JPH03501021A - レトロウィルスに対する活性薬剤の使用及びその応用製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 レトロウィルスに対する活性薬剤の 使用及びその応用製品 本発明は、レトロウィルス群のウィルス、特にＨＩＶウィルス（ヒト免疫不全ウ ィルス）を攻撃する少な（とも一種の活性薬剤の使用に関する。また、本発明は 皮膚、粘膜又は分泌体（ｂｏｄｙｓｅｃｒｅｔｉｏｎｓ）に局所的に接触可能な 製品に関する。

ヒト免疫不全症候群、いわゆるエイズ病の比較的最近の決定以来、多くの探究が この関連でなされた。レトロウィルス群の一部を形成する一連のウィルスの存在 の証明が可能になり、これらの中でＨＩＶウィルスと呼ばれるヒトＴ細胞のリン パ嗜好性ウィルスを例証することができる。

前記ウィルスが、ウィルス保有者の、多くの内液中、特に血液、唾液、精液、リ ンパ、乳汁、涙、膣分泌液中に存在することが証明されてきているＣ　Ｄ、　Ｚ ａｇｕｒｙら、５ｃｉｅｎｃｅ、　Ｏｃｔ、１９８４　＋νｏ１．２２６．　階 ４６７３．　ｐＬ　４４９　４５１　ｉ　Ｒ，Ｚｉｔｔｏｕｎ。

Ｓｙｒ＋ｄｒｏｍｅ　Ｉ＋ｕ＋ｕｎｏ　Ｄｅｆｊｃｉｔａｉｒｅ　Ａｃｑｕｉｓ ＋　Ｄｏｉｎｓ　Ｅｄｉｔｅｕｒｓ＋　Ｐａｒｉｓ。

１９８６、ｐ、１８３参照のこと）。

現在までにエイズに対するワクチンや作用薬を製造することが可能になっていな いとしても、これらのウィルスの発生についての解釈を構築することが徐々に可 能になりつつある。接触による、すなわち粘膜又は皮膚からの接種は可能と思わ れる；接種されたウィルスは、粒子が保育者の粘膜や皮膚領域に滞在している間 に複製期を過ごすようである。この期は数か月継続しうる。このウィルス及び／ 又はこの成分が粘膜から広がるのは第２期においてのみである（ＲｌＺｉｔｔｏ ｕｎ、前掲文献ｐ、１８４）。

レトロウィルスの増殖は、酵素、即ち逆転写酵素の存在により可能となる。スラ ミンはいくつかのレトロウィルスの逆転写酵素の阻害因子であることが知られて いる。　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験では、またある種の分子、特にスラミンのような ビスアゾ化合物がＨＩＶＩＩＩウィルスの逆転写酵素の阻害に有効であることが 示されている（Ｈ，Ｍｉｔｓｕｙａら＋ｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　０ｃｔｏｂｅｒ 　１９８　Ｃｖｏｌ、２２６．　Ｎ１３６７１　、　Ｐ＋）、１７２−１７４　 ＋　Ｅ、　ＤＥ　ＣＬＥＲＣＱ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ。

８　（１９７９）、９−２２）。

さらにエイズウィルスの保有者のｉｎ　ｖｉｖｏで試験が行なわれた。

逆転写酵素阻害因子、特にスラミンの投与は経口で行なわれた。

ウィルスは全身治療の間感染患者から得たサンプル中にもはや検出できなくなっ たとしても、治療終了後すぐに再び出現した（Ｓ。

Ｂｒｏｄｅｒら、＋　ＴｈｅＬａｎｃｅｔ＋　５ｅｐｔｅ＋ｗｂｅｒ２１．　１ ９８５＋　ｐＰ、６２７−６３０　ｉ　Ｔ、　Ｒ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ、　Ｐｒ１ ｎｃｉｐｅｓ　ｄｅ　ｍｅｄｅｃｉｎｅ　１ｎｔｅｒｎｅ＋４ｔｈ　Ｆｒｅｎｃ ｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｐａｒｔｓ＋　１９８８　＋　ｐ、　１３９５　）　＊ この投与系はそれ故現在では使用されていないようである。

本発明の目的は、エイズに対する攻撃に使用する予防手段で、好ましくはさらに 製造が容品で安価なものを提供することである。

本明細書に前記したように、当業者の現在の傾向に反して、本発明は一方でＨＩ Ｖの逆転写酵素に対するビスアゾ化合物のｉｎ　ｖｉＬｒ。

阻害活性の知見と、他方で接触による感染の場合ウィルスの２期発育についての 本解釈を有利に利用することを提案する０本発明の目的は、如何なる理由かによ って皮膚、粘膜又は分泌体に接触可能で、ウィルスの伝染、増殖及び繁殖に好ま しくない製品を製造することである。それ故、これは、ヒト又は動物の身体に使 用する前に起こる予防段階である。

この問題を解決するために、本発明はレトロウィルス群のウィルス、特にＨＩＶ ウィルスを攻撃する少なくとも１種の活性薬剤を、皮膚、粘膜又は分泌体と局所 的に接触可能な任意の製品に応用することによる使用を提供する。レトロウィル スの逆転写酵素を阻害する薬剤は上記の活性薬剤として有利に使用できる６本発 明に従って、任意の活性薬剤は如何なる方法で目的とするウィルスを攻撃しよう とも、またその方法が逆転写酵素を阻害することではないとしても、使用可能と 考えられることは明らかである。

例えば、薬剤がリンパ球のＴ４分子に対するウィルスの特異的な結合を阻害する と考えられる。

本発明の一実施Ｂ様に従えば、少なくとも１種の阻害剤はビスアゾ化合物である 。好ましくは、阻害剤は８．８’−Ｃカルボニルビス−〔イミノ−３，１−）ユ ニレンカルポニルイミノー（４−メチル−３，１−フェニレン）−カルボニルイ ミノ〕〕−ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸の六ナトリウム塩であ る。この分子はまた、スラミンナトリウム、ゲルマニン、２０５バイエル（２０ ５Ｂａｙｅｒ）　、３０９フオルノー、モラニル、アントリボール、ナガノール 又はナガニンと呼ばれている。この分子は古くから、特にトリパノゾーマ症又は オンコセルカ症の治療において知られていた。前述したように、レトロウィルス の逆転写酵素の阻害剤としてのこれらの薬剤の価値は古くから知られており、） ＩＩＶｍの逆転写酵素に対するｋｎ　ｖｉｔｒｏ活性は最近になって証明された 。この物質はベンジジンの誘導体で、白色粉末で、水に易溶で、毒性は高くなく 、製造コストは低い。

本発明に従って、他のビスアゾ化合物としては、他のベンジジン、ジアニリド尿 素、ピリジウム、ネオトロピン、コンゴレッド、トリバンブルー、トリバンブル ー、トリバンバイオレｙ）モ考ｘ−られる。その阻害作用がｉｎ　ｖｉｔｒｏで 試験されているスラミン関連化合物に関し、例えば、Ｊ、　Ｂａ１ｚａｒｉｎｉ 　ら、、　Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ１ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏ ｆ　ｓｕｒａｍｉｎ　・・嘲、　Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ、３　Ｌ４５１ −４５７　（１９８６）、及びに、Ｄ、　Ｊｅｎｔｓｃｈ、　Ｉｎｈｉｂｉｔｉ ｏｎｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｉ＋ｉｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ　ｔ ｙｐｅ　Ｉ　ｒｅｖｅｒｓｅ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ−−−、Ｊ、　Ｇｅ ｎ、　Ｖｉｒｏｌ、＋　１９８７．６８　（８）、２１８３−９２中に記載され ている。

ＨｒＶウィルスは感染者のＴ４リンパ球の細胞に浸透し、数回の作動の後ウィル スＲＮＡは攻撃されたＴ４リンパ球のゲノムに組み込まれることも知られている 。

病原性物質又は異なった種の接触、例えば精子や血清に触れると、リンパ球の活 性化により身体の応答が生じる。この活性化により、宿主細胞が死に至るだけで なく、その後細胞の近くで感染するウィルスの複製等が生じる。

従ってウィルスの保有者は、細胞を運ぶという活性化の危険と慣を優先的に続け なければならない。

従って、本発明の目的は、局所の使用に適した殺菌剤を、皮膚、粘膜又は分泌体 に局所的に接触可能で、同時に本発明に記載の活性薬剤を存する製品に導入する ことにある。このような殺菌剤として、塩素を放出することができるものの使用 が可能である。コルヘキシジン（１，６−ジー（４−クロロフェニルジグアニド ）−ヘキサン）は、その毒性が非常に低く、安価に容易に入手できることから好 ましい一例である（Ｎ、　５ｅｎｉｏｒ＋　Ｓｏｍｅ　ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｓｏｎ　ｔｈｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏ ｆ　ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ、　Ｊ、　Ｓｏｃ。

Ｃｏｓｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、、２４．　２５９−２７８　（１９７３）　）。

本発明はまた、皮膚、粘膜又は分泌体と局所的に接触可能な製品であって、レト ロウィルス群のウィルス、特にヒト免疫不全ウィルスＨＩＶを攻撃する少なくと も一種の活性薬剤を有する製品を提供する。スラミンナトリウムは有利に使用さ れる。最大の効果を与えるスラミンナトリウムの最小量は２５０ｇｇ　／　ｍ　 １の使用ン容液である。

本発明の他の有利な実施態様は、特許請求の範囲１０〜２４に表現する。

本発明に記載の製品は、それ故、固体支持体、例えばハンカチ、タオル、帯具、 包帯、綿羊毛、又はフィルムのような支持体のような線維性支持体で、歯科医や 医師の手袋、避妊シース又は避妊ペッサリーのようなプラスチックやゴム材料を 基盤とし、包装された製品等であり得る。

本発明に記載の製品は、それ故、ある種の保護バリヤーを形成することにより、 正常人へのウィルスの伝染に好ましくない媒体を形成する。改良された実施態様 に従って、本発明に記載の製品はさらに殺菌剤を有し、それ故同時にウィルス保 育者自身に対する保護バリヤーも形成する。よって、保有者は免疫系の活性化を 敢行する任意の外部からの病原物質から保護される。

本発明に記載の製品はまた、練り賦形剤（ｐａｓｔｙ　ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）又 は液体賦形剤を有してもよい０本発明に記載の少なくとも一種の薬剤が歯磨き剤 のような化粧品又は日常衛生高中に存在することにより、これらの製品は、使用 する前に、感染が容易に広がる可能性のある場所でウィルスの伝染を不可能にす る０次に、これらの製品は、多分この製品が使用された場合に存在するであろう ウィルスに対し局所的な治療効果を有しうる。例えばＨＩＶの逆転写酵素を阻害 する薬剤を用いて局所的に使用する任意の治療用製品の比較できる前処理を行な うことも可能である。

本発明をいくつかの非制限的な実施態様の実施例で今から例証する。

ス１１」１ ４％のりシニレートを含有する１００ｇの歯磨き剤に１０ｍｇのスラミンナトリ ウムを混合した。

去流」じ工 うがい薬の組成物： 過ホウ酸ナトリウム　８ｇ ホウ砂　３２ｇ 塩化ナトリウム　２０ｇ 重炭酸ナトリウム　４０ｇ スラミンナトリウム　１０ｍｇ〜２ｇ ハツカ油　３滴 １カツプのぬるま湯に１コーヒースプーン大丘±１ 日中に噴霧する製品 スラミンナトリウム　ＩＢ〜１００ｍｇＰＢＶレモンアルコーラチャー　１滴 （ＰＢＶ　ｌｅｍｏｎ　ａｌｃｏｈｏｌａｔｕｒｅ）水を加えて　１　（１＋Ａ にする スプレーボトル ス１１１１ 固体面けん； １バーにつき、 スラミンナトリウム　１〜５ｇ カリウム石けん　７４ｇ 大血■工 液体石けん： １００ｇの石けんにつき、 スラミンナトリウム　２５１１ｇ〜１．５ｇカリウム石けん　６０ｇ ラベンダー油　１０滴 殺菌液を加えて　１００ｇにする 災宛皿■ シャンプー： ２０　Ｏｎ目のシャンプーにつき、 ジアニリド尿素　１ｇ〜２０ｇ ウンデシル酸　４ｇ テンソメル０２１１　４ｇ プロピレングリコール　２０ｇ イソプロパツール　２０ｇ テンセルゲフクスＳＰ　ＤＬ　６　１００ｇ（Ｔｅｎｓｅｒｇｅｘ　ＳＰ　ＤＬ 　６）水を加えて　２００ｖａｌにする レクチンとウンデシル酸をイソプロパツールとヒマシ油の混合物に溶解し、その 後プロピレングリコールと他の成分を添加した。

製品は使用前に攪拌しなければならない。

大施±ユ ヘアローション： １５０ｍｌのローシランにつき、 スラミンナトリウム　１０ｍｇ〜１．５ｇニコチン酸ベンジル　２５ｇ デクスパンテノール　３ｇ ヤボランジチンキ剤　５ｇ エタノール　５０ｇ 水を加えて　１５０ｍｊ！にする 実施例８ アフターシエイブローション： １、００　ｍｅのローションにつき、 スラミンナトリウム　１０ｍｇ〜１ｇ 塩酸ジフェニドラミン　１ｇ 酸化亜鉛　８ｇ ＦＭＳビーガムリニメント　１００ｍ１！にする（ＦＭＳ　ｖｅｅｇｕｍ　ｌｉ ｎｉｍｅｎｔ）を加えて実施例９ 軟膏剤： ５０ｇの軟膏剤につき、 スラミンナトリウム　１．０ｍｇ〜１ｇトリエタノールアミン　１ｇ グリセロール　２．５ｇ 白。ウ　２．５ｇ ステアリン酸　６ｇ 扁桃油　７．５ｇ ラベンダー油　２滴 保存水を加えて　５０ｇＦＭＳにする 実施例１０ タルク：最小阻害投与量：　１００μｇ　／　ｒｎｉｌｌｏｏｇのタルクにつき 、 トリバンブルー　５１１１ｇ〜１．０ｇラベンダー油　５；ζｊ タルクを加えて　１００ｇにする 実施例１１ 外科用手袋用粉末ニ スラミンナトリウム　１０ｍｇ〜２ｇ ＵＳＰＣに記載のアミラーゼ　１００ｍｇにするアミロペクチンを加えて 被吸収性散布粉末を提供する。

この粉末は２枚のフィルム、例えばゴムフィルム間に置くことができ、皮膚に直 接接触しておけない点に注意することが大切である。

実施例１２ 避妊用シース： 通常のように、ゴム材料製の避妊用シースにスラミンナトリウムを有するワセリ ンを塗った。

５０ｇの製品につき、 スラミンナトリウム　１０ｍｇ〜２ｇ ワセリンを加えて　５０ｇにする 実施例１３ トイレットペーパー、衛生タオル及びパッド等。

噴霧すべき粉末を最初に製造するが、この組成物は例えば以下の組成であった： １ｋｇの噴霧粉末につき、 スラミンナトリウム　Ｌｏｇ 次没食子酸ビスマス　５０ｇ 過酸化亜鉛　１００ｇ タルク　８４０ｇ その後この粉末を通常の方法で１１霧し、この粉末を処理品の線維に付着させた 。

ｌ丘■上土 水溶液スプレー １ｇのスラミンナトリウムを１０ｇのシリコーン油又は２ｇのレクチンに溶解す る。要求に従ってセトマクロゴール１１０００（Ｃｅｔｏ＋ａｃｒｏｇｏｌ　１ ０００　）又はＴｗｅｅｎ　６０又は８０を用いて、乳濁液を得る。１％のクロ ロへキシジンを全組成物につき添加する。必要ならば、例えば５滴のバラエンセ ンス又はクロロフィルも導入する。

去［ 医師用手袋又は包帯用粉末 １ｋｉｒの粉末の製造につき、１ｇのスラミンナトリウムと０．５％のクロロヘ キシジンを、殺菌消毒及び再吸収可能なコーンスターチに添加する。

大旌■上ｉ 点耳荊、ゴム処理、うがい薬等用油性溶液シリコーン油　１００ｇ クロロへキシジン　１ｇ スラミンナトリウム　１ｇ 乳濁化組成物。

本発明は上記したような実６ｍには決して限定されず、本発明の範囲から逸脱し ない範囲で多くの変更をなし得ることが理解されよう。

例えば、阻害剤は例えば浸透のような上記した以外の方法で固体支持体上に移動 可能に固定することも提供しうる。

レトロウィルス群のウィルスを攻撃する活性薬剤が同時に外部からの病原物質に 対する殺菌活性を有するという発見も考えられる。本発明の範囲は、皮膚、粘膜 又は分泌体と局所的に接触可能な製品に上記の化合物を使用することを明らかに 含むものである。

国際調査報告 一一一一一−１噛−−−＾−―−１ジー・＾−自ＰＣＴ／ＢＥ８９１０００３３

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．レトロウイルス群のウイルス、特にヒト免疫不全ウイルスＨＩＶを攻撃する 少なくとも一種の活性薬剤を、皮膚、粘膜、分泌体に局所的に接触可能な任意の 製品に応用することによる使用。
2. ２．レトロウイルス群のウイルスの逆転写酵素の阻害剤を活性薬剤として使用す る請求の範囲１に記載の使用。
3. ３．少なくとも１種の阻害剤がビスアゾ化合物である請求の範囲２に記載の使用 。
4. ４．阻害剤が８，８′−〔カルボニルビス−〔イミノ−３，１−フェニレン−カ ルボニルイミノ−（４−メチル−３，１−フェニレン）−カルボニルイミノ〕〕 −ビス−１．３，５−ナフタレン−トリスルホン酸の六ナトリウム塩である請求 の範囲３に記載の使用。
5. ５．阻害剤として、以下のビスアゾ化合物の一つを使用する請求の範囲３に記載 の方法：ベンジジン、ジアニリド尿素、ピリジウム、ネオトロピン、コンゴレッ ド、トリパンブルー、トリパンレッド、トリパンバイオレット。
6. ６．同時に、任意の製品の局所的使用に適した少なくとも１種の殺菌剤を使用す ることを特徴とする請求の範囲１に記載の使用。
7. ７．殺菌剤として、塩素を放出することができる化合物を使用する請求の範囲６ に記載の使用。
8. ８．１，６−ジ−（４−クロロフェニルジグアニド）−ヘキサンを殺菌剤として 使用する請求の範囲６及び７のいずれかに記載の使用。
9. ９．皮膚、粘膜、分泌体に局所的に接触可能で、レトロウイルス群のウイルス、 特にヒト免疫不全ウイルスＨＩＶを攻撃する少なくとも１種の活性薬剤を有する 製品。
10. １０．活性薬剤として、レトロウイルス群のウイルスの逆転写酵素の阻害剤を有 する請求の範囲９に記載の製品。
11. １１．少なくとも１種の阻害剤がビスアゾ化合物である請求の範囲１０に記載の 製品。
12. １２．阻害剤が８，８′−〔カルボニルビス−〔イミノ−３，１−フェニレンカ ルボニルイミノ−（４−メチル−３，１−フェニレン）−カルボニルイミノ〕〕 −ビス−１，３，５−ナフタレントリスルホン酸の六ナトリウム塩である請求の 範囲１１に記載の製品。
13. １３．阻害剤として、以下のビスアゾ化合物のうちの１種を有する請求の範囲１ １に記載の製品：ベンジジン、ジアニリド尿素、ビリジウム、ネオトロピン、コ ンゴレッド、トリパンブルー、トリパンレッド、トリパンバイオレット。
14. １４．さらに、局所的使用に適した少なくとも１種の殺菌剤を有する請求の範囲 ９〜１３のいずれかに記載の製品。
15. １５．殺菌剤として、塩素を放出できる化合物を有する請求の範囲１４に記載の 製品。
16. １６．１，６−ジ−（４−クロロフェニルジグアニド）−ヘキサンを殺菌剤とし て有する請求の範囲１４および１５のいずれかに記載の製品。
17. １７．化粧、衛生又は歯磨き剤組成物又は製品として使用する請求の範囲９〜１ ６のいずれかに記載の製品。
18. １８．局所的に使用する治療処置用の任意の組成物又は製品として使用する請求 の範囲９〜１６のいずれかに記載の製品。
19. １９．活性薬剤を任意の適切な方法により支持する固体支持体を有する請求の範 囲９〜１６のいずれかに記載の製品。
20. ２０．ハンカチ、タオル、帯具、包帯、手袋、包装製品、避妊用シース、避妊ペ ツサリー、綿羊毛、トイレットペーパー及び類似の手段を構成する請求の範囲１ ９に記載の製品。
21. ２１．活性薬剤を混合したペーストを有する請求の範囲９〜１８のいずれかに記 載の製品。
22. ２２．歯磨き剤、軟膏剤、クリーム、シャンプー、化粧品を構成する請求の範囲 ２１に記載の製品。
23. ２３．活性薬剤が溶液又は乳濁液中に存在する液体賦形剤を有する請求の範囲９ 〜１８のいずれかに記載の製品。
24. ２４．うがい薬、スプレー溶液、脱臭剤、ローションを構成する請求の範囲２３ に記載の製品。