ｚ：
419.2601（C₂₃H₃₇N₃SO₂の計算値419.2604）を与
え、その分子式が確認された。また、旋光度、
UV吸収スペクトル、IR吸収スペクトル、¹H−
NMRおよび¹³C−NMRの測定値は以下の通りで
あつた。 〔α〕²⁵ _D：＋11.3゜（ｃ＝１，CH₃OH）； UVλ^CH3OH _nax（nm）：235（ε＝17500），294（ε＝
4000）；IR（KBr）νmax：3250，3085，1600，
1570，1360，1340，1295，1135，1095，935，
795cm^-1；¹H−NMR（C₆D₆，δin ppm）1.19
（3H，Ｓ），1.50（3H，brs），1.57（3H，brs），
1.69（3H，brs），1.88（2H，ｍ），2.00（2H，
ｍ），2.02（2H，ｍ），2.09（6H，Ｓ），2.13（2H，
ｍ），2.92（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），3.91（2H，
ｑ，Ｊ＝6.5Hz），4.90（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），
4.98（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.57（1H，ｔ，Ｊ＝
6.5Hz，D₂Oで消失），5.87（1H，dd，Ｊ＝11，
17Hz），5.90（1H，Ｓ）；¹³C−NMR（CDCl₃，
δin ppm）：16.0（ｑ，2carbons），17.7（ｑ），
22.2（ｔ），23.9.（ｑ，2carbons），25.6（ｑ），
26.7（；），32.0（ｔ），35.0（ｔ），39.7（ｔ），46
.7
（ｔ），67.9（ｓ），110.1(d)，120.1（ｔ），123.0
(d)，124.3(d)，131.3（ｓ），136.0(d)，136.2(d)，
161.9（ｓ），167.4（Ｓ，2carbons） 参考例 雄性モルモツト（350〜450ｇ）をぼく殺し、回
腸を摘出して、長さ２cmの標本を作製し、クレブ
スーリンゲル栄養液を入れた容量20mlのマグヌス
管中に懸垂した。液温を30℃に保持して95％O₂
−５％CO₂ガスを通気した。この切片に500mgの
静止張力を付加し、薬物投与前１時間インキユベ
ーシヨンしてその等張性収縮をトランジユーサー
を介して記録した。実施例１で単離した化合物１
を栄養液中に各種の濃度で添加した場合の、カル
バコール（10^-7M）及びヒスタミン（10^-6M）の
最大収縮反応に対する抑制効果は以下の通りであ
つた。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｒは、【式】 【式】又は【式】で示 される基を示す） で表わされるテルペン化合物。