JPH11302197A - ヒアルロン酸安定化組成物 - Google Patents

ヒアルロン酸安定化組成物

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JPH11302197A
JPH11302197A JP12271598A JP12271598A JPH11302197A JP H11302197 A JPH11302197 A JP H11302197A JP 12271598 A JP12271598 A JP 12271598A JP 12271598 A JP12271598 A JP 12271598A JP H11302197 A JPH11302197 A JP H11302197A
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acid
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hyaluronic acid
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JP12271598A
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Nobuyuki Takahashi
信之 高橋
Toki Kitamura
登紀 北村
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Seikagaku Corp
Original Assignee
Seikagaku Corp
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 長期保存しても、ヒアルロン酸の低分子化お
よびｐＨ変化が極めて少ないヒアルロン酸含有組成物、
特に溶液組成物を提供する。 【解決手段】 ヒアルロン酸またはその薬学的に許容さ
れる塩と、酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グ
リシン、リンゴ酸および乳酸から選ばれる１又は２以上
の物質またはその薬学的に許容される塩とを含有する、
ヒアルロン酸含有組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒアルロン酸を含
有する組成物に関し、より詳細には、組成物の溶液を長
期保存してもｐＨ変化及び分子量低下が極めて少ないヒ
アルロン酸含有組成物に関する。また本発明は、ヒアル
ロン酸含有溶液のｐＨ変化抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明に最も近い先行技術について説明
する。
【０００３】特開平８−１０４６４２号公報には、ヒア
ルロン酸溶液にクエン酸および／またはクエン酸塩が添
加されてなるヒアルロン酸ナトリウム注射液用安定化組
成物が記載されている。
【０００４】特開平９−２２７３８５号公報には、(A)
ヒアルロン酸および／またはヒアルロン酸塩、および
(B)ポリカルボン酸およびその塩、ポリオール、糖質並
びにアミノ酸およびその塩よりなる群から選ばれる少な
くとも１種の粘度安定化剤を含有してなり、且つ３７℃
における粘度が２,０００センチポアズ未満である水溶
液からなることを特徴とする眼手術補助剤が記載されて
いる。ポリカルボン酸およびその塩として具体的には、
クエン酸ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーが
記載されている。
【０００５】特開平１０−７２３７６号公報には、(A)
ヒアルロン酸およびヒアルロン酸塩よりなる群から選ば
れる少なくとも一種の第１の化合物、並びに(B)粘度安
定化剤として、ポリオール、ポリカルボン酸、ポリカル
ボン酸塩および糖質よりなる群から選ばれる少なくとも
一種の第２の化合物を含有してなり、粘度が２〜２００
０mm2／Ｓであることを特徴とする点眼水溶液が記載さ
れている。ポリカルボン酸およびその塩として具体的に
は、クエン酸ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマ
ーが記載されている。ポリカルボン酸として具体的に
は、クエン酸およびカルボキシビニルポリマーが記載さ
れている。またポリカルボン酸塩として具体的には、ク
エン酸塩およびエデト酸二ナトリウムが記載されてい
る。
【０００６】上記先行技術は、いずれもヒアルロン酸の
安定化（低分子化の抑制）を主目的としているが、ｐＨ
変化を抑制するという技術思想については記載もないし
示唆もない。
【０００７】また酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン
酸、グリシン、リンゴ酸及び乳酸からなる物質群から選
ばれる１又は２以上の物質またはその薬学的に許容され
る塩をヒアルロン酸に共存させた組成物や、これらの物
質をヒアルロン酸含有組成物のｐＨ変化抑制剤として用
いることについて記載も示唆もない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】特に医薬品としてヒア
ルロン酸製剤を提供するためには、ヒアルロン酸製剤の
長期保存による種々の変化を極力抑え、ヒアルロン酸製
剤製造時の物性を極力維持せしめることが望まれる。
【０００９】第１に、ヒアルロン酸は長期保存によって
低分子化するため、その低分子化が抑制された安定なヒ
アルロン酸製剤を提供することが望まれてきており、こ
れについては前記したような先行技術が存在する。加え
て、長期保存によるｐＨの変化が極めて少ないヒアルロ
ン酸製剤が提供できれば、長期保存後であってもヒアル
ロン酸製剤製造時の物性にさらに近い状態でヒアルロン
酸製剤が提供できる。
【００１０】特に低濃度のヒアルロン酸溶液製剤を提供
し保存する場合においては、低分子化等の物性変化が非
常に起こりやすいため、ヒアルロン酸溶液製剤製造時の
物性に極力近い状態のまま保持せしめることが特に必要
とされる。
【００１１】本発明の目的は、長期保存してもヒアルロ
ン酸が安定に保持、すなわち低分子化が極力抑制され、
かつｐＨ変化が極めて少ないヒアルロン酸含有組成物を
提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒアルロ
ン酸含有組成物に共存せしめる物質について鋭意検討を
行った。ヒアルロン酸にクエン酸を共存させた公知の組
成物では、長期保存によるヒアルロン酸の低分子化は抑
制されるものの、ｐＨは比較的大きく変化することが示
された。
【００１３】さらに検討を行った結果、ヒアルロン酸に
添加剤、具体的には酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミ
ン酸、グリシン、リンゴ酸又は乳酸を共存させると、長
期保存によるヒアルロン酸の低分子化が抑制されるだけ
でなく、ｐＨの変化も顕著に抑制されることを見いだ
し、本発明を完成するに至った。
【００１４】すなわち本発明は、下記のヒアルロン酸含
有組成物（以下、単に「本発明組成物」という）であ
る。
【００１５】(A)ヒアルロン酸またはその薬学的に許容
される塩と、下記物質群から選ばれる１又は２以上の物
質またはその薬学的に許容される塩とを含有するヒアル
ロン酸含有組成物。 (物質群)酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グリ
シン、リンゴ酸、乳酸
【００１６】(B)下記の性質を有する溶液組成物である
上記(A)記載のヒアルロン酸含有組成物。 (性質) (1)組成物のｐＨが６〜８である。 (2)組成物を遮光かつ６０℃の条件下で２週間保存した
ときに、下記の性質を有する。 (a)保存開始時のｐＨを基準としたとき、保存後のｐＨ
の変化が±０．１以下である。 (b)保存開始時のヒアルロン酸またはその薬学的に許容
される塩の重量平均分子量を１００％とした時、保存後
の当該重量平均分子量の相対値が７０％以上である。
【００１７】(C)組成物中のヒアルロン酸またはその薬
学的に許容される塩の重量平均分子量が５０万〜４００
万である、上記(A)又は(B)記載の組成物。
【００１８】(D)組成物中のヒアルロン酸またはその薬
学的に許容される塩の濃度が０．０５〜２．５％(W/V)
である、上記(A)〜(C)のいずれか１つに記載の組成物。
【００１９】(E)組成物中のヒアルロン酸またはその薬
学的に許容される塩の濃度が０．０５〜０．４％(W/V)
である、上記(D)記載の組成物。
【００２０】(F)組成物中の下記物質群から選ばれる１
又は２以上の物質またはその薬学的に許容される塩の濃
度が０．０１〜１０％である、上記(A)〜(E)のいずれか
１つに記載の組成物。 (物質群)酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グリ
シン、リンゴ酸、乳酸
【００２１】(G)組成物中のエンドトキシン濃度が、
０．１ＥＵ／ｍＬ以下である、上記(A)〜(F)のいずれか
１つに記載の組成物。
【００２２】(H)ヒアルロン酸またはその薬学的に許容
される塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである、上記(A)
〜(G)のいずれか１つに記載の組成物。
【００２３】また本発明は、下記のヒアルロン酸含有溶
液のｐＨ変化抑制剤（以下、単に「本発明抑制剤」とい
う）である。
【００２４】(I)下記物質群から選ばれる１又は２以上
の物質またはその薬学的に許容される塩からなる、ヒア
ルロン酸含有溶液のｐＨ変化抑制剤。 (物質群)酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グリ
シン、リンゴ酸、乳酸
【００２５】
【発明の実施の形態】以下、本発明組成物についてさら
に詳細に説明する。
【００２６】＜１＞ヒアルロン酸またはその薬学的に許
容される塩 本発明組成物で用いるヒアルロン酸またはその薬学的に
許容される塩の由来は特に限定されず、鶏冠、臍帯、ヒ
アルロン酸を産生する微生物等から分離、精製されたヒ
アルロン酸を用いることができる。特に、高純度に精製
され、医薬として混入が許されない物質を実質的に含ま
ないものが好ましい。
【００２７】ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩とし
ては、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウ
ム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩等の無機塩基との塩、又はジエタノールアミン
塩、シクロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基
との塩のうち、薬学的に許容される塩を用いることがで
きる。なかでもヒアルロン酸ナトリウムであることが好
ましい。
【００２８】ヒアルロン酸またはその薬学的に許容され
る塩の重量平均分子量は、特に限定されないが、５０万
〜４００万程度が好ましく、６０万〜２５０万程度がよ
り好ましく、６０万〜１２０万程度がさらに好ましい。
【００２９】本発明組成物中のヒアルロン酸またはその
薬学的に許容される塩の濃度も特に限定されないが、溶
液組成物として提供する場合は０．０５〜２．５％(W/
V)であることが好ましい。また本発明組成物は特に低濃
度のヒアルロン酸含有溶液組成物において非常に有用で
あることから、本発明組成物中を溶液組成物として提供
する場合のヒアルロン酸またはその薬学的に許容される
塩の濃度は０．０５〜０．８％(W/V)であるものがより
好ましく、０．０５〜０．４％(W/V)であるものが特に
好ましい。
【００３０】なおヒアルロン酸またはその薬学的に許容
される塩の誘導体も、本発明において用いることができ
る。
【００３１】＜２＞添加剤 本発明組成物で用いる添加剤は、酒石酸、コハク酸、酢
酸、グルタミン酸、グリシン、リンゴ酸及び乳酸からな
る群から選ばれる１又は２以上の物質若しくはその薬学
的に許容される塩であり、本発明組成物中のヒアルロン
酸またはその薬学的に許容される塩を安定化（低分子化
を抑制）し、本発明組成物のｐＨ変化を抑制する作用を
有する。この作用は、公知の添加剤であるクエン酸ナト
リウムに比して顕著である。なお後述の実施例に記載さ
れている低分子化抑制およびｐＨ変化抑制の結果からみ
ると、これらの添加剤の中でも乳酸、グルタミン酸、酒
石酸、リンゴ酸またはコハク酸が好ましく、特に乳酸ま
たはグルタミン酸が好ましい。
【００３２】上記添加剤の薬学的に許容される塩として
は、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、アンモニウ
ム塩等の無機塩基との塩、又はジエタノールアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、アミノ酸塩等の有機塩基との
塩のうち、薬学的に許容される塩を用いることができ
る。
【００３３】上記添加剤は、生理学上許容され、医薬と
して使用できる程度の純度であり、かつ医薬として混入
が許されない物質を実質的に含まないものが好ましい。
【００３４】上記添加剤は、活性炭処理等によりエンド
トキシン濃度を低減させておくことが好ましい。
【００３５】本発明組成物中の上記添加剤の濃度も特に
限定されないが、溶液組成物として提供する場合は０．
０１〜１０％(W/V)であることが好ましく、０．０１〜
１％(W/V)であることがより好ましく、０．１〜１％(W/
V)であることが極めて好ましい。
【００３６】本発明組成物で用いる上記添加剤は、その
まま本発明抑制剤の有効成分として用いることができ、
これにより本発明抑制剤が提供される。
【００３７】本発明組成物は、上述のヒアルロン酸また
はその薬学的に許容される塩と、添加剤とを混合するこ
とによって製造することができる。なお、本発明組成物
を溶液組成物として提供する場合には、上述のヒアルロ
ン酸またはその薬学的に許容される塩および添加剤を、
生理学的に許容され、かつ上述のヒアルロン酸またはそ
の薬学的に許容される塩および添加剤を溶解可能な溶媒
に溶解することによって製造することができる。上述の
ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩および添
加剤を溶解可能な溶媒としては、例えば水(蒸留水)や生
理食塩液等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。
【００３８】なお本発明組成物を溶液組成物として製造
する際には、本発明組成物のｐＨが６〜８となるよう
に、必要に応じて適宜ｐＨを調整する必要がある。もち
ろん、上述のヒアルロン酸またはその薬学的に許容され
る塩および添加剤を溶媒に溶解させた時のｐＨが既に６
〜８の範囲にあるならば、敢えてｐＨを調整する必要は
ない。しかしこの場合でも、ｐＨ６〜８の範囲における
所望の特定ｐＨに調整するために、必要に応じて適宜ｐ
Ｈを調整することもできる。
【００３９】ｐＨの調整方法は特に限定されないが、例
えば後述の緩衝剤を適宜添加してｐＨを調整する方法が
挙げられる。
【００４０】本発明組成物を溶液組成物として製造する
際には、本発明組成物の生理食塩液に対する浸透圧比が
１．０〜１．２となるように、必要に応じて適宜浸透圧
比を調整することが好ましい。もちろん、上述のヒアル
ロン酸またはその薬学的に許容される塩および添加剤を
溶媒に溶解させた時の生理食塩液に対する浸透圧比が既
に１．０〜１．２の範囲にあるならば、敢えて浸透圧比
を調整する必要はない。しかしこの場合でも、前記浸透
圧比の範囲における所望の特定浸透圧比に調整するため
に、必要に応じて適宜浸透圧比を調整することもでき
る。
【００４１】浸透圧比の調整方法は特に限定されない
が、例えば後述の緩衝剤、塩化ナトリウム等の塩類、糖
類等を適宜添加する方法等が挙げられる。
【００４２】このようにして得られた溶液組成物として
の本発明組成物は、さらに活性炭に接触させることによ
って、エンドトキシン濃度を０．１ＥＵ／ｍＬ以下とす
ることが好ましい。
【００４３】＜３＞本発明組成物の性質 本発明組成物は、上述したヒアルロン酸またはその薬学
的に許容される塩と、上述した添加剤とを含有している
組成物であり、溶液組成物とした場合に下記の性質を有
していることを特徴とする。 (1)組成物のｐＨが６〜８である。 (2)組成物を遮光かつ６０℃の条件下で２週間保存した
ときに、下記の性質を有する。 (a)保存開始時のｐＨを基準としたとき、保存後のｐＨ
の変化が±０．１以下である。 (b)保存開始時のヒアルロン酸またはその薬学的に許容
される塩の重量平均分子量を１００％とした時、保存後
の当該重量平均分子量の相対値が７０％以上である。
【００４４】溶液組成物としての本発明組成物のｐＨ
は、ｐＨメーターを用いる等、当業者に周知慣用の技術
を用いて測定することができる。
【００４５】また、本発明組成物中のヒアルロン酸また
はその薬学的に許容される塩の重量平均分子量は、極限
粘度からLaurent式等を用いて求める方法や、光散乱法
等、当業者に周知慣用の技術を用いて測定することがで
きる。
【００４６】なお、溶液組成物としての本発明組成物中
のエンドトキシン濃度は、０．１ＥＵ／ｍＬ以下である
ことが好ましい。本発明組成物中のエンドトキシン濃度
は、当業者に周知慣用のエンドトキシンの測定法を用い
て測定することができるが、カブトガニ・アメボサイト
・ライセート成分を用いるリムルス試験法が好ましい。
なおＥＵ（エンドトキシン単位）は、日本工業規格 生
化学試薬通則（ＪＩＳＫ ８００８）に従って測定・算
出できる。
【００４７】また溶液組成物としての本発明組成物の生
理食塩液に対する浸透圧比は１．０〜１．２であること
が好ましい。
【００４８】なお本発明組成物には、生理学的に許容さ
れ、本発明組成物中のヒアルロン酸またはその薬学的に
許容される塩の低分子化を引き起こさず、本発明組成物
の長期保存によるｐＨ変化を惹起せず、かつ上述した本
発明組成物の性質を維持する限りにおいて、さらに他の
物質を適宜添加してもよい。このような物質としては、
医薬担体や薬理活性成分等を挙げることができる。
【００４９】医薬担体としては、慣用の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、緩衝剤、等張化剤、保存
剤、無痛化剤、界面活性剤、乳化剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、分散剤、基剤、粘着剤等、通常医薬に用いられる
ものが例示される。これら医薬担体の中でも、本発明組
成物の長期保存によるｐＨ変化をより一層抑制するため
に、緩衝剤を添加することが好ましい。緩衝剤は、ｐＨ
６〜８の範囲で緩衝作用を発揮するものが好ましく、例
えば、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二
カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナト
リウム、アミノ酢酸、安息香酸ナトリウム、エタノール
アミン、アルギニン、エチレンジアミンまたはこれらの
混合物が例示されるが、これらに限定されるものではな
い。
【００５０】薬理活性成分としては、コンドロイチン硫
酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、ケラタ
ン硫酸等のグリコサミノグリカン等が挙げられる。
【００５１】本発明組成物は、そのまま医薬品として投
与するための最終剤形として用いることができ、あるい
は他の最終剤形医薬品の原料として使用することもでき
る。
【００５２】本発明組成物をそのまま医薬品として投与
する場合の最終剤形は、投与方法、投与部位等に応じて
当業者が適宜設定することができるが、例えば注射剤、
点眼剤、外用剤等が例示される。この場合、本発明組成
物をアンプル、バイアル、注射用シリンジ、点眼用容
器、外用剤用容器等の適当な容器に充填・密封し、その
まま流通させあるいは保存して投与に供することができ
る。
【００５３】
【実施例】次に、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、この実施例は本発明の一例を示すものであ
り、これに限定されるものではない。
【００５４】まず、本実施例において共通して用いた方
法等について説明する。
【００５５】下記処方により、ヒアルロン酸含有組成物
（溶液組成物）を製造した。 ヒアルロン酸ナトリウム （鶏冠由来、重量平均分子量８２万〜９５万） ０．０８％ 塩化ナトリウム ０．９％ リン酸二水素ナトリウム ０．１ｍＭ リン酸水素二ナトリウム １．５ｍＭ 添加剤 ０．６％
【００５６】このヒアルロン酸含有組成物を遮光かつ６
０℃の条件下で２週間保存して、保存開始時、１週間目
及び２週間目のそれぞれの時点における重量平均分子量
及びｐＨを測定した。なお重量平均分子量は、第十三改
正日本薬局方一般試験法第３６項粘度試験法に従って極
限粘度を測定し、Laurentらの式により算出した。また
保存開始時の重量平均分子量を１００％とした時の相対
値を算出した。
【００５７】またｐＨは、ガラス電極によるｐＨ計によ
って測定し、保存開始時のｐＨとの差を算出した。
【００５８】（実施例１）添加剤として、未添加(添加
剤を加えない)、クエン酸ナトリウム(公知)、酒石酸ナ
トリウム、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン
ゴ酸ナトリウムおよびエデト酸ナトリウム(エチレンジ
アミン四酢酸；EDTA)をそれぞれ用いて、前述の処方で
ヒアルロン酸含有組成物を製造し、前述の条件で保存し
て、前述の方法で重量平均分子量及びｐＨを測定・算出
した。
【００５９】重量平均分子量の結果を表１に、ｐＨの結
果を表２に示す。なお表の中で、開始時、１Ｗおよび２
Ｗは、それぞれ保存開始時、１週間目および２週間目を
意味する。またＮＤは測定・算出していないことを意味
する。
【００６０】
【表１】
【００６１】
【表２】
【００６２】（実施例２）添加剤として、未添加(添加
剤を加えない)、クエン酸ナトリウム(公知)、Ｌ−グル
タミン酸、グリシンおよび乳酸ナトリウムをそれぞれ用
いて、前述の処方でヒアルロン酸含有組成物を製造し、
前述の条件で保存して、前述の方法で重量平均分子量及
びｐＨを測定・算出した。
【００６３】重量平均分子量の結果を表３に、ｐＨの結
果を表４に示す。
【００６４】
【表３】
【００６５】
【表４】
【００６６】以上の結果から、添加剤を添加しない(未
添加)場合は、ｐＨの変化は少ないが分子量の低下が大
きいことが明らかとなった。また添加剤として公知のク
エン酸ナトリウムを用いた場合は分子量の低下は少ない
がｐＨの変化が大きいことが明らかとなった。また添加
剤としてポリカルボン酸の一種であるエデト酸ナトリウ
ムを用いた場合は、ｐＨの変化は少ないが分子量の低下
が大きいことが明らかとなった。
【００６７】それに対し、添加剤として酒石酸ナトリウ
ム、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、Ｌ−グルタ
ミン酸、グリシン、リンゴ酸ナトリウムまたは乳酸ナト
リウムをそれぞれ用いた場合は、分子量の低下も少な
く、またｐＨの変化も少ないことが明らかとなった。
【００６８】このように、ポリカルボン酸(塩)の中で
も、特定のポリカルボン酸(塩)のみがヒアルロン酸の低
分子化抑制とｐＨ変化抑制の両方の効果を兼ね備えてい
ることが本発明者らにより初めて明らかにされた。
【００６９】
【発明の効果】本発明組成物は、ヒアルロン酸またはそ
の薬学的に許容される塩と、添加剤として下記物質群か
ら選ばれる１又は２以上の物質またはその薬学的に許容
される塩とを含有している。 (物質群)酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グリ
シン、リンゴ酸、乳酸
【００７０】このような組成物構成を選択することによ
り、特に溶液組成物形態において長期保存によるヒアル
ロン酸の低分子化及びｐＨ変化を公知の組成物に比して
顕著に抑制でき、これにより、長期保存後であっても組
成物製造時の物性に極めて近い組成物を提供することが
できる。また本発明組成物の構成を選択することによ
り、本発明組成物を溶液組成物として製造する際、ヒア
ルロン酸を溶媒と混合して溶解させる時のヒアルロン酸
の低分子化を抑制することができる。したがって本発明
組成物は、特に低分子化等の物性変化が起こりやすい低
濃度のヒアルロン酸溶液において極めて有用である。
【００７１】このような本発明組成物を用いることによ
り、長期保存が可能、取扱いが容易、安全かつ有効な医
薬品を提供することができる。
【００７２】また、本発明抑制剤は上記添加剤からなる
ヒアルロン酸含有溶液のｐＨ変化抑制剤であり、ヒアル
ロン酸含有溶液のｐＨ変化のみならず低分子化も顕著に
抑制することができる。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒアルロン酸またはその薬学的に許容さ
    れる塩と、下記物質群から選ばれる１又は２以上の物質
    またはその薬学的に許容される塩とを含有するヒアルロ
    ン酸含有組成物。 (物質群)酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グリ
    シン、リンゴ酸、乳酸
  2. 【請求項２】 下記の性質を有する溶液組成物である請
    求項１記載のヒアルロン酸含有組成物。 (性質) (1)組成物のｐＨが６〜８である。 (2)組成物を遮光かつ６０℃の条件下で２週間保存した
    ときに、下記の性質を有する。 (a)保存開始時のｐＨを基準としたとき、保存後のｐＨ
    の変化が±０．１以下である。 (b)保存開始時のヒアルロン酸またはその薬学的に許容
    される塩の重量平均分子量を１００％とした時、保存後
    の当該重量平均分子量の相対値が７０％以上である。
  3. 【請求項３】 組成物中のヒアルロン酸またはその薬学
    的に許容される塩の重量平均分子量が５０万〜４００万
    である、請求項１又は２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 組成物中のヒアルロン酸またはその薬学
    的に許容される塩の濃度が０．０５〜２．５％(W/V)で
    ある、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】 組成物中のヒアルロン酸またはその薬学
    的に許容される塩の濃度が０．０５〜０．４％(W/V)で
    ある、請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 組成物中の下記物質群から選ばれる１又
    は２以上の物質またはその薬学的に許容される塩の濃度
    が０．０１〜１０％である、請求項１〜５のいずれか１
    項記載の組成物。 (物質群) 酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グリシン、リ
    ンゴ酸、乳酸
  7. 【請求項７】 組成物中のエンドトキシン濃度が、０．
    １ＥＵ／ｍＬ以下である、請求項１〜６のいずれか１項
    記載の組成物。
  8. 【請求項８】 ヒアルロン酸またはその薬学的に許容さ
    れる塩が、ヒアルロン酸ナトリウムである、請求項１〜
    ７のいずれか１項記載の組成物。
  9. 【請求項９】 下記物質群から選ばれる１又は２以上の
    物質またはその薬学的に許容される塩からなる、ヒアル
    ロン酸含有溶液のｐＨ変化抑制剤。 (物質群) 酒石酸、コハク酸、酢酸、グルタミン酸、グリシン、リ
    ンゴ酸、乳酸
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