JPS584770A - 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は変換酵素阻害剤及び抗高血圧剤として有用なイ
ソキノリンカルボン酸及び関連化合物に関するものであ
る。本発明の化合物は以下の構造式、 Ｒ１ で表わされろものであり、その薬学的に許容される塩も
含まれる。式中、 Ｒ及びＲ４は独立して水素、低級アルキル、アルアルキ
ルであり、 Ｒ１は分枝、環状及び不飽和アルキル基を含めた１ない
し１０個の炭素原子からなるアルキル； 置換基がアミノ、アリールチオ、アリールオキシ、ヒド
ロキシ、アリールアミノ及びアシルアミノである１から
６個の炭素原子からなる置換アルキル： アリール及びヘテロアリール部分が随意にハロ、低級ア
ルキル、ヒ１シロキシ、アルコオキシ、アミノ及びアミ
ノアルキル基で１ｆｋ１９！！８れ、Ｃ１−Ｃｆ１　ア
ルキル基部分がアミノ、アラルアミノ又はヒドロキシ基
によって随意に置換されるアルアルキル及びヘテロアル
アルキル； であり、 Ｒ２は水素、随意にアミノ、アルキルアミノ、アリール
アミノ、アシルアミノ、ヘテロアリール又はアリール基
によって置換される１ないし６個の炭素原子からなるア
ル　キ　ル であり、 Ｒ３は水素、ハロ又はアルコオキシである。

別記した場合を除き、いくつかの変数で表示される低級
アルキル基には】ないし６個の炭素原子からなる直鎖及
び分子鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｌ−ブチル、
ペンチル、インペンチル、ヘキシル、又はビニル、アリ
ル、ブテニル等が含まれる。上述の変数のいずれかで表
示されるアルアルキル基は、そのアルキル基部分に１な
いし４個の炭素原子を有し、例えばベンジル、フェネチ
ル等が含まれる。ハロは塩素、臭素、沃素又は弗素を意
味する。別記した場合を除き、置換基のいずれかにアリ
ール基が存在する場合フェニル又はナフチルを表し、ヘ
テロアリールには例えばインドリル、チェニル、キノリ
ニル、イソキノリニル、イミダフリル、フリル、ピリジ
ル及びヘンソチェニルが含まれる。

ヘテロアルアルキルは、これらと同一の置換基が１−４
の炭素原子に納会したものを表し、例えばインドリルエ
チル、１−イソ−キノリニルメチル等が含まれる。アシ
ルアミノとは低級アルカノイルアミノ及びアロイルアミ
ノ基を意味する１゜ 弐■の化合物で好ましいものは以下のもの（１１） Ｒ及びＲ４は独立して水素、低級アルキル及びアルアル
キルて゛あり； Ｒ１はアミノ、ヒドロキシ、アシルアミノ、アリールオ
キシ、アリールチオ、アルアルキル及びヘテロアルアル
キルで随意に置換された】ないし６個の炭素原子のアル
キルであり（この場合、アリール及びヘテロアリール基
−一随意にハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルアル
キル、アミノ及びアミノアルキル基で置換することかり
能である） Ｒ２は随意にアミノ、ヘテロアリール又はアミノ低級ア
ルキルチオ基装置１奥された１ないし６個の炭素原子の
アルキルであり、Ｒ１は水素である〇 四により好ましい弐Ｉの化合物はＲが水素、低級アルキ
ルであり、Ｒ，、Ｒ２及びＲ３が上述の好ましい化合物
で定義ｌ〜だ通りのものである。

（１２） 最も好ましいのは式■の化合物に於て、Ｒ及びＲ４が独
立して水素又は低級アルキルで・あり、 Ｒ１が随意にハロ又はアミノアルキル基で置換されたア
ルアルキル又はヘテロアルアルキルで゛あり； Ｒ２が随意にアミノ又はアミノ低級アルキルチオ基で置
換された１ないし６個の炭素原子からなるアルキルであ
り； Ｒ１が水素である；もので・ある。

好ましい、より好ましい、最も好ましい化合物にはそれ
らの薬学的に許容される塩が含まれる。

本発明の化合物は以下に記述する方法によって合成可能
である。、別記しない限り、これらの合成に必要な出発
物質は文献記載のもの、又は既知の出発物質から既知の
方法によってｇ潤製可能のものである。

例えばヒドロキシ、カルボキシ又はアミノ基等の出発物
質中に於る妨げとなる官能基は保護基によって保護する
ことが可能であり、これら保護基は反応後に除去して所
望する最終生成物を得ることが可能で、セ〕る。適当な
保護基とはペプチド化学領域に精通している人々にとっ
て良く知られているもので゛あり、それらのうちのいく
つかは以下に記述する行程中で例示される。

以下の本発明の工程の記述に於て、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ
３及びＲ１は別記しない限り−にで定義した通りのもの
である。

Ｃ０２Ｒ４ ＣＯ２Ｒ４ １ ０２Ｒ４ 前述の反応図式に関しては、ジペプチド類縁体■はα−
保護アミノ酸（例えば、２−力ルポベンジルオキシ又は
ｔ−）゛トキシカルポニル）を適当な試薬、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド又はジフェニルホスホリル
アジドを用いてイソキノリンエステルと縮合させろこと
によって賛成する。２保護基は常法の手段によって除去
し、次いでけん化によってイソキノリンカルボキシレー
トのＲを除去する。Ｒ１置換基を含有するα−ケト酸又
はエステルを次いで還元的に化合物Ｈに付加する。この
反応は混舎ｄ媒中、はぼ中性のｐｌ＋に於てす１リウム
シアノポロヒドリドを用いて、或は不后性浴媒中、Ｐｄ
／ｃ　　又はラネーニッケルの存在下水素添加によって
遂行するのが便利である。もＩ〜保護基が存在するなら
ば、この保護基を除去すて）と弐Ｉの所望する生成物が
得られる。

式Ｉ中のＲ１及びＲ２に結合している炭素及びイソキノ
リン環中の不整炭素はすべて５（Ｒ６） 絶対配付であることが好ましい。Ｒ配合が存在スる他の
ジアステレオマーも活性を示し、従って本発明の範囲内
に含まれる。好ましい式■のジアステレオマーはクロン
トゲラフイー又は分別結晶化によって単離する。

還元的アルキル化に用いるａ−ケトカルボキシレート誘
導体には、例えばエチル２−オキソ−４−フェニルブチ
レート、エチル　４−ｐ−クロロフェニル−２−オキソ
ブチレート、エチル　４−（４−イミダゾリル）−２−
オキソブチレート、エチル　２−オキソ−４−（２−チ
ェニル）−ブチレート、エチル２−オキソ−４−（２−
ナフチル）−ブチレート、エチル　４−Ｐ−ヒドロキシ
−フェニル−２−７ｒキソブチレート、エチル　フェノ
キシピルベート、エチル　２−オキソ−５−フェニルペ
ンタノエート、エチル　４−Ｐ−メトキシフェニル−２
−４キソブチレート、エチル　５〜メチル−２−２ｒキ
ソヘキサノエート、ペンシル　２−オキソ−６−フタル
イミドヘキサノエート等、及びそれらの遊離酸が含まれ
ろ。

本発明の化付物は神々の無機及び有機の酸及び塩と塩を
形成するが、これらも本発明の範囲内に含まれる。その
ような塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウ
ム塩などのアルカリ位属塩、カルシウム塩やマグネシウ
ム塩などのアルカリ十位属塩、有機塩基との塩、例えば
ジシクロヘキラルアミン塩やＮ−メチル−１）−グルカ
ミン、アミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩が
含まれる。

有機及び無機酸との塩、例えばＩ−ＴＣｔ、　ＨＢ　ｒ
、Ｒ２ＳＯ４％　Ｒ３ＰＯ４、メタンスルホン酸、トル
エンスルホン酸、マレイン酸、フマール酸、カンファー
スルホン酸との塩を調製することも可能である。無１ｔ
の生坤学的に許容される塩が好ましいが、例えば生成物
の単離、精製に際しては他のＪ′焦も有用１である。

これらの塩は常法的な手段、例えｉ生成物の遊離酸又は
遊離塩基形を塩が不溶となる溶媒又は媒体中、又は水の
ような溶媒中（この場会、反応後に凍結−乾燥によって
真空中で溶媒を除去する）１当量又はそれ以上の適当な
塩基又は酸と反応させることにより、或は存在する塩の
陽イオンを適当なイオン交換樹脂上の他の陽イオンで交
換する、ことによって形成するＣとが可能である。

本発明の化付物はアンジオテンシン変換酵素を阻害し、
従ってデカペプチドアンジオテンシンＩからアンジオテ
ンシン■への変換を阻止する。アンジオテンシン■は強
力な昇圧物質である。従って特にその高血圧がアンジオ
テンシンＩと関連している動物及び人間に於て、その生
会成の阻害は血圧の低下をもたらす。更に変換酵素は血
管拡張因子、ブラジキニンを分解する。これら及び他の
可能性のある機構の相対的な重要性は未だ確立されてい
ないが、アンジオテンシン変換酵素の阻害剤は種々の動
物モデルに於て有効な抗高血圧剤であり、臨床的にも、
例えば腎血管性、悪（１９） 性及び本態性高血圧にかかつている多くの人間の患者に
有用である。例えばり、　Ｗ、　Ｃｕｓｈｍａｎ等、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１６．５／１．８４　（１９
７７）を参照せよ。

変換酵素阻害剤の評価は、試験管内の酵素阻害検定法に
よって行う。例えば、有用な方法はカルボベンジルオキ
シフェニルアラニルヒスチジニルロイシンの力Ｖ１水分
１１１１Ｆを測定するＹ、　Ｐｉｑｕｉｌｌｏｕｄ　、
　Ａ、Ｒｅ１ｎｈａｒｚ及びＭ、Ｒｏｔｈの方法旧ｏｃ
ｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　ＡｃＬａ　２０６　、１３６
（１９７０）である。生体内評価は、Ｊ、　Ｒ，Ｗｅ　
ｅ　ｋ　ｓ及びＪ、　Ａ。

Ｊｏｎｅｓ　　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、
Ｍｅｄ、１０４．６４．６（１９６０）　　によるアン
ジオテンシンＩで処理した正常血圧のねずみに於て、或
はＳ、　Ｋｏｌｅｔｓｋｙのと同様な高す−ニンねずみ
モデルに於て行う。

従って、本発明の化合物は人間を含めた高血圧の動物を
治療するための抗高血圧剤として有用であり、経口投与
用の錠剤、カプセル。

（２０） エリキシルのような組成物に、又は非経口投与用の滅菌
＠液又は懸濁液に調８することによって血圧を降下させ
る目的で使用することが可能である。本発明の化合物は
高血圧の治療を必要としている患者に、患者当り１．０
ないし２００Ｔｎｑの投薬範囲内で、一般には数回、従
って１日当りの全投与量は１，０から８００■となるが
、投与８ることが可能である。投薬量は病状、患者の体
重及び当業界に精通している人が認めるであろう因子に
依存する。

更に、本発明の化合物は利尿剤又は他の抗高血圧剤と併
用することが可能である。典型的には、これらは単独で
使用する時に推せんされる１日当りの臨床上の最低量の
１１５ないし推せんされる最高量の範囲にわたる量の薬
剤の組合せである。これらの組合せ物を例示すると、臨
床的に１日当り１５−２００　ミリグラムの範囲内で有
効な本発明の抗高血圧剤の１つを、１日当り３−２００
ミリグラムの範囲にわたる計を用い、以下の抗高血圧剤
及び利尿剤（１日当りの投薬量の範囲は指示しである）
と有効に併用することが可能である：ヒドロクロロチア
ジド（１，５−２００■）、チモロール（５−６０Ｔｎ
ｇ）、メチルドーパ（６５−２０００ｍｇ）、メチルド
ーパのピバロイルオキシエチルエステル（３ｏ−１ｏｏ
ｏｍｙ）、インダクリノン及び変化する量比のその対掌
体（２５−１２５■）、及び０→−４−（３−［Ｃ２−
（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル〕−４−オキ
ソー２−チアゾリジニル）プロピル）−安息香酸（ｌｏ
−ｘｏｏｍｇ）。

更に、ヒドロクロロチアジド（１ｏ−１ｏｏＴｎｇ）と
アミロリド（５−２０η）と本発明の変換酵素阻害剤（
３−２００ＴＲｇ）三者の組合せ、又はヒドロクロロチ
アジド（４ｏ−１ｏｏＴｎｇ）とチモロール（５−５−
６０Ｔｎ　　と本発明の変換酵素阻害剤（３−ｚｏｏｒ
ｎ９）三者の組合せも高血圧患者の血圧を抑１ｊｌｌす
るのに４１効な組合せ物である。

上述の投薬量範囲は、毎日数回に分けて投与することが
必要ならば、投薬単位に基づいて調節される。更に、投
薬量は病状、患者の体重及び当業界に精通している人が
認めるであろう因子に依存する。

典型的には上述の組合せ物は、以下に記述する薬学的組
成物中に調８する。

弐■の化合物又は化合物の混合物、又は生理学的に許容
される塩約１．０ないし１００■を、生理学的に許容さ
れる媒体、担体、補形薬、結合剤、保存剤、安定剤、香
料等と調合し、許容される薬学的な処置に要求される単
位投薬形とする。これら組成物又は調製物中の活性物質
の量は、指示した範囲の適当な投薬量が得られるように
する。

錠剤、カプセル等に取り入れることが可能な補助薬の例
として次のものがあげられる：トラガカントゴム、アラ
ビアコ゛ム、とうもろこし澱粉、ゼラチンなどの結合剤
；微結晶性セルロースなどの補形薬；とうもろこし澱粉
、予めゼラチン化した澱粉、アルギン酸等の分散剤ニス
テアリン酸マグネシウムなどの潤滑（２３） 剤、砂糖、乳糖又はザツカリンなどの甘味剤；はつか、
いちゃくそ５油、さくらんぼなどの香味剤。投薬Ｌｌ’
を似形がカプセルの場合、上述の型の物質に加えて脂肪
油などの液体の担体を含有することも可能である。投薬
単位物を被覆したり物理的な形を変えるために、種々の
他の物質を使＋１４することも可能である。例えば、錠
剤をシェラツク、砂糖又は両者で被覆することが可能で
ある。シラツブ又はエリキシルは活性化合物、羽味削と
しての砂糖、保存剤としてのメチル及びプロピルパラベ
ン、色素及びさくらんぼ又はみかんフレーバーを香味料
として含有するこ・とが可能である。

注射用の滅菌組成物’＋ｔ−、活性物質を注射用の水、
ゴマ油、ビーナツツ油、綿実油等の天然産の植物油など
の媒体又はオレイン酸エチルなどの会成脂肪媒体中に溶
解又は懸濁することによる常法の薬学的行為によって調
合することが可能である。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等
も必要に応じて取り入れることが可能（２４） である。

以下の実施例は本発明を例示したもので、特に好ましい
具体例からなっている。これら実施例の好ましいジアス
テレオマーは常法によるカラムクロマトグラフィー又は
分別結晶化によって単離される。別記しない限り、すべ
て温度は摂氏である。

実施例１ α−ｔ−ＢＯＣ−ε−ＣＢＺ−Ｌ−リジンとエチル１．
２．３．４　−テトラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシレートをＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下で縮合させる。このエチルエステルを
エタノール性水酸化ナトリウム中（ｌ、３当量）、室温
で２２時間加水分解する。生成したナトリウム塩を室温
で４時間、ＥｔＯＡｃ中の４Ｎ　ＨＣｌ中で攪拌し、ｔ
−ＢＯＣ基を除去する。塩酸塩（１，４８ミリモル）及
び江−オキソー４−フェニル酪酸（１，３２ｙ、７．４
０　　ミリモル）を５０係エタノールに溶かし、補水酸
化ナトリウムでｐ１１７の中性にする。ナトリウムシア
ノポロヒドリド溶液（２７９ｍｇ、４．４４　　ミリモ
ル、５ｒｎ１．のエタノール中）をシリンジポンプによ
り１．５−７時の割付で添加する。室温で数日間攪拌し
た後、生成物を強酸イオン交換（信服（ダウエックス５
０（Ｈ＋）、５０−１．　ＯＯシラシュ）に吸着させる
。カラムを水でＩ）１１６にし、次いで２７０ピリジン
水で射出する。生成物の多く存在する区分を蒸発させる
と白色固体（５９５キ、　６７７０）が得られる。この
固型物をメタノールに溶かし、　ＬＨ−２０のゲルｌｉ
過クロマトグラフィーによって精製する。この操作によ
って、相当するジケトピペラジン化付物のかなりの量（
〜５０％）が不純物として存在することが明らかとなっ
た。上で得られた純粋な生成物を氷酢酸中の３０　％　
Ｈ１ｌｒ中、室温で１５分間攪拌し、ＣＢＺ保護基を除
去する。ＨＢｒ塩をダウエックス５０（Ｈ）で処理した
後に遊離塩基が得られる。最終生成物、２−［Ｎ”−（
１カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リジル］
−Ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸；を数滴のメタノールを含有する水から凍
結乾燥し白色のふわふわした固体（１３５■、０．２９
　ミリモル、全収率１８％）を得る。ＮＭＲスペクトル
によってこの構造を確認した。質量スペクトルはトリシ
リル化体に対しｍｅｅ　６８３　　の分子イオン、ｍｅ
ｅ　　６６８のトリシリル化体からのメチルの脱離、ｍ
ｅｅ５６６　　のトリシリル化体からの−ＣＯ２ＴＭＳ
の脱離、ｍｅｅ４０７の共通フラグメント ＨＴＭＳ Ｏ２ＴＭＳ 実施例２ （２７） プロピル）−Ｌ−アラニル］　−Ｌ　−１，２，３゜ン
酸 ＣＢＺ−Ｌ−アラニン及びエチルｌ、２，３．４−テト
ラヒドロイソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシレートを
Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下
縮合させろ。このエチルエステルを室温でエタノール性
水酸化ナトリウム（１，５当ｍ）中、−晩攪拌すること
により加水分解する。生成したナトリウム塩を氷酢酸中
の：’、　０１　Ｔｌｌ１ｒ中、室温で１時間攪拌して
ＣＢＺ保護基を除去する。ＨＢｒ基をダウエックス５０
（■■″−）で処理１−ることにより遊離アミンを得る
。２−Ｌ−アラニル−Ｌ−１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−イソキノリン−３−カルボン（ｔ／　（２３４ツ、
０．９／１２ミリモル）及びエチル２−オキソ−４−フ
ェニル酪酸（９７１ｍｇ、４．７１ミリモル）を８０　
ｍｌの無水エタノールに溶かす。この溶液に１．６７の
４Ａ粉末化モレキユラーシーブを加える。この懸濁液に
シリ（２８） ンシボンブによりナトリウムポロヒドリド溶液（１７７
１Ｗ、　２．８３ミリモル、５　ｍｌのＥｔＯＨ中）を
１−７時の割付で添加する。室温で数日間攪拌した後、
反応混合物をｆ過してモレキュラーシーブを除去して濃
縮し、黄色の粘調の油とする。この油を水とエタノール
の混合液中、１時間ダウエックス５０（Ｈ＋）と共に攪
拌する。次いでこの混合物を５０％ＥｔＯＨで詰めたダ
ウエックス５０（Ｈ）（５０−１００メ”、ｔシュ）の
カラムに加える。カラムを５０％ＥｔＯＨ、次いで水で
洗ってｐＨ５−１３にする。次いで生成物を２％のピリ
ジン水で磐田する。

生成物の多い両分を蒸発させてガム状の固体（２５６■
、６２％）とする。粗生成物をＬＨ−２０のゲル沢過ク
ロマトグラフィーによって精製する。精製した生成物は
、はとんど水に不溶であり、ジオキサンから凍結乾燥す
ると厚いゴム状となる。そのＮＭＲスペクトルは構造と
一致する。

実施例３ ン酸 実施例２のエチルエステルｌｚｏｍｇ、０．３２ミリモ
ル）を０．５ｍｌのメタノールに溶がし、１．０ｍ／の
１モルＮ　ａ　ＯＴｒを加え、この溶液を室温で１晩攪
拌する。希塩酸でこの溶液を酸性化し、真空中で濃縮す
る。残渣を２４０Ｘ０．９儂のＬＨ−２０のカラムにか
け、メタノールで３　ｍｅづつの分画としで溶出する。

分画４７−５８　を濃縮すると、６９　ｍｇ　（５３係
）の２−［Ｎ−（１−カルボキシー：３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−１．２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸が凍結乾燥後に白
色の固体と１−で得られる。

ｔｔｃ（４−酢酸エチル＝１−８酸、チックＳＧＦミニ
プレートで分析）　　：　Ｒ，−０，９２及び０、８８
　：　２００ｍＨｚ　ＮＭＲ（重メタノール）ニ一致。

質量スペクトル（トリメチルシリル体）＝ｍ／ｅ　　６
２６゜ 実施例４ トの実施例で示したのと同様にして、以下の表■に掲載
したケト酸及びエステルはナトリウムシアノボロヒドリ
ドを用いることによりジペプチドＬ−アラニル−Ｌ　−
１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸及びε−ＣＢ　Ｚ　−Ｌ−リシル−Ｌ−１゜２、
３．４　−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルホン
酸と還元的に縮合し、以下の表Ｉ［に示した式Ｉの他の
化合物を与える。

表　　■ ＲＣ０−Ｃｏ　Ｒ １−２− （ａ）　（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＩ、、Ｃｏｃｏ２Ｅｔ（
３１） （ｆ）　　　ＣＨ，５−ＣＩＴ２Ｃ１ｌ、、−Ｃｏ−Ｃ
ｏ、、ＩＴ（３２） （ｎ）　　　（ｃｒ−ｒ、）２−ｃ■−ｒ−ｃｒ■、、
ｃｒ−ｒ２−ｃｏ−ｃｏ２ｒ−１表　　ＩＩ 式■の１１１２の生成物 １も。

（川−ｒｔｌ−＋ｔ） ＲＩｔ　　　　　　　　Ｒ ］−リム一２− （１）　Ｅｌ　　　　（ＣＩｌ、、）２Ｃ１ｌ−Ｃ１１
，、ＣＩ（、−（６）　　ＨＣＨ３５−Ｃ’Ｈ２ＣＨ２
−ＮＨ２（ＣＨ２）４−（７）　　ＣＨ３Ｈ２Ｎ（ＣＨ
２）４−　　　　　　ＣＨ３−（３５） （１４）　Ｈ（ＱＩ、）２ｃｎ−ｃｒ■２ｃＩＩ２−　
　　　Ｃ１（。

（：（６）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ０２Ｒ４ の化合物及びその薬学的に許容きれる塩。 （式中、Ｒ及びＲ４は独立して水素、低級アルキル、ア
   ルアルキルであり、 Ｒ３は分枝、環状及び不飽和アルキル基を含めた１ない
   し１０個の炭素原子から なるアルキル； 置換基がアミノ、アリールチオ、アリ ールオキシ、ヒドロキシ、アリールア ミノ及びアシルアミノである１から６ 個の炭素原子からなる置換アルキル； アリール及びヘテロアリール部分が随 意にハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコオキシ、
   アミノ及びアミノアル キル基で置換され、自−Ｃ６アルキル 基部分がアミノ、アシルアミノ又はヒ ドロキシ基に」：って随意に置換されるアルアルキル及
   びヘテロアルアルキル；であり、 Ｒ２は水素、随意にアミノ、アルキルアミノ、アリール
   アミノ、アシルアミノ、 ヘテロアリール又はアリール基によっ て置換される１ないし６個の炭素原子 からなるアルキルであり、 Ｒ３は水素、ハロ又はアルコオキシである。）２　以下
   の群：　２−　ＣＮＣｔ−（１（Ｓ）−カルホ＋シー３
   −フェニルプロピル） −Ｌ−リジル’］−Ｌ−１．２゜ ；３，４−テトラヒドロイソキノ リン−；う−カルボン酸、 ２−　ＣＮ　−（１（Ｓ）−力ルポキ シ−３−フェニルプロピル） −Ｌ−アラニル１−Ｌ−１゜ ２．３．４−テトラヒドロイソ キノリン−３−カルボン酸、 及び ２−　［Ｎ　−（１（Ｓ）−カルボエ トキシ−３−フェニルプロピ ル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ− １、２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリン−３−カルボン酸 の−員からなる特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　薬学的に許容される相体、及び抗高血圧剤としての
   有効量の式 の化合物及びその薬学的に許容される塩からなる、高血
   圧の治療に有用な薬学的組成（３） 物。 （式中、Ｒ及び■ζ４は独立して水素、低級アルキル、
   アルアルキルであり、 Ｒ１は分枝、環状及び不飽和アルキル基を含めた１ない
   １〜１０個の炭素原子からなるアルキル； 置換基がアミノ、アリールチオ、アリ ールオキシ、ヒドロキシ、アリールア ミノ及びアシルアミノで゛ある１がら６個の炭素原子か
   らなる置換アルキル； アリール及びヘテロアリール部分が随 意にハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコオキシ、
   アミノ及びアミノアル キル基で置換され、Ｃ，−Ｃ６アルキル基部分がアミノ
   、アシルアミノ又はヒ ドロキシ基に。ｌコって随意に置換されるアルアルキル
   及びヘテロアルキル； であり、 Ｒ２は水素、随意にアミノ、アルキルアミノ、アリール
   アミノ、アシルアミノ、 （／Ｉ） ヘテロアリール又はアリール基によっ て置換される工ないし６個の炭素原子 からなるアルキルであり、 Ｒ３は水素、ハロ又はアルコオキシである。）４　ヒド
   ロクロロチアジド、メチルドーパ、チモロール、メチル
   ドーパのピバリルオキシエチルエステル、インダクリノ
   ン及び変化する割付のその対掌体、（ト）−４−（３−
   ＋［：２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−エチル
   ］−４−オキソー２−チアゾリジニル）プロピル）安息
   香酸、からなる群から選ばれた抗高血圧及び／或は利尿
   作用を有′１−る化合物及びそれらの混合物、組合せ物
   を含めた特許請求の範囲第３項記載の組成物。 ５　高血圧の治療を必要としている患者に、高血圧に対
   して有効な量の式 の化付物、及びその薬学的に許容される塩を投与１−ろ
   ことからなる高Ｊｆｎ圧の治療法（式中、Ｒ及びＲ４は
   独立して水素、低級アルキル、アルアルキルであり、 Ｒ１は分枝、環状及び不πル相アルキル基を含めた１な
   いし１０個の炭素原子から なるアルキル； 置換基がアミノ、アリールチオ、アリ ールオキシ、ヒドロキシ、アリールア ミノ及びアシルアミノである１から６ 個の炭素原子からなる置換アルキル； アリール及びヘテロアリール部分が随 意にハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、アルコオキシ、
   アミノ及びアミノアル キル基で置換され、Ｃ１−０６アルキル糸部分がアミノ
   、アシルアミノ又はヒ ドロキシ基によって随意に置換される アルアルキル及びヘテロアルアルキル；で゛あり、 Ｒ２は水素、随意にアミノ、アルキルアミノ、アリール
   アミノ、アシルアミノ、 ヘテロアリール又はアリール基によっ て置換される１ないし６個の炭素原子 からなるアルキル であり； Ｒ３は水素、ハロ又はアルコオキシである。）。 ６　式：　Ｒ，−Ｃ０Ｃ０□−Ｒ（Ｒ及びＲ１は特許請
   求の範囲第１項で定義した通りであり、Ｒ１は反応基を
   適当に保護したものを含めることが可能である。）を有
   するα−ケト酸又はエステルを、還元剤の存在下、式（
   ７） のジペプチド又は保護したジペプチド類縁体（式中、Ｒ
   ２、Ｒ３及びＲ６は特許請求の範囲第１項で定義した１
   ｌＴ１つであり、Ｒ２は適当な保護基を含めることが可
   能である）と反応させ、もし存在する′／Ｉ［らば保護
   基を除去して所望する生成物を１４）、もし更に所望す
   るならばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって生
   物学的により活性な異性体を単離し、もし更に所９！す
   るならば常法によってそれらの塩を形成させることから
   なる式 の化合物（Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は特許請求の
   範囲第１項で定義した通りである）を製造する方法１゜ （８）