JPH03500542A - 新規な化合物及び治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規な化合物及び治療法 本発明は、平滑筋し緩活性を有する成る４−不飽和複素環式ベンゾビラン誘導体 、それらの製法、これら化合物を含む組成物及び医薬品におけるこれら化合物及 び組成物の用途に関する。本発明は、又特に吸入投与による可逆性気道閉塞及び 喘息の治療法及びこのような方法に用いられる物質及び組成物に特に関する。 ヨーロッパ特許公開第７６０７５，９３５３５，９５３１６，１０７４２３゜１ ２０４２６、１２６３１１．１２６３５０．１２６３６７及び１３８１３４号明 を記述している。ヨーロッパ特許公開第１７６６８９号明細書は又成るベンゾビ ラン誘導体が特に呼吸器系の障害の治療に有用であることを開示している。 ヨーロッパ特許公開第２０５２９２号明細書は特に崩圧低下活性を有する成るピ ラノ（３，２−ｃ　）ピリジン誘導体を開示している。 ヨーロッパ特許公開第２７３２６２号明細畳は、成るクロマン誘導体を開示して おり、それはトランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−＋ −ｒｚ（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール 、６−−シアノー２，２−ジメチル−４−（２（ｌＨ）−ピリドン−１−イル） −２ｔｉ／１−ベンゾビラン、トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −６−トリフルオロメチル−４−Ｃ２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ− １−ペンゾビラン−３−オール、２．２−ジメチル−６−トリフルオロメチル− ４−（２（Ｉ　Ｈ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン及びトラ ンス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−ｒ６（ＩＨ）− ピリミドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オールを含む。これら の化合物は、６崩管系の疾患及び高血圧にともなう疾患の治療に有用であると開 示されている。これらは文種々の平滑筋脂管（胃腸管、呼吸系及び子宮）にし緩 作用を有すると開示されている。ヨーロッパ特許条約（ＥＰＣ）に関し、ヨーロ ッパ特許公開用２７３２６２　号明細書の記述はＥＰＣ第５４　（３）条により ヨーロッパ特許公開第２９６９７７シ号明細書は、トランス−６−シアノ″−３ ，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４１（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル） −２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール及びトランス−３，４−ジヒドロ−２， ２−ジメチル−６−トリフルオロメチル−（２ｒｌＨ）−ピリドン−１−イル） −２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オールを含む成るクロマン誘導体を開示してい る。これらの化合物は、高血圧及び抗不整脈活性を有すると開示されている。ヨ ーロッパ特許条約に関し、ヨーロッパ特許公開第２９６２７６号明細書は、ＥＰ Ｃ第５４　（３）条によりしかしＥＰＣ第ヌ（２）条又はＥＰＣ第５条によって ではなく本出願に関連がある。 ヨーロッパ特許公開第３０８７９２号明細書は、トランス−３，４−ジヒドロ− ２，２−ジメチル−４−ｒ　２　（ＩＨ）−ピリ特表千３−５００５４２（３） トン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ　）ピリドン−３−オール、２， ２−ジメチル−４−（２（ＩＨ）−ピリド、−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（−３ ，２−ｃ）ピリジン及びトランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４− ｒ２（１’Ｈ）−ピリミジノン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ　）ピ リジン−３−オールを含む成るアザクロマン誘導体を開示している。これらの化 合物は、６崩管系の疾患及び高血圧にともなう疾患の治療に有用であると開示さ れている。それらは、文種々の平滑筋脂管〔胃腸管、呼吸系及び子宮）にし緩作 用を有すると開示されている。ヨーロッパ特許条約（ＥＰＣ）に関し、ヨーロッ パ特許公開第３０８７９２号明細書の開示は、ＥＰＣ第５４　（３）条によりし かしＥＰＣ第ヌ（２）条又はＥＰＣ第％条によってではなく本出願に関連がある 。 驚くべきことに平滑筋し緩活性を有する一群の４−不飽和複素環式ベンゾビラン 誘導体が見い出され、そしてそれ故これらの化合物は呼吸器管の障害例えば可逆 性気道閉塞及び喘息の治療及び又高血圧の治療に気管支拡張剤として有用な可能 性を有する。このような化合物は、又胃腸管、子宮又は尿管を含む尿路の平滑筋 収縮にともなう障害の治療に用いられる可能性があることが指示される。このよ うな障害は、それぞれ過敏性大腸症候群及び憩室疾患：早産：失禁：腎仙痛及び 腎石の通過にともなう障害を含む。それらは又高血圧以外の心崩管の障害例えば うつ崩性心不全、アンギナ、末梢崩管疾患及び脳血管疾患の治療：そして又肺高 血圧にともなう障害及び右心不全にともなう障害の治療及び／又は予防に用いら れる可能性があることが指示される。 これらの化合物の特別な群は、又特に吸入投与により投与されるとき、可逆性気 道閉塞及び喘息の治療にｆＦに有用であることが驚くべきことに見い出された。 これらの化合物は、又過敏性大腸症候群及び憩室疾、ｅ　：早産：失禁：腎仙痛 及び腎石の通過にともなう障害の治療に用いられる可能性がある。 それらは又肺高血圧にともなう障害及び右心不全にともなう障害の治療及び／又 は予防に用いられる可能性があることが指示される。 従って、一つの態様において、本発明は式〔１）〔式中ＹはＮ又はＮ　−０又は 部分ＣＲｓ　（ここでＲ６は下記で規定される）を表し： ２はＯ、ＣＨｚ　−ＮＲ又は５（Ｃ））ｎ　（ここでｎは０，１又は２を表す） を表し： Ｒは水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表し：Ｒ１及びＲｚは独立して水 素又はアルキルを表すか；又はＲ１及びＲ：は−緒になってポリメチレン部分を 表し：Ｒ３は水素、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシルオキシを表し： Ｒ４は水素を表すか又はＲ３及びＲ４は一緒になって結合を表し： 十　− ＹがＮ又はＮ　＝Ｏのとき、Ｒ６は水素であるか又はＹがＣＲ６のとき、Ｒｓ及 びＲ６のいずれか一つは水素であって他は アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル キルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アル キルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル、アルコキシ スルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキ ル−チオカルボニル、アルコキシ−チオカルボニル、アルキル−チオカルボニル オキシ、アルキル−チオメチル、ホルミルであるか又はアミノスルフィニル、ア ミノスルホニル又はアミノカルボニルでろってアミン部分は任意に１又は２個の アルキル基により置換されていてもよく、又ハアルキルスルフイニルアミノ、ア ルキルスルホニルアミノ、アルコキシスルフィニルアミノ又はアルコキシスルホ ニルアミノであるが又はアルキルカルボニル、ニトロ又はシアンにより末端を置 換されたエチニルであるか又は−Ｃ（アルキル）ＮＯ’Ｈ又は−Ｃ（アルキル） ＮＮＨ鵞よりなる群から選ばれるか：又はＲ６及びＲ・の一つはニドイルにより 任意に置換されていてもよいアミノであるか：又はＲ１は水素であってＲ・はア ルキル又はシクロアルキルであり：そして Ｒ２及びＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６員の置換又は非 置換の不飽和複素環式環を形成し１環は単環でありそしてさらに２個以内の窒素 原子を含み又基Ｃ＝Ｘ（ここでＸはＯ又はＳを表す）の炭素原子を含み：ただし 式（１）はトランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４− Ｃ２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール、 ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２ Ｈ−１−ベンゾビラン、トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６− トリフルオロメチル−４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベ ンゾビラン−３−オール。 ２．２−ジメチル−６−トリフルオロメチル−４−（２ＣＩＨ）−ピリドン−１ −イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン、トランス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ −２，２−ジメチル−（６（ＩＨ）−ピリミドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−３−オール、トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ／Ｌ−− ４−（２ｒｌＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−ピラ（３，２−ｃ　）ピリジ ン及びトランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２（ＩＨ）−ピ リミジノン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ　）ピリジン−３−ｔ−ル を包含しない〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒 和物を提供する。 好適には、Ｒ７及びＲ−はそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換又 は非置換のピリドニル基又は置換又は非置換のチオピリドニル基を形成する。 好適には部分Ｒ８・Ｎ　’　Ｒ７は置換又は非置換のピリドニル望ましくは非置 換ピリドニルを表す。 望ましいピリドニル基は２−ピリドン−１−イル基である。 望ましいピリドニル基は４−ピリドン−１−イル基である。 好適には部分Ｒ７・Ｎ　”　Ｒｓがそのうえの窒素原子を含むとき、それは１個 のそのうえの窒素原子を含む。 好適にはＲ８・Ｎ＠Ｒ７は置換又は非置換のピリミジノニル又はチオピリミジノ ニル、望ましくは非置換ピリミジノニル又はチオピリミジノニル特にピリミジノ ニルを表す。望ましいピリミジノニル基は、４ｒｌＨ）−ピリミジノン−１−イ ル、６　（１Ｈ）−ピリミジノン−１−イル又は２　（ＩＨ）−ピリミジノン− １−イル基である。 基Ｒ，−Ｎ・Ｒ７そして＠にピリドニル基又はチオピリドニル基の好適な置換基 は、アルキル基好適には０１〜＃アルキル基例えばメチル基である。 ゛好ましくはＹはＮ又はＮ　−０を表す。 化合物の一つの下位群において、ＹはＮ　−０を表す。最も好ましくはＹはＮを 表す。 従って本発明の最も好ましい態様では式（ＩＡ）〔式中２はＯ＝　ＣＨｚ　−Ｎ Ｒ又はＳ　（０）ｎ　（ここでｎは０．１又は２を表す）を表し： Ｒは水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表し：Ｒ１及びＲ３は独立して水 素又はアルキルを表すか：又はＲ１及びＲ１は一緒になってポリメチレン部分を 表し：Ｒｓは水素、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシルオキシを表し： Ｒ４は水素を表すか又はＲ３及びＲ４は一緒になって結合を表し：そして Ｒ７及びＲ＠はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６負の置換又は非 置換の不飽和複素環式環を形成し、環は単環でありそして２個以内のそのほかの 窒素原子を含みそして又基Ｃ＝Ｘ（ここでＸは０又はＳ＋を表す）の炭素原子を 含む〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒 和物が提供される。 式（１）の一つの下位群は、以下の化合物を含む。即耘ＹがＮ又はＮ　−０又は 部分ＣＲｓ　（ここでＲ，は下記で規定される）を表し： ２はＯ、ＣＨｚ又はＮＲを表し： Ｒは水素、０１〜６アルキル又は０１〜６アルキルカルボニルを表し： Ｒ１及びＲ３は独立して水素又はＣ】〜６アルキルを表すか：又はＲ】及びＲ： は−緒になってＣ２〜７ポリメチレン部分を表し： Ｒ３は水素、ヒドロキシル、ｃ１〜６アルコキシ又はＣ！〜Ｔアシルオキシを表 し： Ｒ４は水素を表すか又はＲ３及びＲ４は一緒になって結合を表し： ＹがＮ又はＮ　−０のときＲｓは水素であるか又はＹはＣＲｓのときＲｓ及びＲ ６の何れか一つは水素であって他は、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６ア ルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、０１〜＠アルキルヒ ドロキシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルキ ルスルフイニル、Ｃ１〜６アルキルスルホ二ル、Ｃ１〜６アルコキシスルフイニ ル、Ｃ１〜６アルコキシスルホニル、Ｃ亡６アルキルカルポニルアミノ、０１〜 ６アルコキシカルボニルアミノ、ｃ１〜６アルキルーチオカルボール、０１〜６ アルコキシーチオカルボニル、Ｃ１〜６アルキルーチオカルボニルオキシ、０１ 〜６アルキルーチオメチル、ホルミルであるか又はアミノスルフィニル、アミノ スルホニル又はアミノスルホニルであってアミン部分は任意に１又は２個の０１ 〜６アルキル基により置換されていてもよく、又はＣ１−６アルキルスルフイニ ルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、Ｃｚ〜６アルコキシスルフイニ ルアミノ又ハＣ１〜＄アルコキシスルホニルアミノであるか、又はＣ１〜６アル キルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端を置換されたエチニル、又は−Ｃ ＣＣ１〜６アルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ１〜、アヤキ、、）ＮＮＩ２ よりなる群から選ばれるか：又はＲｓ及びＲ６の一つはニトロ、シアノ又はＣｓ ″′″″３アルキルカルボニルであって他はメトキシであるか又は１又は２個の ０１〜６アル中ルにより又はＣ，〜７アルカノイルにより任意に置換されていて もよいアミノであるか：又はＲｓは水素でありＲ６はＣ１〜６アルキル又はＣ３ 〜ｍシクロアルキルであり：そしてＲ７及びＲｓはそれらが結合している窒素原 子と−Ｎになって置換又は非置換ピリドニル基又は置換又は非置換チオピリドニ ル基を形成するっ式（１）の下位群は以下の化合物を含む。部ち２がＣＨｔ　、 ＮＲ又はＳ　（０）ｎ　（ここでｎは０．１又は２を表す）を表す。さらに他の 下位群は、２がＣＥｂ又はＮＲを表すものであり、又他の下位群はＺがＣＨｔを 表すものである。 しかし望ましくは２はＯを表す。 式（１）の下位群は、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ水素を表す力＼又はＲｓがアルコ キシを表しセしてＲ４が水素を表す化合物を含む。 しかし好適にはＲ３はヒドロキシルを表かしセしてＲ４が水素を表す。 好ましくはＲｓ及びＲ４は一緒になって結合を表す。 特にＹがＮ又はＮ−０（特にＮ）を表１しセしてＲ３及びＲ４が一緒になって結 合を表す化合物を挙げるべきでＳ＆弐ｒｌ）の下位群は、Ｒ，又はＲ６の一つは 水素を表しソシて他はアルキルヒドロキシメチル又はアルキルチオメチルである か又はアルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端を置換されたエチニル 又は−Ｃ（アルキ／Ｉ／）　Ｎ　ＯＨ又は−Ｃ（アルキル）ＮＮＩ（雪を表す。 式（１）の下位群は、Ｒｓ又はＲ６の一つはメトキシを表し他はニトロ、シアノ 又はＣ１〜３アルキルカルボニルを表ス化合物を含む。 式（１）の下位群は、Ｒｓが水素でおりＲ６がシクロアルキルを表す化合物を含 む。 式（１）の下位群は、Ｒ７・Ｎ”Ｒｓが６負の置換又は非置換の不飽和複素環式 環を表し、環は単環でありそして２個以内のそのほかの窒素原子を含みそして又 Ｔ＝Ｃ＝Ｘ（ここでＸはＯ又はＳを表す）の炭素原子を含み：ただしＲ７・Ｎ− Ｒ８はＩＨ−２−ピリドン−１−イル、ＩＨ−６−ビリダジノン−１−イル、Ｉ Ｈ−２−ピリミジノン−１−イル、１’Ｈ−６−ビリミジノンー１−イル、ＩＨ −２−ビラジノン−１−イル又１ｔＩＨ−２−チオピリドン−１−イル基を表さ ず、これらの基は非置換であるか又はＡ　ｐ　Ｆ　＊　Ｃ１ｐ　Ｂｒ　ｅ　Ｉ　 ｅ　ＯＨｖ　ＯＡ　＃　ＯｋＣｖ　Ｎｏｔ　ｔＮＨｚ、　ＡｃＮＨ、ＨＯＯＣ及 び／又はＡＣＯＣ＆：よりモノ又はジ置換され、セして又これらの基が部分的に 水素化することは可能であり、ただＬＡは１〜６個のＣ原子を有するアルキルで ありＡｃは１〜８個のＣ原子を有するアルカノイル又は７〜１１個のＣ原子を有 するアロイル又は基 （ここでＮ及び００間の−Ａ１は基−α＝α−Ｅ＝ＣＨ−又はｃ（Ｒ，’）を表 し：　−Ｒ１’は水素、メチル基又はヒドロキシル基を表しセしてＲ２’及びＲ ３’はそれぞれ独立して水素又はメチル基を表し、さらに置換基Ｒ３’　ｔ　Ｒ ２’及びＲ３′の唯一つがメチルであることが可能であり：そして−Ｒ４’は水 素原子、ハロゲン面子、メチル基又はヒドロキシル基を表す化合物を含む。 式ＣＩ）の下位群は、Ｒ７・Ｎ　”　Ｒｓが４　（ＩＨ）−ピリミジノン−１− イルを表す化合物を含む。 式（１）の下位群は、ＲＴ−Ｎ−Ｒｓが４（ＩＨ）−チオピリミジノン−１−イ ルである化合物を含む。 式（１）の下位群は、Ｒｙ　’　Ｎ　”　Ｒｓがチオピリドニルを表す化合物を 含む。 式（１）の下位群は、Ｒ７・Ｎ”Ｒｓが４−ピリドン−１−イルを表す化合物を 含む。 式（１）の他の下位群は、Ｒ１ｅ　Ｒｓｔ　Ｒｓｔ　Ｒ４，Ｒｓｔ　Ｒ６ｙ　Ｒ ７Ｆ　ＲｓｔＹ及び２が式（１）に関して規定した通りであるがただし２がＯを 表すときＲ１及びＲｚは一緒になってＣ１〜６アルキルを表し：Ｒ３はヒドロキ シルを表すか又はＲ３及びＲ４はそれぞれ結合を表し：Ｒ６又はＲ６の一つは水 素を表して他はアセチル、Ｃ】〜６アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハ ロゲン又はＣＦｓを表し：そしてＲ７及びＲｓはそれらが結合している窒素原子 と一緒になって置換又は非置換のピリドニル基又は置換又は非置換のチオピリド ニル基を形成し：ＹはＮ又はＮ　−０を表さなければならない化合物を含む。 好ましくはＲ１及びＲ３はともにＣ１〜６アルキルであり、特にＲ３及びＲ３は ともにメチルである。 Ｒｓｉ”Ｃｓ〜６ｓ〜コキシでおってＲ４が水素のと％、Ｒｓの好ましい例はメ トキシ及びエトキシを含み、その中でメトキシがさらに好ましい。Ｒ３が０１〜 ７アシルオキシでおってＲ４が水素のとき、Ｒ３の好ましい群は非置換カルボキ シリックアシルオキシ例えば非置換脂肪族アシｈ　、ｔ　−？　シテ６　ル。 しかし、Ｒ３及びＲ４が一緒になって結合であるか又はＲｓ及びＲ４がともに水 素であるか又は特にＲ３がヒドロキシルでおってＲ４が水素であるのがより好ま しい。 ＹがＣＲ・を表すとき、Ｒ６は好ましくはＣ１〜６アルキル、Ｃｓ〜畠シクシク ロアルキル亡６アルキルカルポニル、Ｃ１〜藝アルコキシカルボニル、）１）フ ルオロメチル、ニトロ又ｉまシアノの群から選ばれ、特にＲ３が水素のときそう である。 特にＲ６はアセチル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、メチル、エチル、 イソプロピル又はシクロペンチルでるることができる。 Ｒｓ　及ヒＲｓの一つがニトロ、トリフルオロメチル、シアノ又はＣ８〜、アル キルカルボニルを表すとき他は好ましくは水素である。 Ｒ５又はＲ６により表されるアルキル基又はアルキル含有基のアルキル部分は好 ましくはエチルである０式（１）の化合物の特別な例は、下記の実施例で製造さ れた化合物を含み、従って式（ＩＡ）の化合物の特別な例は下記の関連のある実 施例を含む。。 式（１）の化合物の好適な製薬上許容しうる塩は、酸付加塩及びカルボキシ基の 塩を含む。 式（１）の化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の例は、任意に置換されていても よいアミノ基の酸付加塩例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩を含む＠このような塩と しうる基は、Ｒ，基の一部を形成できる。式（１）の化合物のＹがＮを表すとき 得られたピリジン部分は酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、マロン酸塩又は メタンスルホン酸塩を生じ、例はマロン酸塩である。 カルボキシ基の製薬上許容しうる塩の例は、金属塩例えばアルカリ金属塩又は任 意に置換されていてもよいアンモニウム塩を含む。 式（１）の化合物は又溶媒和物好ましくは水和物の形で存在しそして本発明はこ れらの溶媒和物を包含する。他の態様において本発明は文武（１）から排除され る化合物の溶媒和物を含むように包含する。 星印「りによりマークされた式（１）及びＣＩＡ）の炭素原子は、Ｒｓ及びＲ４ が結合を表さないときキラル炭素原子でぁす、セしてＲ１に結合した環炭素原子 について、Ｒ３が水素以外でありそして二重の星印「口」によりマークされた炭 素原子は、Ｒ１及びＲ２が異るときキラルである◎従って式（１）の化合物は８ 個以内の光学異性体で存在できる。本発明は、個々の異性体でも又はラセミ体を 含む任意の割合のその幾何学的異性体の形で存在でき、セしてＲｓ　”　Ｎ　” 　Ｒ７部分及びＲ３が互にトランスであるか又は互にシスでおるかの何れかで配 置されたものを含む。 好適にはＲｓ’Ｎ・Ｒ７部分はＲ３に対してトランスである。 好適なアルキル基又は「アルキル」部分は、ｎ個以内の炭素原子好適には１〜６ 個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基を含む。 好適なＣ８〜６アルキル基又は０１〜６アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ− 及びイン−プロピル、ｎ−、イン−１第二級−及び第三級−ブチルから選ぶこと ができる。 好適なポリメチレン基は、Ｃ３Ｐ　Ｃ４＃　Ｃｓｓ　Ｏｓ　及びＣ？ポリメチレ ン基を含むＣｓ〜８ポリメチレン基である。 好適なアシルオキシ基は０１〜７アシルオキシ基である。 用語「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素又は沃素好適には塩素である。 本発明は、文武（１）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその 製薬上許容しうる溶媒和物を製造する方法を提供し、それは式ｒｎ） Ｃ式中Ｒ１ｐ　Ｒ汲び２は式〔１）に関し前記に規定した通りであり、Ｒ５’は Ｒｓ又はＲｓへ転換可能な基又は原子を表しそしてＹｌはＹ又はＹへ転換可能な 基を表す）の化合物と式（１０） ％式％（） Ｃ式中Ｈ，ｌ及びＨ，Ｉ及びそれらが結合している一旧一基は置換又は非置換ピ リドンを形成する）、二′のピリドンの活性化した形とを反応させ、そして次に もし要求されるならば１種以上の下記の任意の工程即ち（１）式（１）の化合物 を式（１）の他の化合物に転換する工程：（１１）任意の保護基を除く工程： ｒｉｉｉ）　Ｙｌ　をＹへ転換する工程：ｒｆＶ）　Ｒｓ”をＲｓへ転換する工 程：〔ｖ）弐ｒｌ）の化合物の製薬上許容しうる塩を形成する工程：又は （■１）式（１）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物又はその製薬上許容しう る塩の製薬上許容しうる溶媒和物を形成する工程 を行うことよりなる。 式〔■）の化合物の好適な活性化された形はイオン性の形でらる。従って式（Ｔ Ｊ）の化合物と式（■）の化合物との反応では、反応は、例えばアルカリ金属塩 基例えばカリタムｔ−ブトキシド又は水素化ナトリウム又は塩基例えばテトラブ チルアンモニウムフルオリドの存在下、式Ｃ■）の化合物のアニオンの形成を助 けるように塩基性の条件下で行われるのが好ましへ式（ＴＪ＞及び（ｍ）の化合 物間の反応は、式（１）の化合物の形成の好都合な速度をもたらす温度例えば外 界温度又は高温度好都合には外界温度で、任意の好適な非プロトン性溶媒例えば ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフラン中で行うことができる。 好適にはＲ，１はＲｓを表す。好適にはＹｌはＹを表す。 適切ならば式Ｃ■）の化合物はそれ自体式（Ｉｔ）及び（ｍ）の化合物間の反応 用の溶媒として用いることができる。 式（１）の化合物の式（１）の他の化合物への好適な転換は、以下のものを含む 。 〔１）式（１）の得られた化合物のＲ３を他のＲ３へ転換する工＠： ｒ＋＋）Ｒ３及びＲ４がそれぞれヒドロキシル及び水素を表す式（１）の化合物 を転換してＲ３及びＲ４が一緒になって結合を表す式（１）の他の化合物を得る 工程：（ｉｉり　Ｒｓ及びＲ４が一緒になって結合を表す式（１）の任意の化合 物を還元してＲ３及びＲ４がそれぞれ水素を表す式（１）の他の化合物を得る工 程：又は ｒｉＶ）　Ｒｓ・Ｎ１１Ｒ７がピリドニル基を表す式（１）の化合物をチオ化し てＲａ　”　Ｎ　”　Ｒｔがチオピリドニル基を表す式（１）の化合物をもたら す工程。 式（１）の化合物のＲ３の他のＲ１への任意の転換の例は、一般に当業者に周知 である。例えば、Ｒｓがヒドロキシルのとき〜それは塩基例えば水素化ナトリウ ムの存在下不活性溶媒例えばトルエン中で沃化アルキルを用いるアルキル化でき るｊｌ又はそれは酸受容体例えばトリエチｌアミンの存在下非ヒドロキシル性溶 媒例えばトルエン又はジクロロメタン中でカルボン酸塩化物又は適切な無水物を 用いてアシル化できる。−力、Ｒｓが０３〜εアルコキシのとき、それは例えば 非プロトン性溶媒中でトリメチルシリルヨーダイトによる処理により、好適な脱 アルキル化技術によってヒドロキシルに転換できる。又Ｒ３がＣ１〜７アシルオ キシのときそれは例えば希鉱酸を用いる従来の加水分解によりヒドロキシルに転 換できるＯ Ｒ１及びＲ４がそれぞれヒドロキシル及び水素である式（１）の化合物の、Ｒｓ 及びＲ４が一緒になって結合である式（１）の他の化合物への任意の転換は、例 えば還流温度で不活性溶媒例えば乾燥テトラヒドロフラン中で脱水剤例えば水素 化ナトリウムを用いることにより、従来の脱水条件下での脱水により行うことが できニ一方Ｒ３により示されるヒドロキシ基は脱離基例えばメシルオキシ又はト シルオキシ基に転換されそして得られた化合物を塩基例えば水素化ナトリウムに より処理してＲｓ及びＲ４が一緒になって結合を表す式（１）の化合物をもたら す。 Ｒｓ及びＲ４が一緒になって結合である式（１）の化合物の、Ｒ１及びＲ４がそ れぞれ水素である式（１）の他の化合物への還元は、木炭上パラジウムの触媒を 用いる水素化により行うことができる。 式（１）の化合物のＲｓ　”　Ｎ　”　Ｒ７基のチア化は、好適には従来のチア 化剤例えば硫化水素、五硫化燐及びＬａｗｅｓ　ｓ　ｏｎ　の試薬（ｐ−メトキ シフェニルチオホスフィンサルフィドニ量体）により行われる。 硫化水素及び五畿化燐の使用は、削反応を生じそしてそれ故Ｌａｗｅ　ｓ　ｓ　 ｏ　ｎの試薬の使用が好ましい。 チア化反応の条件は用いるチア化剤にとり周知である。例えば、硫化水素の使用 は好ましくは例えば極性溶媒例えば酢酸又はエタノール中で塩化水素により酸触 媒化される。 Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬の好ましい使用は、好ましくは乾燥溶媒例えばトルエン 又は塩化メチレン中で還流下行われる。 式（Ｉｌ）の化合物は、式（Ｒ’） Ｃ式中Ｒｒ　＊　Ｒｚ　ｐ　Ｒｓ”　ｔ　Ｙ”及び２は前記で規定した通りであ り、臭素原子はヒドロキシル基に対してトランスである）の化合物と塩基例えば 水酸化カリウムとの溶媒例えばエーテル又は含水ジオキサン中の反応により製造 できる。 式（Ｎ）の化合物は、式（Ｖ） Ｃ式中Ｒ１ｅ　Ｒ２ｐ　Ｒｓ”及びＹｌは前記同様である）の化合物とＮ−プロ モサクシンイミドとを溶媒例えば含水ジメチルスルホキシド中で反応させること により製造できる。 ＹがＣＲｅを表す式ｒｎ）の化合物は、文武（Ｖ）の化合物と過酸好ましくは過 安息香酸そして特にメタ−クロロ過安息香酸とを反応させることにより前記で規 定した式（Ｖ）の化合物から直接製造できる。 式（Ｖ）の化合物と過酸との間の反応は、任意の好適な温度好都合には外界温度 で任意の好適な不活性溶媒例えばジクロロメタン中で行うことができる。 ＹがＮ又はＮ＋−０″″を表しセして２がａｈを表す式ｒＩｌ）の化合物は、又 ディールス・アルダ−反応で適切なアザジエン及び適切な環状エノンをともに反 応させて〔例えばＪ　、Ａｚｎｅ　ｒ　。 たらし、それを次に他の従来の化学により転換して式（ｎ）の該化合物を得るこ とにより製造できる。 式（Ｉｔ）　、　（Ｉｌｌ’）及び〔■）の適切な化合物は、又前述の公開した ヨーロッパ特許出願に含まれた方法に従って製造できる。 式（■）の中間体は周知の市販されている化合物であるか又はそれらは従来の方 法を用いて製造できる。 好適な保護基は、周知の方法を用いて製造且除去できさらに式（１）の化合物の 製造中適切な化学基を保護する従来の保護基である。 ＹｌからＹへ又はＲｓｌからＲｉへのどんな転換も適切な従来の化学的方法を用 いて行うことができる。 式（１）の得られた化合物が塩となる基を含むとき、製薬上許容しうる塩の任意 の形成は、従来通りに行うことができも同様に、製薬上許容しうる溶媒和物例え ば水和物は、任意の好都合な従来のやり方を用いて製造できる。 前述したように、式ＣＩ）の化合物の成るものは、光学的に活性な形で存在でき 、そして本発明の方法はこのような形の混合物を生成する。個々の鏡像異性体は 、従来の方法により分割できる。 式（１）の化合物は実質的に純粋な形で単離されるのが好ましい。 式（１）の化合物、その製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物 は、気管支拡張活性及び／又は車圧低下活性を有することが分った。それらはそ れ故呼吸器管の障害例えば可逆性気道閉塞、急呈疾患及び喘息セして又高血圧の 治療に有用である。それらは又前記の他の障害の治療に用すられる可能性がある 。 本発明は従って式（１）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はそ の製薬上許容しうる溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物を提供 する。 該組成物は好ましくは経口投与用に適合される０シカシ、それらは他の態様の投 与例えば呼吸器管の障害及び肺高崩圧にともなう障害又は右心不全にともなう障 害を治療するための吸入のためのスプレィ、エロゾル又は他の従来の方法の形： 又は心不全にかかった患者のための非経口投与用に適合できる。他の態様の投与 は、舌下又は経皮投与を含む。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トロー チ、座剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液 の形にできる。 投与の一定性を得るために、本発明の組成物は単位投与の形であるのが好ましい 。 経口投与用の単位投与の形は錠剤及びカプセルであり、そして従来の添加物例え ば結合剤例えばシロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガント ガム又はポリビニルピロリドン：充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこし 澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン：打錠用滑沢剤例えばステア リン酸マグネシウム；崩壊剤例えば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリクム澱 粉グリコラート又は微結晶セルロース：又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナト リウムラウリルサルフェートを含むことができる。 固体経口組成物は、混合、充填又は打錠の従来の方法により製造できる。混合操 作の繰返しは、多量の充填剤を用いる組成物全体に活性剤を分布させるのに用い られる。このような操作はもちろん当業者により従来性われている。錠剤は、通 常の製薬上の実地で周知の方法に従って、特に腸溶性コーティングによりコーテ ィングできる。経口液剤は、例えばエマルション、シロップ又はエリキシルの形 でおるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体により再溶解できる乾燥生成物と して提供できる。このような液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばソル ビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、とドロキシエチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用 脂：乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴム：非水 性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油、分留したココナツツ油、油状エス テル例えばグリセリンのエステル、フロピレンゲリコール又はエチルアルコール ：保存料例えばメチル又はプロピルＰ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸 ：そして所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができる。 非経口投与として、流体単位投与の形は化合物及び滅菌媒体を利用して製造され 、そして用いる濃度に応じて媒体中に懸濁又は溶解される。溶液の製造において 化合物は注射用水に溶解されそして好適なバイアル又はアンプルに充填前に滅菌 Ｐ：Ａされそしてシールされる。有利には、助剤例えば局所麻酔剤、保存料及び 緩衝剤が媒体中に溶解される。安定性を増すために、組成物はバイアルに充填後 凍結されそして水を真空下除く。非経口懸濁液は実質的に同一のや−り方で製造 されるが、ただし化合物は溶解される代りに媒体中に懸濁されそして滅菌は濾過 により達成できない。化合物は滅菌媒体に懸濁される前にエチレンオキシドに曝 すことにより滅菌すれる。有利には、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて 化合物の均一な分布を助ける。 前述したように、式（１）の化合物の成るもの〔事実前述の式ＣＩＡ）の化合物 ）は、可逆性気道閉塞及び喘息特に喘息の治療に特に価値があることが分った。 従って本発明はさらにヒトを含む噴孔動物の可逆性気道閉塞及び喘息特に喘息の 治療法を提供し、その方法はその必要のある哺乳動物に前記の式（ＩＡ）の化合 物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又は七〇裂薬上許容しうる溶媒和物を 投与することよりなる。 本発明は又可逆性気道閉基及び喘息特に喘息の治療用の薬剤の製造のための前記 の式（ＩＡ）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許 容しうる溶媒和物の用途を提供する。 本発明はさらに可逆性気道閉塞及び喘息特に喘息の治療のための組成物を提供し 、その組成物は前記の式（ＩＡ）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる 塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物及びそれへの製薬上許容しうる担体を含む 。 式（ＩＡ）の化合物の投与に用層られる投与の好適な態様及び組成物の適切な形 は、もちろん前記したものと同じでおる。 放物

【又は薬剤）の使用よりなる。 好適には、本発明の組成物特に可逆性気道閉塞及び喘息の治療に用いられる該組 成物は、鼻薬又はネブライザー用のエロゾル又は溶液として又はそれ単独又は不 活性担体例えばラクトースとの組合わせで吸入用の微粉末として呼吸器管に投与 されるようにされる。 ネブライザー用の好適な溶液は、標準のネブライザー装置で用いられるｊ　２０ Ｍ９／ｒｎｔ以下さらに一般には０，１〜ｌＱｑ、’ａｆの化合物を含む例えば ｐＨ４〜７に任意に緩衝された等張性滅菌溶液である。 従って、本発明の一つの態様において、微粉末の形の前記の式ｒｌＡ）の化合物 又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物が提 供される。示されたようにこのような粉末は吸入を経る投与に特に価値がある。 従って、本発明は製薬組成物特に吸入投与用の組成物を提供し、それは微粉末の 形の前記の式ＣＩＡ）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその 製薬上許容しうる溶媒和物そして任意に製薬上許容しうる担体を含む。好適な担 体は当業者により従来用いられているもの例えばラクトースである。 微粉末の処方は、好適には定量された投与として又は好適な呼吸作動装置により エロゾルで投与できる。 好適な定量投与エロゾル処方は、従来の推進剤、共溶媒例沢剤例えばオレイルア ルコール、芝燥剤例えば硫酸カルシウム及び密度変性剤例えば塩化ナトリウムを 含む。 活性化合物の粒子は、好適には父ミクロン以下好ましくは１０ミクロン以下の直 径を有する。例えば１〜５０ミクロン、１〜１０ミクロン又は１〜５ミクロンの 範囲の直径の粒子が考えられる。 適切ならば、少量の他の抗喘息薬及び気管支拡張薬例えば交感神経作用アミン例 えばインブレナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフィリン及ヒ エフェトリン：キサンチン誘導体例えばテオフィリン及びアミノフィリン及びコ ルチコステロイド例えばプレドニゾロン及び副腎刺激剤例えばＡＣＴＨを含むこ とができる。 本発明はさらにヒトを含む哺乳動物の呼吸器管の障害又は高血圧の治療法を提供 し、その方法はその必要のある哺乳動物に有効且非毒性の量の式（１）の化合物 又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投 与することよりなる。 他の態様において、本発明はヒトを含む哺乳動物の過敏性大腸症候群及び急呈疾 患：早産：失禁：腎仙痛及び腎石の通過にともなう障害の治療及び／又は肺高血 圧にともなう障害及び右心不全にともなう障害の治療及び／又は予防の方法を提 供し、その方法はその必要のわる晴乳動＠に有効且非毒性の量の前記の式（ＩＡ ）の化合物又はトランス−６−シアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル− ４−（２’　（Ｉ　Ｈ）−ビリドロー２．２−ジメチル−６−トリフルオロメチ ル−４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３− 、ｔ−ル及び２，２−ジメチル−ロートリフルオロｆｉｆｙｂ−４−（２（ＩＨ ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ペンソヒラン及ヒトランス−６−ジアツ ー３．４−ジヒドロ−２，２−ジｙＬｆｙｂ−４−（６（ＩＨ）−ビｌＪミ）” ノー１−イｘ）−２’Ｈ−−１、？ベンゾビランー３−オールよりなる群から選 ばれる化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる 溶媒和物を投与することよりなる。 本発明は、又過敏性大腸症候群及び急呈疾患：早産：失禁：腎仙痛及び腎石の通 過にともなう障害及び／又は肺高面圧にともなう障害及び右心不全にともなう障 害の治療用の薬剤の製造のための前記の式ＣＩＡ）の化合物又はトランス−６− ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２（ＸＨ）−ピリドン− １−イ／Ｌ＝）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール、６−ジアツー２，２− ジメチル−４−（２ｒｌＨ）−ピリドン−１−イル）　−２Ｔ（−１−ペンソヒ ラン、トランスーＳ、４−ジヒドロ−２ｔ２−　”メチル−６−）ＩＪフルオロ メチル−４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ３−オール及び２，２−ジメチル−６−ドリフルｉロメチ、ｚ−４−ｒ２（ＩＨ ）−ピリドン−１−イル）−２Ｔｌ’ベンゾビラン又はトランス−６−ジアツー ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル’−４−（６（ＩＨ）−ピリミドン−１− イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール又は適切ならばその製薬上許容し うる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。 組成物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重量％、好適にはｌＯ〜９９チ好ま しくは１０−ω重量％の活性物質を含み、従って吸入投与用の好ましい範囲は１ ０〜９９％特にω〜９９チ例えば９０゜９５又は９９％である。 有効量は、本発明の化合物の相対的有効度、治療される呼吸器管の障害又は高血 圧の程度及び患者の体重に依存しよう。 しかし本発明の組成物の単位投与の形は、ｏ、０１〜１ｏ。 ■さらに普通には０．１〜５０■例えば０．５〜２５■例えばｌ、２゜５　、１ ０　、１５又は２）りの本発明の化合物を含むことができる。 吸入投与物は好適には０．０１〜１０■望ましくは０．０５〜０．５■の活性化 合物を含む。このような組成物は１日１〜６回さらに普通には１日１〜４回投与 されて、１日当りの投与量は７０＃ｉの成人について０．０２〜２００　ｍ？さ らに特に０．０５〜ｚｏｏ　１９である。 前述の他の使用用の有効量は、前述のものと同様である。 毒性掌上の作用は前述の投与量の範囲内では示されない。 本発明はさらに活性治療物質として用いられる式（１）の化合物又はその製薬上 許容しうる塩又は適切ならばその製薬上許容しうる溶媒和物を提供する。 本発明はさらに呼吸器管の障害又は高血圧の治療に用いられる式（１）の化合物 又は適切ならばその製薬上許容しうる基本発明はさらに呼吸器管の障害又は高血 圧の治療用の薬剤の製造のための式（１）の化合物又は適切ならばその製薬上許 容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途を提供する。 次の実施例は本発明を説明するがそれを決して制限しなへ水素化ナトリウム（０ ，０９０！ｉ　ｐ油中６０％分散物の６．２５ｍモル）を外界温度で窒素下６− ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベ ンゾビラン（０，４０２＆　、　２．Ｏｍモル）及び２−ピリドン（０，１９０ ９゜２．０ｍモル）の乾燥ジメチルスルホキシド（５ＩＬｔ）中の攪拌した溶液 に加えた。反応混合物を（資）時間攪拌し次に水に注いだ。溶液を酢酸エチル（ ×３）により抽出しそして合わせた有機層を水（×３）次に塩水により洗った。 有機相を乾燥ＣＮ９ＳＯ４）　Ｌ、濾過しそして減圧下蒸発して油（０，５２０ ｇ）が得られ、それをシリカのクロマトグラフィにかけた。クロロホルムによる 溶離により原料エポキシド（０，０７４、！ｉ’　？　１８％）次に６−ジアツ ー４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２，２−ジメチルー−１−ベンゾ ビラｙ　（０Ｊ２１　＆、Ｚ２％）トランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ− ２，２−ジメチル−４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベン ゾビラン−３−オール（０，０８１，９、１４チ）及びトランス１６−ジアツー ３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３，４−ジオ ール（０，１２０１ｉ　ｐ　２７チ）を得た。 ベンゾビラン−３−オール（実施例１）をエーテルにより処理して白色の固体（ ０，０３８、ｉ９　）を得た。ｍ、Ｐ、２４０〜２４４’Ｃ（２３０℃から昇華 ）。 ’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　１−３７（３Ｈ＃Ｂ）ｅ　１．５６ｒ３ Ｈｔ８）？３．８６　（ｉ　Ｈｔ　ｄｄ　−Ｊ＝５−９．９　Ｈｚ　−ＤｚＯに よりｄ　Ｊ　＝　９．９　Ｈｚｄｄ、Ｊ＝１．７，７．２Ｈｚ）、７−１０（Ｌ Ｈ，ｓ）ｅ　７．３９−７．４６（ＩＨ。 ｍ）、７．５０ｒｌＨ，ｄｄＰＪ＝１．４Ｈｚ＃８Ｈｚ）。 分析：実測値Ｃ、６８，５３：Ｈ，５，７２：Ｎ、　９．０８％。 ＣｔｔＨｕＮｚＯｓ　としてＣｔ　６８．９０　：Ｈｔ　５．４４　：Ｎｔ　９ ．４６チ。 ベンゾビラン（実施例２）をエーテルにより処理して白色の固体（０，０６３Ｆ 　）を得た。ｍ、ｐ、１４９〜１５１’Ｇ。 ”Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｌ５）　δ：　１．５７（３Ｈｔｓ）ｔｌ、６２（３Ｈ９ ８）ｔ５．８１（ＩＨ，ｓ）、６．２８（ＩＨ，ｍ）、６．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ）６．９４（２Ｈ＊ｍ）ｔ７．１５（ｌＨ＊ｍ）＊７．４３−７．５１ （２Ｈ１ｍ）。 分析：実測値Ｃ，７３，４６：Ｈ，５，２１：Ｎ、　１０．０７％。 Ｃ＞ｙＨ１４Ｎｚｃｈ　としてＣ，７３，３６，Ｈ，５，０７：Ｎ、１０．０７ ％。 実施例３ ６−ジアツー２，２−ジメチル−４−（４ｒｌＨ）−ピリドン温度で窒素下乾燥 ジメチルスルホキシド（５Ｉｎｌ）中の６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２ −ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（０，５０６Ｊｉ’　 ｅ　２，５２ｍモル）及び４−ピリドン（０，２３９Ｊｉ’　＊　２，５２ｍ− １ニル）の攪拌した溶液に加え總反応混合物を７日間攪拌し次に水に注ぎ水性層 を酢酸エチル〔×３）及びクロロホルム（Ｘ３）により抽出した。有機層を水洗 し、合わせ、乾燥し、炉遇しそして蒸発して黄色の油が得られそれをシリカのク ロマトグラフィにかけた。メタノール：クロロホルム（３：９７）により溶離し て油が得られ、それをアルミナで再びクロマトグラフィを行った。クロロホルム により溶離してジメチルスルホキシドを混在している表題化合物よりなる油（０ ，３７２ｇ）を得た。油を酢酸エチルに移し、水洗（Ｘ３）１．、乾燥し、濾過 しそして蒸発して油（０，０８０＆　）が得られ、それをエーテルにより処理し 濾過して６−ジアツー２，２−ジメチル−４−（４（ＬＨ）−ピリドン−１−イ ル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン（０，０４１ｇ）　（６チ）を得た。ｍ、ｐ、　 １９８〜２０３℃。 ’Ｈｎｍｒ　（■Ｃ１５）δ：　１．５８（［Ｈ，８）？　５．８４ｒｌＨ，ｓ ）、　６．４８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８ ．２Ｉ（ＺＬ　７．１３ｒｌＨ。 ｄ　＝　Ｊ＝１−９Ｈｚ　）　ｔ　７．３０　（２Ｈ−ａ　−Ｊ＝７．７Ｈｚ　 ）　−７，５５（Ｉ　Ｈｅ　ｄ　ｄ　−Ｊ＝１．９及び８．２Ｈｚ　）。 分析：実測値Ｃ，７２，８０：Ｈ，５，６２：Ｎ、　９．８０％トランス−３， ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ドリフルカリウム第三級−ブトキシド（ ０，５６ｇ、１当量）を外界温度で窒素下乾燥ジメチルスルホキシド（１，５Ｉ ｎｌ）中の３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−６−トリ フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン（０，９８Ｊ’　ｔ　４　ｍモル）の 攪拌した溶液に加えた。反応混合物を冴時間攪拌し次に希塩酸（５０１１１りに 注いだ。溶液をジエチルエーテル（２００ａｔ　）により抽出し、有機層を水洗 （３０ＩＬｔ）した。有機相を乾燥ＣＭｌｌＳＯａ　）　Ｌ−１濾過しそして減 圧蒸発して油（１，４１，！ｉ’　）が得られ、それをシリカのクロマトグラフ ィにかけた。ヘキサンカラ：Ｌ　−チルへの勾配により溶離して２，２−ジメチ ル−６−トリフルオロメチル−４−（２（ｘＨ）−ピリドン−１−イｋ）−２Ｈ −１−ベンゾビ＝ｙ　ン（０，２７２ｇ、　２０．５％　）次にトラ：ｙｘ−３ ｔ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ト’）フルオロメチル−４−（２（ｌ Ｈ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−べ７ゾビラン−３−オール（０，３３ ６１１、２４％　）を得た。 ペンソヒランー３−オールＣ実施例４）を白色の固体として得たａ　ｍ、ｐ、　 １７８　”−１８２℃。 ”ｆｌＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ　）δ：　１．３６（３ＨＩＳ）Ｐｌ、５５ｒ３Ｈ ｔ８）？３．８８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９．６Ｈ１）、４．３７ｒｌＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ）６．２６ｒｌＨ９ｍ）、６．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、 ６．６８ｒｌＨ？ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６−９−７．０１ｒ３Ｈ，ｍ）、７．３７ −７．４９Ｃ２Ｈ，ｍ）分析：実測値Ｃ：６０．０７．Ｈ：４．７７、Ｎ：４． ２５％ＣｎＨｕＮＯｓＦｓとしてＣ：６０．１７．Ｈ：４．７５．Ｎ：４．Ｌ３ ％。 ベンゾビラン（実施例５・）を白色の固体として得た。ｒｎ、ｐ　。 １２６〜１２９℃。 ｒｌＨ＄３）、６．２６ｒｌＨｔｍ）、６．６６ＣＩＩＬｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ） 、６．９２（２’Ｅ（、ｍ）、７．１６ｒｌ’Ｈ，ｍ）、’７．２６−７．４９ （２Ｈ，ｍ）。 分析：実測値Ｃ：６３．５５．Ｈ：４．３７．Ｎ：４．５０％Ｃ１ｙＨ＋＊ＮＣ ｈＦｓとしてＣ：６３．５５．Ｈ：４．３９．Ｎ：４．３６チ。 リジン−３−オール テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１５１ｒｔ）中の２−ピリドン（０，５７９、 ６ｍモル）を０℃でＴＨＦｒｌＯｍ）中の水素化カリウム（０，Ｚ４ｆｌ　、　 ｎ−ヘキサンにより洗った油中３５チ懸濁物０．７９　）に加えた。蜀分後ＴＨ Ｆ（５ＩＬｌ）中の３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ− ２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ）ピリジン（０，８ｉ　ｐ　４．５　ｍモル）次に１ ８−クラウン−６（０，１Ｆ　）を加えた。混合物を槌時間２０℃で窒素下撹拌 し、次にそれを水（２５ｍ）に加えた。溶液を酢酸エチル（２００反）により抽 出しそして有機層を塩水（２５１４）により洗った。 乾燥（Ｍ２ＳＯ４）後有機層を減圧蒸発して固体（１，１Ｊ　）が得られ、それ をシリカのクロマトグラフィ〔ジクロロメタンからア七トンへの勾配で溶離）に かけてトランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−〔２−ビリジルオ 牛シ）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ　）ピリジン−３−オール（０，０４ｇ、３ ％）ンスー３．４−ジヒドロー２，２−ジメチル−４−１２（ＬＨ）−ピリドン −１−イル）−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ　］］ピリジンー３−オール　０．５ ３＃　Ｐ　４３％）を得たＯ　ｍ、Ｐ、２０７℃　（分解）。 ３．８６（ＩＴ（、ｄｔＪ＝９．９Ｈｚ）＃４．９３ｒｌＨｔｂｒ）？６．２６ （ＩＨ。 ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．３９（ＩＨ＃ｄ？Ｊ＝９．９Ｈ２Ｌ６．６４ｒｌＨ 。 ｄ、Ｊ＝９．ＩＨｚ　Ｌ　６．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．９８（ ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３３−７．４（１Ｈ，ｍ）、７ ．９１（ＩＨ，８）及び８．３０　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝５．８Ｈｚ　）　。 分析：実測値Ｃ，６６，２１：Ｈｔ　５．７９　：Ｎ、　ｌＯ，０６％：Ｃ３ｓ Ｈ】ｔｒＮｚＯｓ　としてＣｔ６６．１６：Ｈ，５，９２：Ｎｅ１０．２９％。 実施例７ ２．２−ジメチ／Ｌ−４−（２（ｌＨ）−ピリドン−１−イル）水素化ナトリウ ム（０，０８Ｐ　、　１．５当量、油中８０％分散＠）をテトラヒドロ７ラン（ Ｔ’ＨＦ）（５０１ｍ）中のトランス−トン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３ｔ ２−　ｃ　）　ｑリジン−３−オール（０，６０Ｊｌ　ｔ　２，２　ｍモル）に 加えた。得られた混合物を絽時間窒零下印℃で攪拌し次に水（５０ｍ）に注ぎそ して水酸化ナトリウムｒ１Ｍ）＆：より塩基性とした。溶液を酢酸エチル（２５ ０１１１）により抽出しそして有機層を乾燥（Ｍ邦０４）しそして減圧蒸発した 。残渣をシリカのクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／　ＣＨＣｌ５　）　＆：か けて固体として２，２−ジメチル−４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）− ２Ｈ−ピラノＣ３，２−ｃ　）ピリジン（０，４６５Ｅｌ　、　ｓ３％　）を得 た。ｍ、ｐ、１２０〜１２１℃ 工Ｒ（ｙｔジョーｘ）：　１６７５（ｓ）、１６０５（Ｂ）：’ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ　ｓ　）δ：　１．５７（３ＨａＢ）ｔｌ、６３（３Ｔｌ＃Ｂ）９５．７＋ ｒｌＩ（、ｓ）、６．２６（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．６６（ＩＨ。 ｄ　、Ｊ＝＝９．４Ｈｚ　）　−６，７６（ＩＨ２ｄ　−５，５）ｆｚ　）　＃ 　７．１８　（ＩＨ−ｄｄ。 Ｊ＝１．９Ｈｚ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４０−７．４８（ＩＨ，ｍ）、７．８ ７（ｌＨ，ｓ）及び８．３０　（ＩＨ−ｄ　ｔ　Ｊ＝５．３Ｈｚ　）　。 分析：実測値ＣＩ　７０．６６　：Ｌ　５．４２　：Ｎ、　１１．０３％：Ｃ＞ ５ＨｔｉＮｚｃｈ　としてｃ、７０．８５：Ｈ，５，５５：Ｎ、１１．０２％。 トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−メタンスルホニルオキシ −４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イ／Ｉ／）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ　 ）ピリジン（３，４３９、９，８ｍモル）及び水素化ナトリウムｔ　ｏ、２８９ 　ｅ油中８０％分散物、　０．３５．９　。 １．２当量）を１８時間室温で窒素下テトラヒドロフラン（ＴＨＦ　、　１５（ ｌｊ　）中で激しく攪拌した。さらに、水素化ナトリウム（８０％分散物０．０ ３，９）を加えそしてさらに１８時間攪拌した後ＴＬＣは残った原料を示さなか った。混合物を汗遇しそして溶媒を減圧下除−てやや黄色の固体（２，５２，９ ）が得られ、それを酢酸エチルにより再結晶して白色の固体として２．２−ジメ チル−４−（２（ＩＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｅ　 ）ピリジン＜２．４９ｅ９６ｑｂ）を得たｏ　ｍ、Ｐ、１２０，５〜１２１　” Ｃ０生成物は実施例７で得た生成物と同一であった。 実施例９ トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（４（ｉＨ）−ピリミジ ノン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−４（３Ｈ）−ピリミドン（０，４８ ０１１ｔ　５　ｍ　モ／’　）、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物 （１，２６１１，４ｍモル）及び３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４ −エポキシ−２Ｈ−ビラ／　（３，２−ｃ　）ピリジｙ　（０，７２０９ｅ　３ ，８　ｍ　％ｋ　）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ＩＲ１）とともに合わせそ して外界温度で４日間攪拌した。溶媒を除きセして残渣をシリカのクロマトグラ フィ〔クロロホルムからクロロホルム／メＩ’／−ル＃４：１）＆：かけた。未 反応エポキシド及び４　（３Ｈ）−ピリドン、次にトランス−３，４−ジヒドロ −２，２−ジメチル−４−（＋（ＩＭ）−ピリミジノン−１−イル）−２Ｈ−ピ ラノ（３，２−ｃ　）ピリジン−３−オールが溶離した。 ｍ、ｐ、２９１℃〔分解）　（ＭｅＯＨ）。 ス（ｒ−δ：　１．２２ｒ３Ｈ，！１）ｅｌ、４６ｒ３Ｈ，ｓ）３．８（ＩＨ， ｍ）、５．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）、６．０２ｒｌＨ，ｄ。 Ｊ”７．７Ｈｚ）、６．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８ｊ（１＝Ｈ ，ＪｅＪ＝５．５Ｈｚ　）　、　７．Ｇ　３　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＊　＝７． ７Ｈｚ　、　、ｈ＝２．５Ｈｚ　）　ｔｄ　、　Ｊ＝２．５Ｈｚ　）　。 ＩＲ（ｘジ！−、ｚ）：　３２００（ｂ）＃１６４０１１６１５，１５９５゜１ ３０５ｔ１２８０ｔ９２５，８４０６Ｒ→。 質量スペクトル：実測値２７３．１１１８Ｃ＞４ＨｚｇＮｓＯ＊　として２７３ ，１１１３゜本実施例は又４（３Ｈ）−ピリミドン及び３，４−ジヒドロ−２， ２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ピラノ（３，２−Ｃ〕ピリジンの等モ ル混合物を１時間ω℃で加熱し次に前記のクロマトグラフィにかけることにより 製造された。 ４ｒ３Ｈ）−ピリミド＝ｙ（０，７７２９，８ｍモル）をジメチルスルホキシド ｒ　１ＱＩＬｔ）に溶解しそしてカリクーム第三級−ブトキシド（０，４４０、 ！ｉ’　、　４ｍモル）により処理した。混合物を蜀分間外界温度で攪拌しセし て６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ −１−ベンゾビラン（１，２７８ｆｌ　ｅ　６　ｍ　％ル）を加えた。得られた 混合物を（９）分間９０’Ｃで加熱し、冷却しそして水に注いだ。酢酸エチルに よる抽出処理によりガムが得られ、それをシリカのクロマトグラフィ〔酢酸エチ ル）により精製してトランス−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−４−ｒ６ｒｌＨ）−ピリミジノン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ３−オール（０，７０３９ｔ　３Ｂ％　）を得た。ｍ、ｐ　、２０２〜３℃Ｃ酢 酸エチ（３Ｈ２８）　ｐ　４．２５（１’Ｈｅ　ｍ）　−５，３５（ＩＨｐ　ｂ ｅ　）　ｐ　５．６０　ｒ　ＩＨｐｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．３５ｒｌＨ，ｄ、Ｊ ＝６Ｈｚ＞、６．９ｓ（ＩＨ，ｄｔＪ＝９Ｈｚ）ｐ７．１Ｂ（ＩＨｓ　＠）−７ ，５３（ＩＨ−ｄｄｔＪｓ＝９ＨｚｔＪ＊”２Ｈ２）　＊　７．９０　（ＩＨｔ 　ｄ　ｖ　Ｊ＝−６Ｅ（ｚ　）　ｔ　８．３５　（ＩＨ−８）　。 ｌｆｌ、（ｘショール）３２８０ｒｂ）、２２２０，１７００，１６００゜１２ ００、１１３５．１０６０＄　９５０．８３０ｃｍ−”分析：実測値Ｃ，６５， ０１：Ｈ，５，０４：Ｎ、　１４．０３％。 Ｃｘ１Ｈ１ｓＮｓＯｓ　としてＣ，６４，６４：Ｈ，５，０９：Ｎ、１４．１３ ％。 Ｈ）−ピリミドン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｅ）２　（ＩＴ（）− ピリミドン（０，１３４９ｐ　１．４　ｍモル）を３，４−ジヒドロ−２，２− ジメチル−３，４−エポキシ−２Ｈ−ピラノ（３ｅ２−ｃ）−ピリジン（０，２ ５９ｔ　１，３２ｍ　モル）を−Ｈｃした。混合物を（イ）分間窒素下７０℃で 加熱し１冷却しそしてシリカックロマトグラフィ（ＣＨＣｌ　ｓ／　ＭｅＯＨｅ 　４　：　１　）により精製してトランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ ル−４−（２（１Ｅｆ）−ピリミドン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｅ 　）ピリジン−３−オール（０，１３１ｇ）を得た。 ｍ、Ｐ、２５６〜７℃分解【酢酸エチル／　ＭｅＯＨ）。 ＩＲ（ヌジョール）：　３２００，１６５０，１６３５，１６００，１５９０゜ １５８０．１５６５，１５３０，１１７５，１１３０，１０８５，９３０，８２ ５゜７９０画−１゜ ’ＴＩ　ＮＭＲ（ｄｉ−ＤＭＳｏ　、　１２０℃）δ：　１．２５　’　３Ｈ１ ｓ　）　ｐ　１．４８（３Ｈ，ｓ）、４．２３ｒｌＨ２ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、 ５．４７（ｉｔｓｂｄ）ｐ５．５６ｒｌＨ，ｂ＋ｓ）、６．４１ｒｌＨ，ｄｄ、 Ｊ１＝６．６Ｈｚ、Ｊｔ＝４．１Ｈｚ　）　、　６．７６　（ＩＨｔ　ｄｔ　Ｊ ＝５．５Ｈｚ　）　、　７．８４．（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝Ｏ−６Ｈｚ　）　ｔ　 ８．０５　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＋＝６．６Ｈｚ　ｔ　Ｊ２＝２−８Ｈｚ　）　 ｔ　８．２０ｒｌＨ＊ｄｄｔＪ１＝５．５ＨｚｔＪｚ＝０．６Ｈｚ）、８．５６ ｒｌＨｔｄｄｔＪ１＝４．１ＨｚｅＪ＊＝２．８Ｈｚ）。 ２．２−ジメチル−４−ｒ２ｒｘＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（ ３＊２−　ｃ　）ピリジン（０，２５４Ｊｉ’　ｖ　１　ｍモル）及び粉末状マ ロン酸（０，ＩＩＪ　、　１．１当量）をクロロホルム（３１ＲＩ）中で攪拌し た。１／２時間後すべての固体を溶解し、混合物を次に１晩室温で攪拌した。溶 媒を除去すると固体が得られ、それは急速に水分を吸収してガムとなった。酢酸 エチルにより残渣を抽出し次に減圧で溶媒を除りて吸湿性固体として２，２−ジ メチル−４−ｒ２ｒｌＨ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ 　）−ピリジンマロン酸塩（０，２５ｐ　、　７１チ）を得た。 Ｈｚ　）　ｅ　６．７０　（ｌ　Ｈｓ　ｄ　＝　Ｊ＝９Ｈｚ　）　ｅ　７．０８ 　（Ｉ　Ｈ−ｄ　−Ｊ＝＝６Ｈｚ　）７．３５　（ＩＨ＝　ｄ−Ｊ＝６Ｈｚ　、 ７．４５−７．７０（ＩＨｌｒｎ）ｔ　８．０２（ＩＨｅ　ｓ　）＊　８．４８ （ＩＨ−ｄ−Ｊ＝６Ｈｚ）＃　１４．５３（２Ｈ−ｓ）、。 クロロホルムｒ４ｙＬｔ）中の２，２−ジメチｙｂ−４−Ｉ２（ＩＨ）−ピリド ン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ　］ピリジン（０，２５４９ｐ　１ １７１モル）及びｍ−クロロ過安息香酸【５５チグレード、　０．３２９　、１ 当量）を１晩室温で攪拌した。 減圧で溶媒を除去後残渣をシリカのクロマトグラフィ（０ＩＣＩ　ｓ　ｅ　Ｍｅ ＯＨｓ　１９　：　１　）　ＧＣかけて２，２−ジメチル−４−ｒ２ｉ１Ｈ）− ピリドン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｅ　）ピリジン−Ｎ−オキシド （０，２６５ｇ、　９８％）を得たｏ　ｍ、ｐ、〉１８０℃〔分解）。 ＩＲｒ　ＣＨＣｌ５）：　２７８５ｒｍ）、１６６５ｒｓ）、１５ｌ５９−０ｒ 、１４４０ｒｔｎＬ１２６５ｒｍ）、９１５ｃｍ）：α−１゜５．９６　（ｌＨ ＝　ｓ　）　ｅ　６．３３　（ＩＨｅ　ｄ　ｔ　ｔ　Ｊ　＝７．５Ｈｚ　−Ｊｄ ＝１．５Ｈｚ）６．６５ｒｌＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８４ｒｌＨ，ｄ、Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）−７，２５（ＩＨ２ｄｄ　、Ｊ＝７’Ｈｚ　ｔ　Ｊ＝１．５Ｈｚ　 ）　、７．４０−７．６３　（ＩＨｔｍ）＊７．７０ｒｌＨ２ｓ）、８．０５ｒ ｌＨ−ｄ−Ｊ＝７ｈｚ）。 活性化合物（１０■／ｍ１）の等張性滅菌溶液（困７）を標準法により製造する 。 この溶液は、従来のネプリゼーション装置により用いるこ活性化合物を従来の方 法で粉末化して粒径１〜５ミクロンの微粉末を得る。粉末をｘ：ｓｏｒ活性化合 物対ラクトース）の割合でラクトースと混合する。 別の処方で活性化合物をラクトースなしに用いる。 処方は従来の呼吸作動装置により用いることができる。 トリエチルアミン（３，７２１！！７１２．７　ｐ　、　２当量）及びメシルク ロリド（３，０５ｇ、　２．０５１Ｌｔ＃　２当量）を窒素下室温でテトラヒド ロフラン（ＴＨＦ、”Ａｌｔｉ）中のクロマノール（３，６３３＆９１３．３６ □モ／Ｌ−）の教しく攪拌した懸濁液に同時に徐々に加えた。完全な添加後反応 物を、薄層クロマトグラフィがすべての原料が消費されることを示すまで加分間 攪拌した。混合物ヲクロロホルムｒ　ｓｏｏ　ｔｎｔ　）に加えそして水洗（５ Ｑａｊ　）　した。 水性相を次にクロロホルムｒ２ｘ３００Ｉｉｌ）により抽出し、合わせた有機相 を乾燥ｒ　刃ｓｏ４　）　シそして蒸発した。固体残渣（５，２８ｇ）をシリカ のクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ５中の２％ＭｅＯＨ）にかけてトランス−３，４ −ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−メタンスルホニルオキシ−４−Ｃ２（ＩＨ ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−ピラノ（３，２−ｃ　）ピリジンを白色の固 体として得た。ｍ、ｐ、１８０〜１８１℃。 ｔ　ｔ　Ｊ＝６．６Ｈｚ　）　−６，６７（ＩＨ−ｄ　ｅ　Ｊ＝＝９．４Ｈｚ　 ）　−６，７４（ＩＨｅＪ＝９．９Ｈｚ）、６．８４ｒｌＨ，ｄ、Ｊ＝５．５Ｈ ｚ）、６．９７ｒｌＨ，ｄｄ。 Ｊ　＝７．１５Ｈｚ　、　Ｊ＝１．６５Ｔ（ｚ　）　、　７．３８　（ＩＨｐコ ンプレックスｍマル＋　７’　Ｖ　ッ）　）　−８，０１（１’Ｈ２ｓ　）　ｐ 　８．３８　（ＩＨｌｄ　ｅ　Ｊ＝５．２３オスのモルモッ）　（３００〜６０ ０　、ｌｉ’　）を頭に打撃を与えて気絶させそして頚動脈から山崩させた。気 管を取り出し、結合。 組織を切り離し、そして３７℃で酸素化クレープス溶液に移した。次にらせん体 （気管当り２個）を、その縦軸にそってらせん状に全気管を切断し次にこのらせ ん体を長さ方向に分けることによりＦＡＲした。各標本を、３７Ｔ、でクレーブ ス溶液を満しそして０２含有５チＣＯ２を吹き込んだ１０耐容の器管浴に絹糸を 用いてマウントした。標本の静止張力を２！ｉにセットしそして筋肉の張力の変 化をＬｉｎ５ｅｉｓ　ペンレコーダに接続したＵＦＩｒＺｏｚ）力及び転位トラ ンスデユーサ（０ｒｒｎｅｄＬｔｄ）により等要約にモニターした。すべての標 本をω分間平衡させた。この平衡期間中標本を１５分間の間隔で上方の転位によ り洗いそしてもし必要ならば静止張力を機械的ミクロマニュブレータシステムを 用いて２ｇに再調節した。 一度一定した静止張力が得られると、標本をテスト化合物（１０１−２ＸＩＯ’ 　Ｍ　）を累計的に投与しそして最後ｈ：最大のし緩が１０１Ｍのインブレナリ ンの添加により得られた。テスの存在により生じた全し緩のチとして示された。 適切な濃度・し緩曲線を次に画きそして効力ｒＩｃｓｏ）の値を得た。 クレーブス溶液の組成は次の通りである。塩化ナトリウム１１８．０７　ｍ　Ｍ 　、炭酸水素ナトリウム２６．１９　ｍ　Ｍ　、塩化カリウム４．６８ｍ　Ｍ　 ｅオルト燐酸カリウム１．１８ｍ　Ｍ　、硫酸マグネシウム７水和物１．８ｍＭ 及び塩化カルシウム２．５２ｍ　Ｍ　：　ｐＨ約７．４５゜１　７．９Ｘ１０− ’　０．９６ ２　１、ＯＸｌ　０−’　０．９２ ３　１、ｌＸ１０−’　０．７５ ４　５．４Ｘ１０−’　０．９５ ５　５．２Ｘ１０−”　０．９９ ６　５．５　ｘ　ｌ　Ｏ−’　０．８１７　２．４Ｘ１０Ｍ　Ｏ，９３ 収縮期血圧を１．Ｍ、ＣｌａｘｔｏｎｅＭ、Ｇ、Ｐａ１ｆｒｅ）’ｍａｎｙＲ， ’Ｈ，Ｐｏ７−ｓｅｒ＊Ｒ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎｇ＊Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒ ｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−ｏｇｙ４Ｌ１７９（１９７６）　ＩＰ：よ り記載されたティール−〇カフ法の変法により記録した。Ｗ＋ＷＢＰレコータＣ モデル８００５　）を用りて脈拍を表示した。すべての測定前にラットを加熱環 境（３３，５±０．５℃）に置き次に抑制ケージに移した。血圧のそれぞれの測 定は°少くとも６回の読みの平均であった。収縮期血圧〉１８０■Ｈｇの自然発 生的に高血圧のラットＣ退会１２〜１８週）を高血圧と考えた。 実施例　投与量　時間、投与　収縮期血圧の変化１　０．１１１＆／ｋｇｌ　− １２±５（ｎ＝６）［最初の血圧　２　−２０±２Ｃｎ＝６）（２４７±７　） 　Ｊ　４　−２１±３（ｎ＝６）６　−２３±５（ｎ＝４） ２　０．０３１１１Ｆ／峠１　−３４±４（ｎ＝５）「最初の血圧　２　−４１ ±３（ｎ＝５）Ｃ２６５±７）Ｊ　４　−３８　ｒｎ＝２）６　−３２±３　（ ｎ＝２　） ３　３ｍ９／ｋｆＩｌ　−４６±７ｒｎ＝６）「最初の血圧　２　−４９±３　 （ｎ＝５　）Ｃ２５７±１０）Ｊ　４　−６３　（ｎ＝６）６　−５７±３（ｎ ＝６） ４　０．３１９／＃　ｌ　−３７±７ｒｎ＝４）「最初のｎ圧　２　−４２±３ ｒｎ＝６）（２２７±６）Ｊ　４　−３２±５（ｎ＝２）６　−３４　ｒｎ＝ｌ ） ５　０．０３■／＃　ｌ　−１５±３ 「最初の自圧　エ　−２０±１ 「２３６±５）」　μ　−２５±３ ６　−２８±１ 手続補正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 新規な化合物及び治療法 ３、補正をする者 ６、補正の対象明細書、請求の範囲ｔｙｔ　％　ｔＪｌ：Ｌ国際調査報告 １吟Ｍ＃ＩＩ！醪＾−＠−ＣＮ＋’・１軸　ＰＣＴ／ＧＢ　８９１００４９２

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＹはＮ又はＮ＋−Ｏ−又は部分ＣＲ６（ここでＲ６は下記で規定される） を表し； ＺはＯ，ＣＨ２，ＮＲ又はＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０，１又は２を表す）を表し ； Ｒは水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表し；Ｒ１及びＲ２は独立して水 素又はアルキルを表すか：又はＲ１及びＲ２は一緒になってポリメチレン部分を 表し；Ｒ３は水素、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシルオキシを表し； Ｒ４は水素を表すか又はＲ３及びＲ４は一緒になって結合を表し； ＹがＮ又はＮ＋−Ｏ−のとき、Ｒ５は水素であるか又はＹがＣＲ６のとき、Ｂ５ 及びＲ６のいずれか一つは水素であって他は アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル キルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アル キルスルフイニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフイニル、アルコキシ スルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキ ル−チオカルボニル、アルコキシーチオカルボニル、アルキル−チオカルボニル オキシ、アルキル−チオメチル、ホルミルであるか又はアミノスルフィニル、ア ミノスルホニル又はアミノカルボニルであってアミノ部分は任意に１又は２個の アルキル基により置換されていてもよく、又はアルキルスルフイニルアミノ、ア ルキルスルホニルアミノ、アルコキシスルフイニルアミノ又はアルコキシスルホ ニルアミノであるか、又はアルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端を 置換されたエテニルであるか、又は−Ｃ（アルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（アルキル ）ＮＮＨ２よりなる群から選ばれるか；又はＲ５及びＲ６の一つはニトロ、シア ノ又はＣ１〜３アルキルカルボニルであって他はメトキシであるか又は１又は２ 個のアルキルにより又はＣ２〜７アルカノイルにより任意に置換されていてもよ いアミノであるか：又はＲ５は水素であってＲ６はアルキル又はシクロアルキル であり；そして Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６員の置換又は非 置換の不飽和複素環式環を形成し、環は単環でありそしてさらに２個以内のさら なる窒素原子を含みそして又基Ｃ＝Ｘ（ここでＸはＯ又はＳを表す）の炭素原子 を含み； ただし式（１）はトランス−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −４−（２（１Ｈ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オ ール，６−シアノ−２，２−ジメチル−４−（２（１Ｈ）−ビリドン−１−イル ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン，トランス−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル −６−トリフルオロメチル−４−（２（１Ｈ）−ピリドン−１−イル）−２Ｈ− １−ベンゾビラン−３−オール、２，２−ジメチル−６−トリフルオロメチル− ４−（２（１Ｈ）−ビリドン−１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン，トランス −６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−（６（１Ｈ）−ビリドン −１−イル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール，トランス−３，４−ジヒ ドロ−２，２−ジメチル−４−（２（１Ｈ）−ビリドン−１−イル）−２Ｈ−ビ ラノ〔３，２−ｃ〕ビリジン−３−オール，２，２−ジメチル−４−（２（１Ｈ ）−ビリドン−１−イル）−２Ｈ−ビラノ〔３，２−ｃ〕ビリジン及びトランス −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２（１Ｈ）−ビリミジノン−１ −イル）−２Ｈ−ビラノ〔３，２−ｃ〕ビリジン−３−オールを包含しない〕の 化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和 物。
2. ２．ＹがＮを表す請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ８・Ｎ・Ｒ７が４−ビリドン−１−イル基を表す請求項１又は２記載の化 合物。
4. ４．Ｒ８・Ｎ・Ｒ７が４（１Ｈ）−ビリミジノン−１−イル基を表す請求項１又 は２記載の化合物。
5. ５．ＺがＣＨ２を表す請求項１〜４の何れか一つの項記載の化合物。
6. ６．溶媒和物の形の請求項１〜５の何れか一つの項記載の化合物。
7. ７．ヒトを含む哺乳動物の可逆性気道閉塞及び喘息を治療する方法において、該 方法が式（ＩＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中ＺはＯ，ＣＨ２，ＮＲ又はＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは０，１又は２を表す） を表し； Ｒは水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表し；Ｒ１及びＲ２は独立して水 素又はアルキルを表すか；又はＲ１及びＲ２は一緒になってポリメチレン部分を 表し；Ｒ３は水素、ヒドロキシル、アルコキシ又はアシルオキシを表し； Ｒ４は水素を表すか又はＲ３及びＲ４は一緒になって結合を表し；そして Ｒ７及びＲ８はそれらが結合している窒素原子と一緒になって６員の置換又は非 置換の不飽和複素環式環を形成し、環は単環でありそして２個以内のそのほかの 窒素原子を含みそして又基Ｃ＝Ｘ（ここでＸはＯ又はＳ１を表す）の炭素原子を 含む〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒 和物を投与することよりなる方法。
8. ８．可逆性気道閉塞及び喘息の治療用の薬剤の製造のための請求項７記載の式（ ＩＡ）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容しう る溶媒和物の用途。
9. ９．請求項７記載の式（ＩＡ）の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩 又はその製薬上許容しうる溶媒和物及びそのための製薬上許容しうる担体を含む 可逆性気道閉塞及び喘息の治療用組成物。
10. １０．微粉末の形の請求項７記載の式（ＩＡ）の化合物又は適切ならばその製薬 上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物。
11. １１．微粉末の形の請求項７記載の式（ＩＡ）の化合物又は適切ならばその製薬 上許容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物及び任意に製薬上許容しうる 担体を含む製薬組成物。