JPH0349893B2 - - Google Patents

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JPH0349893B2
JPH0349893B2 JP57035697A JP3569782A JPH0349893B2 JP H0349893 B2 JPH0349893 B2 JP H0349893B2 JP 57035697 A JP57035697 A JP 57035697A JP 3569782 A JP3569782 A JP 3569782A JP H0349893 B2 JPH0349893 B2 JP H0349893B2
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rapamycin
picibanil
picivanil
tumor
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はガン性腫瘍の治療に使用するラパマイ
シンとピシバニルの双方を有効成分とする抗腫瘍
合剤に関する。 ラパマイシンは抗真菌性の抗生物質であるとさ
れている（C.Vezina等著J.Antibiot.，28，721頁
（1975）、S.N.Sehgal等著、J.Antibiot.，28，727
頁（1975）、S.N.Sehgal等の米国特許第3929992
号（1975年12月30日発行）および米国特許第
3993749号（1976年11月23日発行）参照）。ラパマ
イシンはイースター島土壌から単離されたストレ
プトミセス（ストレプトマイセス・ハイグロスコ
ピカス）から抽出させ、インビボおよびインビト
ロの双方においてカンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）に対し特に有効であるとさ
れている（H.A.Baker等著J.Antibiot.，31，539
頁（1978）参照）。R.R.Martel等によるCan.J.
Physiol.，55，48頁（1977）における報告では実
験的免疫病の進行を阻止するにラパマイシンが使
用されるとしている。最近、ラパマイシンは哺乳
類のガン性腫瘍の治療に有効であることが示され
ている（S.N.SehgalおよびC.Vezinaの米国特許
出願第957626号（1978年11月３日）参照）。ベル
ギーでは、対応する出願（ベルギー特許第87700
号）が1980年１月14日に発行されている。 ピシバニル（コード名OK−432およびPC−Ｂ
−45）は抗悪性腫瘍剤であつて、悪性腫瘍に対し
ホスト防護機能を特徴としている。ピシバニルは
Bernheimer′ ｓ Basal Mediumにペニシリン
Ｇカリウムを添加した中でヒトの組織のタイプ
、グループＡストレプトコツカス・パイオジン
スの低発病性Suストレインの培養物をインキユ
ベートし、次いでインキユベート混合物を凍結乾
燥して製造される（T.Aoki等著J.Natl.Cancer
Inst.，56，687頁（1976）；H.Okamota等の米国
特許第3477914号（1969年11月11日発行）および
T.Kono等の米国特許第3632746号（1972年１月
４日発行）参照）。ある種の腫瘍の治療のための
単一剤としての用途に加えて、ピシバニルは他の
抗ガン剤と組合せて使用されると報告されている
（I.Kimura著ガンと化学療法２巻21頁（1975）；
T.Hattori著J.Japan Soc.Canter Therapy，９，
381頁（1974）；I.Kumura等著ガンの臨床
（Japan J.Caneer Clin.）18巻886頁（1972）；
Host Defense Stimulator Anti−Tumor Str.
Pyogenes Preparation，PICIBANIL（OK−
432）（1975）中外製薬工業発行参照）。 多数の抗ガン剤がピシバニルと組合せて腫瘍の
治療に使用されてきたが、腫瘍の治療にピシバニ
ルとラパマイシンを組合せて使用された例はな
く、新規である。これらの組合せにより単独投与
の場合より腫瘍治療に非常に有効な剤形を与え
る。 本発明の目的はラパマイシンとピシバニルの双
方の有効量を含む抗腫瘍剤を提供することにあ
り、特に本発明剤を使用することにより腫瘍サイ
ズを減少させ、ガン患者の生存期間を長くする。 本発明剤は適当な薬理学的に許容される担体と
ともにラパマイシンとピシバニルとを混合するこ
とにより製造することができ、非経口投与形が好
ましい。 ラパマイシンの単離および説明は米国特許第
3929992号に報告されており、抗ガン剤としての
用途は1978年11月３日出願の米国特許出願第
957626号に報告されている。静注に有用なラパマ
イシン組成物は1980年６月２日出願の米国特許出
願第155250号に記載されている。 ラパマイシンは腫瘍患者にその腫瘍サイズの減
少および生存期間を延長するために経口または非
経口、好ましくは非経口、例えば静脈内または腹
腔内投与される。 ラパマイシンは例えば充填カプセルの単独成分
として投与することができるが、例えば錠剤また
は殺菌溶液のような種々の経口または非経口投与
形に構成するものが好ましい。これら剤形は米国
特許第3929992号および米国特許出願第155250号
に記載されている。 腫瘍治療のためにラパマイシンをピシバニルと
組合せて使用するときは、ラパマイシンの全投与
量は0.5〜500mg／Kg（体重）／日、好ましくは10
〜250mgの範囲が用いられる。しかしながら、本
発明方法により投与されるラパマイシンの投与量
は腫瘍がガンかでまた投与対象の症状によつて変
るが、ラパマイシンの毎日の投与量は低量から開
始し、有害なまたは有毒な副作用を惹起すること
なく所望の腫瘍サイズ減少が達成されるまで除々
に投与量を増加させるのが好ましい。投与スケジ
ユールは毎日１〜５回から２〜10日毎に１回まで
変わり得る。この投与量および投与スケジユール
は腫瘍またはガン、患者の栄養状態、年令、各投
与剤の毒性等に依存して決定される。 ピシバニルと組合せたラパマイシンは腫瘍サイ
ズを減少させ、患者の生存期間を長くする。この
組合せの効能はラパマイシンまたはピシバニルの
単独投与の時よりも大きい。したがつて、本発明
剤は哺乳類の発ガン性腫瘍に特に有用であり、か
かる腫瘍の具体例としてリンパ球性白血病、結腸
ガン、乳房ガン、色素細胞腫（mclano
carcinoma）および上衣芽細胞腫が挙げられる。
本発明剤の有効性は腫瘍を移植されたげつ歯動物
の実験によつて表示される。この効果の評価方法
の詳細は種々の刊公物、例えばR.I.Gern等著
Cancer Chemother.Rep.，パート３，３（No.２）
１〜103頁（1972）および参考文献に記載されて
いる。加えて、抗腫瘍テストのプロトコールは
National Cancer Institute（米国メリーランド州
ベセスダ在）から入手できる。これらのテストは
ピシバニルがラパマイシンの抗腫瘍効果を増大せ
しめることを示す。 ピシバニル（OK−432）の製造および説明は
上述のT.Aokiの文献になされている。ピシバニ
ル量の測定はクリニツシユ（Klinische）アイン
ヘイト（Einheit）（KE）で表わされる。なお、
1KEは0.1mg乾燥cocci（107〜108cocci）を含む。 ピシバニルの投与量は約0.1KE〜約20KEの範
囲、好ましくは約0.5〜約5KE／Kg（体重）／日
の範囲であつてよい（単一または分割投与におい
て）。ピシバニルの好ましい投与経路はセライン
懸濁液の注射である。 次の実施例は腫瘍治療におけるラパマイシンお
よびピシバニルの組合せ使用について例示する。 実施例 １ National Cancer Instiuteより得たP388リン
パ球性白血病細胞を慣用法により雄DBA／2Jマ
ウス（JacKson Laboratories（U.S.A，Maine，
Bar Harbour在）から購入）に移植する。この
試験においては、BDF1マウス（C57／BL〓×
DBA／２♀）を使用した。これらマウスは特定
のバリゲン−フリー（SPF）品位のもので、実験
初期は体重18−23ｇであつた。０日において、各
マウスに0.2mlセラインに懸濁した１×106個の
P388細胞を腹腔内に与え、腹水症の腫瘍形に成
長させる。第１表に示すスケジユールにしたがつ
て１日に治療を開始する。ラパマイシン注射製剤
はラパマイシン55mg、ブチレイト化ヒドロキシア
ニソール0.1mg、無水エタノール75mg、クレモホ
ールEL100mgおよび水１ml（q.s.）からなる。ピ
シバニル製剤は5KEピシバニルを含むバイアルに
0.66mlのセラインを加えて調製する。ラパマイシ
ンおよびピシバニルは腹腔内投与される。各組は
６匹のマウスからなる。評価パラメータは中間生
在時間（MST）であつた。結果を下記式から得
られるＴ／Ｃ％値で表わす。 TC％＝MST（治療）／MST（対照）×100 130以上のＴ／Ｃ％はP388モデルにおいて有意
義であると考えられる。 結果を第１表に示す。この表から明らかなよう
に、治療スケジユール１×（１日において単一投
与）において、ラパマイシン単独では有意義な結
果は得られないが、ピシバニル（4KE）を組合せ
ると、非常に高い活性が得られた。ピシバニル単
独（4KE）では不活性であつた（TC％105）。治
療スケジユール３×（１，５および９日に投与）
において、ラパマイシン単独では100mg／Kg／注
射において有意義な値が得られ、ピシバニル
（1.5KE／注射）を組合せると、すべての投与量
（25−100mg／Kg／注射）においてより高い活性が
得られた。治療スケジユール９×（１〜９日に投
与）において、ラパマイシン単独では12.5−50
mg／Kg／注射において有意量の活性があり、ピシ
バニル単独でも0.5KE／注射で有意量の活性が得
られる。ラパマイシンとピシバニルを組合せると
単独の場合より非常に高い活性が得られる。結論
として、ラパマイシンとピシバニルとの組合せに
より各化合物の単独投与よりも常に有力であると
いえる。治療１×３、３×および９×において、
ピシバニルはラパマイシンの抗P388リンパ球性
白血病活性を増大させる。 実施例 ２ 実施例１（１日および５日における治療）のよ
うに実施される分離実験において、評価パラメー
ターはMSTに代りP388細胞成長であつた。動物
（３／組）を０，１，５および９日に殺し、それ
らの腹腔内をセラインで洗浄してP388細胞を回
復させる。これを顕微鏡を用いhacmacytometer
で即時カウントする。結果を第２表に示す。５日
の結果では、ピシバニル単独ではP388細胞の増
殖が増長され、この状態ではピシバニルが不活性
であるという第１表の結果（治療スケジユール１
×および９×）が確認される。ラパマイシン単独
ではP388細胞増殖がかなり遅延する。９日にお
ける結果ではピシバニルはラパマイシンと組合せ
ると、ラパマイシンの抑制効果を増大させること
を示している。この結果、ラパマイシンとピシバ
ニルとの組合せは単独投与よりもP388細胞の増
殖抑制により有力であつて、その効果は時間の経
過とともに明らかとなる。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ラパマイシンおよびピシバニルの双方を有効
    成分とする抗腫瘍合剤。 ２ リンパ球性白血病、結腸ガン、乳房ガン、色
    素細胞腫および上衣芽細胞腫から選ばれる腫瘍に
    有効である第１項記載の抗腫瘍合剤。 ３ 非経口投与形態をなす第１項記載の抗腫瘍合
    剤。 ４ ラパマイシン700mg〜17.5ｇおよびピシバニ
    ル35KE〜350KEを含む第２項記載の抗腫瘍合剤。
JP57035697A 1981-03-09 1982-03-05 Antitumoral agent Granted JPS57159716A (en)

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