JPS59134785A - ベンズヒドリルピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はν［規なベンズヒドリルビベラシン誘導体及び
その酸１τ］加聰Ｖこ１１．１°ノる。史に１ｉ１４　
Ｌ　＜は、本（式中、ｎは２又は３である） で表わさノする新規なベンズヒドリルピペラジン誘導体
又はこれらの化合物の酸付加塩に関する。

更に本発明は式Ｉの化合物及びその酸ト１加塩の製法に
関する。

式ｌの新規の化合物はう１ト理学的に活性である。

本発明の別の面によれば、それらを活性成分として含有
する医薬組成物が提供される。

類似の＋１り造を治する化合物はたとえは次の文献に開
示さり、ている： ケミカルアブストラクト（Ｃ，Ａ、）　２２　、４１０
’　；３５．１８７１　．４０，４７１２　．４２．Ｐ
１０１５ｂ；８６０８２　ｇ：　９２．５２９２７　ｂ
　、　Ｎｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅしかしながらとり、
らの文献のいずｉＬも開示した化合物の薬理活性につい
ては目及していない。

本発明の新規化合物は薬理学的に活性である。

更に詳しくは、該化合物は肝臓のミクロソームのモノオ
キシダナーゼ酵素系を抑制し、従って肝臓の壊死、血液
ディスクラシア（ｄｉｓｃｒａｓｉａ）、癌細胞破壊を
結果としてもたらしながら、肝１藏内の毒性、活性代謝
産物に変換さｉＬるキセノバイオティック物質（Ｄ、Ｍ
、ノエリナ等：　５ｃｉｅｎｃｅ＋　　１８５＋５７３
　（１９７４））の毒性作用を抑制もしくは減少させる
為の治療に用いることができる。医薬の組み合わせにお
いて、本発明に係る化合物は他の活性成分の作用時間を
増大する。

新規化合物の酵素抑制作用を、ヘキソパルビタールオキ
シダーゼ活性の変化を測定することにより、生体内で試
験した。各々体重５０〜６０ｇのメスのバーン−ウィス
ター系ラットを試験化合物の４０ｍＶ′ｋＦｌを用いて
経口的に単独投与した。活性成分を投与後１時間及び２
４時間後に、ヘキンパルビクールナトリウム６０１ｎ９
／に９用量（ｉ、ｖ、）で麻酔し、更に完全に覚醒する
までに経過した時間をｄ則定した（ノルドホーク＋　Ｊ
、　：　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋３．
２４２（１９６８））。結果を記録し、更に平均値、標
準誤差並びに対照に関する増加パーセンテージを各々の
群に対し計算した。対照化合物として、最も有効な周知
化合物であるグロアディフ工７　（Ｐｒｏａｄｉｐｈｅ
ｎｅ　）　（２−ジエチルアミンエチル）−α、α−ジ
フェニルバレラー））’Ｑ１００Ｉ′ｎ９／ｋｇの用量
で用いた。覚醒直後に測定した、血漿のへキンバルビク
ール濃度は処理及び対照動物の双方に対し同じであシ、
更に麻酔時間の増加はある種の中枢神経相互作用に起因
するものではなかつた（ノヨリー）Ａ１等％　：　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋１９．２６８７
（１９７０））。結果を第１表に示す。

略語： ｉ＝平均値 Ｓ−Ｅ、＝平均１直の種糸誤差 ｎ＝動物の数 対照群は偽薬で肌理した。

Ａ＝α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）−４−
［３−（４−ペンズヒドリルーピにテノン−１−イｋ）
−ｆ口）Ｉ？　キシ〕−ヘンノルアルコール 第１表 対照　　　−ｉｏｏ±８．３（１）　　１００±１１．
１（２）　　１０Ａ　　　　　　４０．０　　１１６±
６．７　　　１７２±８．７　　　　１０プｂアノ　　
１００．０　　２４１±９．６　　　　４４±５．７　
　　　１０フエン 対照（ｉ　＋：Ｓ、ｇ、　）＝　４４．３±３．６７分
（１）４７．０±５．２１分（２） 麻酔時間の増加及び作用の永続（化合物は投与後２４時
間でさえ有効である）の双方は、式Ｉの化合物が長期間
肝臓内のキセノバイオティック（ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃ
　）剤の生化学変換を抑制することを示している。本発
明によって得られる新規化合物の作用は、ブロアディフ
ェンのそれよりも定を的な面からもよりすぐれている。

なぜならば、ブロアディフェンに対して、本発明に係る
化合物によってもたらされる初期抑制作用は、ミクロノ
ーマル酵素系の活性の増加、すなわち誘発によって起こ
らないからである。

式■の化合物の酵素抑制作用ｋＷに、偽薬及び本発明に
係る化合物のそれぞＪしで処置した後、肝臓の多基質モ
ノオキシゲナーゼ酵素系の活性を測定することにより調
べた。各々５０〜６０１１の体重を有するメスのＨｏ−
ウィスター系ラットに、試験化合物４　Ｑ　ｕｌダ檜を
経口で単独投与した。動物に投与後２時間目に断頭し次
いで肝臓を取り出した。

０℃の生理学的食塩溶液で洗浄した１麦、乾１栗し次い
で秤赦し、肝臓を、１．１５チの塩化カリウムを含有す
る０、１モル）　ＩＪスス−化水素緩衝液（ｐＨ＝７，
４）中０℃で均質化し、次いで上澄液（号？ストミトコ
ンドリアＡｔ　（ｐｏｓｔｍｉ　ｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ
ｌ　）分画）を別の検査に用いた。チニテイ（Ｃ１ｎｔ
ｉ　）　Ｄ、Ｌ。

等によって開発された方法（Ｂｉｏｅｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　２１　、３２４９（１９７
２）　）の方法に虻ってミクロソーム分画を調製した。

アニリンヒドロキンラーゼの活性を、キャノ々うＲ，ｓ
、等、：（Ｔｏｘｉｃｏｌ、　Ａｐｐｌ、　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　２２　、５０（１９７２））に従ってｐ−
アミノ−フェノール形成速度から測定した。アミノビリ
ンデメチラーセ゛の活性を、ゴゞウレイＧ、に、　’等
（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　＋　２７
　＋９６５（１９７８））に従って、形成されたホルム
アルデヒドの量から測定した。対照群を偽薬で処理した
。結果を、対照のツヤーセンテージで表わしながら第２
表に示す。

以下余白 第２表 化合物　　アニリンヒト’ｏキシラーービ　　アミノビ
１ノンデメチラーゼ（ｎモ切１−臓（ｇ）７分）　　（
ｎモノＶ肝臓（ｇ）７分）対照　　　１００±２．７（
１）　　　　１００±４．３（２）Ａ　　　　　　　　
７２±５．８　　　　　　　　７１±８．１対照（１）
＝　１９．８±０．５３ｉ±Ｓ、Ｅ。

（２）＝２６０．７±１１．２ｉ±ｓ、ｇ。

第２表の結果から明らかな様に、本発明にイ系る化合物
は投辱後２時間に生化学的変換の原因である酵素系の活
性をすでに実質的に抑制する。

本発明に係る化合物の中枢神経作用を、次の方法に従っ
てマウス及びラットについて調べた：電気刺激（スウイ
ンヤード、　Ｅ、Ａ、　、ブラウン。

ｗ、ｃ、、グツド−ｒ　ン、　Ｌ、Ｓ、　：　Ｊ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　、↓０６，３１９　１９５２）、メタゾー
ル痙縮（エベレット、　Ｇ、Ｍ、　、リチャード、　Ｒ
，に、　：　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　＃　８
１　＊　４０２　＋　１９４４）、チオセミカルバジド
痙縮（ダプアンゾ、　Ｊ、Ｐ、　、グリーグ、Ｍ、Ｅ、
、コーミン、　Ｍ、Ａ、　：　Ａｍｅｒ−Ｊ。

Ｐｈｙｓｌｏｌ、　＋　２０１，８３３．１９６１）、
ストリキニーネ痙縮（カーレイ、Ｔ、Ｌ１リチャード、
　Ａ、Ｇ、。

ペグレイ、　ＬＷ、　、アペリュー、　Ｂ、Ｂ、　、ウ
ェスベル。

Ｌ、Ｃ，：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　
Ｔｈｅｒ、　ｔ　１３２＋　３６（Ｌ１９６１）、ニコ
チン痙縮（ストーン、　Ｃ，Ａ、　、メクレンベルグ、
　Ｋ、Ｌ、　、　）−ンハンス、　Ｍ、Ｌ、　：　Ａｒ
ｃｈ。

Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　＋　ｌニア、４
１９．１９５８　）、回転咋（キンナート、Ｗ、Ｊ、、
カール、　Ｃ，Ｊ、　：　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、　１２
１　＋　３５４　＋　１９５７）、フィンチグミン死亡
抑制作用（ノーズ、Ｔ、及びコジマｒ　Ｍ、　：　Ｅｕ
ｒｏｐ、　Ｊ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｔ±０．８３゜
１９７０）、ヨヒンビン強化作用（キニトン、Ｒ０Ｍ、
　：　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　＃　２１
　ｙ　５１　＋１９６３）、鎮痛作用（ビアンチ、Ｃ１
フランセステニ、Ｊ、：Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、　＋　９　＋　２８０　＋　
１９５４）。

本発明に係る化合物は上記方法によって試験した場合完
全に非有効性であることが１′ＩＩ明し、一方ピロアデ
ィフェンは抗痙れん副作用を示した（Ｈ−イペン：　Ｉ
ｎｄ＠ｘ　Ｐｈａｒｍａｅｏｒｕｍ　（１９７０）　、
　４０Ｓ３．１）。

式Ｉを有する化合物の急性毒性を、それぞれ１６０〜１
８０Ｉの体重を有する雌雄のＨ−ウィスター系ラットに
ついて訓べた。化合物を単一５００１暫勺経口投与縫で
投与した。動物を１４日間観察した。結果’ｌ！３表に
示す。

第３表 Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０　　　　
　　　　　　　　　１０プｈアデイフエン　　　　　　
　　　９０　　　　　　　　　　　ｌＯ結果は本発明化
合物の毒性がプロアディフェンのそれよりも著しく低い
ことを示しており、従ってそれらの治療指数ははるかに
好ましいものである。

本発明に係る新規化合物はたとえば以下の方法ａ）〜ｄ
）によって↓造できる： 且工企貞 ａ）式ＩＩ、： （式中、ｎは先に定義した意味と同じ意味を有する） で表わされるゾロビオフェノンを、 式■： （式中、Ｍはアルカリ金属、好捷しくはリチウム、ナト
リウムもしくはカリウム、又はＭｇＸ基（基中、Ｘはハ
ロダンである）） で表わされる有機金属化合物を反応させるか；又は の化合物を、好ましくはそのアルカリ金属もしくは第四
級アンモニウムフェノラートの形で式■： （式中、ｎは先に定義した意味であり、さらにＸはハロ
ダン、アルキルスルホニルオキシモジくはアリ−、ルス
ルホニルオキシである）で表わされるアミン又はその塩
を好ましくは酸結合剤の存在下で反応させるか；又は のゾロビオフェノンを、 （式中、ｎは先に定義した意味を有し、Ｘは）・ロダン
である） で表わされるグリニヤール化合物と反応させるか；又は ｄ）式■： （式中、ｎは先に定義した意味であり、Ｘは））ロダン
である） で表わされる化合物を、好ましくは酸結合剤の存在下で
１−ベンズヒドリル−ピペラジンと反応させ、さらに所
望によりａ）ないしｄ）の方法で得られた生成物をその
酸付加塩に変換する。

方法ａの好ましい態様によれば、式■のプロピオフェノ
ンを式１Ｈの有機金属化合物、適当に置換された塩化も
しくは臭化フェニルマグネシウム又は適当に置換された
フェニルリチウムと、乾燥不活性有機溶剤中で反応させ
る。反応はたとえば、非プロトン性有機溶剤中、たとえ
ばノエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルもしくは
ジエチレンクリコールジメチルエーテルのごとき脂肪族
エーテル中でテトラヒドロフラン、ジオキサンのごとき
脂環式エーテル中で、リグロイン、ベンゼン、トルエン
、キシレンのごとき脂肪族もしくは芳香族炭化水素、ジ
メチルスルフオキシドもしくはヘキサメチルホスホラス
アミド、又はこれらの溶剤の混合物中で好ましく行なわ
れる。有機金属化合物は少なくとも等モル量用いられる
。反応は好ましくは不活性ガス雰囲気中、たとえばチッ
ソもしくはアルゴン中で行なわれる。反応温度は一６０
Ｃから溶剤の沸点までの範囲で変化でき、好オしくは一
３０℃〜１００℃の間である。反応が完結すると、反応
混合物を好寸しくけ塩化アンモニウム水溶液を用いて分
解し、次いで得られた式■の化合物を分離する。生成物
は公知の技術、たとえば蒸留又は結晶化により、精製し
得る。

方法ｂ）によれば好ましくはそのアルカリ金属又は第４
級アンモニウムフェノラートの形にある式１ｖの化合物
を式Ｖの化合物と接合させる。反応において好ましくは
式■のメシレート、トシレート、臭化物又は更に好まし
くは塩化物が用いられる。

反応は好ましくは不活性有機浴剤中、酸結合剤の存在下
無水の条件の下又は及び有機溶剤の混合物中で行なわれ
る。有機溶剤としてたとえば酢酸エチルのごトキエステ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はノエチルエー
テルのごトキエーテル、リグロイン、ベンゼン、トルエ
ン又ハキシレンのコトキ炭化水素、クロロホルム、クロ
ロベンゼンのごときハロゲン化炭化水素、ツメチルホル
ムアミドのごとき酸アミド、アセトン、メチルエチルケ
トン又はメチルイソグチルケトンのごときケトン、エタ
ノール、ソロノ母ノールのコトキアルコール等が用いら
れる。式■の化合物は当業者に公知の方法により、たと
えばアルカリ金属アルコラード、アミド、ヒドリド、ヒ
ドロキシド、カーボネートもしくは第４級アンモニウム
比合物を用いてそれらの７エノラートに変換できる。好
ましい酸結合剤には無機及び第三級有機塩基、たとえば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ピリジン等が含まれる。反応は所望に
より触媒の存在下で行なわれる。触媒としてたとえばハ
ロダン化アルカリ金属、好ましくはヨウ化アルカリ金属
が用いられる。反応温度は広範囲で変化でき、好ましく
は２０℃〜ｍ剤の沸点の間である。

方法Ｃ）によれば、式■（式中Ｘは好ましくは臭素原子
を表わす）のグリニアル化合物を、式■のゾロビオフェ
ノンの少なくとも等モル量と、乾燥不活性有機溶剤中方
法ａ）に類似して反応させることができる。

方法ｄ）によれば式■（式中Ｘは好ましくは塩素又は臭
素を表わす）の化合物ｅ、１−ベンズヒドリル−ピペラ
ジンと反応させる。反応は好ましくは有機溶剤中、反応
中形成する酸を結合さ也る為に適当な塩基の存在下で行
なう。溶剤としてたと、ｔＪｆリグロイン、ベンゼン、
トルエンのごとき炭化水素、クロロホルムのごときハロ
ゲン化炭化水素、ジオキサンのごときエーテル、エタノ
ールのごときアルコール、酢酸エチルのごときエステノ
１ツメチルホルムアミドのごとき酸アミド、アセトン、
メチルイソグチルケトンのごときケトン、又はこれらの
混合溶剤が用いられる。好捷しい酸結合剤には無機及び
第三級有機塩基が含まれるが、過剰の１−ベンズヒドリ
ル−ピペラジンも又この目的の為に用いられる。反応は
２０℃ないし１吏用する溶剤の沸点の範囲で行なわれる
。反応が完結すると、生成物を濾過する。反応混合物は
たとえば水上に注ぎ、次いで生成物は溶剤注出により分
離できる。有機相を水でハロダンを含有しないまで洗浄
し、乾燥し次いで蒸発させる。粗製生成物は、たとえば
結晶下によυ：’ｎ＃　？ｊｌできる。

所望により、式Ｉの化合物は公知の方法によシそれらの
酸付加塩に変換できる。酸付加塩は、無機もしくは有機
酸たとえば塩酸、臭酸等のごときハロゲン化水素、硫酸
、リン酸、ギ酸、酢酸、フ０ロビオン酸、臭酸、グリコ
ール酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、琥珀酸、ア
スコルリン酸、クエン酸、リンゴ酸、ザリチル酸、酪酸
、安息香酸、桂皮酸、アス・ぐラギン酸、グルタミン酸
、Ｎ−アセチル−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−グル
タミン酸、メタンスルホン酸のごときアルキルスルホン
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸のごとき了り−ルスルホン
酸等を用いて製造できる。

好ましい態様によれば、対応する酸は不活性溶剤、たと
えばエタノール９式Ｉの化合物の溶液に添加され、次い
で得られた塩をたとえばノエチルエーテルのごとき水と
混和しない有機溶剤を用いて好ましく沈殿させる。

出発化合物は公知であるか又はそれ自身公知の方法によ
り製造できる。式■又は■のケトンはたとえばフリーデ
ルクラフトケトン合成により合成できる（　Ｇ、Ａ、オ
ース：フリーデルクラフトアンドリレーテッドリアクシ
ョンズ、ｌｉｔ／１　、　：インターサイエンス／Ｆグ
リッシャーズ出版１９６４年、１〜６３に一−、’）を
用いて合成できる。

式１■及び■の化合物はたとえば公知の方法（Ｍ−８，
カラ上等：グリニアードリアクションズオグノンメタリ
ックサグスタンス、プレンティス−ホール社出版（１９
５４年）５〜９０−２−ノ）により対応するハロゲン化
アリールから製造され、一方アルカリ金（・７；有機化
合物はハウベンーグエリーにＩ）１１示された方法（メ
ソーデンデルオーガニッ７エンケミー、νＩＬ／１１１
３４〜１５９＜−ジ及び３８９〜４０５４−）（１９７
０年））に従って酒造できる。

式■及びｕｌｌｌの化合物はたとえば対応するプロピオ
フェノンから対応するグリニアル反応剤との反応により
、引き続き周知の技術により合成することができる（た
とえばＭ、Ｓ、カラ上等、グリニアードリアクションズ
オプノンメタリックサブスタンス、ゾレンティスーホー
ル社出版（１９５４年９１３８〜１４３参照）。

式■の薬理学的に活性な化合物は医薬組成物の形態で治
療に用いることができ、これは経口、直腸及び／又は非
経口投与に適した製剤に製剤化される。経口投与に対し
ては、錠剤、１唐剤又はカプセル剤が型造される。経口
用層剤はビヒクルとしてたとえばラクトース又は澱粉、
賦形剤又は顆粒助剤としてたとえばゼラチン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン又はデキストリン、崩壊物質として
たとえばノヤガイモ澱粉又はホルムアルデヒドカゼイン
等を含有する。製剤は添加剤及び潤滑剤たとえばメルク
、コロイグルシリ力、ステアリン、ステアリン酸カルシ
ウムもしくはマグネシウム等もまた含むことができる。

錠剤はたとえば湿潤顆粒化及び引き続きの加圧下により
製造される。活性成分及びビヒクル並びに所望により崩
壊剤の一部の混合物を、適当な装置内で賦形剤の水性、
アルコールもしくは水性−アルコール性溶液で顆粒化し
次いで顆粒を乾燥させる。次いで残９部分の崩壊物質、
潤滑剤、抗密着剤又は所望の他の添加剤を顆粒に添加し
、混合物を錠剤に加圧する。所望により、錠剤に分割線
を設けることができ、これは投与を促進する。錠剤はま
た活性成分及び適当な添加剤の混合物から直接圧縮法に
より製造できる。

所望により、錠剤は医薬組成物の製造に対し一般に知ら
れている保護剤、香味剤及び顔料、たとえば糖、セルロ
ース誘導体（メチルもしくはエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム等）、ポリビニルピロ
リドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品顔料
、食品用ワニス油、芳香物質、酸化鉄顔料等を用いて糖
剤に変換できる。

カプセル剤は活性成分及び添加剤の混合物を適当なカプ
セルに充填することにより製造される。

直腸投与に対し、組成物は坐剤として錠剤化され、これ
は活性成分に加えて担体物質としていわゆる坐剤に適し
た脂を含有する。適当な担体には植物油脂、たとえば硬
化植物油、炭素原子１２〜１８個を有する脂肪酸のトリ
グリセリド、好ましくはＷｉｔｅｐｓｏｌ　（登録商標
）が含まれる。活性成分を溶融した担体物質内で均質に
分散させ次いでキャスティングによシ坐剤を製造する。

非経口投与に対しては注射可能な製剤が調製される。注
射可能な溶液を製造するために、活性成分を蒸留水及び
／又は種々の有限Ｍ剤、たとえばグリコールエーテル鎖
中で、所望によシ溶解助剤、たとえばポリオキシエチレ
ンンルビタモノラウレート、モノオレエート又はモノス
テアレート（Ｔｗｅｅｎ　２０１Ｔｗｅｅｎ　６０、Ｔ
ｗｅｅｎ８０）の存在下で溶解する。

注射可能な溶液はまた種々の添加剤、たとえば保存剤、
たとえばベンジルアルコール、ｐ−オキシ−安臭香酸メ
チルもしくはプロピルエステル、塩　　　　″化ベンズ
アルコニウム又ハフェニルマーキュリー？レート等、抗
酸化剤たとえばアスコルビン酸、トコフェロール、ビロ
リン酸ナトリウム及び所望によシ微量の金属を結合させ
るための錯化剤たと、ｔばエチレンジアミンテトラアセ
テート、ＰＨを調節するための緩衝液及び所望にょシリ
ドヵインのごとき局所麻酔剤を含有できる。注射可能な
溶液をアンプルに充填し次いで滅菌する。患者の状態に
応じて日用耽は１．０〜２００．０Ｉｌｌ＆％ゆ、より
少量の投与単位で好ましく投与される。好ましくは２．
０〜４０．０１’＋９／〜の範囲内で変化する。

本発明を以下の例にょシ非制限的に説明する。

！ユ α−エチル−α−（２−メトキシフェニル〕−４−〔３
−（４−ペンズヒドリルービ波うジンー１−イル）−ｆ
ロアＪ？キシ〕−ベンノルアルコール マグネシウム粉末１．２６．９及び乾燥テトラヒト０７
ラン２９ｍ１／７Ｃ溶解した２−ブロモ−アニソール９
．３ｇから得られたグリニアル反応剤に、乾燥テトラヒ
ドロフラン４０ｍ１３に溶解した４−［３−（４−ベン
ズヒドリル−ピペラジン−ｉ−イル）−ゾロ号？キシ〕
−ゾロビオフェノンｉｉ、ｉｙの溶液を、わずかに還流
させながら攪拌しつつ滴下する。反応混合物を更に６０
分間わずかに煮沸する。

冷却後１ｏチ塩化アンモニウム水溶液で分解し、テトラ
ヒドロフランを減圧下で留去し、次いで残留物をエーテ
ルで抽出する。エーテル相を一緒にし、水で中性になる
まで洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下でエーテルを留去する。ｎ−へブタン及びエタノー
ル混合物から残留物を結晶化し、融点９９〜１０１℃を
有する標題化合物９．１を得る。

Ｃ５６Ｈ４２Ｎ２０３に対する元素分析：理論値：Ｃ７
８，５１ｑ６、Ｈ７，６９％、Ｎ５．０９％実験値：Ｃ
７８，６３％、Ｈ７，８０％、Ｎ４．９３％上記塩基を
乾燥エタノールに溶解した溶液に、マレイン酸の二等量
のエタノール性溶液を添加し、次いで混合物を乾燥エー
テルで希釈する。マレイン酸二水素塩結晶化物を濾別し
次いで乾燥させる。

融点：１４３〜１４５℃。

」Ｌζ α−エチル−α−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メ
トキシ−ベンジルアルコール５．２，９，３−（４−ベ
ンズヒドリル−ピペラジン−１−イル）−ゾロビルクロ
リド６．６．Ｐ、乾燥炭酸カリウム４．２．９及び水酸
化テトラブチルアンモニウム４０係溶液０．２５ｍを、
攪拌しながらメチルイソブチルケトン５２ｍＡ！中５時
間煮沸し、しかる後溶剤を減圧下で留去する。残留物に
水を添加し次いでベンゼンで抽出する。ベンゼン相を一
緒にし、水酸化カリウム５係水溶液で振とうし、次いで
水で中性になるまで洗浄する。無水炭酸カルシウムで乾
燥後、ベンゼンを真空下で留去し次いで残留物をヘキａ
及びエタノール混合物から結晶下させ、例１の生成物と
同じ物理的特性を有する生成物８．９１１を得る。

」ユ （χ−エチルーα−（４−（３−１０ロゾロポキシ）−
フェニル〕−２−メトキシ−ベンジルアルコール６．７
，９．無水炭酸カリウム４．２ｇ、１−ペンズヒドリル
ービにフラン５．Ｏｐ及び酢酸７０ｒｎｌに溶解したヨ
ウ化カリウム０．１７１１を攪拌させながら１２時間煮
沸する。反応混合物を冷却し濾過し次いで濾液を減圧下
で蒸発させる。残留物をエーテルに溶解する。エーテル
性溶液を水で中性になるまで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し真空下で蒸発させる。ｎ−ヘキサン及びエ
タノール混合物から残留物を結晶化させ、例１の生成物
と同じ物理的′特性を有する生成物６．９Ｉを得る。

乾燥エタノールに溶解した上記塩基の溶液に、クエン酸
の二等量のエタノール性溶液を添加し、次いで溶液を減
圧下で蒸発させる。残留物を乾燥エーテルから結晶下さ
せる。クエン酸二水素頃の融点＝５３℃。

」エ テトラヒドロフランに溶解した臭化４−（３−（４−ペ
ンズヒドリルービ波うジンー１−イル）−一グロポキン
〕−フェニルマグネシウムの０．４モル浴液１００ｆｆ
ｌ／に、乾Ｌ・■テトラヒドロ７ラン３０ｒｎｌｖｃ溶
解した２−メトキシーゾロビオフェノン６．５１１の溶
液を２０℃で適下する。反応混合物を更に２時間煮沸す
る。冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液
に注加し、次いで壱機相を分離する。水相金ベンゼンで
抽出する。溶剤相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
剤を減圧下で留去する。残留物ｆ：ｎ−ヘキサンで粉砕
し、固体生成物を濾別し次いでｎ−ヘギサン及びエタノ
ール混合物から再結晶する。ＶＡ＋　１の生成物と同じ
物理的特性を有する生成物９．３ｇを得る。

例１と同様に操作し上記塩基から得られた７マール酸二
水素塩は１６１〜１６３℃の融点を有する。

例５ 本発明に係る化合物はたとえば以下の医薬組成物に変換
できる。

錠剤 単一錠剤の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　１００．０ｍｇ。

ラクト−ｘ　　　　　　　　　　　　１８４．Ｏｒｎｇ
−ジャガイモ澱粉　　　　　　　　　８０．０Ｉｎｇ。

ポリビニルピロリドン　　　　　　　　ｓ、ｏｍｐ。

タルク　　　　　　　　　　　　　　１２．Ｏｍ９゜ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　２．０ｍ９゜ウルト
ラアミノペクチン　　　　　　１２．０Ｉｎｇ。

エアロシル（コロイダルシリカ）　　　　　　２．０ｍ
ｇ。

上記成分から、湿潤顆粒及び加圧により４００ｍ９の錠
剤を製造する。

活性成分：α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）
−４−［３−（４−ペンズヒドリルービヘラシン＝１−
イル）−ゾロポキシ〕−ベンジルアルコール。

糖剤 先に説明した錠剤を、公知の方法により糖及びタルクか
ら得られたコーチングでコートする。糖剤を蜜ろう及び
カルナバろうの混合物を用いて艶出しする。糖剤の重ｉ
：５００．０／Ｖ。

坐剤 坐剤の組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００．０ダラク
トース　　　　　　　　　　　　２００．（１１９基剤
（たとえばＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ）　　　　１７００．
Ｏｍ９基剤を溶融し次いで３５℃に冷却する。活性成分
をラクトースと完全にブレンドし、次いで混合物をホモ
ジナイデー中基剤中に均質化する。得られた物質を冷却
モールドに充填する。−個の坐剤の重量は２０００Ｆｎ
ｇである。

活性成分：α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）
−４−（３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−
イル）−フロポキシ〕−ベンジルアルコール カプセル剤 カブセルの組成： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｒｎ９
ラクトース　　　　　　　　　　　　１００．０■タル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　２．０ηノヤガイ
モ澱粉　　　　　　　　　　　３０．０ｍ９セルロース
（マイクロクリスタライン）　　　８．０＋１Ｉｌｉｌ
活性成分を添加剤と共に完全に混合し、混合物を０．３
２ｍの師に通過させ次いで硬ゼラチンカプセルＡ４に充
填する。

活性成分：α−エチル−α−（２−メトキシフェニル）
−４−（３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１−
イル）−プロポキシ〕−ベンジルアルコール。

以下余白 ハンガリー国ブダペスト１１１４サ ボルチカ・ウツツア７ ０発　明　者　サンドル・タルク ハンガリー国ブダペスト１０８９バ ジャ・ピー・ウツツア４３ ０発　明　者　イストバン・ハジュ ハンガリー国ブダペスト１２０５タ トラ・チル・ビー−４

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１） （式中、ｎは２又は３である） で表わされるペンズヒドリルービベラソン誘導体および
   その酸付加塩。 ２、（χ−エチルーα−（２−メトキシフェニル）−４
   −［３−（４−ベンズヒドリル−ピペラジン−１１ル）
   −フロホキシ〕−ベンジルアルコールおよびその塩であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の誘導体及びその酸付加
   塩。 ３°　５１：　　　　　　　　　　　　以下金白（式中
   、ｎは２又は３である） で表わされるベンズヒドリル−ピペラジン誘導体および
   その酸付加塩の製造方法であって、ａ）式■： （式中、ｎは先に定義した意味と同じ意味を有する） で表わされるプロピオフェノンを、 （式中、Ｍはアルカリ金ス・ｊれ好ましくはリチウム、
   ナトリウムもしくはカリウム、又はＭｇＸ基（基中、Ｘ
   はハロゲンである）） で表わ濱れる有ψ金桝化合物を反応させるが；又は ｈ）弐■； の化合物音、好１しくはそのアルカリ金属もしくは第四
   級アンモニウムフェノラートの形で式Ｖ： （式中、ｎは先に定義した意味であり、さらにｘＨハロ
   ダン、アルキルスルボニルオキシモジくはアリールスル
   ホニルオキシであル） で表わさｆするアミン又はその塩を好ましくは酸結合剤
   の存在子で反応させるか；又は Ｃ）弐ＶＩ： Ｃ２Ｈ，５ のプロピオフェノンを、 （式中、ｎは先に定義した意味を有し、Ｘはハロゲンで
   ある） で表わされるグリニヤール化合物と反応させるが；又は ｄ）式■。 （式中、ｎは先に定義した意味であり、Ｘはハロケ９ン
   である） で表わさシする化合物を、ｏｆ−１：Ｌ＜は版締合剤の
   任在下で１−ペンズヒドリルービぜラソンと反応すせ、
   さらにＨ１望によりａ）ないしｄ）の方法で得られた生
   ノ戊物ｒその酸ト↑加塩に変換することを特徴とする、
   Ａｉｌ記訪導体の製造方法。 ４、医薬として♂［各しうる担体および／又はｉｉ。 動物質と共に、 式Ｉ； （式中、ｎは２又は３である） で表わさノするペンズヒドリルービベラソー／ｄ導体又
   はその師１勺加囁を含有する医薬組成物。 ５、　活性成分として前項式Ｉの化合物又は医薬として
   許容しうる酸付加塩を含有する前項の医薬組成物の製造
   方法であって、Ｙ古注成分を、医薬として許容しうる担
   体および／又は補助物質と共に医壱絹成物に変換するこ
   とを！特徴とする、前記方法。