JPH0347527A - 水相中に油粒子のナノエマルジヨンを製造する方法、薬学および化粧品調剤の製法および細胞培養用栄養溶液の製法 - Google Patents

水相中に油粒子のナノエマルジヨンを製造する方法、薬学および化粧品調剤の製法および細胞培養用栄養溶液の製法

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JPH0347527A
JPH0347527A JP2168152A JP16815290A JPH0347527A JP H0347527 A JPH0347527 A JP H0347527A JP 2168152 A JP2168152 A JP 2168152A JP 16815290 A JP16815290 A JP 16815290A JP H0347527 A JPH0347527 A JP H0347527A
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oil
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ハンス・ゲオルグ・ヴエーダー
Matthias Muetsch
マテイアス・ミユツチユ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は高圧ホモジナイザーを用いて水相中でトリグリ
セリドまたは脂肪酸エステルから２００ｎｍより小さい
大きさの油粒子のナノエマルジョン（Ｎ　ａｎｏｅｍｕ
ｌｓｉｏｎ　）を製造る、方法に関る、。
従来の技術 このようなナノエマルジョンはコロイド−高分散性二相
系として特徴づけられる。レーザー散光測定および電子
顕微鏡撮影に基づき、これはたとえばＰ、　Ｈ，Ｌｉ５
ｔ％Ｂ、　Ｖｌ、　ＭｕｅｌｌｅｒおよびＥ、　Ｎｕｅ
ｒｎｂｅｒｇ、Ｅｍｎｌｓｉｏｎｅｎ”　”Ａｒｚｎｅ
ｉｆｏｒｍｅｎ−１ｅｈｒｅ”中、１９８２午、Ｗｉｓ
ｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅＶｅｒｌａｇｓｇｅｓｅ
ｌｌｓｃｈａｆＬ　ｍｂＨ，Ｓ　ｔｕｔｔｇａｒｔ、第
１４１−１７６頁に記載されているように、会合物（ミ
セル）およびソリュビリゼート（ミセル溶液＝膨潤され
たミセル）とは明らかに異なる。
２００ｎｍより小さい粒子大きさによりナノエマルジョ
ンは粗大分散系と区切られる。
Ｈ，５ｕｃｋｅｒ、　ｐ、　Ｆｕｃｈｓｊ；よびＰ、　
５ｐｅｉｓｅｒ。
Ｄｅｒｍａｔｉｃａ　、　”Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓ
ｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”中１９７８年、Ｇｅ
ｏｒｇ　　Ｔｈ１ｅｔａｅ　　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕ
ｔｔ−ｇａｒＬ＋第６６３〜６６５頁には、いわゆる“
ミクロエマルジョン”が記載されている。′ミクロエマ
ルジョン”の概念の意味はしかし今日まではっきりして
いないので、ここでは２００ｎｍ、）：り小さい油粒子
を有る、エマルジョンの言い表わしのためにナノエマル
ジョンの概念を使用る、。ミクロエマルジョンの公知製
造の際最低表面張力を生じかつエマルジョンの物理科学
的安定性を保証る、ために、高濃縮界面活性剤−共界面
活性剤一混合物が必要とされる。薬学的観点からの最大
の欠点は製造のために必要な高い界面活性剤−共界面活
性剤濃度でありかつ公知乳化剤錯体の毒性である。たと
えば親油性作用物質用の薬剤担持物質としての“ミクロ
エマルジョン”の実際の適用または非経腸栄養のための
その使用は上記の欠点のためにこれまで注視されなかっ
た。
発明が解決しようとる、課題 本発明の課題は安定なナノエマルジオンを高濃縮された
界面活性剤−共界面活性剤一錯体の使用なしに製造でき
る、冒頭に挙げられた種類の方法を使用る、ことである
。
課題を解決る、ための手段 課題を解決る、、本発明による方法は水相、油および水
相中で薄層状の液晶構造を有る、両性の乳化剤、油１重
量部当り０．０５〜０．４重量部を一緒に混合しかつ高
圧ホモジナイザー中でナノエマルジョンに加工る、こと
を特徴とる、。
本発明による方法で再現可能な、少なくとも数ケ月似わ
たって安定なナノエマルジョンが製造でき、これは毒物
学的に懸念がなくかつ従って非経腸剤、化粧品および栄
養溶液（生化学用細胞地）中で薬物担体として使用でき
る。このようなナノエマルジョンは酸素運搬機能を有る
、物質用の担体としても使用できおよびそれにより血液
代用剤として使用できる。
分子酸素と結合できる、このような物質または酸素担体
はたとえば酸素で飽和されたヘモグロビンである。酸素
担体はしかしもちろんナノエマルジョン中で酸素負担な
しにも存在できる有利に生物学的なまたは生物学的に製
造された乳化剤であってよい、本発明による方法で使用
された無定形の乳化剤は有利に式 ％式％ ［式中Ｒ１およびＲ２はアシルオキシおよび／またはア
ルキル−またはアルケニルエーテルでありかつＲ３はト
リ低級アルキルアンモニオ、たとえばトリメチルアンニ
オまたはアミノ置換低級アルキル、たとえば２−トリメ
チルアンモニオエチル（コリニル）である］のグリセリ
ンホスファチドであっ゛てよい。Ｒ１およびＲ２は特に
アシルオキシ、即ちエステル結合された脂肪酸基であり
：アルキルーまたはアルケニルエーテル、即ちエーテル
結合された脂肪酸基がしかし同様に可能である。Ｒ３は
特に２−トリメチルアンモニオエチルまたは２−アミノ
エチルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が最後に挙げられ
たものを表わす、式（Ｉ）のグリセリンホスファチドは
たとえば天然のレシチン、たとえば卵−レシチンまたは
大豆からのレシチン（Ｒａ−２−トリメチルアミノエチ
ル）または天然のケファリン、たとえば卵−ケファリン
または大豆からのケファリン（Ｒ３−２−アミノエチル
）である。
乳化剤は水相中でできるかぎりさらに理想的な薄層状の
液晶構造を有すべきである。これは外部水相と内部油相
関に境界層を形成る、。安定なエマルシヨン（このよう
なエマルシヨンは凝結を示さない）の物理学的条件は二
数子の最大の比表面積および最大の界面エネルギーなら
びに最小の表面張力であり、これは実際できるかぎり小
さな粒子、たとえば５０”１１００ｎを均質な大きさ分
布で製造すべきであることを表わす。本発明による方法
により製造されるナノエマルジョン中で凝結は　０．０
５〜０．４、特に０．１〜０．３５の乳化剤／油状物の
上記の質量比を保持る、ことにより妨げられる。付加的
に粒子密度、即ち全脂質濃度（乳化剤中油状物）は５０
〜１１００ｎの粒子大きさで有利に最高２０重量％であ
るべきである。さらに有利に薄層状乳化剤構造の分子と
、油相分子の強い相互作用に注意すべきである。
付加的に有利なグリセリンホスファチド（乳化剤として
）はまた式Ｉの合成レシチン（Ｒａ−２−トリメチルア
ンモニオエチル）および合成ケファリン（Ｒａ＝２−ア
ミノエチル）であり、式中Ｒ，およびＲ２が同じアシル
オキシ基、たとえばラウロイルオキシ、オレオイルオキ
シ、リノイルオキシ、リルオイルオキシまたはアラキノ
イルオキシを表わすと、たとえばジラウロイル−シミリ
ストイル−ジパルミトイル−ジステアロイル−ジアラキ
ノイルージオレオイルー　シリノイル−シリノリオイル
−またはジアラキノイルレシチンまたは一ケファリンま
たはＲ１およびＲ２が種々のアシルオキシ基、たとえば
Ｒ１がバルミトイルオキシおよびＲ２がオレオイルオキ
シを表わすと、たとえばｌ−バルミトイル−２−オレオ
イル−レシチンまたは一ケファリンであり、またはＲ１
およびＲ２が同じアルコキシ基、たとえばテトラデシル
オキシまたはヘキサデシルオキシを表わすと、たとえば
シラトラジル−またはジヘキサデシルレシチンまたは一
ケフプリンであり、Ｒ１がアルケニルおよびＲ２がアシ
ルオキシを表わすとたとえばプラスマローゲン（Ｒ３−
トリメルアンモニオエチル）またはＲ１がアシルオキシ
、たとえばミリストロイルオキシまたはバルミトイルオ
キシおよびＲ２ヒドロキシを表わすと、たとえば天然ま
たは合成リゾレシチンまたはりゾケ７アリン、たとえば
ｌ−ミリストイルーまたはｌ−バルミトイルリゾレシチ
ンまたは一ケファリンを表わす。既に述べたように、そ
の際エステル結合の箇所でエーテル結合も生じる。
好適な脂質はさらに式（Ｉ）の脂質であり、その際Ｒ１
はアルケニル基、Ｒ２はアシルアミド基およびＲ３は２
−トリノチルアンモニオエチル（コリン基）を表わす。
このような脂質はスフィンゴミエリン（Ｓ　ｐｈｉｎｇ
ｏｍｙｅｌｉｎ）の名称下に公知である。
好適な脂質はその他にリゾレシチン−類縁体、たとえば
ｌ−ラウロイル−１，３−プロパンジオール−３−ホス
ホリルコリン、モノグリセリド、たとえばモノオレイン
またはモノミスチン、セレブロシド、ガングリオシドま
たは３位に遊離またはエステル化されたホスホリル−ま
たはホスホニル基を有しない、グリセリドである。この
ようなグリセリドはたとえばジアシルグリセリドまたは
３−ヒドロキシ基が上記の炭水化物、たとえばガラクト
シル基によりエーテル化されている、上記のアシル−な
いしアルケニル基ヲ有る、ｌ−アルケニル−１−ヒドロ
キシ−２−アシルグリセリド、たとえばモノガラクトシ
ルグリセリンである。
他の好適な脂質はさらに細胞膜中に含有されかつ非極性
有機溶剤、たとえばクロロホルム中でのみ可溶である、
中性脂質である。中性脂質はたとえばステロイド、たと
えばエストラジオールまたはステリン、たとえばコレス
テリン、β−シトステリン、デスモステリン、７−ケド
ーコレステリンまたはβ−コレスタノール、脂溶性ビタ
ミン、たとえばビタミンＡまたとえばビタミンＡ１また
はＡ２、ビタミンＥ１ビタミンにまたとえばビタミンＫ
ｌまたはに２まＩ；はビタミンＤ２またはＤ３である。
本発明による方法で使用される油は次の一般式を有る、
、動物性、植物性または合成の液状脂肪である： Ｈ２Ｃ−０−Ｃｏ−Ｒ３ Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は半合成誘導体も含めて、最高Ｃ
２４まで変化可能な鎖長を有る、飽和および不飽和脂肪
酸基（非分枝および分校）を表わす。最もよく使用され
ている薬用トリグリセリドは次のものである：落花生油
、大豆油、綿実油およびミグリオール（Ｍ　１ｇ１ｙｏ
ｌｅ）・である。
さらに油相は脂肪酸エステルから成る。脂肪酸成分とし
てトリグリセリドで記載されたのと同じ脂肪酸が重量で
ある。脂肪酸エステルは有利にｃｉ　”Ｃ２４の炭酸鎖
を有る、アルコール基を含有る、。アルコールは非分枝
、分校ならびに飽和および不飽和構造ををしていてよい
。
−価および多価のアルコールの合成誘導体が同様に包含
される。慣用の薬学脂肪酸エステルは次のようなもので
ある：パルミチン酸インプロピルエステル テル、油酸エチルエステル。
ナノエマルジ２ンの製造のために一般に次のように方法
を行う： 全油量が加えられるのを視覚的に判定る、まで、数分間
にわたって乳化剤１０−Ｗ混合物を簡単に振とうる、こ
とにより、Ｏ／Ｗ−前エマルジョンを得る。温度はその
際、乳化剤（液晶構造で存在）の遷移温度より上で作業
る、ように選択される。
得られｆ：、　Ｏ　／　Ｗ−前エマルジョンは市販の高
圧ホモジナイザー中へ移され、そこで所望の粒子大きさ
に分割される。その際温度は一定に保たれ、再び選択さ
れた乳化剤の遷移温度より上にある。
定義された、均一な粒径分布を有る、安定なナノエマル
ジ３ンは乳化時間および一圧の正しい選択により得られ
る。有利に５００〜ｌＯ００バールの室圧を使用し、そ
の作用度は使用される高圧ホモジナイザーの室幾何学に
影響される。
生じるナノエマルジョンは蒸気圧滅菌（１バール過圧、
１２０°Ｃで２０分間）まＩ；は細菌濾過（Ｋ　ｅｉｍ
ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）　　（０、２ｐ　ｒｔｒ粒径）
により処理される。
製造すれたナノエマルジョンの特性を示すために、次の
ものを使用る、ニ ー視覚的判定：調製物の弱い〜強い乳濁は容易に認識で
きる（２００　ｎｍより 小さい粒径に関し） 一レーザー散光測定（粒子大きさおよび一均質性） 一電子顕微鏡分析　（凍結破壊−および逆染色決技術：
レーザー散光測 定の検証および粒子形態 学についての説明） 一使用されるナノエマルジョン−成分の化学的分析。
実施例 例１ニトリグリセリドを有る、１〜２％ナノエマルジョ
ンの製造 両性の乳化剤レシチン（脂肪なし）２５０ｍｇおよび油
成分としての大豆油１０００＋ｉｙを丸底フラスコ中に
秤量る、。エタノール（約１５ｒｓＱ　）の添加により
双方の部質は溶解され、引き続き溶剤が回転蒸発器で再
び除去される。残渣に生理食塩水を１００　ｔａαまで
添加る、。引続き混合物を油の完全な添加（視覚的に判
定）まで振とうる、。
この前エマルジョンは市販の高圧ホモジナイザーに移さ
れかつ約１００ｍｍの所望の粒子大きさに分割される。
その際２０分間９５０バールの室圧で均質化る、。この
工程は３５℃の一定温度で実施る、。このナノエマルジ
ョンは数ケ月にわたって安定ある。生成物は次表１の特
徴を有る、。
表　　１ １、視　覚：　わずかに白濁、乳濁、逆光で透過性２、
化学的：　生理食塩水中の成分濃度Ｃｒａｇ／ｍＯ，）
秤量　ナノエマルジョン中で測定 レシチン　２．５　　　２．５３　　±　０．０７１）
大豆油ＩＱ、ｏ　　　９．８３±０．２２２＞１）高圧
液体クロマトグラ２イー（ＨＰＬＣ）および酵素分析 ２）酵素分析 ３、レーザー散光測定： ナノエマルジョン中の平均粒子直径、 ガラス分析で測定（ｎｍ）　　　１００±３０例２：　
脂肪酸エステルを有る、５〜６％ナノエマルジョンの製
造 水相中で定義されｔ；小胞大きさ（５５ｎｍ）の単一薄
層状の形の両性乳化剤レシチン２．８９およびミリスチ
ン酸イングロビルエステル１２ｇを丸底ルラスコ中に装
入る、。２５０ｍ＜２の容量を有る、水相を油の完全な
添加まで（視覚的に判断）手で振とうさせる。この前エ
マルジョンを市販の高圧ホモジナイザーに移し、約７０
ｎｍの所望の粒子大きさに分割る、。その際２０分間似
わたって９５０バールの室圧で均質化る、。この工程は
３５℃の一定温度で実施る、。このナノエマルジョンは
数ケ月にわたって安定である。生成物の特徴は次表２に
挙げられる； 表　　２ １、視　覚： ２、化学的： レシチン ミリスチン酸 イソプロピル エステル 白濁、乳濁、逆光で透明性 生理食塩水中の濃度（肩９／１（２） 秤量　　　ナノエマルジョン中 で測定 １１．２　　　１１．３±９．３１） ４ｇ、０　　　　　　　　４５．８　　±　２．３２ン
ｌ）高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および酵
素測定 ２）定量薄層クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）３、レー
ザー散光測定ニ ガラス分析を用いて確定した、 ナノエマルジョン中の平均粒子直径（ｎｍ）６６±７ 記載された方法により製造されたナノエマルジョンは直
接脂肪栄養のための非経口剤として使用できる。
ざらにリポタンパク質−エマルジョンを形成る、ために
、ナノエマルジョンにタンパク質および／またはＡＰＯ
−タンパク質も添加る、。
小さい粒子大きさのために油−乳化剤一粒子は肝臓、即
ち肝細胞から高度に特異的に採取される、通常血液中に
形成される乳び状−レムナント（Ｒｅ＋＋ｎａｎｔ）と
生理学的に同様に挙動る、。
記載されたナノエマルジョンは“低濃度−リポタンパク
質”のように生理学的に挙動しかつ同様に肝細胞におい
てジレステリン生合性ヲ阻止る、。
本発明による方法で製造された油−乳化剤一粒子ないし
は人工的に製造されたりボタンバク質はまた殊に肝細胞
中で作用る、ことが企図されている薬剤用の賦形剤とし
て好適である。
ナノエマルジョンはしかしまた他の作用物質、たとえば
他の薬剤および／または化粧品成分用の担持物質として
使用できる。このようなものは完全なナノエマルジョン
に添加る、かまたはナノエマルジョンの製造前に水相ま
たは油状物または乳化剤に添加しかつその後油粒子およ
び／または乳化剤に添加る、かおよび／またはこの中へ
挿入る、かないしは溶解る、。
薬学的作用物質を含有る、ナノエマルジョンは医薬調剤
の製造のために使用でき、その際ナノエマルジョンは活
性成分として治療投与のために適した、固形または液状
担持物質と混合できる。混合物には、場合により特別な
ガレヌス形を与える。次のガレスス服用形がその際顧慮
される： アングル、殊に滅菌注射−および注入溶液ナノエマルジ
ョンの他に種々の助剤を含有る、溶液、殊にヒロップ、
点眼薬および点鼻薬； ナノエマルジョンの他に推進ガスおよび安定化剤を含有
る、、調合されないエーロゾルおよび調合−エーロゾル
： ナノエマルジョンを含有る、、親水性および疎水性のゲ
ルおよび軟膏； ナノエマルジョンを含有る、、Ｏ／Ｗ−またはＷｌｏ−
クリーム： ナノエマルジョンを含有る、、ローションおよびペース
ト。
記載された方法により製造されたナノエマルジョンは、
また、ナノエマルジョンにたとえば天然のアミノ酸、抗
生物質、少量のトランスフェリンおよび所望によりグル
コースを添加る、ことにより細胞培養用栄養溶液の製造
のために有利に使用できる。このような栄養溶液中でナ
ノエマルジーンはエネルギー供与体として使用しかつ公
知の栄養溶液で使用される、たとえば仔牛血清からのタ
ンパク質に少なくとも部分的に代えられる。
手続補正書（１剛 平成２年９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、高圧ホモジナイザーを用いて水相中でトリグリセリ
    ドまたは脂肪酸エステルからの２００ｎｍより小さい大
    きさの油粒子のナノエマルジョンを製造する方法におい
    て、水相、油および水相中で薄層液晶構造を有する、無
    定形乳化剤、油１重量部当り０．０５〜０．４重量部を
    一緒に混合しかつ高圧ホモジナイザー中でナノエマアル
    ジヨンに加工することを特徴とする、水相中に油粒子の
    ナノエマルジョンを製造する方法。 ２、油１重量部当り乳化剤０．１〜０．３５重量部を使
    用する、請求項１記載の方法。 ３、水相中の油および乳化剤の総濃度が最高２０重量％
    である、請求項１又は２記載の方法。 ４、乳化剤として式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒ＿１およびＲ＿２はアシルオキシおよび／また
    はアルキル−またはアルケニルエーテルでありかつＲ＿
    ３は三低級アルキルアンモニオまたはアミノ置換低級ア
    ルキルである］のグリセリンホスファチドを使用する、
    請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。 ５、乳化剤としてレシチンを使用する、請求項４記載の
    方法。 ６、ナノエマルジョンを乳化剤の遷移温度より上の温度
    で製造する、請求項１から５までのいずれか１項記載の
    方法。 ７、ナノエマルジョンに、高圧ホモジナイザー中での加
    工後、油粒子に付加されるタンパク質またはＡＰＯ−タ
    ンパク質を添加し、そこでリポタンパク質エマルジョン
    が得られる、請求項１から６までのいずれか１項記載の
    方法。 ８、ナノエマルジョンを高圧ホモジナイザー中での加工
    後蒸気圧滅菌または細菌濾過により滅菌処理する、請求
    項１から７までのいずれか１項記載の方法。 ９、出発物質またはその混合物またはナノエマルジョン
    に、高圧ホモジナイザー中での加工後作用物質または酸
    素担体を添加する、請求項１から８までのいずれか１項
    記載の方法。 １０、請求項９に記載の方法により製造されたナノエマ
    ルジョンを薬学および／または化粧品調剤の製造のため
    に使用し、その際活性成分としてのナノエマルジョンを
    治療投与のために好適な不活性、固形または液状担持物
    質と混合しかつ混合物に特別なガレヌス形を付与してよ
    いことを特徴とする、薬学および／または化粧品調剤の
    製法。 １１、請求項１〜８のいずれかの１項記載の方法により
    製造されたナノエマルジョンを、ナノエマルジョンをエ
    ネルギー供与体として使用する、細胞培養用栄養用溶液
    の製造のために使用することを特徴とする、細胞培用栄
    養溶液の製法。
JP2168152A 1989-06-26 1990-06-26 水相中に油粒子のナノエマルジヨンを製造する方法、薬学および化粧品調剤の製法および細胞培養用栄養溶液の製法 Pending JPH0347527A (ja)

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DE (1) DE59002618D1 (ja)

Cited By (6)

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