JPH0348907B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズヒドリルピペラジン誘導
体及びその酸付加塩に関する。更に詳しくは、本
発明は式： （式中、ｎは２又は３である） で表わされる新規なベンズヒドリルピペラジン誘
導体又はこれらの化合物の酸付加塩に関する。 更に本発明は式の化合物及びその酸付加塩の
製法に関する。 式の新規の化合物は薬理学的に活性である。
本発明の別の面によれば、それらを活性成分とし
て含有する医薬組成物が提供される。 類似の構造を有する化合物はたとえば次の文献
に開示されている： ケミカルアブストラクト（C.A.）22、410¹；
35、1871²；40、4712⁵；42、P1015b；47、
9548e；50、12390c；50、2509i；55、17915e；
55、15413b；75、P103682b；76、P119921k；
82、16477ｇ；90、86082ｇ；92、52927b.None
of these しかしながらこれらの文献のいずれも開示した
化合物の薬理活性については言及していない。 本発明の新規化合物は薬理学的に活性である。
更に詳しくは、該化合物は肝臓のミクロソームの
モノオキシゲナーゼ酵素系を抑制し、従つて肝臓
の壊死、血液デイスクラジア（discrasia）、癌細
胞破壊を結果としてもたらしながら、肝臓内の毒
性、活性代謝産物に変換されるキセノバイオテイ
ツク物質（D.M.ジエリナ等：Science、185、573
（1974））の毒性作用を抑制もしくは減少させる為
の治療に用いることができる。医薬の組み合わせ
において、本発明に係る化合物は他の活性成分の
作用時間を増大する。 新規化合物の酵素抑制作用を、ヘキソバルビタ
ールオキシダーゼ活性の変化を測定することによ
り、生体内で試験した。各々体重50〜60ｇのメス
のハーン−ウイスター系ラツトを試験化合物の40
mg／Kgを用いて経口的に単独投与した。活性成分
を投与後１時間及び24時間後に、ヘキソバルビタ
ールナトリウム60mg／Kg用量（i.v.）で麻酔し、
更に完全に覚醒するまでに経過した時間を測定し
た（ノルドホーク、J.：Eur.J.Pharmacol.、３、
242（1968））。結果を記録し、更に平均値、標準誤
差並びに対照に関する増加パーセンテージを各々
の群に対し計算した。対照化合物として、最も有
効な周知化合物であるプロアデイフエン
（Proadiphene）（２−ジエチルアミノエチル）−
α，α−ジフエニルバレラート）を100mg／Kgの
用量で用いた。覚醒直後に測定した、血漿のヘキ
ソバルビタール濃度は処理及び対照動物の双方に
対し同じであり、更に麻酔時間の増加はある種の
中枢神経相互作用に起因するものではなかつた
（ジヨリー、A.等、：Biochem.Pharmacol.、19、
2687（1970））。結果を第１表に示す。 略語： ＝平均値 S.E.＝平均値の標準誤差 ｎ＝動物の数 対照群は偽薬で処理した。 Ａ ＝α−エチル−α−（２−メトキシフエニル）
−４−〔３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン
−１−イル）−プロポキシ〕−ベンジルアルコー
ル 【表】 麻酔時間の増加及び作用の永続（化合物は投与
後24時間でさえ有効である）の双方は、式の化
合物が長期間肝臓内のキセノバイオテイツク
（xenobiotic）剤の生化学変換を抑制することを
示している。本発明によつて得られる新規化合物
の作用は、プロアデイフエンのそれよりも定量的
な面からもよりすぐれている。なぜならば、プロ
アデイフエンに対して、本発明に係る化合物によ
つてもたらされる初期抑制作用は、ミクロソーマ
ル酵素系の活性の増加、すなわち誘発によつて起
こらないからである。 式の化合物の酵素抑制作用を更に、偽薬及び
本発明に係る化合物のそれぞれで処理した後、肝
臓の多基質モノオキシゲナーゼ酵素系の活性を測
定することにより調べた。各々50〜60ｇの体重を
有するメスのH.−ウイスター糸ラツトに、試験
化合物40mg／Kgを経口で単独投与した。動物に投
与後２時間目に断頭し次いで肝臓を取り出した。
０℃の生理学的食塩溶液で洗浄した後、乾燥し次
いで秤量し、肝臓を、1.15％の塩化カリウムを含
有する0.1モルトリス−塩化水素緩衝液（PH＝
7.4）中０℃で均質化し、次いで上澄液（ポスト
ミトコンドリアル（postmitochondrial）分画）
を別の検査に用いた。チニテイ（Cinti）D.L.等
によつて開発された方法（Biochem.
Pharmacol.、21、3249（1972））の方法に従つて
ミクロソーム分画を調製した。アニリンヒドロキ
シラーゼの活性を、キヤバラR.S.等、：（Toxicol.
Appl.Pharmacol.22、50（1972））に従つてｐ−ア
ミノ−フエノール形成速度から測定した。アミノ
ピリンデメチラーゼの活性を、ゴウレイG.K.等
（Biochem.Pharmacol.、27、965（1978））に従つ
て、形成されたホルムアルデヒドの量から測定し
た。対照群を偽薬で処理した。結果を、対照のパ
ーセンテージで表わしながら第２表に示す。 【表】 第２表の結果から明らかな様に、本発明に係る
化合物は投与後２時間に生化学的変換の原因であ
る酵素系の活性をすでに実質的に抑制する。 本発明に係る化合物の中枢神経作用を、次の方
法に従つてマウス及びラツトについて調べた： 電気刺激（スウインヤード、E.A.、ブラウン、
W.C.、グツドマン、L.S.：J.Pharmacol.Exp.
Ther.、106、319 1952）、メタゾール痙縮（エベ
レツト、G.M.、リチヤード、R.K.：J.
Pharmacol.Exp.Ther.、81、402、1944）、チオ
セミカルバジド痙縮（ダヴアンゾ、J.P.、グリー
ゲ、M.E.、コーミン、M.A.：Amer.J.Physiol.、
201、833、1961）、ストリキニーネ痙縮（カーレ
イ、T.L.、リチヤード、A.G.、ベグレイ、R.W.、
アベリユー、B.B.、ウエスベル、L.C.：J.
Pharmacol.Exp.Ther.、132、360、1961）、ニコ
チン痙縮（ストーン、C.A.、メクレンベルグ、
K.L.、トーンハンス、M.L.：Arch.Int.
Pharmacodyn.、117、419、1958）、回転棒（キ
ンナード、W.J.、カール、C.J.：J.Pharmacol.
Exp.Ther.、121、354、1957）、フイソチグミン
死亡抑制作用（ノーズ、T.及びコジマ、M.：
Europ.J.Pharmacol.、10、83、1970）、ヨヒンビ
ン強化作用（キニトン、R.M.：Brit.J.
Pharmacol.、21、51、1963）、鎮痛作用（ビアン
チ、C.、フランセスチニ、J.：Brit.J.Pharm.
Chemother.、９、280、1954）。 本発明に係る化合物は上記方法によつて試験し
た場合完全に非有効性であることが判明し、一方
ピロアデイフエンは抗痙れん副作用を示した
（H.イペン：Index Pharmacorum（1970）、
40S3.1）。 式を有する化合物の急性毒性を、それぞれ
160〜180ｇの体重を有する雌雄のＨ−ウイスター
系ラツトについて調べた。化合物を単一500mg／
Kg経口投与量で投与した。動物を14日間観察し
た。結果を第３表に示す。 【表】 結果は本発明化合物の毒性がプロアデイフエン
のそれよりも著しく低いことを示しており、従つ
てそれらの治療指数ははるかに好ましいものであ
る。 本発明に係る新規化合物はたとえば以下の方法
(a)〜(d)によつて製造できる： (a) 式： （式中、ｎは先に定義した意味と同じ意味を有
する） で表わされるプロピオフエノンを、 式： （式中、Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウ
ム、ナトリウムもしくはカリウム、又はMgX
基（基中、Ｘはハロゲンである）） で表わされる有機金属化合物を反応させるか；
又は (b) 式： の化合物を、好ましくはそのアルカリ金属もし
くは第四級アンモニウムフエノラートの形で 式： （式中、ｎは先に定義した意味であり、さらに
Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシもし
くはアリールスルホニルオキシである） で表わされるアミン又はその塩を好ましくは酸
結合剤の存在下で反応させるか；又は (c) 式： のプロピオフエノンを、 式： （式中、ｎは先に定義した意味を有し、Ｘはハ
ロゲンである） で表わされるグリニヤール化合物と反応させる
か；又は (d) 式： （式中、ｎは先に定義した意味であり、Ｘはハ
ロゲンである） で表わされる化合物を、好ましくは酸結合剤の
存在下で１−ベンズヒドリル−ピペラジンと反
応させ、さらに所望により(a)ないし(d)の方法で
得られた生成物をその酸付加塩に変換する。 方法ａの好ましい態様によれば、式のプロピ
オフエノンを式の有機金属化合物、適当に置換
された塩化もしくは臭化フエニルマグネシウム又
は適当に置換されたフエニルチウムと、乾燥不活
性有機溶剤中で反応させる。反応はたとえば、非
プロトン性有機溶剤中、たとえばジエチルエーテ
ル、ジ−ｎ−ブチルエーテルもしくはジエチレン
グリコールジメチルエーテルのごとき脂肪族エー
テル中でテトラヒドロフラン、ジオキサンのごと
き脂環式エーテル中で、リグロイン、ベンゼン、
トルエン、キシレンのごとき脂肪族もしくは芳香
族炭化水素、ジメチルスルフオキシドもしくはヘ
キサメチルホスホラスアミド、又はこれらの溶剤
の混合物中で好ましく行なわれる。有機金属化合
物は少なくとも等モル量用いられる。反応は好ま
しくは不活性ガス雰囲気中、たとえばチツソもし
くはアルゴン中で行なわれる。反応温度は−60℃
からの溶剤の沸点までの範囲で変化でき、好まし
くは−30℃〜100℃の間である。反応が完結する
と、反応混合物を好ましくは塩化アンモニウム水
溶液を用いて分解し、次いで得られた式の化合
物を分離する。生成物は公知の技術、たとえば蒸
留又は結晶化により精製し得る。 方法(b)によれば好ましくはそのアルカリ金属又
は第４級アンモニウムフエノラートの形にある式
の化合物を式Ｖの化合物と複合させる。反応に
おいて好ましくは式のメシレート、トシレー
ト、臭化物又は更に好ましくは塩化物が用いられ
る。反応は好ましくは不活性有機溶剤中、酸結合
剤の存在下無水の条件の下又は及び有機溶剤の混
合物中で行なわれる。有機溶剤としてたとえば酢
酸エチルのごときエステル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン又はジエチルエーテルのごときエー
テル、リグロイン、ベンゼン、トルエン又はキシ
レンのごとき炭化水素、クロロホルム、クロロベ
ンゼンのごときハロゲン化炭化水素、ジメチルホ
ルムアミドのごとき酸アミド、アセトン、メチル
エチルケトン又はメチルイソブチルケトンのごと
きケトン、エタノール、プロパノールのごときア
ルコール等が用いられる。式の化合物は当業者
に公知の方法により、たとえばアルカリ金属アル
コラート、アミド、ヒドリド、ヒドロキシド、カ
ーボネートもしくは第４級アンモニウム化合物を
用いてそれらのフエノラートに変換できる。好ま
しい酸結合剤には無機及び第三級有機塩基、たと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、トリエチルアミン、ピリジン等が含まれ
る。反応は所望により触媒の存在下で行なわれ
る。触媒としてたとえばハロゲン化アルカリ金
属、好ましくはヨウ化アルカリ金属が用いられ
る。反応温度は広範囲で変化でき、好ましくは20
℃〜溶剤の沸点の間である。 方法(c)によれば、式（式中は好ましくは臭
素原子を表わす）のグリニアル化合物を、式の
プロピオフエノンの少なくとも等モル量と、乾燥
不活性有機溶剤中方法(a)に類似して反応させるこ
とができる。 方法(d)によれば式（式中は好ましくは塩素
又は臭素を表わす）の化合物を、１−ベンズヒド
リル−ピペラジンと反応させる。反応は好ましく
は有機溶剤中、反応中形成する酸を結合させる為
に適当な塩基の存在下で行なう。溶剤としてたと
えばリグロイン、ベンゼン、トルエンのごとぎ炭
化水素、フロロホルムのごときハロゲン化炭化水
素、ジオキサンのごときエーテル、エタノールの
ごときアルコール、酢酸エチルのごときエステ
ル、ジメチルホルムアミドのごとき酸アミド、ア
セトン、メチルイソブチルケトンのごときケト
ン、又はこれらの混合溶剤が用いられる。好まし
い酸結合剤には無機及び第三級有機塩基が含まれ
るが、過剰の１−ベンズヒドリル−ピペラジンも
又この目的の為に用いられる。反応は20℃ないし
使用する溶剤の沸点の範囲で行なわれる。反応が
完結すると、生成物を濾過する。反応混合物はた
とえば水上に注ぎ、次いで生成物は溶剤注出によ
り分離できる。有機相の水でハロゲンを含有しな
いまで洗浄し、乾燥し次いで蒸発させる。粗製生
成物は、たとえば結晶下により精製できる。 所望により、式の化合物は公知の方法により
それらの酸付加塩に変換できる。酸付加塩は、無
機もしくは有機酸たとえば塩酸、臭酸等のごとき
ハロゲン化水素、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、臭酸、グリコール酸、マレイン酸、
フマール酸、酒石酸、琥珀酸、アスコルリン酸、
クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、酪酸、安息香
酸、桂皮酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ
−アセチル−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−グ
ルタミン酸、メタンスルホン酸のごときアルキル
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のごときア
リールスルホン酸等を用いて製造できる。 好ましい態様によれば、対応する酸は不活性溶
剤、たとえばエタノール中式の化合物の溶液に
添加され、次いで得られた塩をたとえばジエチル
エーテルのごとき水と混和しない有機溶剤を用い
て好ましく沈殿させる。 出発化合物は公知であるか又はそれ自身公知の
方法により製造できる。式又はのケトンはた
とえばフリーデルクラフトケトン合成により合成
できる（G.A.オース：フリーデルクラフトアン
ドリレーテツドリアクシヨンズ、／１、：イン
ターサイエンスパブリツシヤーズ出版1964年、１
〜63ページ）を用いて合成できる。 式及びの化合物はたとえば公知の方法
（M.S.カラセ等：グリニアードリアクシヨンズオ
ブノンメタリツクサブスタンス、プレンテイス−
ホール社出版（1954年）５〜90ページ）により対
応するハロゲン化アリールから製造され、一方ア
ルカリ金属有機化合物はハウベン−ヴエリーに開
示された方法（メソ−デンデルオーガニツシエン
ケミー、／１、134〜159ページ及び389〜405ベ
ージ（1970年））に従つて製造できる。 式及びの化合物はたとえば対応するプロピ
オフエノンから対応するグリニアル反応剤との反
応により、引き続き周知の技術により合成するこ
とができる（たとえばM.S.カラセ等、グリニア
ードリアクシヨンズオブノンメタリツクサブスタ
ンス、プレンテイス−ホール社出版（1954年）
138〜143参照）。 式の薬理学的に活性な化合物は医薬組成物の
形態で治療に用いることができ、これは経口、直
腸及び／又は非経口投与に適した製剤に製剤化さ
れる。経口投与に対しては、錠剤、糖剤又はカプ
セル剤が製造される。経口用製剤はビヒクルとし
てたとえばラクトース又は澱粉、賦形剤又は顆粒
助剤としてたとえばゼラチン、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン又はデキストリン、崩壊物質と
してたとえばジヤガイモ澱粉又はホルムアルデヒ
ドカゼイン等を含有する。製剤は添加剤及び潤滑
剤たとえばタルク、コロイダルシリカ、ステアリ
ン、ステアリン酸カルシウムもしくはマグネシウ
ム等もまた含むことができる。 錠剤はたとえば湿潤顆粒化及び引き続きの加圧
下により製造される。活性成分及びビヒクル並び
に所望により崩壊剤の一部の混合物を、適当な装
置内で賦形剤の水性、アルコールもしくは水性−
アルコール性溶液で顆粒化し次いで顆粒を乾燥さ
せる。次いで残りの部分の崩壊物質、潤滑剤、抗
密着剤又は所望の他の添加剤を顆粒に添加し、混
合物を錠剤に加圧する。所望により、錠剤に分割
線を設けることができ、これは投与を促進する。
錠剤はまた活性成分及び適当な添加済の混合物か
ら直接圧縮法により製造できる。 所望により、錠剤は医薬組成物の製造に対し一
般に知られている保護剤、香味剤及び顔料、たと
えば糖、セルロース誘導体（メチルもしくはエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等）、ポリビニルヒロリドン、リン酸カル
シウム、炭酸カルシウム、食品顔料、食品用ワニ
ス油、芳香物質、酸化鉄顔料等を用いて糖剤に変
換できる。 カプセル剤は活性成分及び添加剤の混合物を適
当なカプセルに充填することにより製造される。 直腸投与に対し、組成物は坐剤として錠剤化さ
れ、これは活性成分に加えて担体物質としていわ
ゆる坐剤に適した脂を含有する。適当な担体には
植物油脂、たとえば硬化植物油、炭素原子12〜18
個を有する脂肪酸のトリグリセリド、好ましくは
Witepsol（登録商標）が含まれる。活性成分を溶
融した担体物質内で均質に分散させ次いでキヤス
テイングにより坐剤を製造する。非経口投与に対
しては注射可能な製剤が調整される。注射可能な
溶液を製造するために、活性成分を蒸留水及び／
又は種々の有機溶剤、たとえばグリコールエーテ
ル類中で、所望により溶解助剤、たとえばポリオ
キシエチレンソルビタモノラウレート、モノオレ
エート又はモノステアレート（Tween20、
Tween60、Tween80）の存在下で溶解する。注
射可能な溶液はまた種々の添加剤、たとえば保存
剤、たとえばベンジルアルコール、ｐ−オキシ−
安臭香酸メチルもしくはプロピルエステル、塩化
ベンズアルコニウム又はフエニルマーキユリーボ
レート等、抗酸化剤たとえばアスコルビン酸、ト
コフエロール、ピロリン酸ナトリウム及び所望に
より微量の金属を結合させるための錯化剤たとえ
ばエチレンジアミンテトラアセテート、PHを調節
するための緩衝液及び所望によりリドカインのご
とき局所麻酔剤を含有できる。注射可能な溶液を
アンプルに充填し次いで滅菌する。患者の状態に
応じて日用量は1.0〜200.0mg／Kg、より少量の投
与単位で好ましく投与される。好ましくは2.0〜
40.0mg／Kgの範囲内で変化する。 本発明を以下の例により非制限的に説明する。 例 １ α−エチル−α−（２−メトキシフエニル）−
４−〔３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−
１−イル）−プロポキシ〕−ベンジルアルコール マグネシウム粉末1.26ｇ及び乾燥テトラヒドロ
フラン29mlに溶解した２−ブロモ−アニソール
9.3ｇから得られたグリニアル反応剤に、乾燥テ
トラヒドロフラン40mlに溶解した４−〔３−（４−
ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−プロ
ポキシ〕−プロピオフエノン11.1ｇの溶液を、わ
ずかに還流させながら撹拌しつつ滴下する。反応
混合物を更に60分間わずかに煮沸する。冷却後10
％塩化アンモニウム水溶液で分解し、テトラヒド
ロフランを減圧下で留去し、次いで残留物をエー
テルで抽出する。エーテル相を一緒にし、水で中
性になるまで洗浄し次いで無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下でエーテルを留去する。ｎ−
ヘプタン及びエタノール混合物から残留物を結晶
化し、融点99〜101℃を有する標題化合物9.1を得
る。 C₃₆H₄₂N₂O₃に対する元素分析： 理論値：C78.51％、H7.69％、N5.09％ 実験値：C78.63％、H7.80％、N4.93％ 上記塩基を乾燥エタノールに溶解した溶液に、
マレイン酸の二等量のエタノール性溶液を添加
し、次いで混合物を乾燥エーテルで希釈する。マ
レイン酸二水素塩結晶化物を濾別し次いで乾燥さ
せる。 融点：143〜145℃。 例 ２ α−エチル−α−（４−ビドロキシフエニル）−
２−メトキシ−ベンジルアルコール5.2ｇ、３−
（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−
プロピルクロリド6.6ｇ、乾燥炭酸カリウム4.2ｇ
及び水酸化テトラブチルアンモニウム40％溶液
0.25mlを、撹拌しながらメチルイソブチルケトン
52ml中５時間煮沸し、しかる後溶剤を減圧下で留
去する。残留物に水を添加し次いでベンゼンで抽
出する。ベンゼン相を一緒にし、水酸化カリウム
５％水溶液で振とうし、次いで水で中性になるま
で洗浄する。無水炭酸カルシウムで乾燥後、ベン
ゼンを真空下で留去し次いで残留物をヘキ酸及び
エタノール混合物から結晶下させ、例１の生成物
と同じ物理的特性を有する生成物8.9ｇを得る。 例 ３ α−エチル−α−〔４−（３−クロロプロポキ
シ）−フエニル〕−２−メトキシ−ベンジルアルコ
ール6.7ｇ、無水炭酸カリウム4.2ｇ、１−ベンズ
ヒドリル−ピペラジン5.0ｇ及び酢酸70mlに溶解
したヨウ化カリウム0.17ｇを撹拌させながら12時
間煮沸する。反応混合物を冷却し濾過し次いで濾
液を減圧下で蒸発させる。残留物をエーテルに溶
解する。エーテル性溶液を水で中性になるまで洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し真空下で蒸
発させる。ｎ−ヘキサン及びエタノール混合物か
ら残留物を結晶化させ、例１の生成物と同じ物理
的特性を有する生成物6.9ｇを得る。 乾燥エタノールに溶解した上記塩基の溶液に、
クエン酸の二等量のエタノール性溶液を添加し、
次いで溶液を減圧下で蒸発させる。残留物を乾燥
エーテルから結晶下させる。クエン酸二水素塩の
融点：53℃ 例 ４ テトラヒドロフランに溶解した臭化４−〔３−
（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−
プロポキシ〕−フエニルマグネシウムの0.4モル溶
液100mlに、乾燥テトラヒドロフラン30mlに溶解
した２−メトキシ−プロピオフエノン6.5ｇの溶
液を20℃で適下する。反応混合物を更に２時間煮
沸する。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液に注加し、次いで有機相を分離する。
水相をベンゼンで抽出する。溶剤相を一緒にし、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下で留去
する。残留物をｎ−ヘキサンで粉砕し、固体生成
物を濾別し次いでｎ−ヘキサン及びエタノール混
合物から再結晶する。例１の生成物と同じ物理的
特性を有する生成物9.3ｇを得る。 例１と同様に操作し上記塩基から得られたフマ
ール酸二水素塩は161〜163℃の融点を有する。 例 ５ 本発明に係る化合物はたとえば以下の医薬組成
物に変換できる。 錠剤 単一錠剤の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg ジヤガイモ澱粉 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム 2.0mg ウルトラアミノペクチン 12.0mg エアロシル（コロイダルシリカ） 2.0mg 上記成分から、湿潤顆粒及び加圧により400mg
の錠剤を製造する。 活性成分：α−エチル−α−（２−メトキシフ
エニル）−４−〔３−（４−ベンズヒドリル−ピペ
ラジン−１−イル）−プロポキシ〕−ベンジルアル
コール。 糖剤 先に説明した錠剤を、公知の方法により糖及び
タルクから得られたコーチングでコートする。糖
剤を蜜ろう及びカルナバろうの混合物を用いて艶
出しする。糖剤の重量：500.0mg。 坐剤 坐剤の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基剤（たとえばWitepsol Ｈ） 1700.0mg 基剤を溶融し次いで35℃に冷却する。活性成分
をラクトースと完全にブレンドし、次いで混合物
をホモジナイザー中基剤中に均質化する。得られ
た物質を冷却モールドに充填する。一個の坐剤の
重量は2000mgである。 活性成分：α−エチル−α−（２−メトキシフ
エニル）−４−〔３−（４−ベンズヒドリル−ピペ
ラジン−１−イル）プロポキシ〕−ベンジルアル
コール カプセル剤 カプセルの組成： 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg ジヤガイモ澱粉 30.0mg セルロース（マイクロクリスタライン） 8.0mg 活性成分を添加剤と共に完全に混合し、混合物
を0.32mmの篩に通過させ次いで硬ゼラチンカプセ
ルNo.４に充填する。 活性成分：α−エチル−α−（２−メトキシフ
エニル）−４−〔３−（４−ベンズヒドリル−ピペ
ラジン−１−イル）−プロポキシ〕−ベンジルアル
コール。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、ｎは２又は３である） で表わされるベンズヒドリル−ピペラジン誘導体
   およびその酸付加塩。 ２ α−エチル−α−（２−メトキシフエニル）−
   ４−〔３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１
   −イル）−プロポキシ〕−ベンジルアルコールおよ
   びその塩である、特許請求の範囲第１項記載の誘
   導体及びその酸付加塩。 ３ 式： （式中、ｎは２又は３である） で表わされるベンズヒドリル−ピペラジン誘導体
   およびその酸付加塩の製造方法であつて、 式： （式中、ｎは先に定義した意味と同じ意味を有す
   る） で表わされるプロピオフエノンを、 式： （式中、Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウ
   ム、ナトリウムもしくはカリウム、又はMgX基
   （基中、Ｘはハロゲンである）） で表わされる有機金属化合物を反応させ、さらに
   所望により得られた生成物をその酸付加塩に変換
   することを含んでなる、前記製造方法。 ４ 式： （式中、ｎは２又は３である） で表わされるベンズヒドリル−ピペラジン誘導体
   およびその酸付加塩の製造方法であつて、 式： の化合物を、好ましくはそのアルカリ金属もしく
   は第四級アンモニウムフエノラートの形で 式： （式中、ｎは先に定義した意味であり、さらにＸ
   はハロゲン、アルキルスルホニルオキシもしくは
   アリールスルホニルオキシである） で表わされるアミン又はその塩を好ましくは酸結
   合剤の存在下で反応させ、さらに所望により得ら
   れた生成物をその酸付加塩に変換することを含ん
   でなる、前記製造方法。 ５ 式： （式中、ｎは２又は３である） で表わされるベンズヒドリル−ピペラジン誘導体
   およびその酸付加塩の製造方法であつて、 式： のプロピオフエノンを、 式： （式中、ｎは先に定義した意味を有し、Ｘはハロ
   ゲンである） で表わされるグリニヤール化合物と反応させ、さ
   らに所望により得られた生成物をその酸付加塩に
   変換することを含んでなる、前記製造方法。 ６ 式： （式中、ｎは２又は３である） で表わされるベンズヒドリル−ピペラジン誘導体
   およびその酸付加塩の製造方法であつて、 式： （式中、ｎは先に定義した意味であり、Ｘはハロ
   ゲンである） で表わされる化合物を、好ましくは酸結合剤の存
   在下で１−ベンズヒドリル−ピペラジンと反応さ
   せ、さらに所望により得られた生成物をその酸付
   加塩に変換することを含んでなる、前記製造方
   法。 ７ 医薬として許容しうる担体および／又は補助
   物質と共に、 式： （式中、ｎは２又は３である） で表わされるベンズヒドリル−ピペラジン誘導体
   又はその酸付加塩を含有する肝臓のモノオキシゲ
   ナーゼ酵素系の抑制のための医薬組成物。