JPH03500658A - 安定な医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 安定な医薬組成物 発明の背景 本発明は医薬組成物に関する。より詳しくは本発明はエステル含有β−遮断剤が 輸送および貯蔵する間の加水分解に対して安定化された新規な組成物に関する。

過去において、β−遮断剤の研究は心臓病患者に比較的長期間にわたり投与でき る安定な薬物を開発することに重点がおかれてきた。しかしながら、心臓病発症 例えば心筋梗塞中またはそのすぐ後に心臓の作業を速やかに減少させるかまたは 律動性を改善することが危機看護状況においてはしばしば望ましい。慣用のβ− 遮断剤はかかる治療に用いられうるがしかしそれらの作用接続期間が長いため望 ましからぬ副作用を生じうる。

近年、エステル官能基を含有するある種の化合物がβ−アドレナリン作動性遮断 活性を有することが判明した（米国特許第４．３８７．１０３号および第４．５ ９３，１１９号参照）。

これら化合物は一般にインビボでの作用持続が短く、そして前記した慣用のβ− 遮断剤の欠点を有しない。しかしながらこれら化合物中におけるエステル基は静 脈注入溶液のような水性環境中では幾分不安定であることが判明した。この不安 定性が及ぼす実際的な影響はこれら化合物を含有する慣用の組成物が比較的短い 貯蔵寿命しか有しないことで、従って商業的な分配および貯蔵が困難となる。

それゆえ、インビトロで安定で比較的長い貯蔵寿命を有する短時間作用性β−遮 断剤の医薬製剤に対する必要がなお存在する。

発明の要約 本発明によれば、式： を有するβ−アドレナリン作動性遮断化合物またはその製剤上受容されうる塩の 注射しうる医薬組成物を約１ｍｇ〜約２５０　ｍ　ｇ／　ｍ　Ｑ含有する、哺乳 動物の心臓障害を治療または予防するための水性医薬組成物が開゛示される。該 化合物（エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ））は水溶液中で分解して３−（４−、 （３−プロピオン酸）−フェノキシ〕〜１−イソプロピルアミノ−２−プロパツ ール（分解生成物）を生成し、該分解生成物は組成物のｐＨ範囲内のｐｘを有し ていてそれにより緩衝容量を高めかっｐｕ変化を最小限に抑えるための二次緩衝 剤として作用し、それにより水性組成物中におけるエスモロールの安定性が最大 限に高められるものである。

発明の詳細な記述 本発明によれば、比較的長い貯蔵寿命を有する安定な医薬組成物が式： を有する短時間作用性のエステル含有β−遮断剤またはその製剤上受容されうる 塩、好ましくは塩酸塩を用いて製造されうろことが発見された。

水中におけるメチル３−（４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミン）プ ロポキシ〕フェニルプロピオネート（エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ））の安定 性は不安定な脂肪族メチルエステル基の酸／塩基加水分解速度により媒介される 。現在のエスモロール製剤はその製剤中の水の濃度を最小限に抑制してこの分解 経路を遅くするためにアルコールおよびプロピレングリコールを使用している。

有機／水性混合製剤の代わりに、完全な水溶液中で操作が行われた。この操作で はエスモロールの分解速度は１）緩衝剤としての酢酸塩の使用、 ２）　ｐＨをできるだけ５．０付近に保持する、３）溶液中のエスモロール濃度 を最小限に抑制する、および ４）用いられる緩衝剤濃度を最小限に抑制する、ことにより低下されうろことが 示される。

もしこれら４条件に合うならば、受容されうる貯蔵寿命を有する完全な水溶液中 にエスモロールを製剤化することが可能である。

前記した、安定なエスモロール水溶液に必要な四つの条件をそれぞれ以下に論議 する。明らかなように、水性エスモロール製剤の貯蔵寿命は緩衝剤、ｐＨおよび エスモロール濃度を正しく選択することにより最大となすことができる。緩衝剤 濃度を最小限に抑制するための新規な「二次緩衝剤」の使用が水性製剤の安定性 にとって決定的に重要である。

エスモロールの安定性に及ぼす作用について検査した緩衝剤は、酢酸塩、酒石酸 塩、乳酸塩、グルコン酸塩、燐酸ナトリウム、および３−（４−（３−プロピオ ン酸）−フェノキシ〕−１−イソプロピルアミノ−２−プロパツール（分解生成 物）である。これらの実験からは、酢酸塩緩衝剤が水溶液中においてエスモロー ルを最も安定化させた。このようにして、このものが製剤用緩衝剤として選択さ れた。

水中におけるエスモロールの安定性をｐＨＯからｐＨ１２まで測定した。最大の 安定性を示すｐｎはｐＨ５，０±０．５０であることが判明した。酢酸塩緩衝剤 中におけるｐｎ安定性プロフィルをｐＨ４〜７で調査した。最大の安定性はｐＨ ５，０付近にある狭いｐｎ範囲であると判明した。この安定性の幅は非常に狭い 思われる（すなわち±０　、２ｐＨ単位）。

ェスモロールの分解速度はエスモロール濃度の低下にともなって低下することが 示されている。記載される好ましい水性製剤はエスモロールの１％（１０Ｔｎｇ ／　ｍ（ｔ）〜２５％（２５０ｍｇ／　＋ｎＱ）　クリコール／アルコール溶液 である。

緩衝剤としての酢酸塩の選択〜溶液中におけるエスモロール濃度の低下、および ｐＨを５付近の狭い範囲に維持することのすべてが完全な水性媒体中でエスモロ ールの安定性を高めるのに有利な作用をする。受容されうる安定なエスモロール 水性製剤に必要な第４の条件は酢酸塩Ｍｋ衝剤濃度の低下である。「二次的緩衝 作用」が存在しない場合、ｐＨを最適に維持するには、望ましい濃度より高い酢 酸塩が必要となろう。

溶液中に必要な酢酸塩緩衝剤濃度は、溶液中でエスモロールが分解する性質を有 するゆえに受容されうるレベルまで低下させることができる。これは、ｌ）エス モロールは溶液中で分解して分解生成物を生ずる、 ２）その分解生成物はｐＨ４，８０を有する、そして３）　このｐＫはその製剤 のｐＨ範囲内である、ことが理由である。すなわち、エスモロールは水溶液中で 分解するので、その製剤のｐＨ範囲内で活性（すなわち製剤の緩衝容量に付加的 作用を及ぼす）である二次的な緩衝剤を「生成する」。二次的な緩衝剤の存在下 における分解によるｐＨ変化を計算するのに必要な方程式およびそれらの誘導物 を以下に記載する。１％製剤Ｉこ予測される予想ｐＨ範囲を計算することにより 、その製剤中に用いられる一次緩衝剤（酢酸塩）の量を最小限に抑制できる。

製剤を安定化させるための二次的な緩衝剤としての分解生成物の確認、計算およ び使用を記載する。この二次的な緩衝系の利点は以下のとおりである。

ｌ）分解により二次的な緩衝剤が生成され、それゆえ分解が起こるに伴い緩衝容 量が増大する、２）製剤中の一次緩衝剤濃度を最小限に抑制でき、それにより完 全な水性製剤中におけるエスモロールの安定性を高めることができる。製剤の緩 衝容量の大部分は二次的な緩衝剤が生成されるせいであり、−次的な酢酸塩緩衝 剤のせいではない。これはなぜ高まるかというと ３）分解生成物である二次的な緩衝剤のｐＫが当初のｐＨのすぐ下（すなわち最 大安定ｐＨ）にあるからである。

このことにより二次緩衝剤の緩衝容量が最大限に高まりそして分解によるｐＨ変 化が減少される。水性製剤中におけるエスモロールの安定性および貯蔵寿命がそ れにより高められる。完全な水性製剤のもう一つの利点は何らありうる「別の」 分解経路が存在しないことである。エスモロールの完全な水性製剤におけるあり うる唯一の競合反応は分解生成物とメタノールとが再び組合わさってエスモロー ルを再形成させることだけである。

非経口製剤組成物のｐＨは通常、安定性、溶解度およびその他の製剤因子にとっ て最適な値に設定される。時間と共に、大部分の薬物は溶液中で分解し始めよう 。この分解で酸または塩基が生産または消費されるゆえにその溶液のｐｎの変化 を生じうる。ｐＨ変化の正確な予測のみならずその製剤の貯蔵寿命を予測するこ とは薬物の製剤化において有用である。

分解によるｐＨ変化を正確に予測することは分解生成物がその計算を妨害しない ならば簡単な問題である。これらの場合溶液のｐＨ変化を予測するのに簡単なＨ ｅｎｔ３ｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ方程式を用いることができる。し かしながら、分解によりイオン化可能な基を有する化合物（二次緩衝剤）が生成 される場合は、これを包含させかつ補正するには計算によるｐＨ変化の予測が必 要であろう。これらの計算を行うには分解により生成されるイオン化可能な基の 種類（酸性または塩基性）およびその形成にすぐ続いてのこの基のプロトン化状 態を知ることが必要である。基の種類（酸性または塩基性）、プロトン化状態、 およびその溶液のｐＨにより、ヒドロニウムまたはヒドロキサイドイオンが二次 緩衝剤により溶媒に付与されるかまたは溶媒から消費されるか決定されよう。３ 種のあり得る場合をあげれば、 １）二次緩衝剤のｐＫが溶液のｐＨよりもはるかに高い場合、 ２）二次緩衝剤のｐＫが溶液のｐＨよりもはるかに低い場合、および ３）二次緩衝剤のｐＫが溶液のｐＨにほぼ等しい場合、である。エスモロールの 分解に関するｐＨ変化を正確に計算するための方程式を掲げる（すなわち分解生 成物が二次緩衝剤として作用する場合、前項３））。

エスモロールはその脂肪族カルボキシメチルエステルの水に媒介された加水分解 により、前記した分解生成物とメタノールに分解する。得られる分解生成物は所 望の製剤のｐＨ範囲内（製剤ｐＨｆ　１．０）であるｐＨ４，８０を有する。

この二次緩衝剤（分解生成物）が緩衝剤として作用しうるのでｐＨ変化に影響を 与える。この二次的な緩衝作用ゆえに、計算されたｐＨを補正するための方程式 が存在する。

提示された方程式により、二次緩衝剤が酸である場合には分解によるｐＨ変化が 正確に予測される。二次的な緩衝作用に関して塩基性化合物を補正するための方 程式の導出は提示された方程式からなされうる。

エスモロールの脂肪族アミノ基のｐＫは差動電位差計測法により測定した。この 方法は詳細に記載されている（　Ｌ、Ｓ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ等、Ｄｒｕｇ　Ｄ ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ａｎｄ　ＩｎｄｕｓＬｒｉａｌＰｈａｒｍａｃｙ、　１ ２（１０）、　１４４９〜１４６７、　（１９８９）　）。エスモロールの分解 生成物の脂肪族カルボキシル基のｐｘは前記したと同じ方法を用いてルーチンの 電位差計測滴定法により測定した。どちらのｐＫも水溶液中で測定した。

エスモロールの分解運動はエスモロールの減損をＨＰＬＣにより監視することに よりルーチン測定した。このＨＰＬＣ操作では、１５ｃｍ　ｕＢｏｎｄａｐａｋ 　Ｃｙａｎｏカラム（Ｗａｔｅｒｓ）およびＨｉｔａｃｈｉ　６５５−１１Ａボ ングで旧ｔａｃｈｉ　６５５Ａ波長可変性［ＪＶ検出塁を２１４ｎｍに設定した ものを用いた。移動相はアセトニトリル１０．１Ｍ酢酸ナトリウム／氷酢酸１５ ：８４：ｌを毎分１　ｍ（ｔの流速で使用した。試料をミリーＱ水３１中に希釈 して分解を停止させそして分析するまで室温で保持１、＜こ・室温テの分解速度 が最低であり、そして試Ｎ　ハ試料採取１週間以内に分析した。

分解によるｐＨ変化はセミミクロＲｏｓｓ電極を備えたｌ０Ｎ８５　Ｒａｄｉｏ ｍｅｔｅｒを用いて測定した。すべての試料は室温に冷却し次にｐＨ測定を行っ た。

非経口用生成物を開発する場合、多数の緩衝系をルーチンに調査して製剤の安定 性に及ぼすそれらの相対的な作用を評価する。分解によるｐＨ変化が演鐸的に知 られている場合、最適なｐＨの保持に必要な緩衝剤濃度を予測することができる 。それにより薬物の製剤を最適化するのに必要な製剤化選択数を減らすことがで きる。

酢酸／酢酸塩緩衝剤を用いる水性製剤の、分解によるｐＨ変化はＨｅｎｄｅｒｓ ｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｈａｌｃｈ方程式により計算できる。

であり、ここで（ＨＡ）。および〔Ａ−〕。はそれぞれ酢酸および酢酸塩の相対 濃度である）。〔Ｈ＋〕。は当初のｐＨでの水素イオン濃度であり、Ｋ、は緩衝 剤のイオン化定数であり、そしてＣｔは緩衝剤の当初総濃度である。〔Ｈ＋〕は 任意の分解量での水素イオン濃度でありそしてｃｄはエスモロールの加水分解に より消費された塩基または産生された酸のモル濃度である。方程式ｌを用いて任 意の薬物減損％での製剤のｐＨ変化を予測することができる。

加水分解の結果が製剤のｐＨ範囲内のｐＫを有する生成物を生成させるものと仮 定すると、方程式ｌは二次緩衝剤の緩衝容量増大を説明するために次式により改 定される、ここで（ＤＨ）は分解により生成された二次緩衝剤の濃度である。分 解した薬物１モル当たりこの二次緩衝剤１モルが生成されると仮定すると、二次 緩衝剤濃度は次式により計算できる。

ここで〔Ｈ＋〕は計算されたｐＨでの水素イオン濃度でありモしてＫｄは二次緩 衝剤のイオン化定数である。方程式４と５とを合わして整理すると （Ｈ”）　”　（Ａ−）ｏ＋　（Ｈ”）＊（Ｋａ（Ａつｏ−ＣＪａ−ＣＩ（Ａ） ｏＫａ）−ＫａＫｄ＊（（ＨＡ）ｏ＋Ｃａ）＝○　（６）となる。

方程式６は任意の当初ｐｎおよび緩衝剤濃度に関して二次方程式により解いて任 意の分解％についてのｐｎを与えることができる。

方程式４においては、生成された二次緩衝剤がエスモロールの加水分解により生 成した酸を消費しうるゆえにその濃度がｐＨ低下を仲介する。

多くの場合活性薬物または賦形剤はその生成物がイオン化可能な基を有するよう な様式では分解しない。これらの場合、その製剤の唯一の緩衝容量は一次緩衝剤 のそれであろう。−次緩衝剤の濃度は有意なｐＨ変化を阻止するに十分に大きく なければなるまい。必要な緩衝剤の濃度は薬物、ｐＨ安定性要件、イオン強度効 果、およびその他の製剤因子により変動しよう。分解による当初の製剤ｐＨの変 化は方程式１により正確に予測できる。

もし分解により製剤のｐＨより２ｐＨ単位以上高いｐＫを有する、陽性のイオン 化可能な基を有する生成物が生成される場合、溶液のｐＨは分解によっては変化 しないであろう。このことは分解反応では減損する薬物１モル当たり塩基１モル が消費され（酸１モルを生成）そして１モルの二次緩衝剤が生成されると想定さ れる。次に二次緩衝剤が分解された活性薬物１モル当たり１モルの酸を消費して 「生成された」共役塩基をプロトン化しよう。これがありうる「最良の場合」で ある。ｐＨはエスモロールの加水分解によっては変化せず、そしてそれゆえ必要 な一次緩衝剤の濃度が最低限に抑制できる。

これまでの実験ではエスモロールはその脂肪族メチルエステルの加水分解により 分解して分解したエスモロール１モル当たり１モルのヒドロキシルイオンを消費 することが示されている。分解生成物および１モルのメタノールが唯一の分解生 成物である。この分解経路では、分解したエスモロール１モル当たり正味１モル の酸が生ずる。二次緩衝剤はその共役塩基形態で「生成コされる。

分解生成物はそれが生成されるに伴い製剤の緩衝容量を増大させ、それにより分 解によるｐＨ変化が最低限に抑えられる。従って、製剤の緩衝容量は分解量が増 えるに従って増大する。それにより当初の一次緩衝剤濃度が減少できそして安定 度、等張度およびその他の製剤因子に従って設定できる。

水溶液中のエスモロールの安定度は炭種かの製剤因子により影響される。初めに 、酢酸塩緩衝剤中における最適安定ｐＨが約５．０付近の狭い範囲内にあること が分かった。第２に、酢酸塩緩衝剤の濃度が溶液中のエスモロールの安定性に影 響する。実験ではエスモロールの加水分解速度が酢酸塩緩衝剤の濃度次第である ことが示されている。酢酸塩の濃度が高まると、エスモロールの加水分解速度も 高まる。

多くの非経口化合物の製剤においてこの種の二分法の論理が存在する。事実、安 定化のために製剤の１成分を増大させる必要があると、他の競合する溶液因子の せいで生成物の貯蔵寿命が損なわれる。しかしながら、問題がｐＨ対緩衝容量で ありそして薬物が分解して二次緩衝剤を生ずる場合は、この製剤問題を回避でき ることが判明し　ｌこ　。

エスモロールの分解による実際のｐＨ変化を表工に示す。

比較のために、二次緩衝剤に関して補正および補正しないｐＨ変化計算値をも掲 げた。５０１１１ｇ／　ｍ（１（５％）製剤では、未補正（二次緩衝作用なし） 　ｐＨの変化は０−０１Ｍ緩衝剤では速い０工スモロール分解２０％ではこのｐ Ｈ１よ２未満である・０・０５Ｍ緩衝剤では、緩衝容量は２０％分解ｌこより完 全に損なわれてそのｐＨは３未満である。緩衝剤濃度０．１０Ｍでは、ｐＨは劇 的には低下しないがしかしｐＨは当初ｐＨの０．５ｐＨ単位内には保持されない 。それゆえ、二次緩衝作用の非存在下ではＯ，ｌＯＭより高い酢酸塩緩衝剤が当 初必要であろう。

二次緩衝作用の存在下では、５０ｍｇ／ｍ（ｌ製剤のｐＨは０．０５Ｍ酢酸塩緩 衝剤により当初ｐＨの０．５ｐＨ単位内に保持される。０．０１Ｍ酢酸塩緩衝剤 ですらも製剤の緩衝容量は２０％分解によっては完全には中和されない。それゆ え、この生成物の貯蔵寿命期間にわたりｐＨを維持するのに必要な酢酸塩緩衝剤 濃度は二次緩衝剤の生成によりｌ／２以下に低下されうる。

エスモロールの１００ｍｇ／ｍΩ（１０％）製剤では二次緩衝作用の非存在下に おける分解によるｐＨ変化は劇的である。

０．１０Ｍ酢酸塩緩衝剤でも、２０％分解でｐｎは２．５未満に低下する。ｐＨ を最適限界内に維持するには実買上この０．１０Ｍより高い酢酸塩緩衝剤を必要 としよう。しかしながら、二次緩衝作用の存在ゆえに一次緩衝剤の濃度はＯ，ｌ ＯＭに設定されうる。

表工：分解による製剤ｐＨの予測された変化と実際の変化当初ｐＨ−５，０ ２０１，２１３，７３３，６３ ２０２，７２４，５５−一 ２０　１．４５　４．３３　−− ２０　４．３８　４．７２　４．６９ ２０　２．４２　４．５２　４．５２ 木方程式　ｌ　＋方程式　４ 表■：分解による製剤ｐＨの予測された変化および実際の変化本方程式　１　＋ 方程式４ 実施例　１ 以下にエスモロールＨＣｌ２濃度１０＋＋＋ｇ／ｍ＋２を有する溶液１０ｍＱを 含有する本発明による医薬組成物のバイアルの製造について述べる。溶液ｌ　ｍ Ｏ当たりの組成物の各成分の濃度は次のとおりであった。

溶液１ｍＱ当たりの量 エスモロールＨＣｌ２　１０ｍｇ 酢酸ナトリウム・３Ｈ２０２，８ｍｇ 氷酢酸ＵＳＰ　０．５４６ｍｇ 水酸化ナトリウム溶液（ＩＯＮ）　ｐＨ５，０に調整塩酸溶液（５Ｎ）　ｐＨ５ ，０に調整 混合、濾過および充填用のバイアルおよびガラス器具を洗浄しパイロジエン除去 した。フィルターアッセンブリ、充填チューブアッセンブリおよびその他の部品 および装置を滅菌した。

最終容量の７６％冷注射用水を混合タンクに集めた。酢酸ナトリウムを加え、こ の溶液を酢酸ナトリウムが溶解するまで撹拌した。次に氷酢酸を加え、溶液を５ 分間撹拌し、エスモロールＨＣｆｆを加えそしてすべての成分が溶解するまで撹 拌を続けた。つぎに溶液のｐＨを塩酸または水酸化ナトリウムを用いて４．９〜 ５．１に調整する。この溶液を２５°Ｃ±５℃の冷注射用水を用いて最終容量と なし、必要な場合はｐＨを４．９〜５．１に調整する。次にこの溶液をバイアル 中に入れ、密封し、漏出を検査し点検した。

実施例　２ 実施例１記載の操作により調製されたバイアルを選択しそして安定性試験を行っ た。各安定性時間で各溶液につき１アンプルずつを取り出した。溶液のｐＨ％効 力および物理的外観を判定した。薬物濃度は高性能液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）法により測定した。各バイアルは溶液１０ｍＱずつを含有しておりそし て倒置位置で貯蔵した。

これは溶液を栓と接触させるので攻撃的な試験である。

結果は表■に示す。

表で用いられる略語の解説はつぎのとおりである。

ＴＺ　−当初、ゼロ時間 ＲＴ　−室温、１５〜３０°Ｃ ＥＬ４０　−　４０℃ ＥＬ５５　−　５５°０ ＥＬ７５　−　７５℃ ＭＯＳ　−月数 試料を移動相すなわちメタノール−ｐＨ３，４燐酸塩緩衝溶液で溶解または希釈 した。生成する溶液を安息香酸内ｓ標準溶液で希釈しそしてオクタデシルシラン カラムチクロマトグラフィーＬ、２２９ｎｍで検出した。完全無欠な化合物に対 するクロマトグラフィー系の選択は合成中間体、酸物から元の薬物を分離するこ とにより例証された。この方法は直線状で、定量的で、荒けずり（ｒｕｇｇｅｄ ）でかつ２μｇ／ｍｆｆの感度で再現し得る。

ピーク高さまたはピーク面積の比率のいずれかが定量に使用できる。

表ｍ：種々の温度および時間での製剤の安定性ＴＺ　１１０．０　０．０　５． ０４　０．０　透明な無色溶液Ｌ４Ｑ ３　ｍｏｓ　１０１．７　−８．３　４．９６　−０．１　透明な無色溶液６　 ｍｏｓ　１０１．０　−９．０　４．９３　−０．１　透明な無色溶液Ｌ５５ １　ｍｏｓ　１０２．５　−７．５　４．９１　−０．１　透明な無色溶液Ｌ７ ５ 積゛ 第工頁の続き ０発　明　者　ブラック、チェリル・ケイ＠発明者　シュパイヒエルアアール・ エル０発　明　者　ヴアーダンクネヒト、ディートマル・エム アメリカ合衆国イリノイ州　６００６１．バーノンヒルズ、クリークサイトドラ イブ３０６ し　アメリカ合衆国イリノイ州　６００８９．バッファローグロウブ、スプリン グサイドレイン５１０ ・　アメリカ合衆国ペンシルベニア州　１９３８２．ウェストチェスター。

ワンレッドライオンロード　（番地なし）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．有効量のメチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ ロポキシ〕フエニルプロピオネート塩酸塩（エスモロール）を含有する、心臓病 状態の治療のための注射しうる水性医薬組成物であって、該組成物は溶液１ｍｌ 当たり約１ｍｇから約２５０ｍｇのエスモロールおよび０．０１〜０．０４Ｍの 緩衝剤を含有し、該組成物はｐＨ範囲約４．５〜５．５を有し、該エスモロール は水溶液中で分解して３−〔４−（３−プロピオン酸）−フェノキシ〕−１−イ ソプロピルアミノ−２−プロパノール塩酸塩を生成し、該３−〔４−（３−プロ ピオン酸）−フエノキシ〕−１−イソプロピルアミノ−２−プロパノール塩酸塩 は前記組成物のｐＨ範囲内のｐＫを有していてそれにより緩衝剤を添加すること なく緩衝容量を高めるための二次緩衝剤として作用しかつ分解が起こる際のｐＨ 変化を最小限に抑え、それにより水性組成物中におけるエスモロールの安定性が 高められるものである組成物。
2. ２．緩衝剤が酢酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩および燐酸塩緩衝剤から なる群から選択される請求項１記載の組成物。
3. ３．緩衝剤が酢酸塩緩衝剤である請求項２記載の組成物。
4. ４．溶液１ｍｌ当たり約１０ｍｇを含有する請求項３記載の組成物。
5. ５．酢酸塩緩衝剤の濃度が約０．０５Ｍである請求項４記載の組成物。
6. ６．ｐＨ約４．９〜約５．１を有する請求項５記載の組成物。
7. ７．有効量のメチル３−〔４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プ ロポキシ〕フエニルプロピオネート塩酸塩（エスモロール）を含有する、心臓病 状態の治療のための安定な注射しうる水性医薬組成物であって、該組成物は溶液 １ｍｌ当たり約１０ｍｇのエスモロールおよび約０．０５Ｍの緩衝剤を含有し、 該組成物はｐＨ範囲約４．５〜５．５を有し、該エスモロールは水溶液中で分解 して３−〔４−（３−プロピオン酸）−フエノキシ〕−１−イソプロピルアミノ −２−プロパノール塩酸塩を生成し、該３−〔４−（３−プロピオン酸）−フエ ノキシ〕−１−イソプロピルアミノ−２−プロパノール塩酸塩は前記組成物のｐ Ｈ範囲内のｐＫを有していてそれにより緩衝剤を添加することなく緩衝容量を高 めるための二次緩衝剤とし作用しかつ分解が起こる際のｐＨ変化を最小限に抑え 、それにより水性組成物中におけるエスモロールの安定性が高められるものであ る組成物。
8. ８．ｐＨ約４．９〜約５．１を有する請求項７記載の組成物。