JPH0348916B2 - - Google Patents
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- JPH0348916B2 JPH0348916B2 JP58086505A JP8650583A JPH0348916B2 JP H0348916 B2 JPH0348916 B2 JP H0348916B2 JP 58086505 A JP58086505 A JP 58086505A JP 8650583 A JP8650583 A JP 8650583A JP H0348916 B2 JPH0348916 B2 JP H0348916B2
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ビオチンの新規な製法およびそこで
有用な新規な中間体に関する。 ビオチンは、高等動物および多くの微生物によ
つて必要とされる水溶性のビタミンである。選択
された酵母菌、糸状菌および細菌によるビオチン
の生合成は、周知である。米国特許第3393129号
には、このビタミンの商業的な生成のための、ス
ポロボロマイセス属の細菌のｄ−ビオチン生成菌
株の使用が報告されている。化学合成は、米国特
許第2489235号；第2489236号；第4029647号およ
び第4124595号に報告されている。 ｄ−ビオチンに対する工業的な要求が増大して
いるので、改良された合成法の追求が続いてい
る。 本発明の中間体の一種は、新規な、式 の化合物である。 式中Ｘは硫黄または酸素であり； R1は−（CH2）4CH3、または −（CH2）3ORまたは−（CH2）5OR（ここでＲは
アルキル基である）、または −（CH2）4CN、または −（CH2）4COOR′（ここでR′はアルキル基また
はフエニル基である）であり； R2およびR3は、一緒になつて、シクロアルキ
ル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2〔Ｙは
硫黄、酸素またはNR″（R″はCOOR〓であり、Ｒ
〓はアルキル基である）である〕であるか、また
はR2およびR3は、別々について、各々アルキル
基、シクロアルキル基またはフエニル基である
が、但しR2およびR3は共にフエニル基ではな
く； R4は、水素、アルキル基、アルコキシアルキ
ル基、シクロアルキル基、モノアルキル基、置換
シクロアルキル基、フエニル基または、モノ−、
ジ−またなトリアルキル置換フエニル基であり；
そして R4が水素であるとき、そ付加塩であり； 上記アルキルおよびアルコキシ基は、１ないし
４個の炭素原子を有し、上記シクロアルキル基
は、５ないし７個の炭素原子を有している。 好適な化合物には、R1が−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOR′（R′はアルキル基である）であ
り；R2およびR3は、一緒になつてシクロアルキ
ル基であるか、または別々について、各々アルキ
ル基であり；そしてR4はアルキル基である化合
物が包含される。これらの化合物のうち特に好適
なのは、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり；R2およびR3が、一緒に
なつてシクロヘキシル基であるかまたは別々につ
いて各々メチル基であり；そしてR4がエチル基
である化合物である。 式のチアゾール類の製造に有用な中間体に
は、式 の化合物が包含される。 式中、R1、R2およびR3は、先に定義した通り
であり； R2およびR3は、一緒になつて、シクロアルキ
ル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2（Ｙは
硫黄、酸素またはNR″であり、R″はCOOR〓で
あり、Ｒはアルキル基である）であるか、また
は R2およびR3は別々について、各々アルキル基、
シクロアルキル基またはフエニル基であるか、但
しR2およびR3は、共にフエニル基ではなく； 上記アルキル基は、１ないし４個の炭素原子を
有し、そして上記シクロアルキル基は３ないし７
個の炭素原子を有している。 また、式の化合物、特に、式中のR1が−
（CH2）4CH3または−（CH2）4COOR′（R′はアルキ
ル基である）であり；そして R2およびR3は、一緒になつて、シクロアルキ
ル基であるか、または R2およびR3は別々について、各々アルキル基
である化合物、の三弗化硼素付加物も、本発明に
包含される。 好適な化合物は、式中のR1が−（CH2）4CH3ま
たは−（CH2）4COOCH3であり；そして R2およびR3が、一緒になつてシクロヘキシル
基であるか、または R2およびR3が、別々について、各々メチル基
である、化合物である。 式の化合物の三弗化硼素付加物を、式 Ｍ〔R4O2C−CH−Ａ〕 の化合物〔式中、Ａは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝
Ｓ、−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ、−−CO2R7、または−Ｎ＝Ｃ
（Ｈ）R7（R7はアルキル基またはフエニル基であ
る）であり； Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛、
マグネシウムまたはジルコニウムから選択される
金属または式Ｎ（R8）4 +またはＢ（R8）2（ここでR8
は炭素原子１ないし４個を有するアルキル基であ
る）の対イオンであり；そして R4は先に定義した通りである〕 と接触させることにより式の化合物が製造でき
る。 本発明の方法に有用な別の種類の中間体は、式
の新規化合物である。式中、Ｘ、R1、R2および
R3は、先に定義した通りである。 好適には、R1は−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOR′（R′はアルキル基である）であ
り；R2およびR3は一緒になつてシクロアルキル
基であるか、または別々について各々アルキル基
である。特に好適なのは、R1が−（CH2）4CH3ま
たは−（CH2）4COOCH3であり；そしてR2および
R3が一緒になつてシクロヘキシル基であるかま
たは別々について各々メチル基である、化合物で
ある。 本発明の別の中間体は、式 の新規化合物である。式中Ｘ、R1、R2およびR3
は、先に定義した通りであり；そして R5は、−Ｃ（Ｏ）R6または−SO2R6（ここで、R6
（ここでR6はアルキル基、ハロアルキル基、フエ
ニル基または、モノ−またはジ−アルキル置換さ
れたフエニル基またはカンフオリル基であり；上
記アルキル基は、１ないし４個の炭素原子を有し
ており、上記シクロアルキル基は、５ないし７個
の炭素原子を有している。 好適な化合物には、R1が−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOR′（ここでR′はアルキル基である）
であり：R2およびR3は、一緒になつてシクロア
ルキル基であるかまたは別々に、各々アルキル基
であり；そしてR5はアセチル基、メシル基、ト
シル基またはカンフアースルホニル基である、化
合物がある。 特に好適なのは、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり；そしてR2およびR3が、
一緒になつてシクロヘキサンであるか、または
別々について各々メチル基であり；そしてR5が
−SO2R6（ここでR6はｄ−10−カンフオリル基で
ある）である化合物である。 本発明の方法のさらに別の中間体は、式 の新規化合物である。式中、ＸおよびR1は、先
に定義した通りであり、R5は先に定義した通り
または水素である。 好適な化合物は、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり；そしてR5が水素、アセ
チル基、メシル基、トシル基またはカンフアース
ルホニル基である化合物である。特に好適なの
は、R1が−（CH2）4CH3であり、R5がｄ−10−カ
ンフアースルホニル基または水素である化合物で
ある。 本発明の方法のさらに別の中間体は、式 の化合物である。式中、ＸおよびR1は先に定義
した通りであるが、但し、R1が
（CH2）4COOR′であるとき、R′は炭素原子２ない
し４個を有するアルキル基である。 また、式の中間体化合物を環化することによ
つて式の化合物を製造する工程も本発明の方法
に含まれる。 本発明の方法のさらに別の中間体は、式 の化合物である。式中、ＸおよびR1は先に定義
した通りであり、そしてＹは＝Ｏ、式、である
か、またはＹは−Ｈおよび−OH、式、であ
る。 化合物は、また、式のチオラクトンを、反
応に不活性な溶媒中でアルカリ金属硼水素化物と
反応させ、続いて、酸の存在で陽電性の金属で処
理することによつても製造することができる。 Ｘが硫黄である、化合物は、それをプロトン
供与性溶媒中、弱塩基の存在において、ハロアル
コールと接触させることにより、酸素同族体に変
えることができる。 本発明には、さらに、溶液中で式Ａの化合物
をアルカリ金属硼水素化物と接触させた後水を添
加し、得られる式の化合物を、強酸水溶液で、
または塩基の存在で、ハロゲン化アルキル−また
はアリール−スルホニルまたはハロゲン化アシル
で、処理し、そしてこれらの生成物を強酸水溶液
と接触させ、そして、Ｘが硫黄であるときは、ハ
ロアルコールとともに還流させること、より成
る、ビオチンの製造方法が含まれる。得られる化
合物を、加水分解し、酸で処理した後、ジエチル
マロン酸ナトリウムで処理してから、R1基の性
質により加水分解または酸化してビオチンを形成
することができる。 本発明の好適な方法では、ｄ−ビオチンは、式
Ａの酸を(d)−エフエドリンを用いて分割し、得
られる各化合物のジアステレオマー混合物を分離
し、必要な立体異性体をエステル化して、R4が
メチル基である式の化合物を得て、このエステ
ルを硼水素化物、次いで酸と接触させ、そしてＸ
が硫黄であるときは、生ずる二環式チオ尿素をハ
ロアルコールで処理し、そしてR1基の性質を考
えて、適宜に加水分解または酸化を行なつてビオ
チンを形成させることにより製造することができ
る。 本発明は、以下の論議のために言及されている
略図ＡおよびＢに示されたような、上述の中間体
類からのビオチンの合成に関する。これらの略図
中および本出願を通じて与えられる式は、立体異
性体を指示するための一般に認められている約束
に従つている。すなわち、「…」は紙面の向うへ
突入している原子を示し（α−配向）、「〓」は紙
の平面、すなわち分子面自体から手前に突き出て
いる原子を示し（β−配合）そして「〜」はαま
たはβ−配向のどちらかにある置換基を示す。こ
の出願を通じての化合物の番号つけは、路図Ａお
よびＢで与えられた順序に従う。式からまで
の化合物におけるR2、R3およびR4基は、後の反
応段階で続いて除去されるであろう保護基である
ことを認められるであろう。同じように、R5、
R6、Ｒ、R′、R″およびＲは、最終化合物の合
成における中間基である。従つて、先に定義した
通りのR2、R3、R4、R5、R6、Ｒ、R′、R″および
Ｒ置換基を有する中間体は、本発明における使
用には好適であるけれども、そのような置換基の
使用は臨界的ではなく、他の同じような保護基お
よび中間置換基を、本発明のビオチンを得る方法
に用いることができる。例えば、炭素原子約17ま
での高級アルキルまたはシクロアルキル基を、ア
ルキル、ハロ、ニトロまたはアルコキシ基で置換
されたフエニル基、またはナフチル基、のよう
な、置換アリール基とともに、用いることができ
る。 式の、置換された３Ｈ、５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕テラヒドロチアゾール類は、プロト
ン非供与性溶媒中、約−100℃ないし−30℃で、
式の化合物の三弗化硼素付加物（R1、R2およ
びR3は先に定義した通りである）を、式 〔式中、M+は、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、亜鉛、マグネシウムまたはジルコニウムであ
るかまたは式Ｎ（R8）4 +またはＢ（R8）2（ここでR8
は炭素原子１ないし４個を有するアルキル基であ
る）の対イオンであり、Ａは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓである〕のエステルエノラートの金
属誘導体と接触させることによつて、製造するこ
とができる。Ａが、定義された通りである化合物
は、本発明に使用するのに好適であるが、しか
し、同様な保護基が、本発明の方法によるビオチ
ンの製造に有用な中間体を製造するために使用で
きることは認められるであろう。例えば、Ａが−
Ｎ＝Ｓ＝Ｏ、−−COOR（Ｒはアルキル基または
−Ｎ＝Ｃ(H)R7であり、R7はフエニル基である）
である化合物である。 さらに特定すれば、R1が−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOR′（ここで、R′はアルキル基であ
る）であり、R2およびR3は、一緒になつてシク
ロアルキル基または−CH2−CH2−Ｎ（R″）−CH2
−CH2−（但しR″は−COORであつて、Ｒは
アルキル基である）であるかまたはR2およびR3
は別々で各々アルキル基、シクロアルキル基また
はフエニル基（但し、R2およびR3は共にフエニ
ル基ではない）であり；そしてR4がアルキル基
またはフエニル基である、式の化合物は、プロ
トン非供与性溶媒、好適にはテトラヒドロフラン
中で、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4CO2R′（但しR′はアルキル基である）であ
り、R2およびR3は上記の通りである、式の化
合物の三弗化硼素付加物を、約−100℃と−０℃
との間の温度、好適には−78℃付近で、式 （式中、〔Ｍ〕は、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、亜鉛またはマグネシウムであるが、最も好
適にはリチウムであり；得られる式の化合物の
Ｘが酸素であるときＡは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、ま
たは上記式の化合物のＸが硫黄であるときはＡ
は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり；そしてR4はアルキル基
またはフエニル基である）のエステルエノラート
の金属誘導体と接触させることにより製造するこ
とができる。 この方法によつて製造され得る好適な化合物と
しては、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり、R2およびR3は、一緒に
なつてシクロアルキル基、好適にはシクロヘキシ
ル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2−（こ
こでＹはNR″であり、R″は−COORであつて、
Ｒはアルキル基、好適にはメチル基またはエチ
ル基である）であり、R2およびR3は別々につい
てアルキル基、好適にはメチル基またはエチル基
であり、そしてR4はアルキル基（好適にはエチ
ル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基）、
アルコキシ基（好適にはエチルメトキシ基）また
はアルキル置換フエニル基（好適には２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メチルフエニル基または２−
メチル−６−ｔ−ブチルフエニル基）またはノル
ボルニル基のようなシクロアルキル基である、化
合物がある。 式の化合物の三弗化硼素付加物は、適当な非
極性溶媒、好適にはテトラヒドロフラン、中で、
温度約−78℃ないし30℃、好適には約０℃、で、
上述の式のチアゾリンと事実上等モル量の三弗
化硼素ジエチルエーテルとを結合させることによ
つて製造することができる。 このエステルエノラートの金属誘導体は、適当
な非極性溶媒、好適にはテトラヒドロフラン中、
約−100℃と10℃の間の温度、好適には−78℃、
でイソシアナト酢酸アルキルと金属ジアルキルア
ミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、
（このものはジアルキルアミン溶液にブチルリチ
ウムを加えることによつて生成される）とを結合
させるような標準方法によつて製造することがで
きる。イソチオシアナト酢酸−アルキルまたは−
フエニルの場合には、金属ジアルキルアミド（好
適にはリチウムジ−イソプロピルアミド）または
金属アルコキシド）好適にはリチウムｔ−ブトキ
シド）のどちらかが、これらのエステルエノラー
トの金属誘導体類を生成させるために用いられる
ことができる。イソチオシアナト酢酸エステル中
に存在するアルキルまたはアリール置換基（R4）
の性質は、形成される式：Ｂの生成物の比に
影響を与える。例えば、イソチオシアナト酢酸メ
チルを用いるときＡ：Ｂの比は1.3：１であ
り、イソチオシアナト酢酸エチルでは、Ａ：
Ｂの比は３：１である。Ａはビオチンの合成に
おける所望の異性体であるから、R4がエチル基
である化合物が好適である。 所望の式Ａの化合物は、標準的なクロマトグ
ラフイー法または再結晶によつて、式Ｂから分
離されることができる。式Ａの化合物は、それ
から先のビオチンの合成に用いられる。 式の３−チアゾリン類は、今度は、公知方法
によつて容易に合成される化合物である式 （ここで、R1は定義の通りである）の２−ブロ
ムアルデヒドを硫化水素ナトリウムと結合させた
後、式 （ここで、R2およびR3は定義の通りである）の
カルボニル化合物と結合させ、次いでアンモニア
を添加する、チール（Thiel）、アシンガー
（Ashinger）およびシユミーデル（Schmiedel）
の方法（Liebigs Ann.Chem.611、121（1958））に
従つて製造されることができる。 この方法で製造することのできる式の化合物
は、例えば、R1が好適には−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOCH3であり：そしてR2およびR3が
一緒になつて好適にはシクロヘキシル基であるか
またはR2およびR3が別々で各々メチル基である、
化合物である。 ｄ−ビオチンの合成に必要とされる式Ａの化
合物の所望のエナンチオマーは、R4＝Ｈである
Ａのラセミ混合物の分割によつて得ることがで
きる。全工程は、例えば、イミン付加反応で得ら
れたラセミ エステルＡを鹸化して、ラセミ酸
を形成させることによつて達成されることがで
き、このラセミ酸は鏡像異性の塩基で処理される
ときジアステレオマーの塩に分離されることがで
きる。一旦分離されたこの塩は、光学的に純粋な
式Ａのエステルに変えられ得る、さらに特定す
ればラセミ体のエステルＡ（R4＝CH2CH3）
は、メタノールまたはテトラヒドロフランのよう
な極性溶媒中で、水酸化ナトリウムのようなアル
カリ水酸化物物で処理することによつて鹸化され
て、相当する式Ａ（R4＝Ｈ）のラセミ酸とされ
ることができる。式Ａのラセミ酸を、エーテル
のような極性溶媒中で、ｄ−エフエドリンのよう
な光学的に純粋な塩基で処理すると、光学的に純
粋な形で結晶化させられることのできる固体が生
ずる。この塩を、例えば、メタノール性塩化水素
のような酸の存在で、アルコール性溶媒で処理す
ると、R4がメチル基である式Ａの光学的に純
粋なエステルが生ずる。 式の化合物である。７−ヒドロキシメチル−
３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕テトラヒドロ
チアゾール類は、R4が好適にはエチル基または
メチル基である式Ａのエステルを、極性溶媒、
好適にはメタノール、エタノールまたはテトラヒ
ドロフラン、中で、硼水素化物誘導体、例えばア
ルカリ金属硼水素化物（ここでアルカリ金属は好
適にはナトリウムである）と、−10℃ないし25℃
の温度で約１−５時間接触させ、続いて水を添加
することにより製造されることができる。 別法として、光学的に純粋な式Ａの酸は、ジ
ボランで還元されて直接を生成することができ
る。 その後、式の化合物は、中間体Ｖを経て、直
接、式のビオチン環構造に変えられることがで
きる。例えば、アルコールは、高められた温度
で強酸で処理されて、直接が生成される。特
に、R1が−（CH2）4CH3または−（CH2）4CO2Hで
あり、ＸがＯまたはＳである、式の化合物は、
R1が−（CH2）4CH3または−（CH2）4CO2R′（但し
R′は好適にはメチル基である）であつて、R2お
よびR3が、一緒になつてシクロヘキシル基であ
るかまたは別々になつてアルキル基（好適にはメ
チル基）である。アルコールを、温度約40°な
いし105℃で、反応が実質的に完了するまで水性
トリフルオル酢酸またはメタンスルホン酸と接触
させることによつて製造されることができる。 別法として、式の化合物は、塩基（好適には
トリアルキルアミン）の存在において、式の化
合物を、極性溶媒中でハロゲン化−スルホニルま
たは−アシルと接触させることによつて、式の
化合物に変えられることができる。 こうして、R5がSO2R6またはCOR6（ここでR6
はアルキル基またはハロアルキル基、最も好適に
はメチル基、トリル基またはカンフオリル基であ
る）である式の化合物は、（R1は−
（CH2）4CH3または−（CH2）4CO2R′であり、R2お
よびR3は一緒になつてシクロヘキシル基である
かまたは別々についてアルキル基、好適にはメチ
ル基、である）を、塩化メチレンのような溶媒
中、温度約−78°ないし25℃で、トリエチルアミ
ンおよび適当な塩化スルホニルと接触させること
によつて、製造される。ラセミ体のを光学的に
活性な塩化スルホニルで処理するときは、ジアス
テレオマー混合物が得られ、このものを分離する
と、所望の鏡像異性の、光学的に純粋な式の化
合物が得られる。例えば、R5がSO2R6でありR6
がｄ−またはｌ−10−カンフオリル基であり、
R1が（CH2）4CH3であり、R2およびR3が、一緒
になつてシクロヘキシル基である、化合物は、
シリカゲルクロマトグラフイーの手段によつて容
易に分離されて、所望の純粋な式のジアステレ
オマーが得られる。 式の化合物はその後、高められた温度で、強
酸中でR5がアシル基またはスルホニル基である
式の化合物を処理することによつてビオチン環
構造に直接変えられる。例えば、R1が
（CH2）4CH3であるのｄ−ビオチン骨格は、R1
が（CH2）4CH3であり、R2およびR3が一緒いな
つてシクロヘキシル基であり、R5がSO2R6であ
り、そしてR6がｄ−10−カンフアーである、必
要な式のカンフアースルホン酸エステルを、温
度約35°ないし105℃で、１ないし24時間、水性ト
リフルオル酢酸で処理することによつて生成され
ることができる。 ＸがＳである式の化合物は、Ｘが硫黄である
相当する式のチオ尿素誘導体を、エタノール、
メトキシエタノールまたはジグライムのような極
性溶媒中で、ハロアルコール、好適にはブロムエ
タノール、と接触させ、そして不活性ガス、好適
には窒素、下で、反応が事実上完了するまで２な
いし24時間、還流させ、その後弱塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩、好適には炭酸ナトリウムの飽
和溶液、で処理することによつて、酸素同族体に
変えられることができる。 ＸがＯであり、R1が（CH2）4CH3である、化合
物の、ビオチンヘの変換は、微生物学的酸化に
よつて達成される。好適な微生物学的酸化は、オ
ギノ（Ogino）外の米国特許第3859167号に示さ
れたものであり、その記載はこの中に参考文献と
して組み入れられている。従つて、R1が
（CH2）4CO2Hであるビオチンは、R1が
（CH2）4CH3であり、Ｘが酸素であるを、細菌
コリネバクテリウム・プリモリオキシダンス
（Corynebacterium primorioxydans）で処理し
て得られる。ＸがＳであり、R1が−（CH2）4CH3
である化合物は、同様に、コリネバクテリウ
ム・プリモリオキシダンス（Corynebacterium
primorioxydans）のような細菌による微生物学
的酸化によつて、ビオチンの硫黄同族体に変えら
れることができる。 R1、R2、R3、R4およびＸが先に定義した通り
である、略図Ｂ中に示されたような、式Ａの相
当するチオラクトンの還元による、式の中間体
化合物の製造のための新規な方法もまた、この中
で示されている。 略図Ｂに示したように、R1が（CH2）4CH3であ
る式Ａのチオラクトンは：R1が−（CH2）4CH3
であり、R2およびR3が各々アルキル基、好適に
はメチル基、であり、そしてR4がアルキル基、
好適にはエチル基、である、式Ａの化合物を、
温度80°ないし120℃、好適は約100℃、で、強酸、
好適には水性トリフルオル酢酸、と接触させる
か； または、式Ａの化合物を極性溶媒、例えば水
性メタノール、中、20℃と35℃の間の温度で約５
ないし12時間、事実上等モル量の塩基、好適には
アルカリ金属水酸化物、と接触させ、続いて水性
酸ハロゲン化物、好適には塩酸を用いて酸性化し
てPH2.0ないし3.0、好適には約2.5、とし；そして 得られるカルボン酸を、45℃と55℃の間の温度
で約６ないし８時間、酸、好適には過剰モル量の
水を含むトリフルオル酢酸、と接触させる；こと
によつて製造することができる。 別法として、式Ａの化合物は： 極性溶媒、例えば水性メタノール、中のＢ
を、温度−0°−10℃で、１ないし２時間、事実上
等モル量の塩基、好適にはアルカリ金属水酸化
物、と接触させ、次いで水性酸ハロゲン化物、好
適には塩酸でPH2.0ないし3.0、好適には約2.5、に
酸性化し； 得られる酸を、温度約15℃−35℃で２ないし３
時間、酸、好適には過剰モル量の水中のトリフル
オル酢酸、と接触させ； 得られるチオールＢを、極性溶媒、好適には
塩化メチレン、中で、塩基性トリアルキル−アミ
ン、好適にはトリエチルアミンと接触させ、続い
て温度約15℃ないし35℃で２ないし３時間、ハロ
ギ酸アルキル、好適にはクロルギ酸エチル、と接
触させてラクトンＢを得て、このものを極性溶
媒、好適にはテトラヒドロフラン中で、例えば非
−核親和性塩基と接触させることによりＡに変
える； ことによつて製造されることができる。 式Ａの中間体化合物は、還元によつて式の
中間体化合物に変えることができる。例えば、
R1が好適には−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3である、式の化合物は、R1が
−（CH2）4CH3または−（CH2）4COOCH3である式
Ａのチオラクトンを、極性溶媒、好適にはメタ
ノール中、温度−10℃ないし25℃、好適には約０
℃、で、約１時間、金属硼水素化物、好適には硼
水素化ナトリウム、と接触させ、そして得られる
半アセタールを酸溶液中で、還元が事実上完了す
るまで12ないし48時間、還流温度で亜鉛金属と接
触させることによつて製造されることができる。 本発明は、次の実施例によつて詳しく説明され
る。しかしながら、本発明は、これらの実施例の
特定的な細部に限定されないことは理解されるべ
きである。 実施例 １ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−オキソ−１−ペンチル−、エチル
エステル（1α，7α，7aα）および（1α，7β，
7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リン（5.58グラム、30.2ミリモル）を含有するテ
トラヒドロフラン溶液（50ml）に、０℃で、１分
かけて三弗化硼素エーテラート（3.70ml、30.2ミ
リモル）を加えた。この溶液を室温まであたため
て、１時間かくはんした後、−78℃に冷却した。
テトラヒドロフラン（300ml）中のジイソプロピ
ルアミン（4.24ml、30.2ミリモル）に、−78℃で、
2.3Mm−ブチルリチウム（13.1ml、30.2ミリモ
ル）を加えて、60分間かくはんすることによつて
ジイソプロピルアミドを製造した。この溶液に、
１分かけて、イソシアアノ酢酸エチル（3.90グラ
ム、30.2ミリモル）を滴加した。この溶液を、−
78℃で５分間かくはんしてから、１分間かけて三
弗化硼素−チアゾリン溶液に加えた。混合物を、
−78℃で２時間かくはんし、徐々に室温まであた
ため、さらに１時間かくはんした。反応混合物を
濃縮した。酢酸エチルを加えて、この有機溶液を
0.5NHClで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空濃縮した。この粗生成物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー（溶離剤塩化メ
チレン：エーテル、３：２）によつて精製して、
３Ｈ、５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−
７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチ
ル−５−オキソ−１−ペンチルエチルエステル
（1α、7α、7aα）融点71−73°、IR（KBγ）3267、
2926、1731、1704；NMR（ｄ、CDCL3）0.6−2.4
（20H、ｍ、CH3、CH2）3.2−3.7（1H、ｍ、
CHS）、3.9−4.6（4H、ｍ、CHN、CHN、
OCH2）5.1−5.4（1H、ｍ、NH）分析
C15H26O3N2Sとしての計算値：Ｃ、57.32；Ｈ、
8.28；Ｎ、8.92、実測値：Ｃ、56.97；Ｈ、8.12；
Ｎ、8.87；および３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ
−３，３−ジメチル−５−オキソ−１−ペンチル
−、エチルエステル（1α，7β，7aα）、融点74−
75℃、IR（KBr）3280、3926、1731、1705；
NMR（ｄ、CDCL3）0.66−2.25（20H、ｍ、
CH3CH2）3.0−3.5（1H、ｍ、CHS）、3.9−4.6
（4H、ｍ、CHN、CHN、OCH2）、5.3−5.6（1H、
ｍ、NH）、分析C15H26O3N2Sとしての計算値：
Ｃ、57.32；Ｈ、8.28；Ｎ、8.92；Ｓ、10.19；実
測値：Ｃ、57.47；Ｈ、8.28；Ｎ、8.97；Ｓ、
10.18を含有する、生成物混合物（１：１）4.69
ｇ（50％）を得た。 実施例 ２ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−チオキソ−１−ペンチル−、エチル
エステル（1α，7α，7aα）および（1α，7β，
7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リン（860mg、4.65ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解させて、０℃に冷却した。三
弗化硼素エーテレート（ .510ml、4.65ミリモル）
を、１分かけて添加した。この溶液を約1.25時間
室温まであたため、その後、−78℃に冷却した。
分離フラスコ中に、ジイソプロピルアミン（ .65
２ml、4.65ミリモル）を入れ、続いてテトラヒド
ロフラン（10ml）を入れた。この溶液を、−78℃
に冷却した。1.5Mのブチルリチウム（3.1ml、
4.65ミリモル）を、５分かけて添加した。この溶
液を、−78°で１時間かくはんした。この溶液に、
５分かけて、テトラヒドロフラン（５ml）中のイ
ソチシアナト酢酸エチル（674mg、4.65モル）を
加えた。溶液を−78°で25分間かくはんし、それ
から三弗化硼素チアゾリン溶液に加えた。この溶
液を−78°で２時間かくはんし、酢酸（266ml、
4.66ミリモル）で反応を停止させた。この溶液を
室温まであたため、真空濃縮し、塩化メチレンに
溶解させた。この有機溶液を水性重炭酸塩で洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ濃縮して、黒色の油を
得た。このものをPH９のシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイー（溶離剤塩化メチレン：エーテ
ル、20：１）によつて精製すると、３Ｈ，５Ｈ−
イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン
酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオ
キソ−１−ペンチル；エチルエステル（1α、7α、
7aα）、278mg（18％）（このものは、メタノール
再結晶後に針状物を形成した）、融点123−124.5、
IR（KBr）3207、2933、1743、NMR（ｄ、
CDCL3）0.6−2.4（20H、ｍ、CH2、CH3）、3.2−
3.8（1H、ｍ、CHS）、4.0−4.8（4H、Ｍ、CHN、
CH2−Ｏ）、6.8−7.0（1H、ｍ、NH）、分析、
C15H26O2N2S2としての計算値：Ｃ、54.51；Ｈ、
7.93；Ｎ、8.48、実測値：Ｃ、54.44；Ｈ、7.80；
Ｎ、8.62；および、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，
５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒド
ロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ−１−ペン
チル；エチルエステル（1α，7β，7aα）752mg
（49％）（このものはエーテルから結晶化された）、
融点106−107℃、IR（KBr）3437、2925、1743；
NMR（ｄ、CDCl3）0.6−2.6（20H、ｍ、CH2、
CH3）、3.0−3.6（1H、ｍ、CHS）、4.0−4.9（4H、
ｍ、CHN、CH2O）、6.3−6.5（1H、ｍ、NH）、
分析、C15H26O2N2S2としての計算値：Ｃ、
54.51；Ｈ、7.93；Ｎ、8.48、実測値Ｃ、54.23；
Ｈ、7.71；Ｎ、8.63、を含有する生成物混合物が
1.030ｇ（67％）得られた。 実施例 ３ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボ
エトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソ、メ
チルエステル、（1α、7α、7aα）および（1α、
7β、7aα） ０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の
２，２−ジメチル−３−チアゾール−５−ペンタ
ン酸、メチルエステル（5.77ｇ、23ミリモル）
に、１分かけて三弗化硼素エーテレート（2.82
ml、23ミリモル）を加えた。この反応混合物を、
室温まであたため、１時間かくはんし、そして−
78℃まで冷却した。室温でテトラヒドロフラン
（150ml）中のジイソプロピルアミン（3.23ml、23
ミリモル）を含有する添加ロートに、2.3Mのブ
チルリチウム（10ml、23ミリモル）を加えた。こ
の溶液を室温で15分間かくはんしてから、−78℃
まで冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン
（10ml）中のイソシアナト酢酸エチル（2.97ｇ、
23ミリモル）を一度に加えた。この溶液を６分間
かくはんしてから、三弗化硼素−チアゾリン溶液
に加えた。得られる溶液を−78°で２時間かくは
んし、室温まであたため、約20分間かくはんし
た。反応混合物を濃縮して、酢酸エチルに溶解さ
せ、そして0.5Nの塩酸溶液で抽出した。水性層
を酢酸エチル（３×）で逆抽出した。有機物をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮して、9.8グラムの粗生成物を得た。こ
のものを、塩化メチレン：ジエチルエーテル
（３：２）を用いるシリカゲル330グラム上のクロ
マトグラフにかけると、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペンタン酸、テト
ラヒドロ−７−カルボエトキシ−３，３−ジメチ
ル−５−オキソ；メチルエステル、（1α，7α，
7aα）（油）IR（CHCl3）3444、2926、1726；
NMR（ｄ、CDCL3）1.1−2.1（15H、ｍ、CH2、
CH3）、2.2−2.6（2H、ｍ、CHCH 2）、3.3−3.6
（1H、ｍ、CHS）、3.7（3H、Ｓ、OCH3）、4.0−
4.6（4H、ｍ、CHN、OCH2）、5.1−5.3（1H、ｍ、
NH）、分析、C16H26O5N2Sとしての計算値：Ｃ、
53.61；Ｈ、7.31；Ｎ、7.81；Ｓ、8.94、実測値：
Ｃ、53.32；Ｈ、7.26；Ｎ、8.06；Ｓ、8.57；およ
び３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボエ
トキシ−３，３−ジメチル−５−オキソ−メチル
エステル、（1α、7β、7aα）、融点89−90℃、IR
（KBr）3242、2928、1746、1700；NMR（ｄ、
CDCL3）0.63−2.1（15H、ｍ、CH2、CH3）、2.13
−2.6（2H、ｍ、CHCH2）、3.1−3.5（1H、ｍ、
CHS）、3.7（3H、ｓ、OCH3）、3.9−4.6（4H、ｍ、
CHN、OCH2）；4.9−5.2（1H、ｍ、NH）。分析、
C16H26O5N2Sとしての計算値：Ｃ、53.61；Ｈ、
7.31；Ｎ、7.81；Ｓ、8.94。実測値：Ｃ、53.81；
Ｈ、7.52；Ｎ、7.75；Ｓ、8.88、を含有する生成
物混合物（１：１）が3.05ｇ（37％）得られた。 実施例 ４ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボ
エトキシ−３，３−ジメチル−５−チオキソ、
メチルエステル（1α、7α、7aα）および（1α、
7β、7aα） 窒素雰囲気下、−４℃で、２，２−ジメチル−
３−チアゾリン−５−ペンタン酸、メチルエステ
ル（11.17ｇ、48.8ミリモル）を含有する乾燥テ
トラヒドロフラン溶液（100ml）に、２分にわた
つて、三弗化硼素エーテレート（6.00ml、48.78
ミリモル）を滴加した。内部温度は０℃以上には
上昇しなかつた。この反応混合物を、−4°ないし
０℃で15分間かくはんした。氷浴を除き、反応混
合物を45分間かくはんしてから、−75℃まで冷却
した。 リチウムｔ−ブトキシド（4.10グラム、51.22
ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（150ml）
に溶解させ、溶液を−75℃に冷却した。イソチオ
シアナト酢酸エチル（7.07グラム、48.78ミリモ
ル）を、冷ジヤケツト付添加ロート（−75℃）中
の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に溶解させ、
６ないし７分かけてリチウムｔ−ブトキシド溶液
に加えた。内部温度は、−71℃を超えなかつた。
こ溶液を、この添加に続いて10分間かくはんし
た。ポリエチレン管をこの陰イオン溶液にさし込
み、陰イオンをイミン／三弗化硼素溶液内に押し
込むために、窒素を用いた。この添加は、１分よ
り短い時間で行なつた。最終反応混合物の内部温
度は−75°から−65°まで上昇した。この反応混合
物を、−75℃で1.5時間かくはんした後、テトラヒ
ドロフラン（５ml）中の酢酸（2.8ml、48.78ミリ
モル）で反応を停止させた。褐色の反応混合物は
淡橙色にねつた。有機溶媒を真空除去し、残留物
を900mlの酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリ
ウム溶液５×200ml、次いでブライン１×200ml、
で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、そして真空濃縮して、18.22グラ
ムの生成物を得た。粗生成物を、PH９の緩衝化し
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（溶
離剤 塩化メチレン：エーテル98：２）によつて
精製して、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−
カルボエトキシ−３，３−ジメチル−５−チオキ
ソ、メチルエステル（1α、7α、7aα）（このもの
をヘキサンから再結晶させると固体が得られた）、
融点55−55.5℃。IR（KBr）3211、2929、1740；
NMR（ｄ、CDCL3）1.1−2.6（17H、ｍ、
CH2CH3、CH2、CCH3）、3.1−3.6（1H、ｍ、
CHS）、3.7（3H、ｓ、OCH3）、3.9−4.8（4H、ｍ、
CHN、OCH2）、6.5（1H、ｍ、NH）。分析、
C16H26N2O4S2）としての計算値：Ｃ、51.34；
Ｈ、6.95；Ｎ、7.49。実測値：Ｃ、51.23；Ｈ、
6.86；Ｎ、7.26；および３Ｈ、５Ｈ−イミダゾ
〔1.5ｃ〕チアゾール−１−ペンタン酸、テトラヒ
ドロ−７−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−
５−チオキソ−メチルエステル〔1α，7β，7aα）
（このものはヘキサンからの再結晶で固体を与え
た）、融点76−78℃、IR（KBr）3439、3411、
2940、1740；NMR（ｄ、CDCl3）、1.1−2.7（17H、
ｍ、CH2CＨ 3、CH2、CCH3）、3.1−3.6（1H、ｍ、
CHS）、3.7（3H、ｓ、OCH3）、3.9−4.9（4H、ｍ、
CHN、OCH2）、5.9−6.3（1H、ｍ、NH）。分析
C16H26N2O4S2としての計算値：Ｃ、51.34；Ｎ、
6.95；Ｎ、7.49。実測値：Ｃ、51.09；Ｈ、6.88；
Ｎ、7.52；を含有する生成物混合物（１：2.5）
が14.80ｇ（81％）得られた。 実施例 ５ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル−、２，
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフエニル
エステル（1α、7α、7aα）および（（1α、7β、
7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよび２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フエニル−２−イソチオシアナトアセテートを含
む、実施例２の方法と同じ方法によつて３Ｈ，５
Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕−チアゾール−７−カ
ルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５
−チオキソ−１−ペンチル−２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メチルフエニルエステル、（1α、7α、
7aα）、融点87−95℃、IR（KBr）3189、2958、
1762；NMR（ｄ、CDCL3）0.6−1.7（29H、ｍ、
Ｃ（CH3）3、−ＣＨ 2、CH2−ＣＨ 3）、1.9（3H、ｓ、
CCH3）、2.2（3H、ｓ、CCH3）、2.3（3H、ｓ、フ
エニルメチル）、3.2−3.8（1H、ｍ、CHS）、4.3−
4.9（2H、ｍ、CHN）、6.9（1H、bs、NH）、7.1
（2H、bs、Ar−Ｈ）。分析C28H44N2O2S2として
の計算値：Ｃ、66.62；Ｈ、8.79；Ｎ、5.55。実測
値：Ｃ、66.60；Ｈ、8.88；Ｎ、5.52；およびＨ，
５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５
−チオキソ−１−ペンチル−、２，６−ジ−ｔ−
ブチル−４−メチルフエニルエステル（1α，7β，
7aα）、融点149−151。IR（KBr）3447、3177、
2958、2924、1760；NMR（ｄ、CDCL3）0.57−
2.2（35H、ｍ、Ｃ（ＣＨ 3）3、−ＣＨ 2、−CH2−ＣＨ
３、Ｃ（ＣＨ 3）2）、2.3（3H、ｓ、Ar−Ｈ）、3.6−
4.2（1H、ｍ、CHS）、4.3−5.0（2H、Ｍ、CHN）、
6.3−6.6（1H、ｍ、NH）、7.1（2H、bs、Ar−
Ｈ）、分析、C28H44N2O2S2としての計算値：Ｃ、
66.62；Ｈ、8.79；Ｎ、5.55。実測値：Ｃ、
66.56；Ｈ、8.61；Ｎ、5.60；を含有する１：５混
合物を得た（90％収率）。 実施例 ６ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペ
ンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、
−エチルエステル（1α，7β，7aα） ２，２−ペンタメチレン−５−ペンチル−３−
チアゾリン（123ｇ、548モル）を含有する乾燥テ
トラヒドロフラン溶液（600ml）に、窒素雰囲気
下、−２℃で、10分間かけて、三弗化硼素エーテ
レート（67ml、548モル）を加えた。反応混合物
を、0°で15分間かくはんした。氷浴を除去し、反
応混合物を45分間かくはんしてから、−78℃に冷
却した。リチウムｔ−ブトキシド（48.5ｇ、603
モル）を、乾燥テトラヒドロフラン（800ml）に
溶解させ、この溶液を−78℃まで冷却した。イソ
チオシアナト酢酸エチル（87.5ｇ、603モル）を、
冷却ジヤケツトをつけた添加ロート（−78℃）中
で乾燥テトラヒドロフラン（250ml）に溶解させ
てから、７ないし８分かけて、リチウムｔ−ブト
キシド溶液に加えた。内部温度は、−68℃を超え
なかつた。この溶液をさらに17分かくはんし、こ
の時点でポリエチレン管を用い、正の窒素圧をか
けて、陰イオンおよびイミン／三弗化硼素（−78
℃）溶液を押した。この添加は約３分内におこつ
た。内部温度は−78°から−55℃まで上昇した。
反応混合物を、−78℃で1.75時間かくはんしてか
ら、テトラヒドロフラン（40ml）中の酢酸（36
ml、0.603モル）を用いて反応を停止させた。反
応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル
（3.25リツトル）に溶解させ、そして、ブライン
水溶液および飽和重炭酸ナトリウムの１：１混合
物（２リツトル）、次いでブライン水溶液（１リ
ツトル）で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、212ｇの
油性固体を得た。ヘキサン：エーテル（12：１）
研和すると、主として３Ｈ，５Ｈ（１，５ｃ〕チ
アゾール−７−マルボン酸、テトラヒドロ−３，
３−ペンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチ
ル、−メチルエステル（1α，7β、7aα）。88.1ｇが
得られた。この母液をさらに研和して別に18.7ｇ
を得た。分析試料、融点121−122℃を、四塩化炭
素再結晶後に得た。IR（KBr）3429、2930、
17413NMR（ｄ、CDCl3）0.8−2.2（22H、ｍ、
CH2、CH3）、2.8−3.8（3H、ｍ、CHS、CCH2）、
4.1−4.9（4H、ｍ、OCH2、CHN）、6.5（1H、bs、
NH）、分析、C18H30N2O2S2としての計算値：
Ｃ、58.38；Ｈ、8.11；Ｎ、7.57。実測値、Ｃ、
58.18；Ｈ、7.98；Ｎ、7.74。 実施例 ７ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボ
エトキシ−３，３−ペンタメチレン−５−チオ
キソ、エチルエステル、（1α，7β，7aα） 窒素雰囲気下、−10℃で、２，２−ペンタメチ
レン−３−チアゾリン−５−ペンタン酸、メチル
エステル（10.12ｇ、37.6ミリモル）を含有する
乾燥テトラヒドロフラン溶液（40ml）に５分間に
わたり、三弗化硼素エーテレート（4.63ml、13.6
ミリモル）を加えた。この反応混合物を、0°で15
分間かくはんした。氷浴を除去し、反応混合物を
45分間かくはんしてから、−78℃に冷却した。リ
チウムｔ−ブトキシド（3.31ｇ、41.4ミリモル）
を、乾燥テトラヒドロフラン（50−75ml）に溶解
させ、この溶液を−78℃に冷却した。イソチオシ
アナト酢酸エチル（6.0ｇ、41.4ミリモル）を、
冷却ジヤケツトで包んだ添加ロート（−78℃）中
の乾燥テトラヒドロフラン（240ml）に溶解させ
てから、10分にわたつてリチウムｔ−ブトキシド
溶液に加えた。内部温度は、−68℃を超えなかつ
た。この溶液をさらに15分間かくはんし、この時
点でポリエチレン管を用いて正の窒素圧をかけて
陰イオンをイミン／三弗化硼素（−78℃）溶液に
押し込んだ。洗浄を含む添加は約３分以内に行わ
れた。この反応混合物を−78℃で1.75時間かくは
んし、その後テトラヒドロフラン（２ml）中の酢
酸（2.5ml、41.4ミリモル）を用いて反応を停止
させた。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸
エチル（250ml）に溶解させ、そして、ブライン
水溶液および飽和重炭酸ナトリウムの１：１混合
物（150ml）、続いてブライン水溶液（75ml）で洗
浄した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮して、15.6ｇの赤褐色油を
得た。このものを、ヘキサン：エーテル（10：
１）溶液で数回研和して、主に、３Ｈ，５Ｈ−イ
ミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペンタン
酸、テトラヒドロ−７−カルボエトキシ−３，３
−ペンタメチレン−５−チオキソ、エチルエステ
ル（1α，7β，7aα）が８ｇ得られた。四塩化炭素
再結晶から、分析試料、融点84−87°、を得た。
IR（KBr）3434、2930、1740、1446、1417、
NMR（ｄ、CDCl3）1.05−2.2（19H、ｍ、CH2、
Ｃ−CH3）、2.2−2.6（2H、ｍ、CH2）、3.2−3.6
（1H、ｍ、CHS）、3.8（3H、ｓ、OCH3）、4.2−
5.0（4H、ｍ、CHN、OCH2）、6.2−6.35（1H、
bs、NH）。 実施例 ８ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル；−メト
キシエチルエステル（1α，7α，7aα）および
（1α，7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよびイソチオシアナト酢酸メトキシエチル
を包含する。実施例２と同じ方法で、PH９シリカ
ゲルクロマトグラフイー（溶離剤98：２塩化メチ
レン：エーテル）後に、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テト
ラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ−１
−ペンチル；メトキシエチルエステル（1α，7α，
7aα）、融点69−70℃。IR（KBr）3437、2926、
1756、NMR（ｄ、CDCL3）0.6−2.2（17H、ｍ、
CH2、ＣCH 3）、3.2−3.8（6H、ｍ、ＣＨＳ、OC
Ｈ2、OCH3）4.1−4.8（4H、ｍ、CHN、OCH2）、
6.6−6.8（1H、bs、NH）。分析、C16H28N2S2O3
としての計算値：Ｃ、53.30；Ｈ、7.83；Ｎ、
7.77。実測値：Ｃ、53.18；Ｈ、7.56；Ｎ、7.83；
および３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕−チア
ゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３
−ジメチル−５−チオキソ−１−ペンチル、メト
キシエチルエステル（1α，7β，7aα）、融点75−
77°。IR（KBr）3437、2926、1756；NMR（ｄ、
CDCl3）0.6−2.4（17H、ｍ、ＣＨ 2、CCH3）3.0−
3.8（6H、ｍ、CHS、OCＨ 2、OCH3）、4.1−5.0
（4H、ｍ、CHN、OCH2）、6.7−7.0（1H、bs、
NH）、分析、C16H28N2S2O3としての計算値：
Ｃ、55.30；Ｈ、7.83；Ｎ、7.77、実測値：Ｃ、
53.08；Ｈ、7.70；Ｎ、7.87、を含有する１：2.9
混合物（85％）を得た。 実施例 ９ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル、ｎ−プ
ロピルエステル、（1α，7α，7aα）および
（1α，7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよびイソチオシアナト酢酸ｎ−プロピルを
包含する、実施例２の方法と同じ方法で、PH９の
シリカゲルクロマトグラフイー（溶離剤95：５塩
化メチレン：エーテル）後に、３Ｈ，５Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、
テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ
−１−ペンチル：ｎ−プロピルエステル（1α，
7α，7aα）、融点55−56℃ IR（KBr）3278、
2928、1744；NMR（ｄ、CDCL3）0.7−2.3（22H、
ｍ、ＣＨ 2、ＣＣH3、CH2 ＣH3）、3.2−3.7（1H、
ｍ、CHS）、4.0−4.8（4H、ｍ、ＣＨＮ、OCH2）、
6.5（1H、bs、NH）、分析C16H28N2S2O2としての
計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、8.19；Ｎ、8.13実測値：
Ｃ、55.81；Ｈ、8.03；Ｎ、8.06、および３Ｈ，５
Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カル
ボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−
チオキソ−１−ペンチル；ｎ−プロピルエステル
（1α，7β，7aα）、融点64−66℃、IR（KBr）
3438、2926、1739；NMR（ｄ、CDCL3）0.7−2.3
（22N、ｍ、ＣＨ 2、CCＨ 3、CH2CＨ 3）、3.1−3.5
（1H、ｍ、ＣＨＳ）、4.0−4.9（4H、ｍ、ＣＨＮ、
OCＨ 2）、6.6（1H、bs、NH）、分析
C16H28N2S2O2としての計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、
8.19；Ｎ、8.13、実測値：Ｃ、55.71；Ｈ、7.96；
Ｎ、8.08。を含有する、１：３混合物（83％収
率）を得た。 実施例 10 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル；イソプ
ロピルエステル（1α，7α，7aα）および（1α，
7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよびｉ−プロピル−２−イソチオシアナト
アセテートを包含する。実施例２の方法と同じ方
法により、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，
３−ジメチル−５−チオキソ−１−ペンチル−、
ｉ−プロピルエステル（1α，7α，7aα）、融点103
−104℃ IR（KBr）3210、2956、1737NMR（ｄ、
CDCL3）0.6−2.5（23H、ｍ、CH2、CH3）、3.2−
3.7（1H、ｍ、CHS）、4.0−5.4（3H、ｍ、CHN、
CHO）、6.5−6.9（1H、bs、NH）、分析
C16H28N2O2S2としての計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、
8.19；Ｎ、8.13実測値：Ｃ、56.01；Ｈ、8.08；
Ｎ、8.15；および３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ
−３，３−ジメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル、ｉ−プロピルエステル（1α，7β，7aα）、融
点46−49℃、IR（KBr）3245、2977、2557、
1737。NMR（ｄ、CDCl3）0.7−2.3（23H、ｍ、
CH2、CH3）、3.1−3.6（1H、ｍ、CHS）、4.2
（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、CHO）、4.5−5.4（2H、ｍ、
CHN）、6.7（1H、bs、NH）、分析C16H28N2O2S2
としての計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、8.19；Ｎ、8.13
実測値：Ｃ、55.61；Ｈ、7.90；Ｎ、7.97；を含有
する１：３混合物（81％収率）を得た。 実施例 11 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル、−２−
メチル−６−ｔ−ブチルフエニルエステル
（1α，7α，7aα）および（1α，7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよび２−メチル−６−ｔ−ブチルフエニル
−２−イソチオシアナトアセテートを包含する、
実施例２と同じ方法によつて、３Ｈ，５Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、
テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ
−１−ペンチル−、２−メチル−６−ｔ−ブチル
フエニルエステル（1α，7α，7aα）、融点136−
138℃、IR（KBr）3193、2928、1753：NMR（ｄ、
CDCL3）0.6−1.7（20H、ｍ、ＣＨ 2CH2CH3、Ｃ
（CH3）3）、1.9（3H、ｓ、Ｃ−ＣＨ 3）、2.13（3H、
ｓ、Ar−CH3）、2.2（3H、ｓ、Ｃ−CH3）、3.3−
3.8（1H、ｍ、CHS）、4.4−5.0（2H、ｍ、CHN）、
6.9（1H、bs、NH）、7.1−7.4（3H、ｍ、Ar−
Ｈ）、分析、C24H36N2O2S2としての計算値：Ｃ、
64.25；Ｈ、8.09；Ｎ、6.24、実測値：Ｃ、
64.27；Ｈ、7.93；Ｎ、6.41；および３Ｈ，５Ｈ−
イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン
酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオ
キソ−１−ペンチル−、２−メチル−６−ｔ−ブ
チルフエニルエステル（1α，7β，7aα）、融点142
−144℃ IR（KBr）3217、2925、1745；NMR
（ｄ、CDCl3）0.7−1.8（20H、ｍ、ＣＨ 2、CH2C
Ｈ3、Ｃ（CH3）3）、1.95（3H、ｓ、Ｃ−CH3）、2.1
（3H、ｓ、Ｃ−CH3）、2.15（3H、ｓ、Ar−
CH3）、3.6−4.2（1H、ｍ、CHS）、4.3−4.9（2H、
ｍ、CHN）、6.5（1H、bs、NH）、7.0−7.4（3H、
ｍ、Ar−Ｈ）、分析C24H36N2O2S2としての計算
値：Ｃ、64.25；Ｈ、8.09；Ｎ、6.24、実測値：
Ｃ、64.04；Ｈ、7.93；Ｎ、6.10、を含む、１：３
混合物（90％収率）を得た。 実施例 12 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペ
ンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル
（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペン
タメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、エチ
ルエステル（1α，7β，7aα）（2.0ｇ、5.4ミリモ
ル）を含有するテトラヒドロフラン溶液（30ml）
に、０℃で、2N水酸化ナトリウム（3.1ml、6.2ミ
リモル）を加えた。この溶液を0°で１時間かくは
んし、室温で17時間かくはんを続けた。その後、
酢酸（355ml、6.21モル）を加え、この溶液を真
空濃縮し、酢酸エチル（100ml）に溶解させた。
有機溶液を1NHCl（２×30ml）で抽出し、各水溶
液を酢酸エチルで逆洗した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮
して、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾ
ール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−
ペンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル
（1α，7β，7aα）、NMR（ｄ、CDCl3）．62−2.3
（19H、ｍ、CH2、CH3）、2.6−3.65（3H、ｍ、
CHS、CCH2）、4.05−4.85（2H、ｍ、CHN）、7.3
（1H、bs、NH）、10.65（1H、bs、OH）を、1.83
ｇ（100％）得た。 実施例 13 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペ
ンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、
メチルエステルIS（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペン
タメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル（1α，
7β，7aα）（761mg、2.22モル）を含有する、エー
テル溶液（20ml）に、０℃で、99％ｄ−エフエド
リン（371mg、2.22モル）を加えた。この溶液を、
０℃で12時間かくはんして、濾過した。固体をエ
ーテルで洗浄し、乾燥させそしてベンゼンから再
結晶させた。再結晶させた塩を、その後、塩酸
（０℃）で飽和させたメタノール溶液（30ml）中
に加えて、３時間かくはんした。その結果生ずる
溶液を、真空濃縮し、酢酸エチル（50ml）に溶解
させ、2N塩酸（２×30ml）、希重炭酸ナトリウム
（１×30ml）続いてブライン（１×30ml）で洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有
機溶液を濾過し、真空濃縮すると、3H，5H−イ
ミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン
酸、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−５
−チオキソ−１−ペンチル、メチルエステルIS
（1α，7β，7aα）、NMR（ｄ、CDCl3）0.7−2.4
（19H、ｍ、CH2、CH3）、2.6−3.6（3H、ｍ、
CHS、Ｃ−CH2）、3.78（3H、ｓ、OCH3）、4.0−
4.9（2H、ｍ、CHN）、6.85（1H、bs、NH）が346
mg（61％）得られた。 実施例 14 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−
７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペ
ンチルIS（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペン
タメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、メチ
ルエステルIS（1α，7β，7aα）（657mg、1.85ミリ
モル）を含有する１：１テトラヒドロフラン：メ
タノール溶液（８ml）に、硼水素化ナトリウム
（274mg、7.4モル）を加えた。この溶液を、０℃
で1.5時間、そして室温で1.5時間かくはんし、減
圧下で濃縮した。酢酸エチル（75ml）をこの残留
物に加え、有機溶液を．5NHCL（１×40ml）お
よび１：１ブライン：重炭酸ナトリウム溶液（１
×40ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ：濾過しそして真空濃縮して、３
Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール、テ
トラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７−ヒド
ロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチルIS
（1α，7β，7aα）NMR（ｄ、CDCl3）0.6−2.2
（19H、ｍ、CH2、CH3）2.7−4.7（7H、ｍ、CH2
−Ｏ、CHN、CHS、OH、Ｃ−CH2）、7.05（1H、
bs、NH）を、580mg（100％）得た。 実施例 15 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−７−ヒドロキシメチル−５−チオキ
ソ、メチルエステル（1α，7β，7aα） ０℃で、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−
カルボエトキシ−３，３−ジメチル−５−チオキ
ソ、メチルエステル（1α，7β，7aα）（5.64ｇ、
15.08ミリモル）を含有するメタノール溶液（150
ml）に、硼水素化ナトリウム（2.28ｇ、60.32ミ
リモル）を加えた。この溶液を、０℃で1.75時間
かくはんし、そして室温まであたためた（45分）。
反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（300ml）
に溶解させた。この有機溶液を、．2NHCL（70
ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮して３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペンタン酸、テト
ラヒドロ−３，３−ジメチル−７−ヒドロキシメ
チル−５−チオキソ、メチルエステル（1α，7β，
7aα）を5.0ｇ（99％）得た。エーテル再結晶によ
つて、分析試料、融点103−105°、を製造した。
IR（KBr）3411、3199、2927、1731、NMR（ｄ、
CDCL3）0.7−2.6（14H、ｍ、CH2）、3.66（3H、
ｓ、OCH）、2.9−4.9（6H、ｍ、CHN、CHS、
CH2−Ｏ、OH）、6.8−7.1（1H、bs、NH）、分析
C14H24N2O3S2としての計算値：Ｃ、50.60；Ｈ、
7.23；Ｎ、8.43。実測値：Ｃ、50.36；Ｈ、7.08；
Ｎ、8.49 実施例 16 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−７−ヒ
ドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル、（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−チオキソ−１−ペンチル−、エチルエ
ステル（1α，7β，7aα）（572mg、1.73モル）を、
メタノール（15ml）に溶解させて、０℃まで冷却
した。硼水素化ナトリウム（262mg、6.93モル）
を加え、溶液を、0°で1.75時間かくはんし、室温
にもどした。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸
エチル（75ml）に溶解させた。有機溶液を、．
5NHCL（１×40ml）および１：１ブライン：重
炭酸ナトリウム溶液（１×80ml）で抽出じた。有
機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、そして真空濃縮して、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール、テトラヒドロ−３，３
−ジメチル−７−ヒドロキシメチル−５−チオキ
ソ−１−ペンチル（1α，7β，7aα）、486mg（97
％）を得た。メタノール再結晶に続いて、分析試
料、融点112−114℃、を得た。IR（KBr）3351、
2925：（ｄ、CDCL3）0.4−2.5（17H、ｍ、Ｃ−Ｃ
Ｈ2、ＣＨ 3）、3.2−4.8（6H、ｍ、CHS、CHN、
CH2O、OH）、6.9−7.2（1H、ｍ、NH）、分析
C13H24N2OS2としての計算値：Ｃ、54.17；Ｈ、
8.33；Ｎ、9.72、実測値：Ｃ、54.26；Ｈ、8.07；
Ｎ、9.55 実施例 17 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−７−〔〔（メチルスルホニル）オキシ〕
メチル〕−５−オキソ、メチルエステル、（1α，
7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−７−ヒドロキシメチル−５−オキソ、メチ
ルエステル（1α，7β，7aα）（220mg、．695ミリモ
ル）を含有する塩化メチレン溶液（10ml）に、０
℃で、トリエチルアミン（200μ、1.42モル）、
を加え、次いで塩化メタンスルホニル（621μ
、．775ミリモル）を加えた。この溶液を室温ま
であたためて、１時間かくはんした。追加の塩化
メチレン（50ml）を加え、有機溶液をH2O（１×
30ml）、．5NHCL（１×20ml）、５％重炭酸ナトリ
ウム（１×20ml）およびブライン（１×20ml）で
抽出した。水性層を塩化メチレンで逆洗し、有機
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
そして真空濃縮して、263mg（96％）の、３Ｈ，
５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペ
ンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−７
−〔〔（メチルスルホニル）オキシ〕メチル〕−５−
オキソ、メチルエステル（1α，7β，7aα）を得
た。エーテル再結晶によつて分析試料、融点
118.5−119.5℃、を得た。IR（KBr）3305、1732、
1711。NMR（ｄ、CDCL3）1.0−2.0（12H、ｍ、
Ｃ−ＣＨ 2、Ｃ（ＣＨ 3）2）、2.1−2.5（2H、ｔ、
【式】）、3.1（3H、ｓ、【式】）、3.4− 4.6（8H、ｍ、OCH3、CH2−Ｏ、CHN、CHS）、
5.6−5.9（1H、ｍ、NH）。分析C15H26N2O6S2と
しての計算値：Ｃ、45.68；Ｈ、6.60；Ｎ、7.11実
測値：Ｃ、45.90；Ｈ、6.45；Ｎ、7.08 実施例 18 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−
７−〔〔（ｄ−カンフア−スルホニル）オキシ〕
メチル〕−５−チオキソ−１−ペンチルIS（1α，
7β，7aα） ０℃で、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレ
ン−７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−
ペンチル（1α，7β，7aα）（3.78ｇ、11.5ミリモ
ル）を含有する塩化メチレン溶液（100ml）に、
トリエチルアミン（1.61ml、11.5モル）を加え、
次いで塩化メチレン（25ml）中の塩化ｄ−カンフ
アースルホニル（2.89ｇ、11.5ミリモル）、を加
えた。この反応混合物を０℃で２時間かくはんし
た。追加の塩化メチレン（400ml）を加えて、反
応混合物をブライン（１×100ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮
して固体を得た。このものを、エーテル：塩化メ
チレン（４：96）を用いる48−63μシリカゲル
500ｇ上のクロマトグラフにかけた。全部で4.46
ｇ（71％）のジアステレオマー生成物を得た。第
一の異性体（2.23ｇ）は、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール、テトラヒドロ−３，３
−ペンタメチレン−７−〔〔（ｄ−カンフアースル
ホニル）オキシ〕メチル〕−５−チオキソ−１−
ペンチルIS（1α，7β，7aα）であつた。〓Ｄ＝＋14.9
（Ｃ＝．01、メタノール）、NMR（ｄ、CDCL3）、．
８（3H、ｓ、CCH3）、1.0（3H、ｓ、CCH3）、．８
−2.5（28H、ｍ、ＣＨ 2、Ｃ−ＣＨ、ＣＨ 2CＨ 3）、
3.25（2H、ｑ、CH2SO2）、3.0−3.7（1H、ｍ、
CHS）、3.7−4.7（4H、ｍ、ＣＨＮ、ＣＨ 2−Ｏ）、
6.28（1H、bs、NH）。 実施例 19 Dl−ビオチン、メチルエステル ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−７−〔〔（メチルスルホニル）オキシ〕メチ
ル〕−５−オキソ、メチルエステル（1α，7β，
7aα）（263mg、0.67ミリモル）を含有するトリフ
ルオル酢酸溶液（10ml）に、酸化デユーテリウム
（．６ml）を加えた。この溶液を45℃に５時間加
熱し（反応はNMRによつて検査した）その後真
空濃縮した。粗製の反応混合物を塩化メチレン
（200ml）に溶解させ、希重炭酸ナトリウム（１×
50ml）、次いでブライン（１×50ml）で抽出した。
水性抽出物を塩化メチレン（100ml）で逆抽出し、
合わせた橙色の抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、183mgの粗
製固体を得た。このものを、エーテルで研和し酢
酸エチルから再結晶させると、dl−ビオチンメチ
ルエステルが78mg（43％）得られた。融点127−
129℃、IR（KBr）3225、2941、1751、1718。
NMR（ｄ、DMSO）1.15−1.95（6H、ｍ、CH2）、
2.35（2H、ｔ、CH2−CO）、2.60−3.06（2H、ｍ、
CH2S）、3.08−3.30（1H、ｍ、CHS）、3.65（3H、
ｓ、OCH3）、4.15−4.64（2H、ｍ、CHN）、5.90
（1H、bs、NH）、6.13（1H、bs、NH）、分析
C11H18N2O3Sとしての計算値：Ｃ、51.16；Ｈ、
6.98；Ｎ、10.85実測値：Ｃ、51.17；Ｈ、7.01；
Ｎ、10.85。質量スペクトル：計算値（258、
1038）、実測値（258、1041）。 実施例 20 １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
４−ペンタン酸、ヘキサヒドロ−２−チオキソ
（3aα，4β，6aα）（dl−チオキソビオチン） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７
−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル（1α，7β，7aα）（302mg、．812ミリモル）およ
び水（86ml）を含有するトリフルオル酢酸溶液
（２ml）を、還流温度に1.5時間加熱した後、50℃
まで冷却し、真空濃縮した。エタノール（５ml）
を加え、この溶液を減圧下で再濃縮した。固体残
留物をジイソプロピルエーテルで研和してから、
酢酸エチルで研和して、134mg（64％）の１−Ｈ
−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−４−ペン
タン酸、ヘキサヒドロ−２−チオキソ（3aα，
4β，6aα）、（dl−チオキソビオチン）融点＞250°、
IR（KBr）3407、3291、2939、1694、NMR（ｄ、
DMSO）1.22−1.77（6H、ｍ、CH2）、2.33（2H、
ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2−CO）、2.68（1H、ｄ、Ｊ＝
12Hz、CH2S）、2.90（1H、ｑ、JAB＝12Hz、Jax＝
６Hz、CH2S）、3.15−3.25（1H、ｍ、CHS）、4.35
−4.50（1H、ｍ、CHN）4.53−4.64（1H、ｍ、
CHN）、8.21（1H、bs、NH）、8.31（1H、bs、
NH）。分析C10H16N2O2S2としての計算値：Ｃ、
46.15；Ｈ、6.15；Ｎ、10.77実測値：Ｃ、46.52；
Ｈ、6.19；Ｎ、10.48、を得た。 実施例 21 １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４−ペンチル；
3aS（3aα，4β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７
−〔〔（ｄ−カンフアースルホニル）オキシ〕メチ
ル〕−５−チオキソ−１−ペンチルIS（1α，7β，
7aα）（761mg、1.40ミリモル）を、トリフルオル
酢酸（５ml）に溶解させた。水（１ml）を加え、
溶液を約17時間45°に保つた。この反応混合物を
真空濃縮した。白色の固定残物を沸とうしている
酢酸エチル（500ml）に溶解させ、重炭酸ナトリ
ウム水溶液（100ml）を加え、熱い二相系を分離
した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮し、メタノール研和後に、187
mg（58％）の１−Ｈ−チエノ〔３，４ｄ〕イミダ
ゾール−ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４−ペン
チル3aS（3aα，4β，6aα）、融点262−262.5℃；αD
＝＋133°（Ｃ＝．01、TFA）；IR（KBr）3220、
2919；NMR（ｄ、DMSO）0.68−1.04（3H、ｍ、
CH2CＨ 3）、1.08−1.96（8H、ｍ、Ｃ−CH2）、
2.64−2.98（2H、ｍ、CH2S）、3.05−3.36（1H、
ｍ、CHS）、4.28−4.46（1H、ｍ、CHN）、4.47−
4.70（1H、ｍ、CHN）、8.14（1H、bs、NH）、
8.22（1H、bs、NH）。分析C10H18N2S2としての
計算値：Ｃ、52.17；Ｈ、7.83；Ｎ、12.17。実測
値：Ｃ、51.93；Ｈ、7.44；Ｎ、12.09、を得た。 実施例 22 １Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘ
キサヒドロ−２−チオキソ−４−ペンチル；
3aS（3aα，4β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７
−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル1S（1α，7β，7aα）（580mg、1.77ミリモル）を、
トリフルオル酢酸（4.6mg）および水（1.2ml）に
溶解させ得られる溶液を、４時間100−105℃に加
熱した。この反応混合物を50℃まで冷却して真空
濃縮した。エタノール（6.0ml）を加え、溶液を
減圧下で再濃縮した。白色残留物を、酢酸エチル
で研和して、267mg（66％）の、１Ｈ−チエノ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘキサヒドロ−２
−チオキソ−４−ペンチル、3aS（3aα、4β、
6aα）を得た。融点262−262.5α25℃ Ｄ＝133°（Ｃ＝．
01、TFA）；IR（KBr）3220、2919；NMR（ｄ、
DMSO）0.68−1.04（3H、ｍ、CH2CＨ 3）、1.0.8
−1.96（8H、ｍ、Ｃ−ＣＨ 2）、2.64−2.98（2H、
ｍ、CH2S）、3.06−3.36（1H、ｍ、CHS）、4.28−
4.46（1H、ｍ、CHN）、4.47−4.70（1H、ｍ、
CHN）、8.14（1H、bs、NH）、8.22（1H、bs、
NH）。 実施例 23 １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル；
（3aα，4β，6aα） １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４−ペンチル
（3aα、4β、6aα）（307mg、1.33ミリモル）を含有
するエタノール溶液（14ml）に、ブロムエタノー
ル（208ml、2.93モル）を加えた。この溶液を20
時間加熱還流させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液
（1.5ml）を加えて、反応物をさらに10分間加熱
し、冷却して、真空濃縮すると、固体残留物が得
られ、このものを酢酸エチル（100ml）に溶解さ
せ、ブライン（２×35ml）とともに振盪した。有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮して、白色固体を得た。これを酢酸
エチルから再結晶させると、196mg（69％）の１
−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘキ
サヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル（3aα，
4β，6aα）が得られた。融点144−145℃、IR
（KBr）3175、2899、1709；NMR（ｄ、DMSO）
0.69−1.10（3H、ｍ、CH3）、1.11−1.86（8H、ｍ、
CH2）、2.44−2.96（2H、ｍ、CH2−Ｓ）、2.98−
3.24（1H、ｍ、CHS）、4.02−4.21（1H、ｍ、
CHN）、4.30−4.44（1H、ｍ、CHN）、6.36（1H、
bs、NH）、6.58（1H、bs、NH）；質量スペクト
ル：計算値214、1140、実測値：214、1144。分析
C10H18N2OSとしての計算値：Ｃ、56.08；Ｈ、
8.41；Ｎ、13.08。実測値：Ｃ、56.00；Ｈ、
8.07；Ｎ、12.71。 実施例 24 （dl−ビオチン） dl−チオキソビオチン（255mg、．981モル）お
よびブロムエタノール（140μ、1.98ミリモル）
を含有するジグライム溶液（３ml）を、2.5時間
還流させた（150°）。この溶液を冷却し、希炭酸
ナトリウム（50ml）を加え、そしてこの溶液をヘ
キサン（50ml）で抽出した。水性相のPHを、
6NHCLで1.5に調整し、酢酸エチル（４×100ml）
で抽出した。酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、148
mg（62％）の粗製ビオチン、融点220−223℃、を
得た。このものを水から再結晶させた。IR
（KBr）3279、2899、1724；NMR（ｄ、DMSO）
0.76−1.95（6H、ｍ、Ｃ−CH2）、2.00−2.40（2H、
ｔ、CH2−CO）、2.70−2.98（1H、ｍ、CH2S）、
3.00−3.54（2H、ｍ、CH2S、CHS）、4.00−4.44
（2H、ｍ、CHN）、6.44（1H、bs、NH）、6.55
（1H、bs、NH）、11.8−12.4（1H、bs、OH）、分
析C10H16O3N2Sとしての計算値：Ｃ、49.18；Ｈ、
6.56；Ｎ、11.48；実測値：Ｃ、49.30；Ｈ、
6.23；Ｎ、11.37質量スペクトル：計算値：244、
0880、実測値：244、0925。 実施例 25 ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リン エム・チール（Ｍ、Thiel）、エフ・アシンガ
ー（F.Asinger）、ケイ・シユミーデル（K.
Schmiedel）、（Liebigs Ann.Chem.611、121
（1958））の方法を用いた。−10℃で、ナトリウム
メトキシド（216.7ｇ、4.01モル）を含有するメ
タノール溶液（３リツトル）に、溶液が飽和する
まで、硫化水素（〜1lb）を加えた。この溶液に
２時間にわたつて、２−ブロムヘプトアルデヒド
（775ｇ、4.01モル）を滴加した。この添加後、反
応の温度を約−10℃に保ち、アセトン（734ｇ、
12.6モル）を10分間にわたつて加え、溶液を約−
10℃でさらに20分間かくはんし、この時点でアン
モニアを1.5時間にわたり添加した。その後、こ
の溶液を水（４リツトル）中に注ぎ、エーテル
（４×１リツトル）で抽出した。合わせたエーテ
ル性抽出物を、ブライン（１×１リツトル）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮
すると、蒸留（70−80°／1.5mm）後に、549ｇ
（74％）の２，２−ジメチル−５−ペンチル−３
−チアゾリンが得られた。NMR（ｄ、CDCl3）
0.6−2.2（11H、ｍ、CH2、CH3）、1.70（6H、ｓ、
Ｃ（CH3）2）、4.3−4.65（1H、ｍ、CHS）、7.10
（1H、ｄ、CHN） 実施例 26 ３−チアゾリン−５−ペンタン酸、２，２ジメ
チル、メチルエステル エム・チール（M.Thiel）、エフ・アシンガー
（F.Asinger）、ケイ・シユミーデル（K.
Schmiedel）、（Liebigs Ann.Chem.611、121
（1958））の方法を用いた。窒素雰囲気下で、メタ
ノール（30ml）にナトリウム（736mg、32ミリモ
ル）を加えて、ナトリウムメトキシド溶液を製造
した。この溶液を、−10℃に冷却し、硫化水素で
飽和させた（〜20分）、この溶液に15分かけて、
５−ブロム−６−ホルミルヘキサン酸、メチルエ
ステル（7.49ｇ、32ミリモル）を滴加した。反応
温度を−10℃より低く保つた。この溶液を、−10
℃でさらに５分間かくはんし、この時点でアセト
ン（８ml）を加えた。反応物を−10℃で10分間か
くはんし、この時点でアンモニアを導入した。反
応温度が25℃を超えないようにした。反応混合物
は透明になり、アンモニアを約40分間この溶液内
にバルブさせた。その後水（100ml）を加え、こ
の溶液をエーテル（４×100ml）で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し真
空濃縮すると、蒸留後（116−125°／．25mm）に、
6.19ｇ（85％）の３−チアゾリン−５−ペンタン
酸、２，２−ジメチル、メチルエステルが得られ
た。IR（CHCL3）2944、1734、1648、NMR（ｄ、
CDCL3）1.2−2.1（12H、ｍ、Ｃ−CH2、Ｃ
（CH3）2）、2.2−2.5（2H、ｍ、CH2CO）、3.7（3H、
ｓ、OCH3）、4.2−4.7（1H、ｍ、CHS）、7.0−7.2
（1H、ｍ、CHN）。 実施例 27 ２，２−ペンタメチレン−５−ペンチル−３−
チアゾリン エム・チール（M.Thiel）、エフ・アシンガー
（F.Asinger）、ケイ・シユミーデル（K.
Schmiedel）、の方法（Liebigs Ann.Chem.611、
121（1958））を用いた。−10ないし15℃で、硫化水
素ナトリウム−水（6.25ｇ、67.9ミリモル）を含
有けるメタノール溶液（75ml）に、15分にわた
り、２−ブロムヘプトアルデヒド（13.1ｇ、67.9
モル）を含有するメタノール溶液（15ml）を加え
た。反応混合物の温度は、約−10℃に保持され
た。15分間かくはん後、シクロヘキサノン（21.1
ml、204ミリモル）を２分にわたつて添加した。
この溶液を、−10℃でさらに15分間かくはんし、
その時点でアンモニアを導入した。アンモニアを
１時間にわたつて加え、反応混合物を室温まであ
たためた。透明な溶液を水（250ml）中に注ぎ、
エーテル（３×200ml）で抽出した。有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ真空濃縮し、蒸
留（115−125°／．15mm）して、10ｇ（66％）の
２，２−ペンタメチレン−５−ペンチル−３−チ
アゾリンを得た。IR（CHCl3）2900、2830、
1648、1530；NMR（ｄ、CDCL3）0.68−2.9
（21H、ｍ、CH2、CH3）、4.15−4.50（1H、ｍ、
CHS）、7.2（1H、ｄ、CHN）。 実施例 28 １Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘ
キサヒドロ−２−オキソ、（3aα，4β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−オキソ−１−ペンチル、エチルエステ
ル（1α，7β，7aα）（358mg、1.14モル）を含有す
るメタノール溶液（20ml）に、水（20ml）中の水
酸化カリウム（75mg、1.14ミリモル）を加えた。
この溶液を室温で３時間かくはんし、真空濃縮
し、酢酸エチル（200ml）に溶解させ、そして
6NHCL（50ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮して、粗製の3H，5H−イミダゾ〔１，５ｃ〕
チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−
３，３−ジメチル−５−オキソ−１−ペンチル
（1α，7β，7aα）、を330mg得た。IR（KBr）、
3359、2927、1733；NMR（ｄ、DMSO）0.7−2.3
（17H、ｍ、CH2、CH3）、3.0−4.7（3H、ｍ、
CHN、CHS）、6.7−7.03（1H、ｍ、NH）。この
酸を、トリフルオル酢酸（10ml）に溶解させ、酸
化デユーテリウム（．６ml）を加え溶液を45℃に
15時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸
エチル（200ml）に溶解させ、水（２×50ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮し、そして１：１塩化メチレン：エ
ーテルで沈でんさせると、粗製の１Ｈ−チエノ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン、
テトラヒドロ−６−ペンチル−、（3aα，6β，
6aα）が125mg得られた。ヘキサン：塩化メチレ
ン再結晶後に、分析試料、融点247−247.5、を得
た。IR（KBr）3333、2899、1695、NMR（ｄ、
CDCL3）0.62−1.02（3H、ｍ、CH3）、1.11−2.02
（8H、ｍ、CH2）、3.92−4.53（3H、ｍ、CH）、
6.66−6.90（1H、ｍ、NH）、7.30−7.56（1H、ｍ、
NH）。分析C10H16N2O2Sとしての計算値：Ｃ、
52.63；Ｈ、7.02；Ｎ、12.28。実測値：Ｃ、
52.30；Ｈ、7.00；Ｎ、12.28。このラクトン（174
mg、0.76ミリモル）を、０℃でメタノール（15
ml）に溶解させた。硼水素化ナトリウム（114mg、
3.05ミリモル）を加えて、反応混合物を室温まで
あたため、さらに１時間かくはんしてから、真空
濃縮した。残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解さ
せ、水（１×20ml）、ブライン（１×20ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して、白色固体70mgを得た。このものを酢酸
（15ml）に溶解させ、室温（４時間）、40℃（２時
間）および還流温度（３時間）で、亜鉛（過剰）
で処理した。薄層クロマトグラフイー（90：10：
１クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウ
ム）は、１−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾ
ール−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル
（3aα，4β、6aα）の形成を示した。 実施例 29 １Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
２，４−ジオン、テトラヒドロ−６−ペンチル
（3aα，6β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−オキソ−１−ペンチル、エチルエステ
ル（1α，7α，7aα）（629mg、2.0ミリモル）を含
有する５℃のメタノール溶液（20ml）に、水（２
ml）中の水酸化カリウム（129mg、2.0ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間かくはん
し、1NHCLで酸性化してPH３とし、酢酸エチル
（３×100ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過して、真空濃縮すると、白色固体が
得られた。このものを、ヘキサン：エーテルで研
和して、粗製３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕
チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−
３，３−ジメチル−５−オキソ−１−ペンチル
（1α，7α，7aα）を327mg得た。融点210−211℃、
IR（KBr）3359、2927、1733：NMR（DMSO）
0.7−2.3（17H、ｍ、CH2、CH3）、3.0−4.7（3H、
ｍ、CH）、6.7−7.03（1H、ｍ、NH）。分析
C13H22N2O3Sとしての計算値：Ｃ、54.52；Ｈ、
7.74；Ｎ、9.78。実測値：Ｃ、54.50；Ｈ、7.67；
Ｎ、10.05。この酸をトリフルオル酢酸（４ml）
に溶解させ、酸化デユーテリウム（１ml）を加
え、この溶液を室温で２時間かくはんした。反応
混合物を真空濃縮（３×）（トルエンを用い水を
水沸除去した）して、289mgの粗製チオールを得
て、このものを０℃でトリエチルアミン（170ml、
1.22モル）の存在において、乾燥塩化メチレン
（125ml）に加えた。クロル蟻酸エチル（117ml、
1.22ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で２
時間かくはんした。その後溶媒を減圧下で濃縮
し、白色残留物を酢酸エチル（80ml）に溶解させ
た。有機溶液を、水（40ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、
270mgの固体を得た。これを、酢酸エチルから再
結晶させて、110mgの１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕
イミダゾール−２，４−ジオン、テトラヒドロ−
６−ペンチル（3aα，6α，6aβ）を得た。融点177
−180℃、IR（KBr）3125、2890、1786、1670。
分析C10H16N2O2Sとしての計算値：Ｃ、52.63；
Ｈ、7.02；Ｎ、12.28。実測値：Ｃ、52.88；Ｈ、
7.15；Ｎ、12.22 このチオールアセトン（21mg、0.09ミリモル）
を、テトラヒドロフラン（２ml）に溶解させ、
DBU1，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデクｃ
−クエン（1.38μ、0.009ミリモル）を加えて、
溶液を20分間かくはんした。1NHCL（100、0.1
モル）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、エ
チルアセトン（50ml）に溶解させ、水で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、真空濃縮して、21mgの１Ｈ−チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン、テトラ
ヒドロ−６−ペンチル（3aα，6β，6aα）を得た。
有用な新規な中間体に関する。 ビオチンは、高等動物および多くの微生物によ
つて必要とされる水溶性のビタミンである。選択
された酵母菌、糸状菌および細菌によるビオチン
の生合成は、周知である。米国特許第3393129号
には、このビタミンの商業的な生成のための、ス
ポロボロマイセス属の細菌のｄ−ビオチン生成菌
株の使用が報告されている。化学合成は、米国特
許第2489235号；第2489236号；第4029647号およ
び第4124595号に報告されている。 ｄ−ビオチンに対する工業的な要求が増大して
いるので、改良された合成法の追求が続いてい
る。 本発明の中間体の一種は、新規な、式 の化合物である。 式中Ｘは硫黄または酸素であり； R1は−（CH2）4CH3、または −（CH2）3ORまたは−（CH2）5OR（ここでＲは
アルキル基である）、または −（CH2）4CN、または −（CH2）4COOR′（ここでR′はアルキル基また
はフエニル基である）であり； R2およびR3は、一緒になつて、シクロアルキ
ル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2〔Ｙは
硫黄、酸素またはNR″（R″はCOOR〓であり、Ｒ
〓はアルキル基である）である〕であるか、また
はR2およびR3は、別々について、各々アルキル
基、シクロアルキル基またはフエニル基である
が、但しR2およびR3は共にフエニル基ではな
く； R4は、水素、アルキル基、アルコキシアルキ
ル基、シクロアルキル基、モノアルキル基、置換
シクロアルキル基、フエニル基または、モノ−、
ジ−またなトリアルキル置換フエニル基であり；
そして R4が水素であるとき、そ付加塩であり； 上記アルキルおよびアルコキシ基は、１ないし
４個の炭素原子を有し、上記シクロアルキル基
は、５ないし７個の炭素原子を有している。 好適な化合物には、R1が−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOR′（R′はアルキル基である）であ
り；R2およびR3は、一緒になつてシクロアルキ
ル基であるか、または別々について、各々アルキ
ル基であり；そしてR4はアルキル基である化合
物が包含される。これらの化合物のうち特に好適
なのは、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり；R2およびR3が、一緒に
なつてシクロヘキシル基であるかまたは別々につ
いて各々メチル基であり；そしてR4がエチル基
である化合物である。 式のチアゾール類の製造に有用な中間体に
は、式 の化合物が包含される。 式中、R1、R2およびR3は、先に定義した通り
であり； R2およびR3は、一緒になつて、シクロアルキ
ル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2（Ｙは
硫黄、酸素またはNR″であり、R″はCOOR〓で
あり、Ｒはアルキル基である）であるか、また
は R2およびR3は別々について、各々アルキル基、
シクロアルキル基またはフエニル基であるか、但
しR2およびR3は、共にフエニル基ではなく； 上記アルキル基は、１ないし４個の炭素原子を
有し、そして上記シクロアルキル基は３ないし７
個の炭素原子を有している。 また、式の化合物、特に、式中のR1が−
（CH2）4CH3または−（CH2）4COOR′（R′はアルキ
ル基である）であり；そして R2およびR3は、一緒になつて、シクロアルキ
ル基であるか、または R2およびR3は別々について、各々アルキル基
である化合物、の三弗化硼素付加物も、本発明に
包含される。 好適な化合物は、式中のR1が−（CH2）4CH3ま
たは−（CH2）4COOCH3であり；そして R2およびR3が、一緒になつてシクロヘキシル
基であるか、または R2およびR3が、別々について、各々メチル基
である、化合物である。 式の化合物の三弗化硼素付加物を、式 Ｍ〔R4O2C−CH−Ａ〕 の化合物〔式中、Ａは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝
Ｓ、−Ｎ＝Ｓ＝Ｏ、−−CO2R7、または−Ｎ＝Ｃ
（Ｈ）R7（R7はアルキル基またはフエニル基であ
る）であり； Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、亜鉛、
マグネシウムまたはジルコニウムから選択される
金属または式Ｎ（R8）4 +またはＢ（R8）2（ここでR8
は炭素原子１ないし４個を有するアルキル基であ
る）の対イオンであり；そして R4は先に定義した通りである〕 と接触させることにより式の化合物が製造でき
る。 本発明の方法に有用な別の種類の中間体は、式
の新規化合物である。式中、Ｘ、R1、R2および
R3は、先に定義した通りである。 好適には、R1は−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOR′（R′はアルキル基である）であ
り；R2およびR3は一緒になつてシクロアルキル
基であるか、または別々について各々アルキル基
である。特に好適なのは、R1が−（CH2）4CH3ま
たは−（CH2）4COOCH3であり；そしてR2および
R3が一緒になつてシクロヘキシル基であるかま
たは別々について各々メチル基である、化合物で
ある。 本発明の別の中間体は、式 の新規化合物である。式中Ｘ、R1、R2およびR3
は、先に定義した通りであり；そして R5は、−Ｃ（Ｏ）R6または−SO2R6（ここで、R6
（ここでR6はアルキル基、ハロアルキル基、フエ
ニル基または、モノ−またはジ−アルキル置換さ
れたフエニル基またはカンフオリル基であり；上
記アルキル基は、１ないし４個の炭素原子を有し
ており、上記シクロアルキル基は、５ないし７個
の炭素原子を有している。 好適な化合物には、R1が−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOR′（ここでR′はアルキル基である）
であり：R2およびR3は、一緒になつてシクロア
ルキル基であるかまたは別々に、各々アルキル基
であり；そしてR5はアセチル基、メシル基、ト
シル基またはカンフアースルホニル基である、化
合物がある。 特に好適なのは、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり；そしてR2およびR3が、
一緒になつてシクロヘキサンであるか、または
別々について各々メチル基であり；そしてR5が
−SO2R6（ここでR6はｄ−10−カンフオリル基で
ある）である化合物である。 本発明の方法のさらに別の中間体は、式 の新規化合物である。式中、ＸおよびR1は、先
に定義した通りであり、R5は先に定義した通り
または水素である。 好適な化合物は、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり；そしてR5が水素、アセ
チル基、メシル基、トシル基またはカンフアース
ルホニル基である化合物である。特に好適なの
は、R1が−（CH2）4CH3であり、R5がｄ−10−カ
ンフアースルホニル基または水素である化合物で
ある。 本発明の方法のさらに別の中間体は、式 の化合物である。式中、ＸおよびR1は先に定義
した通りであるが、但し、R1が
（CH2）4COOR′であるとき、R′は炭素原子２ない
し４個を有するアルキル基である。 また、式の中間体化合物を環化することによ
つて式の化合物を製造する工程も本発明の方法
に含まれる。 本発明の方法のさらに別の中間体は、式 の化合物である。式中、ＸおよびR1は先に定義
した通りであり、そしてＹは＝Ｏ、式、である
か、またはＹは−Ｈおよび−OH、式、であ
る。 化合物は、また、式のチオラクトンを、反
応に不活性な溶媒中でアルカリ金属硼水素化物と
反応させ、続いて、酸の存在で陽電性の金属で処
理することによつても製造することができる。 Ｘが硫黄である、化合物は、それをプロトン
供与性溶媒中、弱塩基の存在において、ハロアル
コールと接触させることにより、酸素同族体に変
えることができる。 本発明には、さらに、溶液中で式Ａの化合物
をアルカリ金属硼水素化物と接触させた後水を添
加し、得られる式の化合物を、強酸水溶液で、
または塩基の存在で、ハロゲン化アルキル−また
はアリール−スルホニルまたはハロゲン化アシル
で、処理し、そしてこれらの生成物を強酸水溶液
と接触させ、そして、Ｘが硫黄であるときは、ハ
ロアルコールとともに還流させること、より成
る、ビオチンの製造方法が含まれる。得られる化
合物を、加水分解し、酸で処理した後、ジエチル
マロン酸ナトリウムで処理してから、R1基の性
質により加水分解または酸化してビオチンを形成
することができる。 本発明の好適な方法では、ｄ−ビオチンは、式
Ａの酸を(d)−エフエドリンを用いて分割し、得
られる各化合物のジアステレオマー混合物を分離
し、必要な立体異性体をエステル化して、R4が
メチル基である式の化合物を得て、このエステ
ルを硼水素化物、次いで酸と接触させ、そしてＸ
が硫黄であるときは、生ずる二環式チオ尿素をハ
ロアルコールで処理し、そしてR1基の性質を考
えて、適宜に加水分解または酸化を行なつてビオ
チンを形成させることにより製造することができ
る。 本発明は、以下の論議のために言及されている
略図ＡおよびＢに示されたような、上述の中間体
類からのビオチンの合成に関する。これらの略図
中および本出願を通じて与えられる式は、立体異
性体を指示するための一般に認められている約束
に従つている。すなわち、「…」は紙面の向うへ
突入している原子を示し（α−配向）、「〓」は紙
の平面、すなわち分子面自体から手前に突き出て
いる原子を示し（β−配合）そして「〜」はαま
たはβ−配向のどちらかにある置換基を示す。こ
の出願を通じての化合物の番号つけは、路図Ａお
よびＢで与えられた順序に従う。式からまで
の化合物におけるR2、R3およびR4基は、後の反
応段階で続いて除去されるであろう保護基である
ことを認められるであろう。同じように、R5、
R6、Ｒ、R′、R″およびＲは、最終化合物の合
成における中間基である。従つて、先に定義した
通りのR2、R3、R4、R5、R6、Ｒ、R′、R″および
Ｒ置換基を有する中間体は、本発明における使
用には好適であるけれども、そのような置換基の
使用は臨界的ではなく、他の同じような保護基お
よび中間置換基を、本発明のビオチンを得る方法
に用いることができる。例えば、炭素原子約17ま
での高級アルキルまたはシクロアルキル基を、ア
ルキル、ハロ、ニトロまたはアルコキシ基で置換
されたフエニル基、またはナフチル基、のよう
な、置換アリール基とともに、用いることができ
る。 式の、置換された３Ｈ、５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕テラヒドロチアゾール類は、プロト
ン非供与性溶媒中、約−100℃ないし−30℃で、
式の化合物の三弗化硼素付加物（R1、R2およ
びR3は先に定義した通りである）を、式 〔式中、M+は、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、亜鉛、マグネシウムまたはジルコニウムであ
るかまたは式Ｎ（R8）4 +またはＢ（R8）2（ここでR8
は炭素原子１ないし４個を有するアルキル基であ
る）の対イオンであり、Ａは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏまたは
−Ｎ＝Ｃ＝Ｓである〕のエステルエノラートの金
属誘導体と接触させることによつて、製造するこ
とができる。Ａが、定義された通りである化合物
は、本発明に使用するのに好適であるが、しか
し、同様な保護基が、本発明の方法によるビオチ
ンの製造に有用な中間体を製造するために使用で
きることは認められるであろう。例えば、Ａが−
Ｎ＝Ｓ＝Ｏ、−−COOR（Ｒはアルキル基または
−Ｎ＝Ｃ(H)R7であり、R7はフエニル基である）
である化合物である。 さらに特定すれば、R1が−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOR′（ここで、R′はアルキル基であ
る）であり、R2およびR3は、一緒になつてシク
ロアルキル基または−CH2−CH2−Ｎ（R″）−CH2
−CH2−（但しR″は−COORであつて、Ｒは
アルキル基である）であるかまたはR2およびR3
は別々で各々アルキル基、シクロアルキル基また
はフエニル基（但し、R2およびR3は共にフエニ
ル基ではない）であり；そしてR4がアルキル基
またはフエニル基である、式の化合物は、プロ
トン非供与性溶媒、好適にはテトラヒドロフラン
中で、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4CO2R′（但しR′はアルキル基である）であ
り、R2およびR3は上記の通りである、式の化
合物の三弗化硼素付加物を、約−100℃と−０℃
との間の温度、好適には−78℃付近で、式 （式中、〔Ｍ〕は、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、亜鉛またはマグネシウムであるが、最も好
適にはリチウムであり；得られる式の化合物の
Ｘが酸素であるときＡは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏであり、ま
たは上記式の化合物のＸが硫黄であるときはＡ
は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓであり；そしてR4はアルキル基
またはフエニル基である）のエステルエノラート
の金属誘導体と接触させることにより製造するこ
とができる。 この方法によつて製造され得る好適な化合物と
しては、R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり、R2およびR3は、一緒に
なつてシクロアルキル基、好適にはシクロヘキシ
ル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2−（こ
こでＹはNR″であり、R″は−COORであつて、
Ｒはアルキル基、好適にはメチル基またはエチ
ル基である）であり、R2およびR3は別々につい
てアルキル基、好適にはメチル基またはエチル基
であり、そしてR4はアルキル基（好適にはエチ
ル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基）、
アルコキシ基（好適にはエチルメトキシ基）また
はアルキル置換フエニル基（好適には２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メチルフエニル基または２−
メチル−６−ｔ−ブチルフエニル基）またはノル
ボルニル基のようなシクロアルキル基である、化
合物がある。 式の化合物の三弗化硼素付加物は、適当な非
極性溶媒、好適にはテトラヒドロフラン、中で、
温度約−78℃ないし30℃、好適には約０℃、で、
上述の式のチアゾリンと事実上等モル量の三弗
化硼素ジエチルエーテルとを結合させることによ
つて製造することができる。 このエステルエノラートの金属誘導体は、適当
な非極性溶媒、好適にはテトラヒドロフラン中、
約−100℃と10℃の間の温度、好適には−78℃、
でイソシアナト酢酸アルキルと金属ジアルキルア
ミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド、
（このものはジアルキルアミン溶液にブチルリチ
ウムを加えることによつて生成される）とを結合
させるような標準方法によつて製造することがで
きる。イソチオシアナト酢酸−アルキルまたは−
フエニルの場合には、金属ジアルキルアミド（好
適にはリチウムジ−イソプロピルアミド）または
金属アルコキシド）好適にはリチウムｔ−ブトキ
シド）のどちらかが、これらのエステルエノラー
トの金属誘導体類を生成させるために用いられる
ことができる。イソチオシアナト酢酸エステル中
に存在するアルキルまたはアリール置換基（R4）
の性質は、形成される式：Ｂの生成物の比に
影響を与える。例えば、イソチオシアナト酢酸メ
チルを用いるときＡ：Ｂの比は1.3：１であ
り、イソチオシアナト酢酸エチルでは、Ａ：
Ｂの比は３：１である。Ａはビオチンの合成に
おける所望の異性体であるから、R4がエチル基
である化合物が好適である。 所望の式Ａの化合物は、標準的なクロマトグ
ラフイー法または再結晶によつて、式Ｂから分
離されることができる。式Ａの化合物は、それ
から先のビオチンの合成に用いられる。 式の３−チアゾリン類は、今度は、公知方法
によつて容易に合成される化合物である式 （ここで、R1は定義の通りである）の２−ブロ
ムアルデヒドを硫化水素ナトリウムと結合させた
後、式 （ここで、R2およびR3は定義の通りである）の
カルボニル化合物と結合させ、次いでアンモニア
を添加する、チール（Thiel）、アシンガー
（Ashinger）およびシユミーデル（Schmiedel）
の方法（Liebigs Ann.Chem.611、121（1958））に
従つて製造されることができる。 この方法で製造することのできる式の化合物
は、例えば、R1が好適には−（CH2）4CH3または
−（CH2）4COOCH3であり：そしてR2およびR3が
一緒になつて好適にはシクロヘキシル基であるか
またはR2およびR3が別々で各々メチル基である、
化合物である。 ｄ−ビオチンの合成に必要とされる式Ａの化
合物の所望のエナンチオマーは、R4＝Ｈである
Ａのラセミ混合物の分割によつて得ることがで
きる。全工程は、例えば、イミン付加反応で得ら
れたラセミ エステルＡを鹸化して、ラセミ酸
を形成させることによつて達成されることがで
き、このラセミ酸は鏡像異性の塩基で処理される
ときジアステレオマーの塩に分離されることがで
きる。一旦分離されたこの塩は、光学的に純粋な
式Ａのエステルに変えられ得る、さらに特定す
ればラセミ体のエステルＡ（R4＝CH2CH3）
は、メタノールまたはテトラヒドロフランのよう
な極性溶媒中で、水酸化ナトリウムのようなアル
カリ水酸化物物で処理することによつて鹸化され
て、相当する式Ａ（R4＝Ｈ）のラセミ酸とされ
ることができる。式Ａのラセミ酸を、エーテル
のような極性溶媒中で、ｄ−エフエドリンのよう
な光学的に純粋な塩基で処理すると、光学的に純
粋な形で結晶化させられることのできる固体が生
ずる。この塩を、例えば、メタノール性塩化水素
のような酸の存在で、アルコール性溶媒で処理す
ると、R4がメチル基である式Ａの光学的に純
粋なエステルが生ずる。 式の化合物である。７−ヒドロキシメチル−
３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕テトラヒドロ
チアゾール類は、R4が好適にはエチル基または
メチル基である式Ａのエステルを、極性溶媒、
好適にはメタノール、エタノールまたはテトラヒ
ドロフラン、中で、硼水素化物誘導体、例えばア
ルカリ金属硼水素化物（ここでアルカリ金属は好
適にはナトリウムである）と、−10℃ないし25℃
の温度で約１−５時間接触させ、続いて水を添加
することにより製造されることができる。 別法として、光学的に純粋な式Ａの酸は、ジ
ボランで還元されて直接を生成することができ
る。 その後、式の化合物は、中間体Ｖを経て、直
接、式のビオチン環構造に変えられることがで
きる。例えば、アルコールは、高められた温度
で強酸で処理されて、直接が生成される。特
に、R1が−（CH2）4CH3または−（CH2）4CO2Hで
あり、ＸがＯまたはＳである、式の化合物は、
R1が−（CH2）4CH3または−（CH2）4CO2R′（但し
R′は好適にはメチル基である）であつて、R2お
よびR3が、一緒になつてシクロヘキシル基であ
るかまたは別々になつてアルキル基（好適にはメ
チル基）である。アルコールを、温度約40°な
いし105℃で、反応が実質的に完了するまで水性
トリフルオル酢酸またはメタンスルホン酸と接触
させることによつて製造されることができる。 別法として、式の化合物は、塩基（好適には
トリアルキルアミン）の存在において、式の化
合物を、極性溶媒中でハロゲン化−スルホニルま
たは−アシルと接触させることによつて、式の
化合物に変えられることができる。 こうして、R5がSO2R6またはCOR6（ここでR6
はアルキル基またはハロアルキル基、最も好適に
はメチル基、トリル基またはカンフオリル基であ
る）である式の化合物は、（R1は−
（CH2）4CH3または−（CH2）4CO2R′であり、R2お
よびR3は一緒になつてシクロヘキシル基である
かまたは別々についてアルキル基、好適にはメチ
ル基、である）を、塩化メチレンのような溶媒
中、温度約−78°ないし25℃で、トリエチルアミ
ンおよび適当な塩化スルホニルと接触させること
によつて、製造される。ラセミ体のを光学的に
活性な塩化スルホニルで処理するときは、ジアス
テレオマー混合物が得られ、このものを分離する
と、所望の鏡像異性の、光学的に純粋な式の化
合物が得られる。例えば、R5がSO2R6でありR6
がｄ−またはｌ−10−カンフオリル基であり、
R1が（CH2）4CH3であり、R2およびR3が、一緒
になつてシクロヘキシル基である、化合物は、
シリカゲルクロマトグラフイーの手段によつて容
易に分離されて、所望の純粋な式のジアステレ
オマーが得られる。 式の化合物はその後、高められた温度で、強
酸中でR5がアシル基またはスルホニル基である
式の化合物を処理することによつてビオチン環
構造に直接変えられる。例えば、R1が
（CH2）4CH3であるのｄ−ビオチン骨格は、R1
が（CH2）4CH3であり、R2およびR3が一緒いな
つてシクロヘキシル基であり、R5がSO2R6であ
り、そしてR6がｄ−10−カンフアーである、必
要な式のカンフアースルホン酸エステルを、温
度約35°ないし105℃で、１ないし24時間、水性ト
リフルオル酢酸で処理することによつて生成され
ることができる。 ＸがＳである式の化合物は、Ｘが硫黄である
相当する式のチオ尿素誘導体を、エタノール、
メトキシエタノールまたはジグライムのような極
性溶媒中で、ハロアルコール、好適にはブロムエ
タノール、と接触させ、そして不活性ガス、好適
には窒素、下で、反応が事実上完了するまで２な
いし24時間、還流させ、その後弱塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩、好適には炭酸ナトリウムの飽
和溶液、で処理することによつて、酸素同族体に
変えられることができる。 ＸがＯであり、R1が（CH2）4CH3である、化合
物の、ビオチンヘの変換は、微生物学的酸化に
よつて達成される。好適な微生物学的酸化は、オ
ギノ（Ogino）外の米国特許第3859167号に示さ
れたものであり、その記載はこの中に参考文献と
して組み入れられている。従つて、R1が
（CH2）4CO2Hであるビオチンは、R1が
（CH2）4CH3であり、Ｘが酸素であるを、細菌
コリネバクテリウム・プリモリオキシダンス
（Corynebacterium primorioxydans）で処理し
て得られる。ＸがＳであり、R1が−（CH2）4CH3
である化合物は、同様に、コリネバクテリウ
ム・プリモリオキシダンス（Corynebacterium
primorioxydans）のような細菌による微生物学
的酸化によつて、ビオチンの硫黄同族体に変えら
れることができる。 R1、R2、R3、R4およびＸが先に定義した通り
である、略図Ｂ中に示されたような、式Ａの相
当するチオラクトンの還元による、式の中間体
化合物の製造のための新規な方法もまた、この中
で示されている。 略図Ｂに示したように、R1が（CH2）4CH3であ
る式Ａのチオラクトンは：R1が−（CH2）4CH3
であり、R2およびR3が各々アルキル基、好適に
はメチル基、であり、そしてR4がアルキル基、
好適にはエチル基、である、式Ａの化合物を、
温度80°ないし120℃、好適は約100℃、で、強酸、
好適には水性トリフルオル酢酸、と接触させる
か； または、式Ａの化合物を極性溶媒、例えば水
性メタノール、中、20℃と35℃の間の温度で約５
ないし12時間、事実上等モル量の塩基、好適には
アルカリ金属水酸化物、と接触させ、続いて水性
酸ハロゲン化物、好適には塩酸を用いて酸性化し
てPH2.0ないし3.0、好適には約2.5、とし；そして 得られるカルボン酸を、45℃と55℃の間の温度
で約６ないし８時間、酸、好適には過剰モル量の
水を含むトリフルオル酢酸、と接触させる；こと
によつて製造することができる。 別法として、式Ａの化合物は： 極性溶媒、例えば水性メタノール、中のＢ
を、温度−0°−10℃で、１ないし２時間、事実上
等モル量の塩基、好適にはアルカリ金属水酸化
物、と接触させ、次いで水性酸ハロゲン化物、好
適には塩酸でPH2.0ないし3.0、好適には約2.5、に
酸性化し； 得られる酸を、温度約15℃−35℃で２ないし３
時間、酸、好適には過剰モル量の水中のトリフル
オル酢酸、と接触させ； 得られるチオールＢを、極性溶媒、好適には
塩化メチレン、中で、塩基性トリアルキル−アミ
ン、好適にはトリエチルアミンと接触させ、続い
て温度約15℃ないし35℃で２ないし３時間、ハロ
ギ酸アルキル、好適にはクロルギ酸エチル、と接
触させてラクトンＢを得て、このものを極性溶
媒、好適にはテトラヒドロフラン中で、例えば非
−核親和性塩基と接触させることによりＡに変
える； ことによつて製造されることができる。 式Ａの中間体化合物は、還元によつて式の
中間体化合物に変えることができる。例えば、
R1が好適には−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3である、式の化合物は、R1が
−（CH2）4CH3または−（CH2）4COOCH3である式
Ａのチオラクトンを、極性溶媒、好適にはメタ
ノール中、温度−10℃ないし25℃、好適には約０
℃、で、約１時間、金属硼水素化物、好適には硼
水素化ナトリウム、と接触させ、そして得られる
半アセタールを酸溶液中で、還元が事実上完了す
るまで12ないし48時間、還流温度で亜鉛金属と接
触させることによつて製造されることができる。 本発明は、次の実施例によつて詳しく説明され
る。しかしながら、本発明は、これらの実施例の
特定的な細部に限定されないことは理解されるべ
きである。 実施例 １ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−オキソ−１−ペンチル−、エチル
エステル（1α，7α，7aα）および（1α，7β，
7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リン（5.58グラム、30.2ミリモル）を含有するテ
トラヒドロフラン溶液（50ml）に、０℃で、１分
かけて三弗化硼素エーテラート（3.70ml、30.2ミ
リモル）を加えた。この溶液を室温まであたため
て、１時間かくはんした後、−78℃に冷却した。
テトラヒドロフラン（300ml）中のジイソプロピ
ルアミン（4.24ml、30.2ミリモル）に、−78℃で、
2.3Mm−ブチルリチウム（13.1ml、30.2ミリモ
ル）を加えて、60分間かくはんすることによつて
ジイソプロピルアミドを製造した。この溶液に、
１分かけて、イソシアアノ酢酸エチル（3.90グラ
ム、30.2ミリモル）を滴加した。この溶液を、−
78℃で５分間かくはんしてから、１分間かけて三
弗化硼素−チアゾリン溶液に加えた。混合物を、
−78℃で２時間かくはんし、徐々に室温まであた
ため、さらに１時間かくはんした。反応混合物を
濃縮した。酢酸エチルを加えて、この有機溶液を
0.5NHClで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空濃縮した。この粗生成物を、シリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフイー（溶離剤塩化メ
チレン：エーテル、３：２）によつて精製して、
３Ｈ、５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−
７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチ
ル−５−オキソ−１−ペンチルエチルエステル
（1α、7α、7aα）融点71−73°、IR（KBγ）3267、
2926、1731、1704；NMR（ｄ、CDCL3）0.6−2.4
（20H、ｍ、CH3、CH2）3.2−3.7（1H、ｍ、
CHS）、3.9−4.6（4H、ｍ、CHN、CHN、
OCH2）5.1−5.4（1H、ｍ、NH）分析
C15H26O3N2Sとしての計算値：Ｃ、57.32；Ｈ、
8.28；Ｎ、8.92、実測値：Ｃ、56.97；Ｈ、8.12；
Ｎ、8.87；および３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ
−３，３−ジメチル−５−オキソ−１−ペンチル
−、エチルエステル（1α，7β，7aα）、融点74−
75℃、IR（KBr）3280、3926、1731、1705；
NMR（ｄ、CDCL3）0.66−2.25（20H、ｍ、
CH3CH2）3.0−3.5（1H、ｍ、CHS）、3.9−4.6
（4H、ｍ、CHN、CHN、OCH2）、5.3−5.6（1H、
ｍ、NH）、分析C15H26O3N2Sとしての計算値：
Ｃ、57.32；Ｈ、8.28；Ｎ、8.92；Ｓ、10.19；実
測値：Ｃ、57.47；Ｈ、8.28；Ｎ、8.97；Ｓ、
10.18を含有する、生成物混合物（１：１）4.69
ｇ（50％）を得た。 実施例 ２ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−チオキソ−１−ペンチル−、エチル
エステル（1α，7α，7aα）および（1α，7β，
7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リン（860mg、4.65ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（20ml）に溶解させて、０℃に冷却した。三
弗化硼素エーテレート（ .510ml、4.65ミリモル）
を、１分かけて添加した。この溶液を約1.25時間
室温まであたため、その後、−78℃に冷却した。
分離フラスコ中に、ジイソプロピルアミン（ .65
２ml、4.65ミリモル）を入れ、続いてテトラヒド
ロフラン（10ml）を入れた。この溶液を、−78℃
に冷却した。1.5Mのブチルリチウム（3.1ml、
4.65ミリモル）を、５分かけて添加した。この溶
液を、−78°で１時間かくはんした。この溶液に、
５分かけて、テトラヒドロフラン（５ml）中のイ
ソチシアナト酢酸エチル（674mg、4.65モル）を
加えた。溶液を−78°で25分間かくはんし、それ
から三弗化硼素チアゾリン溶液に加えた。この溶
液を−78°で２時間かくはんし、酢酸（266ml、
4.66ミリモル）で反応を停止させた。この溶液を
室温まであたため、真空濃縮し、塩化メチレンに
溶解させた。この有機溶液を水性重炭酸塩で洗浄
し、MgSO4上で乾燥させ濃縮して、黒色の油を
得た。このものをPH９のシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフイー（溶離剤塩化メチレン：エーテ
ル、20：１）によつて精製すると、３Ｈ，５Ｈ−
イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン
酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオ
キソ−１−ペンチル；エチルエステル（1α、7α、
7aα）、278mg（18％）（このものは、メタノール
再結晶後に針状物を形成した）、融点123−124.5、
IR（KBr）3207、2933、1743、NMR（ｄ、
CDCL3）0.6−2.4（20H、ｍ、CH2、CH3）、3.2−
3.8（1H、ｍ、CHS）、4.0−4.8（4H、Ｍ、CHN、
CH2−Ｏ）、6.8−7.0（1H、ｍ、NH）、分析、
C15H26O2N2S2としての計算値：Ｃ、54.51；Ｈ、
7.93；Ｎ、8.48、実測値：Ｃ、54.44；Ｈ、7.80；
Ｎ、8.62；および、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，
５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒド
ロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ−１−ペン
チル；エチルエステル（1α，7β，7aα）752mg
（49％）（このものはエーテルから結晶化された）、
融点106−107℃、IR（KBr）3437、2925、1743；
NMR（ｄ、CDCl3）0.6−2.6（20H、ｍ、CH2、
CH3）、3.0−3.6（1H、ｍ、CHS）、4.0−4.9（4H、
ｍ、CHN、CH2O）、6.3−6.5（1H、ｍ、NH）、
分析、C15H26O2N2S2としての計算値：Ｃ、
54.51；Ｈ、7.93；Ｎ、8.48、実測値Ｃ、54.23；
Ｈ、7.71；Ｎ、8.63、を含有する生成物混合物が
1.030ｇ（67％）得られた。 実施例 ３ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボ
エトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソ、メ
チルエステル、（1α、7α、7aα）および（1α、
7β、7aα） ０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（50ml）中の
２，２−ジメチル−３−チアゾール−５−ペンタ
ン酸、メチルエステル（5.77ｇ、23ミリモル）
に、１分かけて三弗化硼素エーテレート（2.82
ml、23ミリモル）を加えた。この反応混合物を、
室温まであたため、１時間かくはんし、そして−
78℃まで冷却した。室温でテトラヒドロフラン
（150ml）中のジイソプロピルアミン（3.23ml、23
ミリモル）を含有する添加ロートに、2.3Mのブ
チルリチウム（10ml、23ミリモル）を加えた。こ
の溶液を室温で15分間かくはんしてから、−78℃
まで冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン
（10ml）中のイソシアナト酢酸エチル（2.97ｇ、
23ミリモル）を一度に加えた。この溶液を６分間
かくはんしてから、三弗化硼素−チアゾリン溶液
に加えた。得られる溶液を−78°で２時間かくは
んし、室温まであたため、約20分間かくはんし
た。反応混合物を濃縮して、酢酸エチルに溶解さ
せ、そして0.5Nの塩酸溶液で抽出した。水性層
を酢酸エチル（３×）で逆抽出した。有機物をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮して、9.8グラムの粗生成物を得た。こ
のものを、塩化メチレン：ジエチルエーテル
（３：２）を用いるシリカゲル330グラム上のクロ
マトグラフにかけると、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペンタン酸、テト
ラヒドロ−７−カルボエトキシ−３，３−ジメチ
ル−５−オキソ；メチルエステル、（1α，7α，
7aα）（油）IR（CHCl3）3444、2926、1726；
NMR（ｄ、CDCL3）1.1−2.1（15H、ｍ、CH2、
CH3）、2.2−2.6（2H、ｍ、CHCH 2）、3.3−3.6
（1H、ｍ、CHS）、3.7（3H、Ｓ、OCH3）、4.0−
4.6（4H、ｍ、CHN、OCH2）、5.1−5.3（1H、ｍ、
NH）、分析、C16H26O5N2Sとしての計算値：Ｃ、
53.61；Ｈ、7.31；Ｎ、7.81；Ｓ、8.94、実測値：
Ｃ、53.32；Ｈ、7.26；Ｎ、8.06；Ｓ、8.57；およ
び３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボエ
トキシ−３，３−ジメチル−５−オキソ−メチル
エステル、（1α、7β、7aα）、融点89−90℃、IR
（KBr）3242、2928、1746、1700；NMR（ｄ、
CDCL3）0.63−2.1（15H、ｍ、CH2、CH3）、2.13
−2.6（2H、ｍ、CHCH2）、3.1−3.5（1H、ｍ、
CHS）、3.7（3H、ｓ、OCH3）、3.9−4.6（4H、ｍ、
CHN、OCH2）；4.9−5.2（1H、ｍ、NH）。分析、
C16H26O5N2Sとしての計算値：Ｃ、53.61；Ｈ、
7.31；Ｎ、7.81；Ｓ、8.94。実測値：Ｃ、53.81；
Ｈ、7.52；Ｎ、7.75；Ｓ、8.88、を含有する生成
物混合物（１：１）が3.05ｇ（37％）得られた。 実施例 ４ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボ
エトキシ−３，３−ジメチル−５−チオキソ、
メチルエステル（1α、7α、7aα）および（1α、
7β、7aα） 窒素雰囲気下、−４℃で、２，２−ジメチル−
３−チアゾリン−５−ペンタン酸、メチルエステ
ル（11.17ｇ、48.8ミリモル）を含有する乾燥テ
トラヒドロフラン溶液（100ml）に、２分にわた
つて、三弗化硼素エーテレート（6.00ml、48.78
ミリモル）を滴加した。内部温度は０℃以上には
上昇しなかつた。この反応混合物を、−4°ないし
０℃で15分間かくはんした。氷浴を除き、反応混
合物を45分間かくはんしてから、−75℃まで冷却
した。 リチウムｔ−ブトキシド（4.10グラム、51.22
ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン（150ml）
に溶解させ、溶液を−75℃に冷却した。イソチオ
シアナト酢酸エチル（7.07グラム、48.78ミリモ
ル）を、冷ジヤケツト付添加ロート（−75℃）中
の乾燥テトラヒドロフラン（50ml）に溶解させ、
６ないし７分かけてリチウムｔ−ブトキシド溶液
に加えた。内部温度は、−71℃を超えなかつた。
こ溶液を、この添加に続いて10分間かくはんし
た。ポリエチレン管をこの陰イオン溶液にさし込
み、陰イオンをイミン／三弗化硼素溶液内に押し
込むために、窒素を用いた。この添加は、１分よ
り短い時間で行なつた。最終反応混合物の内部温
度は−75°から−65°まで上昇した。この反応混合
物を、−75℃で1.5時間かくはんした後、テトラヒ
ドロフラン（５ml）中の酢酸（2.8ml、48.78ミリ
モル）で反応を停止させた。褐色の反応混合物は
淡橙色にねつた。有機溶媒を真空除去し、残留物
を900mlの酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリ
ウム溶液５×200ml、次いでブライン１×200ml、
で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、そして真空濃縮して、18.22グラ
ムの生成物を得た。粗生成物を、PH９の緩衝化し
たシリカゲル上のカラムクロマトグラフイー（溶
離剤 塩化メチレン：エーテル98：２）によつて
精製して、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−
カルボエトキシ−３，３−ジメチル−５−チオキ
ソ、メチルエステル（1α、7α、7aα）（このもの
をヘキサンから再結晶させると固体が得られた）、
融点55−55.5℃。IR（KBr）3211、2929、1740；
NMR（ｄ、CDCL3）1.1−2.6（17H、ｍ、
CH2CH3、CH2、CCH3）、3.1−3.6（1H、ｍ、
CHS）、3.7（3H、ｓ、OCH3）、3.9−4.8（4H、ｍ、
CHN、OCH2）、6.5（1H、ｍ、NH）。分析、
C16H26N2O4S2）としての計算値：Ｃ、51.34；
Ｈ、6.95；Ｎ、7.49。実測値：Ｃ、51.23；Ｈ、
6.86；Ｎ、7.26；および３Ｈ、５Ｈ−イミダゾ
〔1.5ｃ〕チアゾール−１−ペンタン酸、テトラヒ
ドロ−７−カルボエトキシ−３，３−ジメチル−
５−チオキソ−メチルエステル〔1α，7β，7aα）
（このものはヘキサンからの再結晶で固体を与え
た）、融点76−78℃、IR（KBr）3439、3411、
2940、1740；NMR（ｄ、CDCl3）、1.1−2.7（17H、
ｍ、CH2CＨ 3、CH2、CCH3）、3.1−3.6（1H、ｍ、
CHS）、3.7（3H、ｓ、OCH3）、3.9−4.9（4H、ｍ、
CHN、OCH2）、5.9−6.3（1H、ｍ、NH）。分析
C16H26N2O4S2としての計算値：Ｃ、51.34；Ｎ、
6.95；Ｎ、7.49。実測値：Ｃ、51.09；Ｈ、6.88；
Ｎ、7.52；を含有する生成物混合物（１：2.5）
が14.80ｇ（81％）得られた。 実施例 ５ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル−、２，
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフエニル
エステル（1α、7α、7aα）および（（1α、7β、
7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよび２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フエニル−２−イソチオシアナトアセテートを含
む、実施例２の方法と同じ方法によつて３Ｈ，５
Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕−チアゾール−７−カ
ルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５
−チオキソ−１−ペンチル−２，６−ジ−ｔ−ブ
チル−４−メチルフエニルエステル、（1α、7α、
7aα）、融点87−95℃、IR（KBr）3189、2958、
1762；NMR（ｄ、CDCL3）0.6−1.7（29H、ｍ、
Ｃ（CH3）3、−ＣＨ 2、CH2−ＣＨ 3）、1.9（3H、ｓ、
CCH3）、2.2（3H、ｓ、CCH3）、2.3（3H、ｓ、フ
エニルメチル）、3.2−3.8（1H、ｍ、CHS）、4.3−
4.9（2H、ｍ、CHN）、6.9（1H、bs、NH）、7.1
（2H、bs、Ar−Ｈ）。分析C28H44N2O2S2として
の計算値：Ｃ、66.62；Ｈ、8.79；Ｎ、5.55。実測
値：Ｃ、66.60；Ｈ、8.88；Ｎ、5.52；およびＨ，
５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カ
ルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５
−チオキソ−１−ペンチル−、２，６−ジ−ｔ−
ブチル−４−メチルフエニルエステル（1α，7β，
7aα）、融点149−151。IR（KBr）3447、3177、
2958、2924、1760；NMR（ｄ、CDCL3）0.57−
2.2（35H、ｍ、Ｃ（ＣＨ 3）3、−ＣＨ 2、−CH2−ＣＨ
３、Ｃ（ＣＨ 3）2）、2.3（3H、ｓ、Ar−Ｈ）、3.6−
4.2（1H、ｍ、CHS）、4.3−5.0（2H、Ｍ、CHN）、
6.3−6.6（1H、ｍ、NH）、7.1（2H、bs、Ar−
Ｈ）、分析、C28H44N2O2S2としての計算値：Ｃ、
66.62；Ｈ、8.79；Ｎ、5.55。実測値：Ｃ、
66.56；Ｈ、8.61；Ｎ、5.60；を含有する１：５混
合物を得た（90％収率）。 実施例 ６ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペ
ンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、
−エチルエステル（1α，7β，7aα） ２，２−ペンタメチレン−５−ペンチル−３−
チアゾリン（123ｇ、548モル）を含有する乾燥テ
トラヒドロフラン溶液（600ml）に、窒素雰囲気
下、−２℃で、10分間かけて、三弗化硼素エーテ
レート（67ml、548モル）を加えた。反応混合物
を、0°で15分間かくはんした。氷浴を除去し、反
応混合物を45分間かくはんしてから、−78℃に冷
却した。リチウムｔ−ブトキシド（48.5ｇ、603
モル）を、乾燥テトラヒドロフラン（800ml）に
溶解させ、この溶液を−78℃まで冷却した。イソ
チオシアナト酢酸エチル（87.5ｇ、603モル）を、
冷却ジヤケツトをつけた添加ロート（−78℃）中
で乾燥テトラヒドロフラン（250ml）に溶解させ
てから、７ないし８分かけて、リチウムｔ−ブト
キシド溶液に加えた。内部温度は、−68℃を超え
なかつた。この溶液をさらに17分かくはんし、こ
の時点でポリエチレン管を用い、正の窒素圧をか
けて、陰イオンおよびイミン／三弗化硼素（−78
℃）溶液を押した。この添加は約３分内におこつ
た。内部温度は−78°から−55℃まで上昇した。
反応混合物を、−78℃で1.75時間かくはんしてか
ら、テトラヒドロフラン（40ml）中の酢酸（36
ml、0.603モル）を用いて反応を停止させた。反
応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル
（3.25リツトル）に溶解させ、そして、ブライン
水溶液および飽和重炭酸ナトリウムの１：１混合
物（２リツトル）、次いでブライン水溶液（１リ
ツトル）で洗浄した。有機分を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、212ｇの
油性固体を得た。ヘキサン：エーテル（12：１）
研和すると、主として３Ｈ，５Ｈ（１，５ｃ〕チ
アゾール−７−マルボン酸、テトラヒドロ−３，
３−ペンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチ
ル、−メチルエステル（1α，7β、7aα）。88.1ｇが
得られた。この母液をさらに研和して別に18.7ｇ
を得た。分析試料、融点121−122℃を、四塩化炭
素再結晶後に得た。IR（KBr）3429、2930、
17413NMR（ｄ、CDCl3）0.8−2.2（22H、ｍ、
CH2、CH3）、2.8−3.8（3H、ｍ、CHS、CCH2）、
4.1−4.9（4H、ｍ、OCH2、CHN）、6.5（1H、bs、
NH）、分析、C18H30N2O2S2としての計算値：
Ｃ、58.38；Ｈ、8.11；Ｎ、7.57。実測値、Ｃ、
58.18；Ｈ、7.98；Ｎ、7.74。 実施例 ７ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−カルボ
エトキシ−３，３−ペンタメチレン−５−チオ
キソ、エチルエステル、（1α，7β，7aα） 窒素雰囲気下、−10℃で、２，２−ペンタメチ
レン−３−チアゾリン−５−ペンタン酸、メチル
エステル（10.12ｇ、37.6ミリモル）を含有する
乾燥テトラヒドロフラン溶液（40ml）に５分間に
わたり、三弗化硼素エーテレート（4.63ml、13.6
ミリモル）を加えた。この反応混合物を、0°で15
分間かくはんした。氷浴を除去し、反応混合物を
45分間かくはんしてから、−78℃に冷却した。リ
チウムｔ−ブトキシド（3.31ｇ、41.4ミリモル）
を、乾燥テトラヒドロフラン（50−75ml）に溶解
させ、この溶液を−78℃に冷却した。イソチオシ
アナト酢酸エチル（6.0ｇ、41.4ミリモル）を、
冷却ジヤケツトで包んだ添加ロート（−78℃）中
の乾燥テトラヒドロフラン（240ml）に溶解させ
てから、10分にわたつてリチウムｔ−ブトキシド
溶液に加えた。内部温度は、−68℃を超えなかつ
た。この溶液をさらに15分間かくはんし、この時
点でポリエチレン管を用いて正の窒素圧をかけて
陰イオンをイミン／三弗化硼素（−78℃）溶液に
押し込んだ。洗浄を含む添加は約３分以内に行わ
れた。この反応混合物を−78℃で1.75時間かくは
んし、その後テトラヒドロフラン（２ml）中の酢
酸（2.5ml、41.4ミリモル）を用いて反応を停止
させた。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸
エチル（250ml）に溶解させ、そして、ブライン
水溶液および飽和重炭酸ナトリウムの１：１混合
物（150ml）、続いてブライン水溶液（75ml）で洗
浄した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮して、15.6ｇの赤褐色油を
得た。このものを、ヘキサン：エーテル（10：
１）溶液で数回研和して、主に、３Ｈ，５Ｈ−イ
ミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペンタン
酸、テトラヒドロ−７−カルボエトキシ−３，３
−ペンタメチレン−５−チオキソ、エチルエステ
ル（1α，7β，7aα）が８ｇ得られた。四塩化炭素
再結晶から、分析試料、融点84−87°、を得た。
IR（KBr）3434、2930、1740、1446、1417、
NMR（ｄ、CDCl3）1.05−2.2（19H、ｍ、CH2、
Ｃ−CH3）、2.2−2.6（2H、ｍ、CH2）、3.2−3.6
（1H、ｍ、CHS）、3.8（3H、ｓ、OCH3）、4.2−
5.0（4H、ｍ、CHN、OCH2）、6.2−6.35（1H、
bs、NH）。 実施例 ８ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル；−メト
キシエチルエステル（1α，7α，7aα）および
（1α，7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよびイソチオシアナト酢酸メトキシエチル
を包含する。実施例２と同じ方法で、PH９シリカ
ゲルクロマトグラフイー（溶離剤98：２塩化メチ
レン：エーテル）後に、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テト
ラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ−１
−ペンチル；メトキシエチルエステル（1α，7α，
7aα）、融点69−70℃。IR（KBr）3437、2926、
1756、NMR（ｄ、CDCL3）0.6−2.2（17H、ｍ、
CH2、ＣCH 3）、3.2−3.8（6H、ｍ、ＣＨＳ、OC
Ｈ2、OCH3）4.1−4.8（4H、ｍ、CHN、OCH2）、
6.6−6.8（1H、bs、NH）。分析、C16H28N2S2O3
としての計算値：Ｃ、53.30；Ｈ、7.83；Ｎ、
7.77。実測値：Ｃ、53.18；Ｈ、7.56；Ｎ、7.83；
および３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕−チア
ゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３
−ジメチル−５−チオキソ−１−ペンチル、メト
キシエチルエステル（1α，7β，7aα）、融点75−
77°。IR（KBr）3437、2926、1756；NMR（ｄ、
CDCl3）0.6−2.4（17H、ｍ、ＣＨ 2、CCH3）3.0−
3.8（6H、ｍ、CHS、OCＨ 2、OCH3）、4.1−5.0
（4H、ｍ、CHN、OCH2）、6.7−7.0（1H、bs、
NH）、分析、C16H28N2S2O3としての計算値：
Ｃ、55.30；Ｈ、7.83；Ｎ、7.77、実測値：Ｃ、
53.08；Ｈ、7.70；Ｎ、7.87、を含有する１：2.9
混合物（85％）を得た。 実施例 ９ ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル、ｎ−プ
ロピルエステル、（1α，7α，7aα）および
（1α，7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよびイソチオシアナト酢酸ｎ−プロピルを
包含する、実施例２の方法と同じ方法で、PH９の
シリカゲルクロマトグラフイー（溶離剤95：５塩
化メチレン：エーテル）後に、３Ｈ，５Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、
テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ
−１−ペンチル：ｎ−プロピルエステル（1α，
7α，7aα）、融点55−56℃ IR（KBr）3278、
2928、1744；NMR（ｄ、CDCL3）0.7−2.3（22H、
ｍ、ＣＨ 2、ＣＣH3、CH2 ＣH3）、3.2−3.7（1H、
ｍ、CHS）、4.0−4.8（4H、ｍ、ＣＨＮ、OCH2）、
6.5（1H、bs、NH）、分析C16H28N2S2O2としての
計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、8.19；Ｎ、8.13実測値：
Ｃ、55.81；Ｈ、8.03；Ｎ、8.06、および３Ｈ，５
Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カル
ボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−
チオキソ−１−ペンチル；ｎ−プロピルエステル
（1α，7β，7aα）、融点64−66℃、IR（KBr）
3438、2926、1739；NMR（ｄ、CDCL3）0.7−2.3
（22N、ｍ、ＣＨ 2、CCＨ 3、CH2CＨ 3）、3.1−3.5
（1H、ｍ、ＣＨＳ）、4.0−4.9（4H、ｍ、ＣＨＮ、
OCＨ 2）、6.6（1H、bs、NH）、分析
C16H28N2S2O2としての計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、
8.19；Ｎ、8.13、実測値：Ｃ、55.71；Ｈ、7.96；
Ｎ、8.08。を含有する、１：３混合物（83％収
率）を得た。 実施例 10 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル；イソプ
ロピルエステル（1α，7α，7aα）および（1α，
7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよびｉ−プロピル−２−イソチオシアナト
アセテートを包含する。実施例２の方法と同じ方
法により、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，
３−ジメチル−５−チオキソ−１−ペンチル−、
ｉ−プロピルエステル（1α，7α，7aα）、融点103
−104℃ IR（KBr）3210、2956、1737NMR（ｄ、
CDCL3）0.6−2.5（23H、ｍ、CH2、CH3）、3.2−
3.7（1H、ｍ、CHS）、4.0−5.4（3H、ｍ、CHN、
CHO）、6.5−6.9（1H、bs、NH）、分析
C16H28N2O2S2としての計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、
8.19；Ｎ、8.13実測値：Ｃ、56.01；Ｈ、8.08；
Ｎ、8.15；および３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５
ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ
−３，３−ジメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル、ｉ−プロピルエステル（1α，7β，7aα）、融
点46−49℃、IR（KBr）3245、2977、2557、
1737。NMR（ｄ、CDCl3）0.7−2.3（23H、ｍ、
CH2、CH3）、3.1−3.6（1H、ｍ、CHS）、4.2
（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、CHO）、4.5−5.4（2H、ｍ、
CHN）、6.7（1H、bs、NH）、分析C16H28N2O2S2
としての計算値：Ｃ、55.78；Ｈ、8.19；Ｎ、8.13
実測値：Ｃ、55.61；Ｈ、7.90；Ｎ、7.97；を含有
する１：３混合物（81％収率）を得た。 実施例 11 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−５−チオキソ−１−ペンチル、−２−
メチル−６−ｔ−ブチルフエニルエステル
（1α，7α，7aα）および（1α，7β，7aα） ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リンおよび２−メチル−６−ｔ−ブチルフエニル
−２−イソチオシアナトアセテートを包含する、
実施例２と同じ方法によつて、３Ｈ，５Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン酸、
テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオキソ
−１−ペンチル−、２−メチル−６−ｔ−ブチル
フエニルエステル（1α，7α，7aα）、融点136−
138℃、IR（KBr）3193、2928、1753：NMR（ｄ、
CDCL3）0.6−1.7（20H、ｍ、ＣＨ 2CH2CH3、Ｃ
（CH3）3）、1.9（3H、ｓ、Ｃ−ＣＨ 3）、2.13（3H、
ｓ、Ar−CH3）、2.2（3H、ｓ、Ｃ−CH3）、3.3−
3.8（1H、ｍ、CHS）、4.4−5.0（2H、ｍ、CHN）、
6.9（1H、bs、NH）、7.1−7.4（3H、ｍ、Ar−
Ｈ）、分析、C24H36N2O2S2としての計算値：Ｃ、
64.25；Ｈ、8.09；Ｎ、6.24、実測値：Ｃ、
64.27；Ｈ、7.93；Ｎ、6.41；および３Ｈ，５Ｈ−
イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン
酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−５−チオ
キソ−１−ペンチル−、２−メチル−６−ｔ−ブ
チルフエニルエステル（1α，7β，7aα）、融点142
−144℃ IR（KBr）3217、2925、1745；NMR
（ｄ、CDCl3）0.7−1.8（20H、ｍ、ＣＨ 2、CH2C
Ｈ3、Ｃ（CH3）3）、1.95（3H、ｓ、Ｃ−CH3）、2.1
（3H、ｓ、Ｃ−CH3）、2.15（3H、ｓ、Ar−
CH3）、3.6−4.2（1H、ｍ、CHS）、4.3−4.9（2H、
ｍ、CHN）、6.5（1H、bs、NH）、7.0−7.4（3H、
ｍ、Ar−Ｈ）、分析C24H36N2O2S2としての計算
値：Ｃ、64.25；Ｈ、8.09；Ｎ、6.24、実測値：
Ｃ、64.04；Ｈ、7.93；Ｎ、6.10、を含む、１：３
混合物（90％収率）を得た。 実施例 12 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペ
ンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル
（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペン
タメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、エチ
ルエステル（1α，7β，7aα）（2.0ｇ、5.4ミリモ
ル）を含有するテトラヒドロフラン溶液（30ml）
に、０℃で、2N水酸化ナトリウム（3.1ml、6.2ミ
リモル）を加えた。この溶液を0°で１時間かくは
んし、室温で17時間かくはんを続けた。その後、
酢酸（355ml、6.21モル）を加え、この溶液を真
空濃縮し、酢酸エチル（100ml）に溶解させた。
有機溶液を1NHCl（２×30ml）で抽出し、各水溶
液を酢酸エチルで逆洗した。合わせた有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮
して、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾ
ール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−
ペンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル
（1α，7β，7aα）、NMR（ｄ、CDCl3）．62−2.3
（19H、ｍ、CH2、CH3）、2.6−3.65（3H、ｍ、
CHS、CCH2）、4.05−4.85（2H、ｍ、CHN）、7.3
（1H、bs、NH）、10.65（1H、bs、OH）を、1.83
ｇ（100％）得た。 実施例 13 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペ
ンタメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、
メチルエステルIS（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペン
タメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル（1α，
7β，7aα）（761mg、2.22モル）を含有する、エー
テル溶液（20ml）に、０℃で、99％ｄ−エフエド
リン（371mg、2.22モル）を加えた。この溶液を、
０℃で12時間かくはんして、濾過した。固体をエ
ーテルで洗浄し、乾燥させそしてベンゼンから再
結晶させた。再結晶させた塩を、その後、塩酸
（０℃）で飽和させたメタノール溶液（30ml）中
に加えて、３時間かくはんした。その結果生ずる
溶液を、真空濃縮し、酢酸エチル（50ml）に溶解
させ、2N塩酸（２×30ml）、希重炭酸ナトリウム
（１×30ml）続いてブライン（１×30ml）で洗浄
し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有
機溶液を濾過し、真空濃縮すると、3H，5H−イ
ミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−７−カルボン
酸、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−５
−チオキソ−１−ペンチル、メチルエステルIS
（1α，7β，7aα）、NMR（ｄ、CDCl3）0.7−2.4
（19H、ｍ、CH2、CH3）、2.6−3.6（3H、ｍ、
CHS、Ｃ−CH2）、3.78（3H、ｓ、OCH3）、4.0−
4.9（2H、ｍ、CHN）、6.85（1H、bs、NH）が346
mg（61％）得られた。 実施例 14 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−
７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペ
ンチルIS（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ペン
タメチレン−５−チオキソ−１−ペンチル、メチ
ルエステルIS（1α，7β，7aα）（657mg、1.85ミリ
モル）を含有する１：１テトラヒドロフラン：メ
タノール溶液（８ml）に、硼水素化ナトリウム
（274mg、7.4モル）を加えた。この溶液を、０℃
で1.5時間、そして室温で1.5時間かくはんし、減
圧下で濃縮した。酢酸エチル（75ml）をこの残留
物に加え、有機溶液を．5NHCL（１×40ml）お
よび１：１ブライン：重炭酸ナトリウム溶液（１
×40ml）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ：濾過しそして真空濃縮して、３
Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール、テ
トラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７−ヒド
ロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチルIS
（1α，7β，7aα）NMR（ｄ、CDCl3）0.6−2.2
（19H、ｍ、CH2、CH3）2.7−4.7（7H、ｍ、CH2
−Ｏ、CHN、CHS、OH、Ｃ−CH2）、7.05（1H、
bs、NH）を、580mg（100％）得た。 実施例 15 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−７−ヒドロキシメチル−５−チオキ
ソ、メチルエステル（1α，7β，7aα） ０℃で、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−７−
カルボエトキシ−３，３−ジメチル−５−チオキ
ソ、メチルエステル（1α，7β，7aα）（5.64ｇ、
15.08ミリモル）を含有するメタノール溶液（150
ml）に、硼水素化ナトリウム（2.28ｇ、60.32ミ
リモル）を加えた。この溶液を、０℃で1.75時間
かくはんし、そして室温まであたためた（45分）。
反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（300ml）
に溶解させた。この有機溶液を、．2NHCL（70
ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮して３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペンタン酸、テト
ラヒドロ−３，３−ジメチル−７−ヒドロキシメ
チル−５−チオキソ、メチルエステル（1α，7β，
7aα）を5.0ｇ（99％）得た。エーテル再結晶によ
つて、分析試料、融点103−105°、を製造した。
IR（KBr）3411、3199、2927、1731、NMR（ｄ、
CDCL3）0.7−2.6（14H、ｍ、CH2）、3.66（3H、
ｓ、OCH）、2.9−4.9（6H、ｍ、CHN、CHS、
CH2−Ｏ、OH）、6.8−7.1（1H、bs、NH）、分析
C14H24N2O3S2としての計算値：Ｃ、50.60；Ｈ、
7.23；Ｎ、8.43。実測値：Ｃ、50.36；Ｈ、7.08；
Ｎ、8.49 実施例 16 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−７−ヒ
ドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル、（1α，7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−チオキソ−１−ペンチル−、エチルエ
ステル（1α，7β，7aα）（572mg、1.73モル）を、
メタノール（15ml）に溶解させて、０℃まで冷却
した。硼水素化ナトリウム（262mg、6.93モル）
を加え、溶液を、0°で1.75時間かくはんし、室温
にもどした。この反応混合物を真空濃縮し、酢酸
エチル（75ml）に溶解させた。有機溶液を、．
5NHCL（１×40ml）および１：１ブライン：重
炭酸ナトリウム溶液（１×80ml）で抽出じた。有
機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、そして真空濃縮して、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール、テトラヒドロ−３，３
−ジメチル−７−ヒドロキシメチル−５−チオキ
ソ−１−ペンチル（1α，7β，7aα）、486mg（97
％）を得た。メタノール再結晶に続いて、分析試
料、融点112−114℃、を得た。IR（KBr）3351、
2925：（ｄ、CDCL3）0.4−2.5（17H、ｍ、Ｃ−Ｃ
Ｈ2、ＣＨ 3）、3.2−4.8（6H、ｍ、CHS、CHN、
CH2O、OH）、6.9−7.2（1H、ｍ、NH）、分析
C13H24N2OS2としての計算値：Ｃ、54.17；Ｈ、
8.33；Ｎ、9.72、実測値：Ｃ、54.26；Ｈ、8.07；
Ｎ、9.55 実施例 17 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジ
メチル−７−〔〔（メチルスルホニル）オキシ〕
メチル〕−５−オキソ、メチルエステル、（1α，
7β，7aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−７−ヒドロキシメチル−５−オキソ、メチ
ルエステル（1α，7β，7aα）（220mg、．695ミリモ
ル）を含有する塩化メチレン溶液（10ml）に、０
℃で、トリエチルアミン（200μ、1.42モル）、
を加え、次いで塩化メタンスルホニル（621μ
、．775ミリモル）を加えた。この溶液を室温ま
であたためて、１時間かくはんした。追加の塩化
メチレン（50ml）を加え、有機溶液をH2O（１×
30ml）、．5NHCL（１×20ml）、５％重炭酸ナトリ
ウム（１×20ml）およびブライン（１×20ml）で
抽出した。水性層を塩化メチレンで逆洗し、有機
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
そして真空濃縮して、263mg（96％）の、３Ｈ，
５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール−１−ペ
ンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメチル−７
−〔〔（メチルスルホニル）オキシ〕メチル〕−５−
オキソ、メチルエステル（1α，7β，7aα）を得
た。エーテル再結晶によつて分析試料、融点
118.5−119.5℃、を得た。IR（KBr）3305、1732、
1711。NMR（ｄ、CDCL3）1.0−2.0（12H、ｍ、
Ｃ−ＣＨ 2、Ｃ（ＣＨ 3）2）、2.1−2.5（2H、ｔ、
【式】）、3.1（3H、ｓ、【式】）、3.4− 4.6（8H、ｍ、OCH3、CH2−Ｏ、CHN、CHS）、
5.6−5.9（1H、ｍ、NH）。分析C15H26N2O6S2と
しての計算値：Ｃ、45.68；Ｈ、6.60；Ｎ、7.11実
測値：Ｃ、45.90；Ｈ、6.45；Ｎ、7.08 実施例 18 ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−
７−〔〔（ｄ−カンフア−スルホニル）オキシ〕
メチル〕−５−チオキソ−１−ペンチルIS（1α，
7β，7aα） ０℃で、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チ
アゾール、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレ
ン−７−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−
ペンチル（1α，7β，7aα）（3.78ｇ、11.5ミリモ
ル）を含有する塩化メチレン溶液（100ml）に、
トリエチルアミン（1.61ml、11.5モル）を加え、
次いで塩化メチレン（25ml）中の塩化ｄ−カンフ
アースルホニル（2.89ｇ、11.5ミリモル）、を加
えた。この反応混合物を０℃で２時間かくはんし
た。追加の塩化メチレン（400ml）を加えて、反
応混合物をブライン（１×100ml）で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮
して固体を得た。このものを、エーテル：塩化メ
チレン（４：96）を用いる48−63μシリカゲル
500ｇ上のクロマトグラフにかけた。全部で4.46
ｇ（71％）のジアステレオマー生成物を得た。第
一の異性体（2.23ｇ）は、３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ
〔１，５ｃ〕チアゾール、テトラヒドロ−３，３
−ペンタメチレン−７−〔〔（ｄ−カンフアースル
ホニル）オキシ〕メチル〕−５−チオキソ−１−
ペンチルIS（1α，7β，7aα）であつた。〓Ｄ＝＋14.9
（Ｃ＝．01、メタノール）、NMR（ｄ、CDCL3）、．
８（3H、ｓ、CCH3）、1.0（3H、ｓ、CCH3）、．８
−2.5（28H、ｍ、ＣＨ 2、Ｃ−ＣＨ、ＣＨ 2CＨ 3）、
3.25（2H、ｑ、CH2SO2）、3.0−3.7（1H、ｍ、
CHS）、3.7−4.7（4H、ｍ、ＣＨＮ、ＣＨ 2−Ｏ）、
6.28（1H、bs、NH）。 実施例 19 Dl−ビオチン、メチルエステル ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−１−ペンタン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−７−〔〔（メチルスルホニル）オキシ〕メチ
ル〕−５−オキソ、メチルエステル（1α，7β，
7aα）（263mg、0.67ミリモル）を含有するトリフ
ルオル酢酸溶液（10ml）に、酸化デユーテリウム
（．６ml）を加えた。この溶液を45℃に５時間加
熱し（反応はNMRによつて検査した）その後真
空濃縮した。粗製の反応混合物を塩化メチレン
（200ml）に溶解させ、希重炭酸ナトリウム（１×
50ml）、次いでブライン（１×50ml）で抽出した。
水性抽出物を塩化メチレン（100ml）で逆抽出し、
合わせた橙色の抽出物を硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、183mgの粗
製固体を得た。このものを、エーテルで研和し酢
酸エチルから再結晶させると、dl−ビオチンメチ
ルエステルが78mg（43％）得られた。融点127−
129℃、IR（KBr）3225、2941、1751、1718。
NMR（ｄ、DMSO）1.15−1.95（6H、ｍ、CH2）、
2.35（2H、ｔ、CH2−CO）、2.60−3.06（2H、ｍ、
CH2S）、3.08−3.30（1H、ｍ、CHS）、3.65（3H、
ｓ、OCH3）、4.15−4.64（2H、ｍ、CHN）、5.90
（1H、bs、NH）、6.13（1H、bs、NH）、分析
C11H18N2O3Sとしての計算値：Ｃ、51.16；Ｈ、
6.98；Ｎ、10.85実測値：Ｃ、51.17；Ｈ、7.01；
Ｎ、10.85。質量スペクトル：計算値（258、
1038）、実測値（258、1041）。 実施例 20 １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
４−ペンタン酸、ヘキサヒドロ−２−チオキソ
（3aα，4β，6aα）（dl−チオキソビオチン） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７
−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル（1α，7β，7aα）（302mg、．812ミリモル）およ
び水（86ml）を含有するトリフルオル酢酸溶液
（２ml）を、還流温度に1.5時間加熱した後、50℃
まで冷却し、真空濃縮した。エタノール（５ml）
を加え、この溶液を減圧下で再濃縮した。固体残
留物をジイソプロピルエーテルで研和してから、
酢酸エチルで研和して、134mg（64％）の１−Ｈ
−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−４−ペン
タン酸、ヘキサヒドロ−２−チオキソ（3aα，
4β，6aα）、（dl−チオキソビオチン）融点＞250°、
IR（KBr）3407、3291、2939、1694、NMR（ｄ、
DMSO）1.22−1.77（6H、ｍ、CH2）、2.33（2H、
ｔ、Ｊ＝８Hz、CH2−CO）、2.68（1H、ｄ、Ｊ＝
12Hz、CH2S）、2.90（1H、ｑ、JAB＝12Hz、Jax＝
６Hz、CH2S）、3.15−3.25（1H、ｍ、CHS）、4.35
−4.50（1H、ｍ、CHN）4.53−4.64（1H、ｍ、
CHN）、8.21（1H、bs、NH）、8.31（1H、bs、
NH）。分析C10H16N2O2S2としての計算値：Ｃ、
46.15；Ｈ、6.15；Ｎ、10.77実測値：Ｃ、46.52；
Ｈ、6.19；Ｎ、10.48、を得た。 実施例 21 １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４−ペンチル；
3aS（3aα，4β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７
−〔〔（ｄ−カンフアースルホニル）オキシ〕メチ
ル〕−５−チオキソ−１−ペンチルIS（1α，7β，
7aα）（761mg、1.40ミリモル）を、トリフルオル
酢酸（５ml）に溶解させた。水（１ml）を加え、
溶液を約17時間45°に保つた。この反応混合物を
真空濃縮した。白色の固定残物を沸とうしている
酢酸エチル（500ml）に溶解させ、重炭酸ナトリ
ウム水溶液（100ml）を加え、熱い二相系を分離
した。有機分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮し、メタノール研和後に、187
mg（58％）の１−Ｈ−チエノ〔３，４ｄ〕イミダ
ゾール−ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４−ペン
チル3aS（3aα，4β，6aα）、融点262−262.5℃；αD
＝＋133°（Ｃ＝．01、TFA）；IR（KBr）3220、
2919；NMR（ｄ、DMSO）0.68−1.04（3H、ｍ、
CH2CＨ 3）、1.08−1.96（8H、ｍ、Ｃ−CH2）、
2.64−2.98（2H、ｍ、CH2S）、3.05−3.36（1H、
ｍ、CHS）、4.28−4.46（1H、ｍ、CHN）、4.47−
4.70（1H、ｍ、CHN）、8.14（1H、bs、NH）、
8.22（1H、bs、NH）。分析C10H18N2S2としての
計算値：Ｃ、52.17；Ｈ、7.83；Ｎ、12.17。実測
値：Ｃ、51.93；Ｈ、7.44；Ｎ、12.09、を得た。 実施例 22 １Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘ
キサヒドロ−２−チオキソ−４−ペンチル；
3aS（3aα，4β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾー
ル、テトラヒドロ−３，３−ペンタメチレン−７
−ヒドロキシメチル−５−チオキソ−１−ペンチ
ル1S（1α，7β，7aα）（580mg、1.77ミリモル）を、
トリフルオル酢酸（4.6mg）および水（1.2ml）に
溶解させ得られる溶液を、４時間100−105℃に加
熱した。この反応混合物を50℃まで冷却して真空
濃縮した。エタノール（6.0ml）を加え、溶液を
減圧下で再濃縮した。白色残留物を、酢酸エチル
で研和して、267mg（66％）の、１Ｈ−チエノ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘキサヒドロ−２
−チオキソ−４−ペンチル、3aS（3aα、4β、
6aα）を得た。融点262−262.5α25℃ Ｄ＝133°（Ｃ＝．
01、TFA）；IR（KBr）3220、2919；NMR（ｄ、
DMSO）0.68−1.04（3H、ｍ、CH2CＨ 3）、1.0.8
−1.96（8H、ｍ、Ｃ−ＣＨ 2）、2.64−2.98（2H、
ｍ、CH2S）、3.06−3.36（1H、ｍ、CHS）、4.28−
4.46（1H、ｍ、CHN）、4.47−4.70（1H、ｍ、
CHN）、8.14（1H、bs、NH）、8.22（1H、bs、
NH）。 実施例 23 １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル；
（3aα，4β，6aα） １−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
ヘキサヒドロ−２−チオキソ−４−ペンチル
（3aα、4β、6aα）（307mg、1.33ミリモル）を含有
するエタノール溶液（14ml）に、ブロムエタノー
ル（208ml、2.93モル）を加えた。この溶液を20
時間加熱還流させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液
（1.5ml）を加えて、反応物をさらに10分間加熱
し、冷却して、真空濃縮すると、固体残留物が得
られ、このものを酢酸エチル（100ml）に溶解さ
せ、ブライン（２×35ml）とともに振盪した。有
機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮して、白色固体を得た。これを酢酸
エチルから再結晶させると、196mg（69％）の１
−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘキ
サヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル（3aα，
4β，6aα）が得られた。融点144−145℃、IR
（KBr）3175、2899、1709；NMR（ｄ、DMSO）
0.69−1.10（3H、ｍ、CH3）、1.11−1.86（8H、ｍ、
CH2）、2.44−2.96（2H、ｍ、CH2−Ｓ）、2.98−
3.24（1H、ｍ、CHS）、4.02−4.21（1H、ｍ、
CHN）、4.30−4.44（1H、ｍ、CHN）、6.36（1H、
bs、NH）、6.58（1H、bs、NH）；質量スペクト
ル：計算値214、1140、実測値：214、1144。分析
C10H18N2OSとしての計算値：Ｃ、56.08；Ｈ、
8.41；Ｎ、13.08。実測値：Ｃ、56.00；Ｈ、
8.07；Ｎ、12.71。 実施例 24 （dl−ビオチン） dl−チオキソビオチン（255mg、．981モル）お
よびブロムエタノール（140μ、1.98ミリモル）
を含有するジグライム溶液（３ml）を、2.5時間
還流させた（150°）。この溶液を冷却し、希炭酸
ナトリウム（50ml）を加え、そしてこの溶液をヘ
キサン（50ml）で抽出した。水性相のPHを、
6NHCLで1.5に調整し、酢酸エチル（４×100ml）
で抽出した。酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、148
mg（62％）の粗製ビオチン、融点220−223℃、を
得た。このものを水から再結晶させた。IR
（KBr）3279、2899、1724；NMR（ｄ、DMSO）
0.76−1.95（6H、ｍ、Ｃ−CH2）、2.00−2.40（2H、
ｔ、CH2−CO）、2.70−2.98（1H、ｍ、CH2S）、
3.00−3.54（2H、ｍ、CH2S、CHS）、4.00−4.44
（2H、ｍ、CHN）、6.44（1H、bs、NH）、6.55
（1H、bs、NH）、11.8−12.4（1H、bs、OH）、分
析C10H16O3N2Sとしての計算値：Ｃ、49.18；Ｈ、
6.56；Ｎ、11.48；実測値：Ｃ、49.30；Ｈ、
6.23；Ｎ、11.37質量スペクトル：計算値：244、
0880、実測値：244、0925。 実施例 25 ２，２−ジメチル−５−ペンチル−３−チアゾ
リン エム・チール（Ｍ、Thiel）、エフ・アシンガ
ー（F.Asinger）、ケイ・シユミーデル（K.
Schmiedel）、（Liebigs Ann.Chem.611、121
（1958））の方法を用いた。−10℃で、ナトリウム
メトキシド（216.7ｇ、4.01モル）を含有するメ
タノール溶液（３リツトル）に、溶液が飽和する
まで、硫化水素（〜1lb）を加えた。この溶液に
２時間にわたつて、２−ブロムヘプトアルデヒド
（775ｇ、4.01モル）を滴加した。この添加後、反
応の温度を約−10℃に保ち、アセトン（734ｇ、
12.6モル）を10分間にわたつて加え、溶液を約−
10℃でさらに20分間かくはんし、この時点でアン
モニアを1.5時間にわたり添加した。その後、こ
の溶液を水（４リツトル）中に注ぎ、エーテル
（４×１リツトル）で抽出した。合わせたエーテ
ル性抽出物を、ブライン（１×１リツトル）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮
すると、蒸留（70−80°／1.5mm）後に、549ｇ
（74％）の２，２−ジメチル−５−ペンチル−３
−チアゾリンが得られた。NMR（ｄ、CDCl3）
0.6−2.2（11H、ｍ、CH2、CH3）、1.70（6H、ｓ、
Ｃ（CH3）2）、4.3−4.65（1H、ｍ、CHS）、7.10
（1H、ｄ、CHN） 実施例 26 ３−チアゾリン−５−ペンタン酸、２，２ジメ
チル、メチルエステル エム・チール（M.Thiel）、エフ・アシンガー
（F.Asinger）、ケイ・シユミーデル（K.
Schmiedel）、（Liebigs Ann.Chem.611、121
（1958））の方法を用いた。窒素雰囲気下で、メタ
ノール（30ml）にナトリウム（736mg、32ミリモ
ル）を加えて、ナトリウムメトキシド溶液を製造
した。この溶液を、−10℃に冷却し、硫化水素で
飽和させた（〜20分）、この溶液に15分かけて、
５−ブロム−６−ホルミルヘキサン酸、メチルエ
ステル（7.49ｇ、32ミリモル）を滴加した。反応
温度を−10℃より低く保つた。この溶液を、−10
℃でさらに５分間かくはんし、この時点でアセト
ン（８ml）を加えた。反応物を−10℃で10分間か
くはんし、この時点でアンモニアを導入した。反
応温度が25℃を超えないようにした。反応混合物
は透明になり、アンモニアを約40分間この溶液内
にバルブさせた。その後水（100ml）を加え、こ
の溶液をエーテル（４×100ml）で抽出した。有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し真
空濃縮すると、蒸留後（116−125°／．25mm）に、
6.19ｇ（85％）の３−チアゾリン−５−ペンタン
酸、２，２−ジメチル、メチルエステルが得られ
た。IR（CHCL3）2944、1734、1648、NMR（ｄ、
CDCL3）1.2−2.1（12H、ｍ、Ｃ−CH2、Ｃ
（CH3）2）、2.2−2.5（2H、ｍ、CH2CO）、3.7（3H、
ｓ、OCH3）、4.2−4.7（1H、ｍ、CHS）、7.0−7.2
（1H、ｍ、CHN）。 実施例 27 ２，２−ペンタメチレン−５−ペンチル−３−
チアゾリン エム・チール（M.Thiel）、エフ・アシンガー
（F.Asinger）、ケイ・シユミーデル（K.
Schmiedel）、の方法（Liebigs Ann.Chem.611、
121（1958））を用いた。−10ないし15℃で、硫化水
素ナトリウム−水（6.25ｇ、67.9ミリモル）を含
有けるメタノール溶液（75ml）に、15分にわた
り、２−ブロムヘプトアルデヒド（13.1ｇ、67.9
モル）を含有するメタノール溶液（15ml）を加え
た。反応混合物の温度は、約−10℃に保持され
た。15分間かくはん後、シクロヘキサノン（21.1
ml、204ミリモル）を２分にわたつて添加した。
この溶液を、−10℃でさらに15分間かくはんし、
その時点でアンモニアを導入した。アンモニアを
１時間にわたつて加え、反応混合物を室温まであ
たためた。透明な溶液を水（250ml）中に注ぎ、
エーテル（３×200ml）で抽出した。有機抽出物
を硫酸マグネシウム上で乾燥させ真空濃縮し、蒸
留（115−125°／．15mm）して、10ｇ（66％）の
２，２−ペンタメチレン−５−ペンチル−３−チ
アゾリンを得た。IR（CHCl3）2900、2830、
1648、1530；NMR（ｄ、CDCL3）0.68−2.9
（21H、ｍ、CH2、CH3）、4.15−4.50（1H、ｍ、
CHS）、7.2（1H、ｄ、CHN）。 実施例 28 １Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−ヘ
キサヒドロ−２−オキソ、（3aα，4β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−オキソ−１−ペンチル、エチルエステ
ル（1α，7β，7aα）（358mg、1.14モル）を含有す
るメタノール溶液（20ml）に、水（20ml）中の水
酸化カリウム（75mg、1.14ミリモル）を加えた。
この溶液を室温で３時間かくはんし、真空濃縮
し、酢酸エチル（200ml）に溶解させ、そして
6NHCL（50ml）で抽出した。有機抽出物を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃
縮して、粗製の3H，5H−イミダゾ〔１，５ｃ〕
チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−
３，３−ジメチル−５−オキソ−１−ペンチル
（1α，7β，7aα）、を330mg得た。IR（KBr）、
3359、2927、1733；NMR（ｄ、DMSO）0.7−2.3
（17H、ｍ、CH2、CH3）、3.0−4.7（3H、ｍ、
CHN、CHS）、6.7−7.03（1H、ｍ、NH）。この
酸を、トリフルオル酢酸（10ml）に溶解させ、酸
化デユーテリウム（．６ml）を加え溶液を45℃に
15時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸
エチル（200ml）に溶解させ、水（２×50ml）で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮し、そして１：１塩化メチレン：エ
ーテルで沈でんさせると、粗製の１Ｈ−チエノ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン、
テトラヒドロ−６−ペンチル−、（3aα，6β，
6aα）が125mg得られた。ヘキサン：塩化メチレ
ン再結晶後に、分析試料、融点247−247.5、を得
た。IR（KBr）3333、2899、1695、NMR（ｄ、
CDCL3）0.62−1.02（3H、ｍ、CH3）、1.11−2.02
（8H、ｍ、CH2）、3.92−4.53（3H、ｍ、CH）、
6.66−6.90（1H、ｍ、NH）、7.30−7.56（1H、ｍ、
NH）。分析C10H16N2O2Sとしての計算値：Ｃ、
52.63；Ｈ、7.02；Ｎ、12.28。実測値：Ｃ、
52.30；Ｈ、7.00；Ｎ、12.28。このラクトン（174
mg、0.76ミリモル）を、０℃でメタノール（15
ml）に溶解させた。硼水素化ナトリウム（114mg、
3.05ミリモル）を加えて、反応混合物を室温まで
あたため、さらに１時間かくはんしてから、真空
濃縮した。残留物を酢酸エチル（50ml）に溶解さ
せ、水（１×20ml）、ブライン（１×20ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して、白色固体70mgを得た。このものを酢酸
（15ml）に溶解させ、室温（４時間）、40℃（２時
間）および還流温度（３時間）で、亜鉛（過剰）
で処理した。薄層クロマトグラフイー（90：10：
１クロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウ
ム）は、１−Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾ
ール−ヘキサヒドロ−２−オキソ−４−ペンチル
（3aα，4β、6aα）の形成を示した。 実施例 29 １Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
２，４−ジオン、テトラヒドロ−６−ペンチル
（3aα，6β，6aα） ３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕チアゾール
−７−カルボン酸、テトラヒドロ−３，３−ジメ
チル−５−オキソ−１−ペンチル、エチルエステ
ル（1α，7α，7aα）（629mg、2.0ミリモル）を含
有する５℃のメタノール溶液（20ml）に、水（２
ml）中の水酸化カリウム（129mg、2.0ミリモル）
を加えた。反応混合物を室温で１時間かくはん
し、1NHCLで酸性化してPH３とし、酢酸エチル
（３×100ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過して、真空濃縮すると、白色固体が
得られた。このものを、ヘキサン：エーテルで研
和して、粗製３Ｈ，５Ｈ−イミダゾ〔１，５ｃ〕
チアゾール−７−カルボン酸、テトラヒドロ−
３，３−ジメチル−５−オキソ−１−ペンチル
（1α，7α，7aα）を327mg得た。融点210−211℃、
IR（KBr）3359、2927、1733：NMR（DMSO）
0.7−2.3（17H、ｍ、CH2、CH3）、3.0−4.7（3H、
ｍ、CH）、6.7−7.03（1H、ｍ、NH）。分析
C13H22N2O3Sとしての計算値：Ｃ、54.52；Ｈ、
7.74；Ｎ、9.78。実測値：Ｃ、54.50；Ｈ、7.67；
Ｎ、10.05。この酸をトリフルオル酢酸（４ml）
に溶解させ、酸化デユーテリウム（１ml）を加
え、この溶液を室温で２時間かくはんした。反応
混合物を真空濃縮（３×）（トルエンを用い水を
水沸除去した）して、289mgの粗製チオールを得
て、このものを０℃でトリエチルアミン（170ml、
1.22モル）の存在において、乾燥塩化メチレン
（125ml）に加えた。クロル蟻酸エチル（117ml、
1.22ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で２
時間かくはんした。その後溶媒を減圧下で濃縮
し、白色残留物を酢酸エチル（80ml）に溶解させ
た。有機溶液を、水（40ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、
270mgの固体を得た。これを、酢酸エチルから再
結晶させて、110mgの１Ｈ−チエノ〔３，４−ｄ〕
イミダゾール−２，４−ジオン、テトラヒドロ−
６−ペンチル（3aα，6α，6aβ）を得た。融点177
−180℃、IR（KBr）3125、2890、1786、1670。
分析C10H16N2O2Sとしての計算値：Ｃ、52.63；
Ｈ、7.02；Ｎ、12.28。実測値：Ｃ、52.88；Ｈ、
7.15；Ｎ、12.22 このチオールアセトン（21mg、0.09ミリモル）
を、テトラヒドロフラン（２ml）に溶解させ、
DBU1，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデクｃ
−クエン（1.38μ、0.009ミリモル）を加えて、
溶液を20分間かくはんした。1NHCL（100、0.1
モル）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、エ
チルアセトン（50ml）に溶解させ、水で抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾
過し、真空濃縮して、21mgの１Ｈ−チエノ〔３，
４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン、テトラ
ヒドロ−６−ペンチル（3aα，6β，6aα）を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) 式 〔式中、Ｘは、硫黄または酸素であり； R1は、−（CH2）4CH3、または −（CH2）3ORまたは−（CH2）5OR（Ｒはアル
キル基である）、または −（CH2）4CN、または −（CH2）4COOR′（R′はアルキル基またはフ
エニル基）であり； R2およびR3は、一緒になつて、シクロアル
キル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2
（Ｙは硫黄、酸素またはNR″（R″はCOORで
あり、Ｒはアルキル基である）である）であ
るか、または R2およびR3は別々に、各々アルキル基、シ
クロアルキル基またはフエニル基であるが、但
しR2およびR3は同時にフエニル基ではなく；
そして R4はアルキル基、アルコキシアルキル基、
シクロアルキル基、モノアルキル置換シクロア
ルキル基、フエニル基またはモノ−、ジ−また
はトリ−アルキル置換フエニル基であり； 上記アルキル基およびアルコキシ基は、１な
いし４個の炭素原子を有しており、上記のシク
ロアルキル基は５ないし７個の炭素原子を有し
ている〕の化合物を、プロトン供与性またはプ
ロトン非供与性溶媒中のアルカリ金属硼水素化
物と溶液の形で接触させ、次いで水を加える； (b) 得られるヒドロキシ化合物を、強水性酸と接
触させるか、または得られるヒドロキシ化合物
のプロトン非供与性溶媒溶液をアルキルまたは
アリールスルホニルハロゲン化物または弱塩基
の存在においてハロゲン化アシルと接触させ、
そして生成物を強水性酸と接触させる： (c) Ｘが硫黄であるとき、得られる二環式チオ尿
素を２ないし４個の炭素原子を有するハロアル
コールとともに還流させる；および (d) R1が−（CH2）4CH3であるときは、得られる
生成物を酸化し、または R1が−（CH2）4COOR′であるときは、得られ
る生成物を加水分解し、 R1が−（CH2）4CNであるときは、得られる
生成物を加水分解し、または R1が−（CH2）5ORであるときは、得られる生
成物を加水分解して酸化し、または R1が−（CH2）3ORであるときは、 (1) 臭化水素で飽和させた酢酸で処理し、次い
でジエチルマロン酸ナトリウムで処理し、 (2) 得られるジエステルを水酸化バリウムで加
水分解し、そして (3) 反応が実質的に完了するまで、約180℃に
加熱することより成るビオチンの製造方法。 ２ アルカリ金属硼水素化物が硼水素化ナトリウ
ムである、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 弱塩素が、トリメチルアミン、トリエチルア
ミンまたはピリジンである、特許請求の範囲第１
項に記載の方法。 ４ 上記酸が、トリフルオル酢酸またはメタンス
ルホン酸である、特許請求の範囲第１項に記載の
方法。 ５ 上記ハロアルコールがブロムエタノールであ
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ６ 上記硼水素化物誘導体が、硼水素化ナトリウ
ムであり、上記塩化スルホニルが塩化メタンスル
ホニルまたは塩化カンフアースルホニルであり、
上記ハロゲン化アシルが塩化アセチルであり、上
記弱塩基がトリエチルアミンであり、そして上記
酸がトリフルオル酢酸である、特許請求の範囲第
１項に記載の方法。 ７ R1は−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOR′（R′はアルキル基である）であり、 R2およびR3は、一緒になつてシクロアルキル
基であるか、またはR2およびR3は別々に各々ア
ルキル基であり；そしてR4はアルキル基である、
特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ８ (a) 式 〔式中、Ｘは、硫黄または酸素であり； R1は、−（CH2）4CH3、または−（CH2）3ORま
たは−（CH2）5OR（Ｒはアルキル基である）、ま
たは−（CH2）4CN、または−
（CH2）4COOR′（R′はアルキル基またはフエニ
ル基）であり； R2およびR3は、一緒になつて、シクロアル
キル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2
（Ｙは硫黄、酸素またはNR″（R″はCOOR〓で
あり、Ｒ〓はアルキル基である）である）であ
るか、 または、R2およびR3は別々に、各々アルキ
ル基、シクロアルキル基またはフエニル基であ
るが、但しR2およびR3は、両者ともフエニル
基ではなく； 上記アルキル基は、１ないし４個の炭素原子
を有し、そして上記シクロアルキル基は５ない
し７個の炭素原子を有している〕 の化合物を、弱塩基の存在において、プロトン
非供与性溶媒中で(d)または(l)塩化カンフアース
ルホニルと接触させる； (b) 得られるＯ−カンフアースルホン酸チアゾリ
ジンのジアステレオマー混合物を分離して、 式 （式中、R5はカンフアースルホニル基である）
の化合物を得る； (c) 必要なＯ−カンフアースルホニル立体異性体
のチアゾリジン部分を、酸の存在で加水分解す
る； (d) Ｘが硫黄であるとき、得られた二環式チオ尿
素を、炭素原子２ないし４個を有するハロアル
コールで処理する；そして (e) R1が−（CH2）4CH3であるとき、得られる生
成物を酸化し、または、 R1が−（CH2）4COOR′であるとき、得られる
生成物を加水分解するかまたは、 R1が−（CH2）4CNであるとき、得られる生
成物を加水分解し、または R1が−（CH2）5ORであるとき、得られる生成
物を加水分解し酸化し、または R1が−（CH2）3ORであるとき、 (1) 臭化水素で飽和させた酢酸で処理した後、
ジエチルマロン酸ナトリウムで処理し、 (2) 得られるジエステルを水酸化バリウムで加
水分解し、そして (3) 反応が実質的に完了するまで温度150°ない
し200℃に加熱する； ことより成る、ｄ−ビオチンの製造方法。 ９ 上記ジアステレオマー混合物を、シリカゲル
またはアルミナと接触させることにより分離す
る、特許請求の範囲第９項に記載の方法。 １０ 式 〔式中、Ｘは、硫黄または酸素であり； R1は、−（CH2）4CH3、または −（CH2）3ORまたは−（CH2）5OR（Ｒはアルキ
ル基である）、または −（CH2）4CN、または −（CH2）4COOR′（R′はアルキル基またはフエ
ニル基）であり； R2およびR3は、一緒になつて、シクロアルキ
ル基または−CH2−CH2−Ｙ−CH2−CH2（Ｙは
硫黄、酸素またはNR″（R″はCOOR〓であり、Ｒ
〓はアルキル基である）である）であるか、また
は R2およびR3は別々に、各々アルキル基、シク
ロアルキル基またはフエニル基であるが、但し
R2およびR3は同時にフエニル基ではなく； ｍはゼロまたは１であり；そして ｍが１のとき、R′4はヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）
R6または−OSO2R6（R6はアルキル、ハロアルキ
ル、フエニルまたはモノまたはジアルキル置換フ
エニルまたはカンホリル）であり； ｍがゼロのとき、R′4は−COOR4（R4は水素、
アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキ
ル、モノアルキル置換シクロアルキル、ジアルキ
ル置換シクロアルキル、ベンジル、フエニルある
いはモノ−、ジ−またはトリアルキル置換フエニ
ルであり、上記アルキルおよびアルコキシは１な
いし４個の炭素原子を有しており、上記シクロア
ルキルは５ないし７個の炭素原子を有している〕
の化合物ならびにR4が水素のときのその付加塩。 １１ R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり、R2とR3がいつしよにな
つて−（CH2）5−であり、ｍは１であり、R′4はヒ
ドロキシまたは−OSO2R6（ここでR6はｄ−10−
カンホリル）である特許請求の範囲第１０項の化
合物。 １２ R1が−（CH2）4CH3または−
（CH2）4COOCH3であり、R2とR3はいつしよにな
つて−（CH2）5−であり、ｍはゼロであり、R′4は
−COOR4（ここでR4はエチル）である特許請求の
範囲第１０項の化合物。 １３ R1が−（CH2）4CH3で、R2とR3がいつしよ
になつて−（CH2）5−であり、ｍはゼロであり、
R′4は−COOR4（ここでR4は水素である）であり、
付加塩がｄ−エフエドリン塩である特許請求の範
囲第１０項の化合物。
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