JPH0349917B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は転換酵素抑制剤及び抗高血圧剤として
有用なチアリジンを含有するジペプチド化合物及
び関連アミノ酸に関する。本発明の化合物は下記
一般式により表わされる： 〔式中、 ＲおよびR₂は水素であり、R₁はフエニル低級
アルキル（フエニル基はハロゲンで置換されてい
てもよい）又はナフチル低級アルキルであり； ＸはＳ、Ｓ→ＯあるいはＯであり； ｌは１〜２であり； ｍは２〜３であり；

【式】は

【式】または

【式】である。〕 特に断りのない限り、低級アルキル基は１〜６
の炭素原子の直鎖及び分岐鎖炭化水素基を含み、
例えばエチル、イソペンチル、アリール、シクロ
ヘキシルなどが挙げられる。ハロはクロロ、ブロ
モ、ヨード或いはフロロを意味する。 一般式の化合物は以下の反応式で示される方
法により製造することができる。これらの式中
Ｒ、R₁、R₂、Ａ、Ｂ、ｌ及びｍは特に断りのな
い限り上記と同義である。 当業者に明らかな如く、且つ実施例に示されて
いるように縮合反応に関与しないアミノ、ヒドロ
キシル、カルボキシなどの反応性基はペプチド化
学において標準的な方法で保護することができ、
引続いて保護基を脱離して目的中間体及び最終生
成物を与えることができる。 反応式に示される如く、一般式′の化合物
の混合成分はケト酸或いはケトエスステルと保
護されたジペプチド誘導体の還元的縮合反応を
行なつた後標準的条件下で保護基の除去を行な
う。典型的にはこの還元的アルキル化は水性溶媒
中実質的に中性条件下でシアノ水素化ホウ素ナト
リウムを用いて行なわれる。ＸがＯである場合に
は、この還元的アルキル化は例えばパラジウムカ
ーボン或いはラネーニツケルのような触媒の騒在
下水素を用いて行なうこともできる。 反応式に示される如く、この（Ｒ≠Ｈ）の
還元的アルキル化をアミノ酸を用いて行なうこ
とも可能である。中間体とアミノ酸の最終カ
ツプリングはペプチド化学において標準的な試薬
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフエ
ニルホスホリルアジドなどを用いて行なわれる。
反応式の化合物におけるＹはｔ−ブトキシカル
ボニル（ｔ−BOC）のような保護基であり、こ
れは引続いて例えばトリフルオロ酢酸を用いて処
理することにより取り除くことができ、一般式
′の化合物を得ることができる。 反応式、及びはアルキル化を含む保護ア
ミノ酸及びジペプチド中間体の合成を示し、
後者の場合にはペプチドカツプリング技術を含
む。これらの反応式（、及び）においては
CBZ−Clはカルボベンジルオキシクロリドであ
り、TOC−Clはトシルクロリドであり、BOC−
２はジ−ｔ−ブチルジカーボネートであり、
DCCはジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
Ｚはカルボベンジルオキシであり、TOSはｐ−
トルエンスルホニル基である。 反応式に示される如く、適当に保護されたチ
アリジン及びホモチアリジン（ｍ＝３）は、Ｌ−
システインをアシルアミノハロアルカンを用いて
アルキル化することによつて調製される。ここに
示されたものにはアミノ官能基上にＮ−カルボベ
ンジルオキシ保護基が使用されている。得られた
生成物は更にBOC−２を用いてα−アミノ基上
に保護される。これらの保護されたチアリジン類
或いはホモチアリジン類をカツプリングしてプロ
リンエステル或いはその同族体にすることは当業
者に公知の如く、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、ジフエニルホスホリルアジドなどの各
種試薬を用いて達成することができる。 ホモチアリジン及びビス−ホモチアリジンの異
性体を含有するジペプチド類は反応式に示され
るように合成される。用いられる方法はＬ−シス
テインの代りにＬ−ホモシステインチオラクトン
として利用可能なその同族体により置き換えた以
外は反応式の場合と同様である〔H.Lindley.
Aust.of Chem.12.296（1959年）〕。又、Ｎ−トシ
ル保護基の使用についても示されている。 反応式は一般式のスルホキシド化合物（Ｘ
＝Ｓ→Ｏ）は完全に保護された化合物をｍ−ク
ロロ過安息香酸（MCPBA）を用いて処理し、生
成物を適当な酸例えばトリフルオロ酢酸（TFA）
を用いて室温で加水分解し、還元的にアルキル化
しそして最終的に30％HBr／HOAcで脱保護す
ることによつて目的生成物が適宜調製されること
を示す。 反応式に示される如く、ホモオキサリジン誘
導体XI及びXIIは２−アミノ−４−（２−アミノエ
トキシ）ブタン酸Ｘの合成から調製される〔J.P.
Scannell，et al.，J.Antibiotics.29，38（1976）〕。
アミノエトキシ基はＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ−５−ノルボレン−２，３−ジカルボキ
シミドを用いてA.Paquet〔Can.J.Chem.，54，
733（1976）〕の修正方法によりベンジルオキシカ
ルボニルで保護される。N²−アミノ基は次いで
ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いて常法によ
つてｔ−ブトキシカルボニルで保護される。得ら
れたＮ−保護ホモオキサリジンXIはDCCの存在
下にＬ−プロリン−ｔ−ブチルエステルとカツプ
リングさせることができる。ｔ−ブトキシカルボ
ニル及びｔ−ブチルエステル基をTFAで除去後、
中間体XII及びR₁COCO₂Rをシアノ水素化ホウ素
ナトリウムの存在下に縮合させた後、上記と同一
方法によりベンジルオキシカルボニル基を除去す
る。 一般式の生成物は不斉炭素原子を含有するの
でジアステレオマー或いはそれらのの混合物とし
て存在し得る。一般式の好ましい生成物はアミ
ノ酸部分構造がＬ−アミノ酸立体配置にあるもの
である。殆んどの場合にこれらの立体配置は
（Ｓ）−絶対的立体配置を有するものとしても示さ
れる。ジアステレオマー混合物も又生物学的に活
性であり本発明の範囲内のものである。 本発明の化合物は各種無機及び有機の酸及び塩
基と塩を形成し、これらの塩も又の一部を構成す
るものである。この様な塩としてはアンモニウム
塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ
金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、有機塩基との塩（例、ジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン）、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との
塩などが挙げられる。又、有機及び無機酸との塩
も調製される（例、HCl、HBr、H₂SO₄、
H₃PO₄、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、マレイン酸、フマール酸、樟脳スルホン酸な
ど）。非毒性の生理学的に許容可能な塩が好まし
いが、その他の塩も又有用である（例、生成物の
単離或いは精製など）。 塩類は常法手段によつて形成される。例えば遊
離酸、或いは遊離塩基形態の生成物を１当量以上
の適当な塩基或いは酸と塩が不溶性の溶媒或いは
媒体中において反応させるか或いは水の様な溶媒
中において反応させた後水を真空或いは凍結乾燥
によつて除去するか或いは存在する塩のカチオン
を適当なイオン交換樹脂上で交換することによつ
て形成することができる。 本発明の化合物はアンギオテンシン転換酵素を
抑制することにより、デカペプチドアンギオテン
シンのアンギオテンシンへの転換を遮断す
る。アンギオテシンは強力な昇圧物質である。
従つて、特に高血圧がアンギオテンシンに関連
している動物及びヒトにおいて血圧降下はその生
合成の抑制による結果である。更に転換酵素は血
管拡張因子であるブラジキニンを劣化させる。従
つて、アンギオテンシン転換酵素の抑制剤はブラ
ジキニンの強化によつても血圧を低下させること
ができる。これら及びその他の可能性のある機構
の相対的重要性は今後確立されるべきものである
が、アンギオテンシン転換酵素の抑制剤は各種動
物モデルにおいて有効な抗高血圧剤であり、臨床
的には腎血管性、悪性及び本態性高血圧を有する
多くのヒトの患者に有用である。例えばD.W.
Cushman et al.，Biochemistry 16、5484（1977
年）参照。 転換酵素抑制剤の評価は試験管内の酵素抑制検
定によつて行なわれる。例えば有用な方法はY.
Piquilloud.A.Reinharz及びM.Roth.Biochem.
Biophys.Acta.206，136（1970年）の方法であり、
この方法では、カルボベンジルオキシフエニルア
ラニルヒスチジニルロイシンの加水分解が測定さ
れている。生体内評価は例えばアンギテンシン
によつて調圧された正常血圧ラツト内におけるJ.
R.Weeks及びJ.A.Jones，Proc.Soc.Exp.Biol.，
Med.，104，646（1960年）の方法或いは高レニン
ラツトモデル内におけるS.Koletsky et al.，
Proc.Soc.Exp.Biol.Med.125，96（1967年）の方
法などによつて行なわれる。 この様に、本発明の化合物はヒトを含む高血圧
哺乳動物の抗高血圧剤として有用であり、それら
は経口投与用の錠剤、カプセル或いはエレキシル
のような組成物、或いは非経口投与用の無菌溶液
或いは懸濁液に配合することによつて血圧の減少
を達成するために利用することができる。本発明
の化合物はその様な治療を必要とする患者に通常
数回に分け、患者当り0.5〜100mgの投与範囲で、
従つて毎日総投与量として0.5〜400mg与えられ
る。この投与量は病気の重さ、患者の体重及び当
業者が認められうるその他の要因によつて異なる
ものである。 約0.5〜100mgの一般式の化合物或いはそれら
の混合物或いは生理学的に許容可能な塩を生理学
的に許容可能な希釈液、担体、賦形剤、結合剤、
防腐剤、安定剤、香味料などと許容される薬学的
実践によつて認められる単位形態において配合さ
れる。これらの組成物或いは調剤における活性物
質の量は示された範囲における適当な投与量が得
られるものであればよい。 錠剤、カプセルなどに添加することのできる補
助剤の具体例としては次の様なものが挙げられ
る：トラガカントガム、アカシヤ、コーンスター
チ或いはゼラチンのような結合剤、微結晶セルロ
ースのような賦形剤、コーンスターチ、予備ゼラ
チン化澱粉、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリ
ン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース、
ラクトース或いはサツカリンのような甘味剤、ペ
パーミント、ウインターグリーン油或いはチエリ
ーのような香味剤。投与単位形態がカプセルであ
る場合には上記種類の物質の外に脂肪油のような
液体担体を含んでもよい。各種その他の物質は被
覆物或いはその他投与単位の物理的形状を修飾す
るために存在してもよい。例えば、錠剤はシエラ
ツク、砂糖或いはは両者によつて被覆することが
できる。シロツプ或いはエレキシルは活性物質、
甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチ
ル及びプロピルパラベン、染料及びチエリー或い
はオレンジフレーバーのような香味剤を含むこと
がでできる。 注射用の無菌組成物は活性物質を注射用水、ゴ
マ油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの天然植物
油或いはオレイン酸エチルなどの合成脂肪希釈液
に溶液或いは懸濁することにより通常の薬学的処
法に従つて配合することができる。緩衝剤、防腐
剤、酸化防止剤なども又必要に応じて添加するこ
とができる。 以下の実施例は本発明を例示するものであり、
特に好ましい実施態様を構成するものである。こ
れらの実施例の好ましいジアステレオマー類はカ
ラムクロマトグラフ或いは分別結晶化によつて単
離した。特に断りのない限り全ての温度は摂氏度
である。 実施例 １ Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−システ
イニル〕−Ｌ−プロリン Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル−
Ｌ−システインをベンジルオキシカルボニル−２
−ヨードエチルアミン及びＬ−システインから
H.Lindleyの方法（Austral.J.Chem.，12、296、
1959）によつて調製した。α−アミノ基はジ−ｔ
−ブチルジカーボネートを用いてｔ−ブトキシカ
ルボニルで保護した。完全に保護されたＳ−２−
アミノエチル−Ｌ−システインをＮ，N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下にＬ−プロ
リン−ｔ−ブチルエステルと縮合させた。この中
間体はシリカ上酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
における中圧液体クロマトグラフにより容易に精
製される。 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−ベンジルオ
キシカルボニル−アミノエチル−Ｌ−システイニ
ル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエステルをトリフ
ルオロ酢酸で室温において１時間処理することに
よりｔ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブチルエス
テル保護基を除去する。得られたトリフロロ酢酸
塩（1.44ｇ、2.31ミリモル）及び２−オキソ−４
−フエニル酪酸（2.01ｇ、11.3ミリモル）をエタ
ノール／水（１：１）に溶解し、水酸化ナトリウ
ムでPH７に調製する。シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムの溶液（426mg、6.78ミリモル、７ml水中）
を注射針ポンプにより１ml／hr.の速度で添加す
る。未反応ジペプチドの存在が一晩攪拌後に検知
される場合にはケト酸の更に５当量を最小量の水
中にナトリウム塩として添加する。反応完結時に
生成物をDowex50（H⁺）（50〜100メツシユ）に
吸収させる。このイオン交換カラムを水ですすい
で水性にし次いで２％ピリジン水で溶出する。生
成物に富んだ画分を蒸発乾固した後凍結乾燥して
白色粉末固体を得る。 カルボベンゾキシ基の除去は氷酢酸中30〜32％
HBrにより室温において15分間処理して達成さ
れる。得られるHBr塩をDowex50（H⁺）上に吸
収させる。遊離アミンはカラムから２％ピリジン
水で溶出される。生成物画分を留去後凍結乾燥し
てＮ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−システイ
ニル〕−Ｌ−プロリンを白色のふわふわした固体
として得る。nmrスペクトルは構造に一致する。
質量スペクトルはジシリル化種に対して567m／
ｅに分子イオン与え∧Ｓ∧NH₂鎖の喪失に対し
て477m／ｅにベースピークを与える。 実施例 ２ Ｎ−〔Ｓ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−シス
テイニル〕−Ｌ−プロリン ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモプロピ
ルアミンを文献（H.Lindley.Austral.J.Chem.，
12，296，1959）に記載されているベンジルオキ
シカルボニル−２−ブロモエチルアミンの調製方
法と同様にして調製する。粗製生成物（5.20ｇ）
をＬ−システイン（2.21ｇ）とPH＝９〜10におい
て１時間２％ヨウ化ナトリウム（57mg）の存在下
において反応させる。PH＝4.0に酸性化すると生
成物が析出し、これを次いで濾過乾燥する。Ｓ−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル−Ｌ−
システイン（2.60ｇ）のアミノ基をｔ−ブタノー
ル−H₂O中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（1.91ｇ）を用いて保護する。Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｓ−ベンジルオキシ−カルボニルア
ミノプロピル−Ｌ−システイン（2.75ｇ）及びＬ
−プロリン−ｔ−ブチルエステル（922mg）の塩
化メチレン中の混合物に０℃において塩化メチレ
ン中のジシクロヘキシルカルボジイミド溶液を添
加し、この混合物を０℃において一晩貯蔵する。
標準的な抽出操作粗製ジペプチドをシリカゲル
（LPS−２、37〜53μm）上酢酸エチル／ヘキサン
（１：１）を用いた低圧液体クロマトグラフによ
り精製し、純粋Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ
−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル−Ｌ
−システイニル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエス
テル（1.91ｇ）を得る。トリフルオロ酢酸（10
ml）を用いて室温において１時間ｔ−ブトキシカ
ルボニル及びｔ−ブチルエステル基の保護基脱離
を行ないＳ−ベンジルオキシカルボニルアミノプ
ロピル−Ｌ−システイニル−Ｌ−プロリン（1.86
ｇ）のTFA塩を得る。TFA塩（1.00ｇ）を４−
フエニル−２−オキソ−酪酸（1.70ｇ）を用いて
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（360mg）の存在
下にPH6.8において還元的アルキル化を常法によ
り行なう。Dowex50（H⁺）処理後、生成物（226
mg）を30〜32％HBr／HoAc（５ml）で室温にお
いて30分間処理する。HBr／HoAcを蒸発除去し
た後残渣を20mlH₂O／MeOH（５：１）に溶解
し、Dowex50（H⁺）カラム（60ml）上に置く。
これを２％ピリジン−H₂O（250ml）で溶出し、
Ｎ−〔Ｓ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−システイ
ニル〕−Ｌ−プロリン（178mg）を得る。更にLH
−20クロマトグラフにより精製物（89mg）を得
る。質量スペクトルは親ピークを711m／ｅ〔M⁺
−15（CH₃）〕に有するM⁺＋１＝726m／ｅ
（4MS）、608m／ｅ〔M⁺−117（−CO₂TMS）〕、及
び511m／ｅ〔M⁺−214

【式】〕を示す。 nmr（D₂O）は7.2δ（5H、芳香族Ｈ）においてス
パイク波形、4.0〜4.35δ（3H、メチンＨ）におい
てブロードな多重線及び18Hに対する総和である
3.5δ、3.08δ、2.0δを中心として複雑に分裂してい
る多重線を有する。 実施例 ３ Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシ
ステイニル〕−Ｌ−プロリン Ｓ−トシルアミノエチル−Ｌ−ホモシステイン
をＮ−トシル−２−ヨードエチルアミン及びＬ−
ホモシステイン（Ｌ−ホモシステインチオラクト
ン、HClに対する塩基の作用によつて現場で生成
される）からH.Lindley（Austral.J.Chem.12、
296、1959）の方法により調製する。α−アミノ
基はジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてｔ−
ブトキシカルボニルで保護する。トシル基を除去
しそして（Na／NH₃液を用いて）CBZ（CBZ−
Clを用い）で置換する。得られる化合物、Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｓ−ベンジルオキシカル
ボニル−アミノエチル−Ｌ−ホモシステインを
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存
在下においてＬ−プロリン−ｔ−ブチルエステル
と縮合させる。この完全に保護された中間体はシ
リカ上で酢酸エチル／ヘキサン（１：１）中にお
いて中圧液体クロマトグラフにより容易に精製さ
れる。トリフルオロ酢酸を用いてｔ−ブトキシカ
ルボニル及びｔ−ブチルエステルを除去後ジペプ
チド及び２−オキソ−４−フエニル酪酸を例１に
説明した方法でシアノ水素化ホウ素ナトリウムの
存在下に縮合させる。この反応の後氷酢酸中30〜
32％HBrでカルボベンゾキシ基を除去しＮ−〔Ｓ
−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カルボキシ−
３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシステイニル〕
−Ｌ−プロリンを得る。nmrスペクトルは構造と
一致している。質量スペクトルはトリシリル化種
に対して653m／ｅに分子イオンを与え、下記の
フラグメントプラス1Hに対してベースピークを
290m／ｅに与える： 実施例 ４ Ｎ−〔Ｓ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−カ
ルボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモ
システイニル〕−Ｌ−プロリン ベンジルオキシカルボニル−３−ブロモプロピ
ルアミンを実施例２と同様に調製する。粗製生成
物（4.80ｇ）をヨウ化ナトリウム（2.65ｇ）を含
有するアセトン溶液（75ml）を還流することによ
つてヨード類似体に転換する。ベンジルオキシカ
ルボニル−３−ヨードプロピルアミン（2.57ｇ）
を初めに1N水酸化ナトリウム（13.0ml）／25ml
エタノール中に溶解したＬ−ホモシステインチオ
ラクトン・HCl（1.00ｇ）と反応させる。6N HCl
を用いてPH＝4.0に酸性化する。１時間後塩化メ
チレンで抽出し、有機分を蒸発除去して粗製生成
物を得る。純純粋Ｓ−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピル−Ｌ−ホモシステイン（700mg）
の単離は10％NH₃−MeOHを溶媒として用いて
Dowex50（H⁺）上で行なう。ジ−ｔ−ブチルジ
カーボネート（463mg）を用いてα−アミノ基を
保護し得られたＮ−ｔ−ブチルカルボニル−Ｓ−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル−Ｌ−
ホモシステイン（735mg）を標準的なDCC法によ
りＬ−プロリン−ｔ−ブチルエステル（333mg）
とカツプリングさせる。粗製ジペプチドをシリカ
ゲル（LPS−２、37〜53μm）で低圧下にクロマ
トグラフし、純粋なＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル
−Ｌ−ホモシステイニル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブ
チルエステル（78ｇ）を得る。トリフルオロ酢酸
を用いて保護基を脱離してＳ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル−Ｌ−ホモシステイニル
−Ｌ−プロリン（53mg）のTFA塩を得る。この
TFA塩の４−フエニル−２−オキソ−酪酸（121
mg）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（26mg）
による還元的アルキル化は常法により行なう。以
下、30〜32％HBr／HoAc処理を含む操作を例２
と同様にして行なう。ms及びnmrのいずれもＮ
−〔Ｓ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１−カルボ
キシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシステ
イニル〕−Ｌ−プロリン（24mg）に対する構造と
一致する。最高質量は796m／ｅであり、これは
目的生成物イオンM⁺（811＝MW＋5TMS）から
のメチル（15）の喪失である。又、739m／ｅ
（MW＋4TMS）及び796m／ｅからの喪失に対す
る679m／ｅも観察された。 実施例 ５ Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシ
ステイニル〕−Ｌ−プロリン Ｌ−ホモシステイン（5.0ｇ、0.0186モル）の
150ml液体アンモニア溶液をナトリウム金属
（1.68ｇ、0.0730モル）で青色が持続するまで処
理し、青色を消すために微量の塩化アンモニウム
を添加した。この溶液を丁度固化が始まるまで−
65℃に冷却し、スラリーをベンジルオキシカルボ
ニル−２−ブロモエチルアミン（10.0ｇ、0.0388
モル）で２分間処理した。得られたピンク色のス
ラリーを室温まで一晩で温め、アンモニアを留去
した。残留白色固体を100mlの水に溶解し、これ
を濾過し、6N塩酸でPH７に中性化してＳ−〔２−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕−Ｌ
−ホモシステインを析出させた。白色固体。nmr
（10％NaOD、D₂O中）：δ1.85（ｍ、2H、Ｓ−CH₂
−CH ₂−CH）、2.51（ｔ、2H、Ｓ−CH ₂−CH₂−
CH）、2.68（ｔ、2H、アミノエチル−Ｓ−CH₂
−）、3.33（ｔ、2H、−NCH₂−）、5.12（Ｓ、2H、
ベンジル）、7.41（Ｓ、5H、芳香族）、ms（トリメ
チルシリル）：369（Ｍ−15）、206（−
CH₂CH₂NHCO₂Bzの喪失）。α−アミノ基を次
いでジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてｔ−
ブトキシカルボニルで保護した。得られた完全に
保護されたＳ−（２−アミノエチル）−Ｌ−ホモシ
ステインをＮ，N′−シクロヘキシルカルボジイ
ミドの存在下においてＬ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルと縮合させた。この中間体はメタノールを
用いて240×2.5cmLH−20カラムにより容易に精
製された。 Ｎ−〔Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルをトリフルオロ酢酸で室温において50分間
処理してｔ−ブトキシカルボニル及びｔ−ブチル
エステル保護基を除去した。得られたトリフルオ
ロ酢酸塩（0.0012モル）及び２−オキソ−４−フ
エニル酪酸（2.00ｇ、0.0112モル）を10mlのエタ
ノール中に溶解した。10mlの水で希釈後溶液を水
酸化ナトリウムでPHに中和した。3.5mlのエタノ
ールに溶解したシアノ水素化ホウ素ナトリウム
（0.27ｇ、漏0.0043モル）の溶液を14時間に亘つ
て滴下した。２％ピリジン水を用いて
Dowex50W上でクロマトグラフしたところ、
0.36ｇ（0.52％）の生成物を凍結乾燥後白色固体
として得た。 ベンジルオキシカルボニル基の除去は氷酢酸
（25ml）中30〜32％HBrにより室温で１時間処理
（0.36ｇ、0.00063モル）することによつて達成さ
れた。Dowex 50Wで精製して、0.273ｇ（98％）
のＮ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシス
テイニル〕−Ｌ−プロリンを凍結乾燥後白色固体
として得た。nmr（D₂O）：δ1.96（m.2H、−CHCH
₂CH₂）、2.26（ｍ、6H、Ｏ＼CH₂ CH ₂−、プロリン
Ｃ−３及びＣ−４）、2.7〜3.0（オーバーラツプ、
6H、ホモシステイン−CH₂S−、芳香族CH₂CH₂
−、−Ｓ−CH₂CH₂NH₂）、3.23（ｔ、2H、−CH
₂NH₂）、3.63（m.2H、プロリンＣ−５）、7.37（狭
い多重線、5H、芳香族）、ms（トリメチルシリ
ル）；566（Ｍ＋2TMS−メチル）。 実施例 ６ (A)Ｎ−〔Ｓ−（２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−Ｎ−｛１−エトキシカルボニル−
３−（２−ナフチル）プロピル｝−Ｌ−ホモシス
テイニル〕−Ｌ−プロリン Ｎ−〔Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）−Ｌ−ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリ
ン（725mg、0.00177モル）及びエチル４−（２−
ナフチル）−２−オキソブチレート（2.50ｇ、
0.0098モル）を20mlの水と共に攪拌し得られた混
合物を水酸化ナトリウムによりPH７に中和した。
真空中で濃縮乾固後残渣を20mlのエタノール中に
溶解しシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.50ｇ、
0.008モル）の３mlエタノール溶液を16時間に亘
つて室温において滴下した。Dowex 50Wカラム
上で処理後240×0.9cm LH−20カラム上でメタ
ノールを用いてクロマトグラフを行ない、0.30ｇ
（26％）の目的化合物を得た。油状物。nmrは構
造と一致した。 (B)Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛１−カル
ボキシ−３−（２−ナフチル）プロピル｝−Ｌ−
ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリン 上記目的化合物(A)（0.30ｇ、0.00046モル）を
５mlのエタノールに溶解し、この溶解を0.92mlの
1M水酸化ナトリウムで処理し、室温において２
時間攪拌した。溶液を濃縮乾固し、酢酸エチルで
数回洗浄した。 加水分解からの残渣を氷酢酸中30％臭化水素で
処理し、次いで真空濃縮した。Dowex 50W上で
精製後混合物を240×0.9cmLH−20カラム上でメ
タノールを用いてクロマトグラフを行ない0.047
ｇ（22％）の目的生成物を得た。凍結乾燥時白色
固体。nmr（CD₃OD）：δ1.90（ｍ、2H、−
SCH₂CH₂−CH）、2.2（ｍ、6H、Ar−CH₂CH₂
−プロリンＣ−３、Ｃ−４）、2.78（ｔ、2H、芳
香族−CH ₂CH₂−）、2.95（2t、4H、−
CH₂SCH₂CH₂N）、3.16（ｍ、2H、Ｎ−
CH₂CH₂−Ｓ−）、3.5（ｂ、ｍ、プロリンＣ−
５）、4.1〜4.6（ｍ、3H、NCH

【式】）、 7.44（ｍ、3H、β−ナフチル）、7.79（ｍ、4H、α
−ナフチル）、ms（トリメチルシリル）：586（Ｍ＋
144−CH₃CH₂NH₂）、514（Ｍ＋72−CO₂H）、340
（Ｍ＋72−HSCH₂CH₂NH₂−

【式】）。 実施例 ７ Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛１−カル
ボキシ−３−（４−クロロフエニルプロピル｝−
Ｌ−ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリン 例３，５及び６と同様の方法で２−オキソ−４
−（４−クロロフエニル）の酪酸及びＮ−〔Ｓ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−
Ｌ−ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリンを縮合さ
せてＮ−〔Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルア
ミノエチル）−Ｎ−｛１−カルボキシ−３−（４−
クロロフエニル）プロピル｝−Ｌ−ホモシステイ
ニル〕−Ｌ−プロリンを得る。この反応後カルボ
ベンゾキシ基を氷酢酸中30〜32％HBrで除去し
て、Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛１−カ
ルボキシ−３−（４−クロロフエニル）プロピル｝
−Ｌ−ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリンを67％
の収率で得る。凍結乾燥時白色固体。ms（トリメ
チルシリル）：672（Ｍ＋3TMS−15）、600（Ｍ＋
2TMS−15）、570（Ｍ＋2TMS−CO₂H）、498（Ｍ
＋1TMS−CO₂H）。 実施例 ８ Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシ
ステイニル〕−Ｌ−プロリン、Ｓ−酸化物 Ｎ−〔Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル〕−Ｌ−
ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステル（0.71ｇ、0.0013モル）の４ml塩化メチレ
ン溶液を０℃において攪拌しながら45分間にわた
つてｍ−クロロ過安息香酸（85％の0.26ｇ、
0.0013モル）の塩化メチレン８ml溶液を滴下して
処理した。水性処理を行ない、0.78ｇ（100％）
のＳ−酸化化物を油状物として得た。上記Ｓ−酸
化物（0.78ｇ、0.0013モル）の20mlトリフルオロ
酢酸溶液を室温で２時間攪拌した。例１と同様に
処理して0.55ｇ（100％）のＮ−〔Ｓ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノエチル）−Ｌ−ホモ
システイニル〕−Ｌ−プロリンを得た。油状固体。
このベンジルオキシカルボニル化合物（0.55ｇ、
0.0013モル）を次いで上記実施例と同様にして２
−オキソ−４−フエニル酪酸を用いて還元的にア
ルキル化した。通常の処理後LH−20上でクロマ
トグラフを行ない、0.21ｇ（28％）のＮ−〔Ｓ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−
Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−ホモシステイニル〕−Ｌ−プロリン、Ｓ−酸
化物を得た。凍結乾燥時白色固体。引続き30−32
％HBr／HOAcを用いてベンジルオキシカルボ
ニル基を除去し目的生成物を塩として得た。この
塩をDowex 50（H⁺）上で放出し、更にLH−20
上で精製して0.15ｇ（100％）のＮ−〔Ｓ−（２−
アミノエチル）−Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエ
ニルプロビル）−Ｌ−ホモシステイニル〕−Ｌ−プ
ロリン、Ｓ−酸化物を得た。ms（トリメチルシリ
ル）：582（Ｍ＋2TMS−15）、nmr（CD₃OD）：は
構造と一致した。 実施例 ９ Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシ
ステイニル〕−１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸 Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエ
チル）−Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニル−Ｌ−ホ
モシステイン（2.14ｇ、0.00518モル）及び１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル（1.12ｇ、
0.00545モル）を実施例５と同様にしてカツプリ
ングさせ、2.24ｇ（72％）のＮ−〔Ｓ−（２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノエチル）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−ホモシステイニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル(1)を得た。油
状物。化合物１（1.10ｇ、0.00183モル）を50分間
室温で25mlトリフルオロ酢酸と攪拌する。真空濃
縮してＮ−〔Ｓ−（２−ベンジルオキシカルボニル
アミノエチル）−Ｌ−ホモシステイニル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｓ）−カルボン酸エチルエステル(2)を粗製オレン
ジ色油状物として得た。この中間体２を例５と同
様の方法で２−オキソ−４−フエニル酪酸（3.00
ｇ、0.0068モル）で還元的にアルキル化した。
LH−20カラム上でメタノールを用いてクロマト
グラフを行なつた後0.30ｇ（25％）のＮ−〔Ｓ−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル
（Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）
−Ｌ−ホモシステイニル〕−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸
エチルエステル(3)を得た。無色油状物。 化合物３を次いで氷酢酸中30％臭化水素により
加水分解を行なつた。LH−20上でメタノールを
用いて精製後0.054ｇ（25％）のＮ−〔Ｓ−（２−
アミノエチル）−Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエ
ニルプロピル）−Ｌ−ホモシステイニル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−
（Ｓ）−カルボン酸を得た。凍結乾燥後白色固体。
nmr（CO₃OD）：δ2.1−2.25（ｍ、4H、芳香族CH₂
CH₂−、−SCH₂ CH ₂CH）、2.7−2.9（ｍ、8H、
芳香族CH ₂CH−CH ₂ Ｓ−CH ₂ Ｓ−CH ₂
−、）、3.0−3.25（ｍ、2H、−SCHCH ₂NH₂）、3.32
（Ｓ、2H、芳香族CH ₂N）、3.5−3.8（ｍ、1H、
NCＨ RCO₂−）、7.2−7.3（ｍ、4H、芳香族）、
ms：M⁺463. 実施例 10 Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモシス
テイニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸、Ｓ−酸化物 実施例８と同様の方法により、Ｎ−〔Ｓ−（２−
ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ホモシステイニ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３−（Ｓ）−カルボン酸エチルエステルをｍ−
クロロ過安息香酸の存在下に酸化してＳ−酸化物
を得た。この生成物を室温においてトリフルオロ
酢酸で加水分解し、還元的アルキル化を行ない、
最後に例９と同様にして30％HBr／HOAcで保
護基を脱離してＮ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−
Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピル）−
Ｌ−ホモシステイニル〕−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−３−（Ｓ）−カルボン酸、
Ｓ−酸化物を得た。質量スペクトル及びnmrのい
ずれも目的物の構造と一致していた。 実施例 11 Ｎ−〔２−｛Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニ
ルプロピル）｝−４−（２−アミノエトキシ）−ｎ
−ブチリル〕−Ｌ−プロリン ２−アミノ−４−（２−アミノエトキシ）−ブタ
ン酸(4)を文献の方法（J.P.Scannell，et al.，J.
Antibiotics 29、38、1976年）によつて合成し
た。 粗製物（5.67ｇ、35.0ミリモル）を50mlの水
に溶解し、70mlの0.5N水酸化カリウムメタノー
ル溶液で処理し、室温で１時間Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニルオキシ−５−ノルボルネン−２，
３，−ジカルボキシイミド（10.95ｇ、、35.0ミリ
モル）と共に攪拌した。溶液を真空濃縮して殆ん
どのメタノールを除去し、50mlの水で希釈し、
1N塩酸でPH6.2中に中和した。10mlずつの酢酸エ
チルで二回抽出後、PHを１に減少し、100mlずつ
の酢酸エチルで二回抽出を行なつた。水溶液を
Dowex 50Wの100c.c.カラムを通過させ、これを
水で洗浄後２％ピリジン／水（100mlずつ）を用
いて溶出を行なつた。真空濃縮後30mlのメタノー
ルから結晶化させて0.95ｇの２−アミノ−４−
（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ）
−ブタン酸(5)を得た。LH−20クロマトグラフに
より更に0.23ｇの(5)を得た。(5)の全収率1.18ｇ
（11％）、白色固体。nmr（TFA）：δ2.1−2.6（br.
m.、2H、OCH₂ CH ₂CH）、3.5−4.1（ｍ、6H、
−CH ₂ ＯCH ₂ CH ₂ NH−）、4.1−4.9（ｍ、
1H、H₂NCHRCO₂−）、5.27（Ｓ、2H、−CH₂
）、7.4（Ｓ、5H、芳香族）。 化合物５（1.18ｇ、4.0ミリモル）を4.0mlの1M
水酸化ナトリウム、15mlのｔ−ブチルアルコール
及び10mlの水の混合液に溶解した。15℃まで冷却
後ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（0.93ｇ、4.25
ミリモル）を添加し、混合物を1.5時間に亘つて
室温まで温めた。この透明溶液を濾過しPHを濃塩
酸を用いて2.0まで減少させた。形成したガム状
物を２×100mlの酢酸エチルを用いて抽出した。
真空濃縮して1.58ｇ（100％）の２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−（２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノエトキシ）−ブタン酸(6)を得た。
無色油状物。nmr（CCl₄）：δ1.41（Ｓ、9H、ｔ−
ブチル）、1.8−2.2（ｍ、2H、−OCH₂ CH ₂CH）、
3.1−3.7（ｍ、6H、−CH ₂OCH ₂CH₂N）、4.0−
4.6（ｍ、1H、、−NHCHRCO₂−）、5.03（Ｓ、2H、
−CH₂）、7.22（Ｓ、5H、芳香族）。 化合物６（1.58ｇ、4.0ミリモル）及びＬ−プロ
リン−ｔ−ブチルエステル（0.75ｇ、、4.39ミリ
モル）を25mlのジクロロメタン中に溶解した。こ
の溶解を０℃まで冷却し、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（0.90ｇ、4.39ミリモル）
を一度に添加した。混合物を０℃において１時間
攪拌し一晩放置して室温まで温めた。常法により
処理してＮ−〔２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
エトキシ）−ｎ−ブチリル〕−Ｌ−プロリン−ｔ−
ブチルエステルを得た。ｔ−ブトキシカルボニル
及びｔ−ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸を
用いて除去した後この中間体及び２−オキソ−４
−フエニル酪酸をシアノ水素化ホウ素ナトリウム
の存在下に縮合させた後ベンジルオキシカルボニ
ル基を上記実施例と同様にして除去してＮ−〔２
−｛Ｎ−（１−カルボキシ−３−フエニルプロピ
ル）｝−４−（２−アミノエトキシ）−ｎ−ブチリ
ル〕−Ｌ−プロリンを得た。質量スペクトルはテ
トラシリル化種に対して709m／ｅに分子イオン
を示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされる化合物およびその薬
   学的に許容可能な塩： 〔式中、 ＲおよびR₂は水素であり、R₁はフエニル低級
   アルキル（フエニル基はハロゲンで置換されてい
   てもよい）又はナフチル低級アルキルであり； ＸはＳ、Ｓ→ＯあるいはＯであり； ｌは１〜２であり； ｍは２〜３であり； 【式】は 【式】または【式】である。〕 ２ 前記式（）中のR₁がフエネチルである特
   許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 下記群の１つである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物： Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カル
   ボキシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−システイ
   ニル〕−Ｌ−プロリン、Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエ
   チル）−Ｎ−〔１（Ｓ）−カルボキシ−３−フエニル
   プロピル〕−Ｌ−システイニル〕−Ｌ−プロリン、
   Ｎ−〔Ｓ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−カルボ
   キシ−３−フエニルプロピル）−Ｌ−ホモ−シス
   テイニル〕−Ｌ−プロリン、およびＮ−〔Ｓ−（２
   −アミノエチル）−Ｎ−（１（Ｓ）−カルボキシ−３
   −フエニルプロピル）−Ｌ−ホモ−システイニル〕
   −Ｌ−プロリン。 ４ 式 〔式中、 ＲおよびR₂は水素であり、R₁はフエニル低級
   アルキル（フエニル基はハロゲンで置換されてい
   てもよい）又はナフチル低級アルキルであり； ＸはＳ、Ｓ→ＯあるいはＯであり； ｌは１〜２であり； ｍは２〜３であり； 【式】は 【式】または【式】である。〕 で表わされる化合物を製造する方法において、 一般式： （式中R₂、Ａ、Ｂ、Ｘ、ｌおよびｍは上記と
   同義およびＹはCBZのようなアミノ酸保護基で
   ある） で表わされるジペプチドと一般式： R₁COCO₂R （式中ＲおよびR₁は上記と同義） で表わされるケト酸あるいはエステルと反応さ
   せ、必要に応じて保護基を含み、還元剤で処理し
   て保護基がある場合には保護基を除去後一般式
   の生成物を得、また必要によりその生物学的によ
   り活性なジアステレオマーをクロマトグラフイあ
   るいは分別結晶によつて分離し、およびさらに必
   要に応じて常法によりその塩を形成することを特
   徴とする方法。 ５ 前記式（）中のR₁がフエネチルである特
   許請求の範囲第４項の方法。