JPH03501258A - 治療剤として有用な置換アデニン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療剤として有用な置換アデニン誘導体特徴 本出願は、本明細書においても参考にしている１９８８年３月１６日に出願した 係属中の米国特許第１６９．６１８号の部分継続出願である。

技術分野 本発明は、慢性の炎症、感染症、及び自己免疫性疾患の治療に有用な薬剤に関す る。特に本発明は、単球の関与する病気又は病気状態（疾患）の治療のための化 合物及び方法に関する。−面においては、本発明は病原体が単球内に存する病気 の治療法に関する。また別の面においては、本発明は自己免疫性疾患、又は単球 の活性化が病状に寄与するその他の慢性の病気の治療に関する。

発明の背景 近年の報告では、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）はＴ細胞の他にマクロファー ジ及び単球に感染することが示されている。レビイ　（Ｌｅｖｙ）らによるＶｉ ｒｏ１ｏｇｙ第１４７巻（１９８５年）第４４１乃至４４８頁；ガードナー（Ｇ ａｒｔｎｅｒ）らによる５ｃｅｉｎ’ｃｅ第２３３巻（１９８６年）第２１５乃 至第２１９頁；及びウィリー（Ｗｉｌｅｙ）らによるＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　 Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ第８３巻（１９８６年）第７０８９乃至第７０９３ 号参照。後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ヒトのＴ−リンパ性つィルス■ 型（ｈｕｍａｎ　Ｔ−Ｉｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ　ｖｉｒｕｓ　ＴｙｐｅＩＩｌ ）　（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）としても知られているＨＩＶの感染症から生ずる。

ＡＩＤＳは、患者が命にかかわる御都合主義の感染症や変わった種類の腫瘍にか かりやすくなるような広範囲の免疫抑性を特徴とする。その他の公知の種類や群 のヒトのＴ−ＩＪンバ性ウィルスについては、Ｉ型（ＨＴＬＶ−１）が白血病に おいてＴ細胞の増殖をひきおこすとされている。病原論におけるＨＴＬＶ−ＩＩ の役割は、毛の細胞の白血病のＴ細胞変形のまれな場合が想起されるが不明なま まである。ゴールデ（Ｇｏｌｄｅ）らによるＳｅｍ１ｎａｒｓ　ｉｎＨｅｍａｔ ｏｌ、　第２３巻＜１９８６年）第３乃至９頁参照。

ウィルス性ＲＮＡと相補的なりＮＡの合成は、ホストＤＮＡへ要であると考えら れる。このため、ＨＩＶ−符号化逆転写は後天性免疫不全症候群〔デ・クラーク 　（Ｉｃｅ　Ｃ１ｅｒｃｑ）らによるＪｏＭａｄ。

Ｃｈｅｍ、第２９巻（１９８６年）第１５６１乃至１５６９頁参照〕、及びその 他のレトロウィルスが原因の病気の患者の治療薬の開発の論理上必然の目標であ る。

ミツヤ　（ＭｉＬｓｕｙａ）らによるＰｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ 、　ＬＩＳＡ第８２巻（１９８５年）第７００６乃至７１００頁には、３′−ア ジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）が培養されたヒトのＴ−リンパ芽球内 のＨＩＶの複製を妨げ、かつウィルスの細胞変性効果を阻害することが報告され た。ＡＺＴはたぶんＴ細胞により燐酸化され、５′−トリホスフェート誘導体に 変換される。この誘導体は著者らによりＨＩＶ逆転写酵素活性の阻害剤であると 報告された。ヤーコアン（Ｙａｒｃｈｏａｎ）らによるＬａｎｃｅｔ第ｉ巻（１ ９８６年）第５７５乃至５８０頁においては、ＡＩＤＳ又はＡＩＤＳに関連した 病気の症候群の患者にＡＺＴを投薬した。薬剤は十分耐薬性があり、血液／脳バ リヤーを越えると報告された。

近年、ミツヤ　（Ｍｉｔｓｕｙａ）らによるＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、 　Ｓｃｉ、　ＬＩＳＡ第８３巻（１９８６年）第１９１１乃至１９１５頁には、 アデノシン、グアノシン、イノシン、シチジン及びチミジンの２’、３’−ジデ オキシヌクレオシド誘導体も未感染Ｔ細胞の増殖を妨げる濃度より１０乃至２０ 倍も低い濃度でＨＩＶの感染しやすさや細胞変性効果を生体外で阻害することが 報告された。これらの化合物もホストのＴ細胞に対して比較的無毒性であると報 告された。

アデノシン及びシチジン誘導体は、グアノシン及びイノシン誘導体より一層効能 があると報告された。

２’、３’−ジデオキシヌクレオシドは、Ｔ細胞内で５′−位が燐酸化され、５ ′−ヌクレオチドトリホスフェート誘導体を形成する。これらの誘導体は逆転写 分子の基質として公知である。

オノ　（Ｏｎｏ）らによるＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、Ｃｏ ｍｍ、第２巻（１９８６年）第４９８乃至５０７頁参照。

これらの２’、３’　−ジデオキシヌクレオシド５′−トリホスフェートは、哺 乳動物のＤＮＡポリメラーゼβ及びγにも用いられている。ワーカ−（Ｗａｑｕ ａｒ）らによるＪ、　Ｃｅ１１．Ｐｈｙｓｉｏｌ、第１２１巻（１９８４年）第 ４０２乃至４０８頁参照。しかしながら、それらはヒトのリンパ球内における修 復及び複製ＤＮＡ合成の双方に関与する主な酵素であるＤＮＡポリメラーゼ−α の基質としては不十分である。これらの性質が２’、３’−ジデオキシヌクレオ シドの選択的抗ＨＩＶ活性を一部説明しうる。

チャン（Ｃｈａｎ）らによるＪ、　Ｃｅ１ｌ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、第１１１巻（ １９８２年）第２８乃至３２頁では、ネズミ科の動物の腹膜のマクロファージ及 び単球におけるピリミジンヌクレオチドの物質交替の経路が研究され、これらの 細胞中のデオキシシチジンキナーゼ又はチミジンキナーゼは検出できない程度の 量であることが報告されている。しかしながら、アデノシンキナーゼは多量に見 い出された。

発明者の実験室において実施された研究においても同様にヒトの単球及びヒトの 単球から誘導されたマクロファージ（ＭＤＭ）中に多量のアデノシンキナーゼが 見い出された。そのような予備的な研究において、ＭＤＭはウリジン、デオキシ シチジン及びチミジンに対してＣＥＭ　７９２３球（たとえばＡＴＣＣＣＣＬ１ １９）のヌクレオシドキナーゼ活性の約１０分の１乃至約４０分の１の活性、及 びＯＥＭ細胞のアデノシンキナーゼ活性の約３分の２の活性を示すことが見い出 された。更に、ＭＤＭ細胞のアデノシンキナーゼ活性はその他のいずれのキナー ゼ活性より少くとも約１０倍大きかった。これらの研究ではもとのままのＣＥＭ Ｔリンパ球中でのＡＺＴ、デオキシシチジン（ｄ　ｄ　ｅ）及び２′。

３′−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）を用いた比較的少量のヌクレオシド燐酸 化及びＭＤＭにおいては更に少量の燐酸化も見い出された。

ＣＥＭ及びＭＤＭ細胞中におけるＨＩＶのｐ２４　（ｇａｇ）抗原の合成を阻害 するＡＺＴ、ｄｄｅ及びｄｄＡの能力についても調べた。ＣＥＭ細胞に関しては 、三化合物すべての結果はミッヤ（Ｍｉ　ｔｓｕｙａ）　らによるＮａｔｕｒｅ 第３２５巻（１９８７年）第７７３乃至７７８真の記載において３日間の分析で ｄｄｅが最低濃度で最も阻害効果が大きく、次いでＡＺＴ、次いでｄｄＡである と考察されている結果と同様であった。同様な３日間の分析において同一濃度（ ０，１〜１００μＭ）を用いても、ＭＤＭ細胞におけるｐ２４　（ｇａｇ）製造 の阻害はいずれの化合物もできなかった。

前述の結果は、ＡＺＴに関する臨床的な試験の観察を一部説明する。これらの結 果はＡＩＤＳ又はＡＩＤＳ関連症候群の患者のＡＺＴによる治療の結果、ＣＤ４ 　（Ｔ４）末梢血液細胞数の増大、皮膚の遅延過敏症の回復、及び日和見感染症 及び死の速度の低下をひきおこすことが一部示された。ＡＺＴがＴ細胞に及ぼす 影響と関連しうる結果である。

しかしながら、ＡＺＴは末梢の血液細胞からのウィルス分離率には影響を及ぼさ なかった。この結果は、一連の感染した細胞が連続したウィルスの複製の病原体 保有生物を表わし続けることを示唆し、かつＭＤＭ細胞に関する研究ではマクロ ファージが生体内でＨＩＶの病原体保育生物の少くとも一部を構成することを示 唆する。

前述のように、２’、３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）は生体外でＨＩＶ の感染しやすさや細胞変性効果を阻害する。ミツヤ（Ｍｉ　ｔｓｕｙａ）らによ るＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ第８３巻（１９８６ 年）第１９１１乃至１９１５頁参照、しかしながら、ｄｄＡは化合物を２’、３ ’−ジデオキシイノシン（ｄｄｌ）に変換するアデノシンデアミナーゼ（アデノ シンアミノヒドロラーゼ、Ｅ　Ｃ３，５，４，４としても知られている）の公知 の基質である。

フレデリクセン（Ｆｒｅｄｅｒ　１ｋｓｅｎ）によるＡｒｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅ ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

第１１３１−（１９６６年）第３８３乃至３８８頁参照、ＡＩＤＳ患者の血液細 胞内のアデノシンデアミナーゼの量は正常な人と比較すると多い。したがって、 生体内では内因性のアデノシンデアミナーゼの作用によりｄｄＡは２’、３’− ジデオキシイノシンに迅速に分解することが期待される。２’、３’−ジデオキ シイノシンは抗ＨＩＶ活性を有するけれども、ＡＺＴ又はｄｄＡより効能は低い （前述のミッヤ（Ｍｉ　ｔｓｕｙａ）の文献（１９８６年）参照）。

数種の２−置換アデノシン誘導体は、アデノシンデアミナーゼにより脱アミノ化 されないことが報告された。たとえば、コディングトン（Ｃｏｄｄｉｎｇｔｏｎ ）によるＢｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ第９９巻（１９６５年 ）第４４２乃至４５１頁にはデオキシアデノシン−１−Ｎ−オキシド、並びに２ −ヒドロキシ−１２−メチル−２２−クロロ−１２−アセトアミド−１及び２− メチルチオ−アデノシンがアデノシンデアミナーゼの基質でも阻害剤でもないこ とが報告されている。モンゴメリー〇ｊｏｎ　ｔｇｏｍｅｒｙ）は、ライプアウ ト　（Ｒｉｄｅｏｕｔ）らによる編集、ニューヨークのアカデミツク・ブレス（ Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＞　による出版の“ヌクレオシド、ヌクレオチド 、及びそれらの生物学的用途（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、　Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄ ｅｓ。

ａｎｄ　Ｔｈｅｉｒ　ＢｉｏｌｏｇｉｃａＩ　Ａｐｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）　 ”第１９頁＜１９８３年）において、アデノシン、２−ハロアデノシン、２−ハ ロデオキシアデノシン及び２−フルオロアラビノアデノシンの脱アミノ化ムこ関 するＫＩｇ及びＶｍａｘの表を提供している。この表はまたこれらの２−ハロア デニン誘導体がアデニン自体と比較して酵素に対して不十分な基質であることも 示す。ストエソクラ−（Ｓ　ｔｏｅｃｋ　１ｅｒ）らによるＢ４ｏｃｈｅｍ、　 Ｐｈａｒｔｓ、第３１巻Ｃ１９８２年）第１７２３乃至１７２８頁には、２′− デオキシ−２′−アジドリボシル及び２′−デオキシ−２′−アジドアラビノジ ルアデニン誘導体がヒトの赤血球のアデノシンデアミナーゼの基質であることが 報告されている。他の研究者の研究においては２−フルオロアデノシンはアデノ シンデアミナーゼに対して無視しうる程度の活性しか示さないとされていた。

２−クロロ−２′−デオキシアデノシンは非分割の（正常な）ヒトの末梢血液リ ンパ球により燐酸化され、５′−トリホスフェートに変換される。このアデニン 誘導体は、もとのままのヒトの細胞又は細胞抽出物により異化作用を受けず、７ ９２３球により効率よ（燐酸化される。カーラン（Ｃａｒｓｏｎ）　らによるＰ ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。

Ａｃａｔ３．　Ｓｃｉ、ＵＳＡ第７７巻（１９８０年）第６８６５乃至６８６９ 頁参照。

前述のように、ネズミ科の動物の腹膜のマクロファージ及びヒトの単球には多量 のアデノシンキナーゼが見い出されている。アデノシンキナーゼは２′−デオキ シアデノシン誘導体を燐酸化しうるが、デオキシシチジンキナーゼはど効率はよ くない、バーシュフィールド（Ｈｅｒｓｈｆ　１ｅｌｄ）　らによるＪ、　Ｂｉ ｏｌ、　Ｃｈｅｗ、第２５７巻（１９８２年）第６３８０乃至６３８６頁参照。

ＡＩＤＳの他に、病原となる微生物が慢性的に感染した単球／マクロファージ内 に生き残るその他の感染症には、シャガス病及びその他のトリパノゾーマを病原 とする病気、リーシュマニア症、ミコバクテリア感染症、全身及び局部的な菌状 腫の病気、及びトキソプラズマ症、マラリア及びニューモジステイスのような原 生動物類の感染症がある。

同様にして、多くの自己免疫性疾患もウィルス感染症の病原論と共通の特徴を共 有する。自己免疫性疾患に介在する特定の機構は、リンホカイン、又は体液成分 を含みうる増幅系により増大しろる。

自己免疫性疾患の第一の機構は、循環する自己抗体が細胞表面に存在する自己抗 原と反応する細胞毒性機構を含む。細胞毒性プロセスは抗体依存性の細胞の関与 する細胞毒性におけるように補体又は細胞が関与しうる。細胞毒性機構の最終結 果は通常細胞溶解、除去又は失活であり、これは多くの自己免疫性血液学上の疾 患の機構である。

自己免疫性疾患の第二の機構は、補体と結合すると共に炎症プロセスを開始しう る自己抗体及び自己抗原の免疫性複合体の形成を含む、そのような複合体が付着 する器官は炎症を受けやすいし、最終的には破壊してしまう。核酸は全身の紅斑 性狼ｆ（ＳＬＥ）におけるこの機構の抗原として作用することが知られている。

免疫性複合体の付着は多くの自己免疫性疾患に存在する糸球体腎炎を説明すると 思われる。

と細胞又はそれらの可溶性生成物との相互作用が関与する。この機構は時間に依 存する反応を特徴とする遅延過敏症において古典的に示されており、炎症及び細 胞の浸潤による特定の組織学的結果を有し、血しょうではなく細胞によってのみ 移しうる。

細胞毒性のエフエフクーの機構は、抗原との直接的な細胞の相互作用又はリンホ カイン及びモノカインの産生を含みうる。リホカインは好中球及びマクロファー ジのような炎症細胞を特異的ではなく反応帯に補給することにより主として最初 の反応を増幅させる。その炎症箇所では、細胞が活性化され、増殖されかつサイ トカインを更に分泌するカスケード効果がおこる。

リウマチ様関節炎は、主として関節を含む慢性の回帰性全身性炎症疾患である。

近年の研究では、ウィルス、たぶんエプスタイン−バーウィルスがこの自己免疫 性疾患に関係しうろことが示唆された。エプスタイン−バーウィルスはＢ細胞の 多クローン刺激物であり、Ｂ細胞によりリウマチ様因子の製造を刺激しうる。リ ウマチ様関節炎においては、α２−グロブリンの増大、多クローンＴ−グロブリ ン過剰血症、及び低アルブミン血症を生ずる。免疫グロブリンのクリオプレシピ テートがリウマチ様血管炎にはしばしば見られる。

リウマチ様因子はその他の自己免疫性疾患、並びにリウマチ様関節炎に存在しう る。リウマチ様因子は、全身性紅斑性狼癒、シェーグレン症候群、強皮症及び多 発性筋炎の患者にも存在する場合が見い出されている。

関節の滑液内への免疫性複合体の付着が、リウマチ様関節炎において溝膜の炎症 反応を開始すると思われる。付着した複合体が補体と結合して活性化し、補体は 次いで炎症細胞の引力を刺激する。溝膜の深い方の層には、Ｔ及びＢリンパ球、 形質細胞、マクロファージ及び場合によっては好中球が浸透する。湿潤した細胞 は、関節流体を炎症性滲出物に変換する炎症反応のエフェクター分子をいくつか 作る。免疫性複合体はリンパ球放出因子と共に凝固経路を活性化し、関節空間、 溝膜及び軟骨内でフィブリンを製造して付着する。

リウマチ様関節炎のような自己免疫性疾患の症状を改善するには種々の治療方法 論が用いられる。これらの多くは炎症を軽減する方法に関する。サリチレート、 特に１日当り約３．６乃至約５．４ｇのアスピリンが一般に使用される。多量の アスピリンを服用する治療では、軽い胃の病気、耳鳴り及び血小板の付着力の低 下のような多くの副作用を伴う。フェニルブタシン、インドメタシン、フェノプ ロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、スルインダク、トルメチン、及びメ ツエナミン酸のような非ステロイド抗炎症剤、及びクロロキン及びヒドロキシク ロロキンのような抗マラリア剤も使用されるが、長期間の使用では重大な副作用 を生ずる。

非経口的金塩、ペニシラミン及びフルチコステロイドのようなその他の治療剤も 重大な副作用を生ずる。

近年、抗炎症剤として特定のデオキシリボシドを使用する方法が開示された。た とえば、ライブアラ）　（Ｒｉｄｅｏｕｔ）らによる米国特許第４．４８１．１ ９７号は、炎症の治療に未置換３−デアザ−２′−デオキシアデノシン誘導体を 使用することに関する。ライプアウト　（Ｒｉｄｅｏｕｔ）らによる米国特許第 ４．３８１．３４４号は、細菌ホスホリラーゼを用いるデオキシリボシドの合成 法に関する。

デオキシリボシド誘導体である２−クロロ−２′−デオキシアデノシン（ＣｄＡ ）は、慢性のリンパ球性白血病及びある種のＴ細胞の悪性の治療に有効な薬剤で あることが見い出された。力−ラン（Ｃａｒｓｏｎ）らによるＰｒｏｃ、　Ｎａ ｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＬＩＳ八　第８１巻（１９８４年）第２２３２ 乃至２２３６頁及びピロ　（Ｐｉｒｏ）らによるＢｌｏｏｄ第７２巻（１９８８ 年）第１０６９乃至１０７３頁参照。慢性のリンパ球性白血病はＬｅｕ−１表面 抗原と結合しているＢ　ＩＪンバ球の悪性である。

Ｌｅｕ−ＩＢ細胞は、通常２０％未満の少量のＢ　１７７３球の通常のプールを 表わす。Ｌｅｕ−ＩＢ細胞は、典型的には単球（Ｍａｃ−１抗原）及びＴ−リン パ球（Ｌｅｕ−１抗原）上に見い出される表面のマーカーを表わす。約１０％の 慢性リンパ球性白血病の患者が付随する自己免疫を示し、近年、Ｌｅｕ−ＩＢ細 胞が自己免疫性疾患の病理に関係するようになった。

ヒトに関するフェーズ１の研究により、２−クロロ−２′−デオキシアデノシン の投薬量を〔１日に体重１ｋｇ当り０．１ｍｇから０、５　ｍｇ　（ｍｇ／ｋｇ ／日）へ〕増大させて注入すると薬剤の血しよう濃度が〔１０ナノモル濃度から ５０ナノモル濃度（ｎＭ）へ〕増大することが示された。これらの注入は薬剤に 十分な耐性があり、吐き気や発熱をひきおこさないことを示唆した。投薬量限界 毒性は骨髄抑制であり、これは通常約０．２ｍｇ／ｋｇ／日以上の投薬量又は約 ２０ｎＭ以上の血しょう濃度でおこった。

モンゴメリー（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）らによるＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ ｏｃ、第８２巻（１９５９年）　第４６３乃至４６８頁記載の別の研究では、２ −フルオロアデノシンが比較的高い細胞毒性を示すことが示された。これらの研 究者はＡｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　７５５（Ａｄ　７５５）を移植したＣ５ ７黒ハツカネズミが約１　ｍｇ／　ｋｇ７日しか耐性がないことを示した。２− フルオロアデノシンはそのような量ではＡｄ７５５並びに白血病Ｌ１２１０及び Ｅｒ１ｉｃｈ腹水腫腸には活性がないことがみい出された。

体息期のリンパ球及び単球に対して実質的な活性を示す化学療法剤を以下に示す 、これらの薬剤はまた自己免疫性疾患の治療にも有用である。

光里■翌竹 本発明は、微生物が感染した車球内に存在する感染症を治療する化合物、配合物 及び方法、並びに炎症、特に単球が関与する自己免疫性疾患の結果としての炎症 の治療法に関する０本発明に用いられる化合物は置換基が１．２及び／又は２′ 位にある置換２′−デオキシアデノシンである。

本発明の化合物は、構造式１ の構造に相当する構造を有する。

但し、式中のＺは〇−又は無しであり、Ｙは水素又は生理学的ｐＨ（Ｊにおいて 真のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のア デニン誘導体を供給し、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシン デアミナーゼによるアデニン誘導体の脱アミノ化が阻害される。そして、 Ｘは水素又はフッ素であり、ただし、（ｉ）Ｚが無ければＸはフッ素であり、（ ｉｉ）Ｚが存在してＸがフッ素の時のみＹは水素である、好ましいＹＷ置換基、 ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルチオ及び低級アルカノイ ルアミド基である。

本発明の配合物は、治療学的に有効な服用量を供給するのに十分な量の一種以上 の前述の構造式１の化合物を生理学的に許容しうるキャリヤー中に溶解又は分散 させたものを含む、治療の様式に依存して、以下に記載するように細胞を約０． ５ナノモル（ｎ　Ｍ　）乃至約５０ミクロモル（μＭ）、更に好ましくは約１０ ｎＭ乃至約１０μＭ濃度で構造式Ｉの化合物と接触させる。

卓球が関与する疾患の治療法について記述する。この方法では、活性成分又は薬 剤として構造式Ｈに相当する置換アデニン誘導体を華独又は抗菌物質と組合せて 溶解又は分散させた生理学的に許容しうるキャリヤーを含む配合物と単球を接触 させる。置換アデニン誘導体、及び存在する場合には抗菌物質は各々接触期間中 治療学的に有効な投薬量を供給するのに十分な量が存在する。卓球は、ヒトのよ うな哺乳動物に配合物を投薬することにより生体内で接触させる。生体外接触は 配合物を単球の標本と混合すること構造式■の置換アデニン誘導体は以下の構造 を有する。

但し、式中のＺは〇−又は無しであり、Ｙは水素又は生理学的ｐＨ値において真 のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のアデ ニン誘導体を供給し、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシンデ アミナーゼによるアデニン誘導体の脱アミノ化が阻害される。そして、 Ｘは、Ｚが存在する時のみＹが水素であるという条件で水素又はフッ素である。

特に好ましい構造式■の化合物はＺ基のないものであり、２位にハロ基を含む。

最も好ましくは２−クロロ−２′−デオキシアデノシン及び２−クロロ−２′− デオキシ−２′−アラフルオロアデノシンである。

この治療法は、単球に対して用いられた化合物の特異的な細胞毒性のため血液中 の感染した卓球の量を低下させる。更に、前述の構造式Ｈの化合物と共に抗菌物 質を使用した場合には、その抗菌物質が原因となる微生物自体に作用する。

微生物が単球内に存在する感染症の治療法の一面について言及する０通常華球は 慢性的に感染している。そのような微生物の感染症に苦しむ哺乳動物に前述のよ うな配合物を生体内に投薬する。

本発明においては、ウィルス感染症におかされた哺乳動物に治療学的に有効量の 構造式■の化合物を草独又はその他の抗菌物質との組合せで生理学的に許容しう るキャリヤーと共に一緒に又は別々に投薬するウィルス感染症の特別な治療法に ついて言及する。

治療に好ましい病気は、細胞が溶解し、循環中にウィルスが放出される前に感染 しやすいウィルスが卓球内に存在するような病気である。

本発明はまた卓球の抑制による炎症、特に自己免疫性疾患中におこる炎症の治療 法に関する。この場合もまた前述のような構造式Ｈの構造に相当する構造の化合 物を含む配合物が使用される。

この実施例においては、炎症のある恒温動物に治療学的に有効な服用量を供給す るのに十分な量の構造式Ｈの化合物を含む前述の配合物を投薬する。好ましくは 、その量は動物の血しよう中の濃度が約０．５乃至約５０ナノモル（ｎＭ）、更 に好ましくは約１乃至約１０ｎＭとなるのに十分な量である。この方法はヒトの リウマチ様関節炎の治療に特に有用である。

好ましくは、本発明において使用される薬剤は２−ハロー２′−デオキシアデノ シン（２−ハロー２′−デオキシ−９，１’−β−リボフラノシルアデニン）又 は２−ハロー２′−デオキシ−２′−アラフルオロアデノシンであり、最も好ま しくはハロ基はクロロである。

本発明により言及される別の面には、病気の治療法において有効量の本発明の活 性成分（薬剤）を経口投薬することを含む。この場合には、Ｘがフッ素である構 造式■の化合物を用いる。

前述の各方法においては、治療学的に有効量の置換２′−デオキシアデノシン誘 導体を投薬する。構造式■の化合物の効果は時間及び服用量の双方に依存する。

そのため、治療される病気及び治療されるヒトのようなホスト哺乳動物の状態に 特定の服用量を投薬する時間及び服用量を合わせることができる。従って、炎症 性疾患の治療では卓球機能を損傷させれば苦痛の軽減には十分であり、そのよう な損傷を与えるのに十分な量が治療学的に有効な量の一尺度である。治療される 病気の状態又は体の状態がもっとひどい場合、又は命にかかわる場合には、治療 は更に積極的であって、治療学的に有効な量は存在する卓球の少くとも５０％を 殺すのに十分な量であるが、投薬が生体内の場合に通常の手段により決定される 骨髄の機能を実質的に破壊する量よりは少ない量である。構造式■の化合物の単 球致死量も治療学的にを効な服用量の別の尺度であり、単球の死は最初の投薬後 ７日目に測定される。

本発明にはいくつかの有益な点や有利な点がある。

有益な点の−は、その一方法を用いると感染した動物の体から卓球より生した病 原体を除去しうるということである。

本発明の有利な点の−は、その一方法を用いるとりウマチ様関節炎のような炎症 性疾患によりひきおこされる炎症を実質的に低下させうるということである。

本発明の別の有利な点は、その方法を経口的投薬により実施しうるということで ある。

本発明の更に別の有益な点及び有利な点は、以下の記載から当業者には明らかで あろう。

区皿皇固鬼屋脱里 本発明の開示の一部を形成する図面において、第１図ま、７人の皮膚のＴ細胞の リンパ腫の患者の末梢血液における３種の細胞に対する２−クロロデオキシアデ ノシン（ＣｄＡ）の細胞毒性に関する研究の結果を示すグラフである。ＣｄＡ（ ０，１ｍｇ／ｍｐ等張塩水溶液）の連続静脈内注入により各患者に１日当り０． １　ｍｇ／ｋｇの服用量で投薬した。患者は７日間治療した。血液の試料を毎日 取り出して細胞の評価を行ない、平均値を示した。

グラフの記号は以下のとおりである。ロー卓球、＋＝好中球、及び◆−リンパ球 。細胞の濃度（縦座標）を測定した治療の日数（横座標）に対してプロントした 。

第２図は、生体外で培養された場合の正常なヒトの単球（ロ）、正常な胎児の肺 からのヒトの繊維芽細胞の細胞系統ＧＭ０１３８０　（◇）、及び正常なヒトの リンパ球（◆）に対する２−クロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ）の服用量応答 細胞毒性を示すグラフである。細胞は、実施例２に記載するように５日間０乃至 １２５ナノモル（ｎＭ）に濃度を変化させたＣｄＡの存在下で生体外培養し、そ のあと生存しうる細胞を測定した。治療後に残存する生存可能な細胞の百分率（ 縦座標）を使用したＣｄＡの２農度（横座標）に対して等分目盛でプロットした 。単球（■）に対するＣｄＡの毒性に及ぼすデオキシシチジン（ｄｃｙｄ１００ μｍ′ｌ）の存在の影響も示した。

第３図は、生体外におけるヒトの単球に対する２−クロロデオキシアデノシン（ ＣｄＡ）の細胞毒性の服用量及び時間依存性のグラフである。

第４図は、生体外における卓球内のＤＮＡストランドの破壊を誘導するＣｄＡの 服用量及び時間依存性のグラフである。

第５図は、１μＭのＣｄＡに１６時間暴露することにより誘導された生体外にお けるヒトの卓球内の生化学的効果のグラフである。ＣｄＡの暴露の卓球生存能力 （Ｅ］）　、ＮＡＤ含量（■）、ＲＮＡ合成（○）及びＤＮＡストランドの破断 （ｄｓ−ＤＮＡ；・）に及ぼす影響を示した。

第６図は、卓球と７２時間接触するのに使用した比較的低服用量のＣｄＡの影響 を示す。卓球のインターロイキン−６（ＩＬ−６；◆）の放出及び抗体で被覆さ れた赤い血液細胞の食作用を培養された卓球の生存能力（ロ）と同様にして調べ た。影響はナノモル（ｎＭ）華位のＣｄ　Ａ　？ａ度に対する制御値の百分率で 表わされる。

第７図は、ＣｄＡ治療を受けているりウマチ様関節炎患者の単球及びリンパ球に 対するＣｄＡの細胞毒性に関する研究の結果を示すグラフである。ＣｄＡ　（０ ，１ｍｇ／ｍｆ等張塩水）の連続静脈内注入により５日間１日当り０．１ｍｇ／ ｋｇの服用量で投薬した。単球数は口で示され、リンパ球の数は◆で示される。

ＣｄＡの注入を３回行ない・注入を行った治療日のグラフ内の位置に各治療の５ 日間を口＝コで示した。

見里■肛胆呈に里 本発明は、卓球が関与する疾患の治療のための化合物、前記化合物を含む配合物 及び前記配合物を用いる方法、又は別の配合物に関する。本発明の方法を用いる と以下に考察する単球減少症及び単球機能の阻害が生じることは全く予期せぬこ とであったということが理解されるべきである。

これらの結果は、近年発表されたアーム（Ｌｌｒｂａ）らによるＢｌｏｏｄ第７ ３巻（１９８９年）第３８乃至４６頁記載の研究及びベイクル（Ｂａｋｕｌ）ら によるＣａｎｃｅｒ’　（１９８９年）第６３巻第１４乃至２２真記載の研究か らは特に予期できなかった。彼らは、本明細書に開示されている方法と同様な方 法が有用である別の病気である毛の細胞の白血病の患者を治療した。これらの治 療はデオキシコホルマイシンとインターフェロンα−２ａ１又はデオキシコホル マイシンを単独で用いた。

デオキシコホルマイシンは不可逆性のアデノシンデアミナーゼの阻害剤であり、 それを用いると、本明細書において有用なアデニン誘導体が細胞内にたまるのと のほとんど同様にアデノシン及びデオキシアデノシンが細胞内にたまる。治療に より観察されたリンパ球減少症及びＤＮＡストランドの破断はデオキシアデノシ ンヌクレオチドの累積が関与するとされている。

アーム（Ｌｌｒｂａ）　らは、ＣＤ４及びＣＤ８マーカーを結合した特定のリン パ球が治療中に減少すると報告した。ベイクル（Ｂａｋｕｌ）らは患者の細胞の 絶対数を研究し、治療中に一般的には数が減少すると報告した。しかしながら、 彼らは共に治療中には単球量が増大すると報告した。

従って、デオキシコホルマイシンは不可逆的にアデノシンデアミナーゼを阻害し てアデノシン及びデオキシアデノシンを累積させ、本発明の方法の使用により生 ずる結果と同様な結果であるけれども、以下に記載するように本発明の方法を用 いた治療では少くとも卓球機能の損傷又は単球減少症（単球致死）をひきおこす のにデオキシコホルマイシンの累積では治療中に卓球量が増大してしまう、同様 な初期の結果、すなわちアデノシン又はデオキシアデノシン又は以下に記載する ような誘導体の累積より生ずる単球特異性活性が前述のように異なることは全く 驚くべきことであり、予期せぬことであった。

八−止企勉 本発明において言及される化合物は、置換−２′−デオキシアラビノフラノシル アデニン（置換アデニン）誘導体であり、その構造は構造式Ｉにより表わされる 。

但し、式中のＸはフッ素又は水素のいずれかであり、Ｚはオキシド基（○−）又 は無しであり、かつＹは水素又は生理学的ｐＨ値において真のイオン電荷のない １乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のアデニン誘導体を供給し 、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシンデアミナーゼによるア デニン誘導体の脱アミノ化が阻害される。そして好ましくはハロゲン基はフッ素 、塩素及び臭素である。ただし、（ｉ）Ｚが無ければＸはフッ素であり、（ｉｉ ）Ｚが存在し、Ｘがフッ素の場合のみＹは水素である。

好ましくはＹは塩素である。その他のＹ置換基は低級アルキル、低級アルカノイ ルアミド、低級アルキルチオ及びヒドロキシＪし基から成る群から選択される。

特に好ましい実施例においては、Ｙは塩素であり、Ｘはフッ素である。

構造式Ｉの化合物のうち、Ｘがフッ素である化合物は特に経口投薬に使用するの が好ましい。

構造式Ｉの化合物の例には以下のアデニンのアラビノフラノシル誘導体がある。

２−クロロ−９，１′　−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノ フラノシルアデニン； ２−ブロモ−９，１′　−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノ フラノシルアデニン； ２−メチル−９，１′　−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノ フラノシルアデニン； ２−フルオロ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノ フラノシルアデニン；２−ヒドロキシ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′− フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン；２−（Ｎ−アセトアミド）−９， １’　−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニ ン；２−メチルチオ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′−フルオローＤ−ア ラビノフラノシルアデニン；２−クロロ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′ −フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ−オキシド；２−フルオ ロ−９，１′　−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシ ルアデニン−１−Ｎ−オキシド；２−ブロモ−９，１′−β−２′−デオキシ− ２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ−オキシド；２−メ チル−９，１′　−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノ シルアデニン−１−Ｎ−オキシド；２−（Ｎ−アセトアミド）−９，１’　−β −２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ −オキシド； ２−ヒドロキシル−９，１′−β−２′−デオキシ−２１−フルオロ−Ｄ−アラ ビノフラノシルアデニン−１−Ｎ−オキシド；２−メチルチオ−９，１′−β− ２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニン−１−Ｎ− オキシド；２−フルオロ−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシアデノシン−１− オキシド；及び ２−クロロ−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシアデノシン−いくらか幅広いグ ループのアデニン誘導体の化合物が本発明の方法に有用である。その幅広いグル ープの化合物は構造式■で表わされる構造を有する。

但し、式中のＺはオキシド基（０−）又は無しであり、Ｙは水素又は生理学的ｐ Ｈ値において真のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって 、可溶性のアデニン誘導体を供給し、アデニン部分にＷ換基が存在することによ りアデノシンデアミナーゼによるアデニン誘導体の脱アミノ化が阻害される。そ して、 Ｘは、Ｚが存在するときのみＹが水素であるという条件で水素又はフッ素である 。

構造式Ｉにより表わされる化合物は、追加の化合物が存在する構造式■の化合物 の中に含まれる。構造式■には含まれるが構造式Ｉには含まれない追加の化合物 には以下のものがある。

２−クロロ−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシルアデニン（２−クロロ デオキシアデノシン）；２−ブロモ−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシ ルアデニン； ２−メチル−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシルアデニン； ２−フルオロ−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシルアデニン； ２−アセトアミド−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシルアデニン；及び ２−メチルチオ−９，１′−β−Ｄ−２′−デオキシリボシルアデニン。

構造式１及び構造式■の化合物のＸ、Ｙ及びＺ置換基は同一であるから、これら の構造式の一部を構成する条件は異なるけれども構造式Ｉの化合物は構造式■の 化合物に含まれる。以下の論述は両方の構造式の化合物に適合するつもりである 。

Ｘが水素の場合には糖環は２′−デオキシリボシル又は２′−デオキシアラビノ フラノシル基と命名しうろことは注目される。

本明細書では両方の命名が用いられる。構造式１又は構造式Ｈに含まれる種類の 化合物について論じる場合には、化合物は全て本明細書ではアラビノースの誘導 体と考えられる。しかしながら、Ｘ＝Ｈである種類の特定の化合物について論じ る場合には、デオキシアデノシンのような一層なじみ深いデオキシリボースとい う命名が用いられる。これらの化合物は本明細書では更に簡単にアデニン誘導体 とも呼ぶ。

前述の構造式、及び本明細書に示されるその他の全ての構造式においては、特別 な結合のまわりのコンホメーションを示す必要のないプリン及びフラッジジル環 上の水素原子は示さない、従って、７−位のアデニン水素は示さない。

構造式Ｉ及び■の化合物のＤ異性体が言及される異性体であることも理解すべき である。本明細書において使用される“ハロ”という命名にはフッ素、塩素及び 臭素誘導体が含まれ、不安定で分解する沃素誘導体及び放射性であるアスクチン 誘導体は除外されることも注目されるべきである。特定のハロゲン誘導体を意図 する場合には、それらの化合物は特別に命名する。

本明細書で使用されている“真のイオン電荷のない置換基”とは電荷のある置換 基及び電荷のない置換基の両方を含むが、置換基に電荷のある場合には、生理学 的ＰＨ値において分子に真のイオン電荷がなくなるような内部双性イオンの電荷 対が存在する。

Ｎ−オキシド化合物はそのような置換基の例である。

本明細書で使用されている“可溶性アデニン誘導体”とは、以下に論述するよう に治療学的に有効な服用量において血液のような体液に溶解し、可溶性のままで あるようなアデニン誘導体である。

本明細書で使用されている“アデニン部分に存在するとアデノシンデアミナーゼ によるアデニン誘導体の脱アミン基を阻害する置換基”とは、置換アデニン誘導 体の１ｍＭ溶液１０μｌを室温で３時間２５単位の仔牛の膵臓のアデノシンデア ミナーゼ（１単位は１分当り１μモルのアデノシンの脱アミノ基を触媒する）と 共に培養すると、Ｒｆ値が使用した置換アデニン誘導体の値と同一である単一の ＶＶ吸収スポットが反応混合物のセルロース薄層クロマトグラフィー上に生ずる ようなものである。

アデノシンデアミナーゼによる化合物の物質交替は、以下の方法により研究しつ る。１０＋ｎＭの硫酸ナトリウム中で５乃至２００ｔｔＭ濃度のヌクレオシド（ ｐＨ７，５）を０．　ＯＩ　Ｅｖ／＋ｎｊ！の仔牛の腸のアデノシンデアミナー ゼと共に１８乃至２０℃で培養する。

２６５ｎｍ及び２５０ｎｍにおける光学密度の変化を分光光度測定により追跡す る。アデノシン及びイノシン間の△Ｅ　’２ａｓを用いていｎｅｗｅａｖｅｒ− Ｂｕｒｋｅ法によりＫｍ及びＶｍａｘ値を決定する。

Ｖｍａｘ／Ｋｍ比も酵素による脱アミノ基の相対的な効率の尺度を提供する。２ ′−デオキシアデノシンを用いて得られる比の約１％以下であるＶｍａｘ／Ｋｍ 比を提供する置換基も“アデニン部分ニ存在するとアデノシンデアミナーゼによ るアデニン誘導体の脱アミノ基を阻害する置換基”である。

本明細書で使用されている低級アルキル基には、Ｃ３乃至Ｃ６の直鎮状連鎖、分 岐状及び環状アルキル基が含まれ、たとえばメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｔ− ブチル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル・シクロペンチル、及びシクロヘキシ ル基等である。

低級アルカノイルアミド基にはＣ１乃至Ｃ６の基が含まれ、たとえばホルムアミ ド、アセトアミド、プロピオンアミド、及びヘキサモイルアミド等である。低級 アルキルチオ基はチオ基には結合した前述のようなＣ０乃至Ｃ６の直鎮状連鎖、 分岐状及び環状アルキル基が含まれる。

構造式■又は構造式Ｈの化合物の薬理学的に許容しつる塩も使用しつる。本明細 書で使用されている“薬理学的に許容しつる塩”とは、一般的には適する有機又 は無機の酸と化合物の反応により調製される無毒性の酸添加塩を言及する。代表 的な塩には塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、及 びマレイン酸塩等が含まれる。

Ｂ、配合物　゛ 薬理学的に許容しうるキャリヤー中に溶解又は分散させた構造式Ｉの化合物が本 発明の配合物を構成する。しかしながら、構造式Ｉの化合物は構造式■に含まれ 、構造式■の化合物を含む配合物は本発明の方法に有用であるので、８Ｉ造式Ｉ の化合物を含む配合物は、しばしば構造式■の化合物を含む配合物により以下で 論述される。

構造式Ｈの化合物及びその薬理学的に許容−しうる塩は短期及び長期の治療の両 方に有用である。たとえば、２−置換−９，１′−β−２′−デオキシ−２′− フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニンは恒温動物に内用薬として、たとえ ば非経口的又は経口的に、又は生薬として直腸から有効量を投薬される。

構造式■の化合物及びその薬理学的に許容しうる塩は純粋な化合物として投薬す ることができるが、製薬配合物として投薬される方が好ましい、いずれにしても 、後述するように治療学的に有効な服用量を供給するのに十分な量だけ投薬され る。

従って、本発明は治療学的に有効な服用量の構造式！又は構造式■の化合物（好 ましくはＸがフッ素である）、又は薬理学的に許容しうるそれらの塩を後述する ように“活性成分゛又は°薬剤”として薬理学的に許容しろるキャリヤー又は希 釈剤中に溶解又は分散させた製薬配合物を用いる。

製薬配合物は、活性化合物及びそれらのキャリヤーを結合させることを含む製薬 業者に公知の方法のいずれかにより調製される。

治療学的用途においては、本発明に用いられる化合物は従来の製薬配合物の形状 で投薬されうる。そのような配合物は経口的又は非経口的投薬、又は生薬として 適するよう配合されうる。これらの配合物においては、薬剤は典型的には生理学 的に許容しうるキャリヤー中に溶解又は分散されている。

キャリヤー又は希釈剤は活性化合物を投薬するのに有用な物質であり、配合物の その他の成分と相溶性であって、それらの受け入れ者に有害ではないという意味 で“薬理学的に許容しうる°ものでなければならない。従って、本明細書で使用 されている“生理学的に許容しうる”及び“薬理学的に許容しうる”という語句 は交換して使用でき、哺乳動物に投薬した時に軽い胃の病気及び目まい等のよう なアレルギー又は同様なめんどうな反応を生じない分子の実在物及び配合物を言 及する。生理学的に許容しうるキャリヤーは投薬に望ましい製剤及び投薬方法に 依存して幅広い形状をとりうる。

有用な配合物の例としては、構造式Ｈの化合物を無菌懸濁液又は溶液のような液 体配合物中に、又は適する防腐剤を含む等張製剤として使用しうる。水性の注射 可能な等張及び無菌の塩水又はグルコース溶液により構成される注射可能な媒体 が本発明の目的には特に適する。これらの化合物が投薬のために配合されうる別 の液体の形状には、綿実油、ゴマ油、ココナツツ油、ビーナツツ油のような食用 油並びにエリキシル及び同様な製薬ビヒクルを含む風味のあるエマルジョンが含 まれる。

薬剤心リポソームの形でも投薬しうる。当業者に公知のように、リポソームは一 般的に燐脂質又はその他の脂質より誘導される。リポソームは水性媒体中に分散 したモノ−又はマルチ−ラメラ水和液晶により形成される。リポソームを形成し うるいかなる無毒性の生理学的に許容しうるかつ物質交替しうる脂質も使用しう る。リポソームの形の本発明の配合物は、薬剤の他の安定剤、防腐剤及び賦形剤 等を含みうる。好ましい脂質は天然及び合成の燐脂質及びホスファチジルコリン （レシチン）である。

リポソームを形成する方法は当業者には公知である。たとえば、プレスコント　 （Ｐｒｅｓｃｏｔｔ）　ｍニューヨーク州ニューヨークのアカデミツク・プレス （Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）出版の”　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第１４巻（１９７６年）第３３頁以下参照。

構造式Ｈの薬剤はまた、好ましくは単位服用量の化合物を含む錠剤又は丸薬のよ うな配合物で使用しうる。この目的では、薬剤（活性成分）をコーンスターチ、 ラクトース、ｔｔｌＭ、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸シカルシウム、ガム、又は無毒性の薬理学的に許容しうるキ ャリヤーのような物質のような従来の錠剤成分と混合する０錠剤又は丸薬は積層 又は配合により長期又は遅延作用する単位服用量の形状にしうる。

本明細書に記載されている製薬配合物が前述のキャリヤー成分の他に希釈剤、緩 衝剤、調味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む ）等、及び受け入れ者の血液と等張力の配合物とするための物質のような適する 一種以上のキャリヤー成分を含みうろことは理解されるべきである。

錠剤又は丸薬はまた、胃の中での分解に耐え、活性成分をそのまま十二指腸へ送 るか放出を遅延するのに役立つ封筒の形状の編層に備えうる。そのような編層又 はコーティングには、高分子酸又はセラフク、七ラックとセチルアルコール、セ ルロースアセテートフタレート等のような物質と高分子酸の混合物を含む種々の 物質を使用しうる。特に適する腸のコーティングは、コーティングの腸特性に寄 与する公知の物質とスチレン−マレイン酸コポリマーとを含む、編層をコーティ ングした錠剤の製法は、本明細書でも参考にしているシボス（Ｓｉｐｏｓ）によ る米国特許第４，０７９，１２５号に記載されている。

本明細書で使用されている“単位服用量”という用語は、恒温動物への投薬の単 位服用量として適する物理的に分離した単位を言及し、そのような各単位は製薬 学的に許容しうる希釈剤と所望の治療学的効果を提供するように計算された予め 決められた量の薬剤を含む０本発明によれば適する単位服用量の形状の例は錠剤 、カプセル、丸薬、粉末小包、顆粒、ウェハース、オブラート、茶さじ、点滴、 アンプル、ガラスびん及び前述のいずれかの分離したものの組合せ等である。

化合物の経口投薬は特に魅力的な投薬様式である。しかしながら、生物活性ヌク レオシド化合物の経口投薬に通常伴なう１つの欠点は胃の酸性状態で分解する可 能性があるということである。

すなわち、グリコシド結合は酸性条件下で加水分解する傾向がある。

しかしながら、経口投薬が望ましい場合には、構造式Ｈの化合物のアデニン環の ２−位の置換基と２′−フルオロ置換アラビノフラッジジル環とを一緒にして用 いる。

マルクイーズ（Ｍａｒｑｕｅｚ）らによるＢｆｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｓ、第３ ６巻（１９８７年）第２７１９乃至２７２２頁にはアデニンの２′−フルオロ− ２’、３’−ジデオキシリボース及び２′−フルオロ−２’、３’−ジデオキシ アラビノース誘導体の調製が報告されている。ジデオキシアデノシンはｐＨ１及 び３７℃において３５秒で半減するが、前二者の誘導体は同一条件下で安定であ ることが見い出された。

アデニン誘導体がアデノシンデアミナーゼの基質であるかないかの可能性は、本 発明の化合物上の置換基に関する限り、結合した糖環部分上の置換基の作用より むしろ分子のアデニン部分上の２−置換基又はそれらのないことが作用する。

旦−１迭 前述のように、卓球の関与する疾患の治療法を本明細書において言及する。その 方法は大ざっばに言えば、活性成分として前述の構造式■の構造に相当する構造 の置換アデニン誘導体（Ｗ換２′−デオキシアデノシン）を溶解又は分散させた 薬理学的に許容しうるキャリヤーを含む配合物に単球を接触させる。構造式■の 薬剤は単独又は第二の活性成分（薬剤）としての抗菌物質と組合せて存在させう る。ｉｉ置換アデニン誘導体及び存在する場合抗菌物質は、各々接触期間中治療 学的に有効な服用量を供給するのに十分な量が配合物中に存在する。

卓球と配合物の薬剤間の接触が生体内の場合について特に言及する。しかしなが ら、以下に説明するような生体外接触及び公知の体外法により成就されうる生体 外接触についても言及する。

”単球が関与する゛という語句は、単球又はマクロファージのような単球系統の 細胞が治療される、集合的に“疾患”と呼ばれている病気や状態にかかわりあう ことを意味して本明細書では使用されている。所与の疾患における単球のかかわ りあいの程度はその疾患の関数であり、疾患の種類に依存する。たとえば、微生 物（バクテリア、寄生虫、及びウィルス等）の病気の場合には、単球が微生物を 隠し、通常の薬物による治療を遮蔽しうる。関節炎のような炎症性疾患の場合に は、単球及び／又はマクロファージが炎症箇所に蓄積し、食作用のような一種以 上の機構により疾患に寄与し、加水分解酵素及びＩＬ−６のようなサイトカイン の放出、ＩＬ−１のような発熱をひきおこすたんばく質の放出及び炎症領域の遮 蔽を行う。

本発明の特定の実施例として、慢性的に感染した単球内にウィルス、バクテリア 及び寄生虫等のような微生物が存する感染症の治療法について言及する。ウィル ス感染症、特にＴ−リンパ性つィルス感染症及び感染性ウィルスが病気におかさ れた哺乳動物の単球内に存する疾患の治療は本発明の特別な面である。そのよう な病気におかされた哺乳動物は、好ましくはヒトの患者である。

従って、構造式■の化合物を含む配合物を単独又は抗菌物質と組合せてそのよう な微生物の疾患におかされた哺乳動物に治療学的に有効な服用量の各薬物を哺乳 動物に供給するのに十分な量だけ投薬する。抗菌物質は、構造式■の化合物を含 む配合物の投薬と一緒又は別々に哺乳動物に投薬する。配合物はその構成成分が 通常の体のプロセスにより除去されるまで哺乳動物の体内に保持される。

配合物内に存在する構造式Ｈの化合物の量及び前述の方法に使用される構造式■ の化合物の量は医学業者に公知であるようにいくつかの変数の関数である。これ らの変数の中には、投薬が生体内であるか生体外であるかがあり、もし生体外で あれば、治療する細胞の数、治療する動物、動物又は細胞内の治療する病気、及 び投薬法が変数である。模範的な濃度は、以下に生体内及び生体外の用途につい て説明する。

前述の変数とは無関係に、前述のような及び以下に説明するような微生物がかか わりあうことが知られている疾患においては（後述の疾患とは非炎症性疾患又は 自己免疫性疾患以外の疾患）、治療中に存在する単球の少くとも約５０％を殺す のに十分な量だけ置換２′−デオキシアデニン誘導体を投薬する。好ましくは、 通常存在する単球の約９０乃至１００％が殺される。

投薬が生体内の場合には、投薬量は、通常の方法により決定された骨髄機能を実 質的に損なう量より少量である。２′−デオキシアデニン誘導体が実質的に治療 される動物の体内に入らない、ヒトのような動物への体外投薬のように投薬が生 体外の場合には、限界濃度は存在しつるその他の細胞に対して細胞毒性を示さな いような濃度である。

薬剤の投薬中に実質的に骨髄機能を損わないでもともと存在する卓球の少くとも 約５０％を殺すのに十分な量は、治療学的な服用量を定義する一つの方法である 。

配合物中ｉこ存在する構造式■の２′−デオキシアデニン誘導体□又はその薬理 学的に許容しうる塩の前述の量は、生体内投与の場合、１日に治療されるホスト 哺乳動物の体重１ｋｇ当り約０．０４乃至約０．２０　ｍｇ、更に好ましくは約 ０．０５乃至約０．１５　ｍｇ／　ｋｇ／　日、最も好ましくは約０．１■／ｋ ｇ／日を供給するのに十分な量でもある。この量もまた構造式Ｈの化合物が注入 により投薬される場合に特に有用な治療学的に有効な投薬量を定義する別の方法 である。

治療中の構造式Ｈの化合物またはその薬理学的に許容しうる塩のモル血しょう濃 度は、好ましくは約１ナノモル（ｎＭ）乃至約１１００ｎの範囲内で、特に約５ 　ｎＭ乃至約５０ｎＭ、更に好ましくは約１０ｎＭ乃至約２０ｎＭである。従っ て治療される（投薬される）動物の血しょう内の２′−デオキシアデニン誘導体 のモル濃度は、配合物中の量を計算しうる治療学的に有効な服用量の更に別の尺 度である。

前述の治療学的に有効な服用量とは一回の投薬の結果である必要はなく、通常複 数の単位服用量の投薬の結果であることは理解されるべきである。そのような単 位服用量は、毎日の又は−週一回の服用量を含みうるので、治療学的に有効な服 用量とは治療（接触）期間にわたって決定される。

前述のように、経口投薬は２′−フルオロアデニンの好ましい投薬様式である。

薬剤の望ましい血しょう濃度を成就するには、投薬の特定の様式、特別な治療の 目的、及び使用する特別な化合物等に依存しである範囲の服用量を使用しうる。

たとえば、経口投薬では毎日の服用量は体重１蹟当り約０．０４乃至約０．２０ ■、更に好ましくは約０．０５乃至約０．１５■／ｋｔｒ／日、最も好ましくは 約０．１■／一／日である。一般的には、投薬される活性置換アデニン誘導体の 量は望ましい血しょう濃度を成就するように、好ましくは保持するように比較的 幅広い範囲で変化しうる。

アデニン誘導体の単位服用量は、約０．１乃至約１５■である。

好ましい単位服用量には約０．１乃至約１■の薬剤が含まれ、１日に２乃至５回 投薬されうる。しかしながら、前述の血しょう濃度を保持するような速度での連 続的な注入も考えられることは注目すべきである。

特別な治療の期間もまた、治療が急性の徴候のためであるか又は予防の目的であ るか等の病気の程度に依存して変化しろる。典型的な投薬は約５乃至約１４日間 続くが、通常は７日間である。

投薬期間（サイクル）はまた−ケ月間隔で繰返されることも可能であり、非経口 的単位服用量は一週間間隔で投薬されることもある・経口的単位服用量は、所定 の治療学的に有効な服用量を供給するように１乃至７日間の間隔で投薬しろる。

従って、約５乃至約１４日間又は−週間毎又は−日毎に前述の服用量を生体内投 薬すると、もともと存在する単球の少なくとも約５０％を殺すのに十分な量を供 給する。

この治療法では、使用した構造式Ｈの化合物の単球に対する毒性のために血液中 の単球の量が減少する。この方法は、治療する哺乳動物の血流中で循環する卓球 の数を７日間の治療の前の数の約９０％だけ減少させ、治療を停止したあと約２ 週間で循環する卓球の量が治療前の量に戻るように使用しうる。この典型的な研 究を以下に示す。

本発明の組合せ治療方法論は、原因となる感染性作用物と単球ホストの両方に対 する治療作用物に焦点を合わせる。ヒトにおいてこの治療（及び現在この治療に 使用される（　）に入れられた治療剤）を受け入れる特別な病気の例を以下に示 す。

シャガス病　にフルチモックス） リーシュマニア症　（スチボグルコ不−ト；アンフォテリテリシンＢ； ペンタミジン　イセチオネート） トキソプラズマ症　（ピリメタミン；スルホンアミド）マラリア　（クロロキン ；プリマキン；ピリメタミン；メフロキン） ニューモジステイス　（トリメツブリム−スルファメトキサゾール；ペンタミジ ンイセチオネー ト） 前述の（）内の治療剤の治療学的な量及び治療方法は公知であり、ニューシャー シー州オラデル（Ｏｒａｄｅｌｌ　）のメディカル・エコノミックス・コーポレ ーション（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏｒｐ、）による”Ｐｈｙ ｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｔｅｒｅｎｃｅ　”第４２版のような通常の文 献から容易に得られる。

模範的な実施例においては、リーシュマニア症に苦しむ愚者を本発明の方法で治 療する。患者には治療学的に有効な服用量の構造式Ｈの化合物を含む配合物をペ ンタミジンの投薬と共に与える。

特に好ましい実施例においては、患者には約７日間薬理学的に許容しうるキャリ ヤー中に０．１５■／ｋｇ／日の２−クロロ−９，１′−β−２′−デオキシ− ２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニンを含む配合物を経口投薬する と共に４■／眩／日のペンタミジンを筋肉内注射により与えた。

卓球／マクロファージがかかわっているとされているその他の原因がはっきりし ない病気にはザルコイド−シス、慢性肉芽腫性肝炎、ウェゲネル肉芽腫症、ペー ジエンド病、アテローム性動脈硬化症、炎症性の腸の病気、及び肉芽腫性虹彩毛 様体脈絡脱炎がある。これらの病気は、現在は主としてプレドニランのようなス テロイド又はエチドロネート（ページエンド病）又はサルファサラジン（肉芽腫 性虹彩毛様体脈絡脱炎）で治療している。

ウィルス怒染症の治療においては、ヒトの患者又はハツカネズミ、ネズミ及びチ ンパンジー等のような実験室用の動物、及び犬、猫、牛、羊及び豚等の家畜動物 のような低級動物に、構造式■の化合物を含む配合物を華独又は別の抗菌性治療 剤と組合せて、通用したときに一方又は双方の薬剤の治療学的に有効な服用量を 供給するのに十分な量だけ投薬する。

模範的な治療方法論においては、ＡＩＤＳにおかされた患者は、アジドチミジン （ＡＺＴ）、ジデオキシシチジン（ｄｄｅ）、インターフェロン及びアシクロバ ー等と、２−クロロデオキシアデノシン（Ｃｄ　Ａ）又は２−メチル−９，１′ −β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニンのよ うな置換−２′−デオキシアラビノフラノシルアデニン誘導体とを組合せて治療 する。　Ａ　Ｉ　Ｄ　Ｓ　／　ＨＩ　Ｖ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｒｅａ ｔｍｅｎｔＤｉｒｅｃｔｏｒｙ第２巻（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｆｏｕｎｄａｔｉｏ ｎ　ｆｏｒ　ＡＩＤＳ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（１９８８））に詳述されているよう に、比較的少量の服用量のＡＺＴを減量した服用量の第二の化学療法剤と共に投 薬するが、ＡＩＤＳの治療にはＡＺＴを組合せた治療が近年用いられている。

たとえば、患者には治療学的に有効な服用量のＡＺＴ　（４時間毎に経口的に約 ２００■）を４週間与えると共に、約５日乃至約１４日間、典型的には約７日間 １日当り体重１　ｋｇに対して約０．０４乃至約０．０２■のＣＣＩＡを与える 。

ＣｄＡ　（又は構造式■の類似した化合物）を投薬すると、卓球に対する化合物 の毒性が増大するためウィルスが隠れている血液中の単球が顕著に減少する。Ａ ＺＴ　（又は別の抗ウィルス剤）を−緒に投薬すると、ウィルスが侵入した細胞 に入り、たぶん生長ＤＮＡ鎖と一体となって連鎖を停止し、次いでこれらの細胞 内でのウィルスの複製及び感染を阻害するので、ウィルスが殺され（るか、又は ウィルスの複製が阻害され）る。

本発明の組合せ治療方法論は、従って細胞に侵入する活性ウィルスと単球ホスト 細胞内に存在する潜在ウィルスの双方に対して有効である。ＨＩＶを治療するた めの別の治療剤及び適当な服用量の投薬は、前述のＡ　Ｉ　Ｄ　Ｓ　／　ＨＩ　 Ｖ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｒｅａｔａ＋ｅｎｔＤｉｒｅｃｔｏｒｙに見 い出しうる。

“炎症”という用語は、組織が物理的または化学的損傷又はバクテリアの侵入に 応答している赤味、熱、膨潤及び痛みを伴なった充血の反応性状態及び血管から の浸出を意味する。そのような炎症は卓球及びその他の食細胞が関与している。

卓球が関与している炎症に付随する病状、及び抗炎症剤が示されている病状には 、たとえばリウマチ様関節炎及び骨関節炎を含む関節炎、術後の炎症、歯の炎症 、及び結膜炎のような急性及び慢性の目の炎症性疾患が含まれる。

本発明の更に別の面として、炎症、特に自己免疫性疾患中に生ずる炎症の治療法 を提供する。この方法は、治療学的に有効な服用量の構造式■の化合物又は薬理 学的に許容しうるその塩を供給するのに十分な量の前述の配合物を投薬すること を含む。好ましくは、その投薬は経口的であり、Ｘはフッ素である。

炎症の治療には、自己免疫性疾患に関連しない病状に対して前述の一定期間にわ たる投薬も可能である。しかしながら、その効果は全く攻撃的であるけれどもそ のような治療は治療したホスト動物を必要もなく免疫が傷つけられた状態にして しまう可能性がある。

従って、あまり攻撃的ではない治療方法についても言及する。

この場合、前述の服用量、たとえば血しよう濃度を短い接触時間に用いる。する と単球機能は損われるが、卓球は前述の治療法の結果のようには実質的には殺さ れない。本明細書においては単球機能の損傷は、構造式Ｈの化合物の存在下で７ ２［１，９間培養された単球により自発的なインターロイキン−６（ＩＬ−６） の分泌カ少くとも約２５％減少することを定義される。単球の損傷の有用な分析 については以下で論じる。

模範的な治療法においては、構造式Ｈの化合物を、約１　ｎＭ乃至約１１００ｎ 、更に好ましくは約５　ｎＭ乃至約２０ｎＭの血しよう濃度を供給するように約 ０．０４乃至約０．２０■／ｋｇ／日、更に好ましくは約０．０５乃至０．１５ ■／ｋｇ／日、最も好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ７日を投薬する。そのような 投薬を数ケ月間、たとえば約３乃至約９ケ月間−週間毎に繰返す。

そのような投薬は、ヒトの外来患者の場合医者の診療室で約２乃至約４時間継続 する静脈内注入を用いて実施しつる。それだけでは、ホスト捕乳動物、すなわち ヒトの患者が病院滞在を通常必要とする数日間の連続注入より治療はずっき攻撃 的ではない。

免疫反応の抑圧が望ましい病状には、全身性紅斑性狼癒、溶血性貧血、潰瘍性大 腸炎、ネフローゼのような自己免疫性疾患及び器官の移植を含む移植のような異 質の細胞に対する拒絶反応の予防が含まれる。

Ｄ、化合物の合成 本発明において有用なＺのない化合物は、適当に置換されたアデニンを直接適当 に置換された糖環と縮合させることにより調製しつる。開示内容を本明細書にお いて参考にしているモンゴメリ−（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ）らによるＪ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｍ、第２９巻（１９８６年）第２３８９乃至２３９２頁；米国特許 第４．０８２．９１１号；及びバーデユーイン（ｌｌｅｒｃｌｅｗｉｊｎ　）ら によるＪ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、第３０巻（１９８７年）第２１３１乃至２１３ ７頁参照。適当に置換されたアデニンは以下に報告する文献の合成又は類似した 合成により調製しつる。ライト　（Ｗｒｉｇｈｔ）　らによるＪ、叶ｇ、Ｃｈｅ ｍ、　３１ｇ５２巻（１９８７年）第４６１７乃至４６１８頁では、適当な２． ６−シハロプリンと３’、５’　−保護−α−１−クロロリボースとをア七トニ ）　ＩＪル中水素化す）　ＩＪウムを用いて直接反応させ、次いで６０℃におい てメタノール性アンモニアを用いて処理することにより生成３’、５’−ヒドロ キシルを脱保護して最終的に生成するアデノシンの６−アミン基を形成すること により２−クロロ−及び２〜ブロモ−２′−デオキシアデノシンが調製された。

ツクカワ　（ｐｕｋｕｋａｗａ　）らによる［：ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ ｌ、第３１巻第５号（１９８３年）第１５８２乃至１５９２頁にも２′−デオキ シ−２′−アラハロー置換アデノシン誘導体の合成が報告されている。

本発明の２′−デオキシ−２′−フルオロ−アラビノフラノシルアデニン化合物 は実施例中に記載するようにして製造される。

合成は、６−クロロプリンを３−〇−アセチルー５−０−ベンゾイル−２−デオ キシ−２−フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルブロマイドと縮合させている、本 明細書でも参考にしているマルキーズ（Ｍａｒｑｕｅｚ　）らによるＢｉｏｃｈ ｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、第３６巻（１９８７年）第２７１９乃至第２７２ ２頁に教示されている合成と類似している。官能化ハロ糖はライヒマン（Ｒｅｉ ｃｈｍａｎ　）　ラによるＪ、Ｃａｒｂｏｈｙｄ、　Ｒｅｓ、！４２巻（１９７ ５年）第２３３頁に報告されている方法に従って製造され、２′−デオキシ−２ ′−フルオロアラビノフラノシルアデニン化合物は保護基を除去する濃厚メタノ ール性アンモニアを用いたアンモノリンスにより得られる。

Ｚが存在する場合の、化合物のアデノシン−１−Ｎ−オキシド基は、たぶんＮ− オキシド基の存在が合成中に水素結合を妨害するため化合物自体が生長ポリヌク レオチド連鎖中に最も入りこみにくいので特に関心がある。というよりもむしろ 、Ｎ−オキシド化合物は住長連鎖中に入りこんで停止する前に内因性のりダクタ ーゼにより還元されるとされている。

それにもかかわらず、真のイオン電荷はないが内部双性イオン電荷対を有するの で、Ｎ−オキシド化合物は細胞膜に浸透しうる。

これらの化合物はまた対応する酸素化されていない化合物よりいくらか水溶性で ある。

理論と結びつける希望はないが、Ｎ−オキシド化合物は細胞内に入って燐酸化さ れるとされている。リンドバーグ（Ｌｉｎｄｂｅｒｇ）らによるＪ、　Ｂｉｏｌ 、　Ｃｈｅｗ、第２４２巻（１９６７年）第３５０乃至３５６頁にそのような燐 酸化の報告がなされている。そのような誘導体のプールは、Ｎ−オキシドの機能 が低下し、ヌクレオチドが適する生長ポリヌクレオチド連鎖を停止するように入 りこむまで細胞内に保持されている。

１−Ｎ−オキシド化合物は、フレノウ（Ｋｌｅｎｏｗ　）らによるＢｉｏｃｈｅ ｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ第５２巻（１９６１年）第３８６乃至３８９ 頁記載の方法を以下に論じるようにわずかに変えることにより容品に調製しうる 。

本発明の範囲を限定するつもりのない以下の実施例により本発明に更に説明する 。

実施例１：　生　におけるＣｄＡの細　毒循環する末梢血液中の単球、リンパ球 、好中球及び血小板の量に及ぼす２−クロロデオキシアデノシン（Ｃｄ　Ａ）の 影響を以下にようにして測定した。

７人の皮膚のＴ−細胞リンパ腫患者に、１日当り体重１　ｋｇ当り０、１■の服 用量で等張塩水中に２−クロロデオキシアデノシンを含む配合物を連続静脈内注 入により投薬した。毎日血液の試料を採り、存在する生存可能細胞の数を治療開 始後７日間毎日数えた。

３種類の細胞に関して得られた平均の結果を第１図に示す。第１図は２−クロロ デオキシアデノシンの血液中の単球に対する毒性が増大したことを示す。単球と ＣｄＡを含む配合物との接触によりひきおこされる単球の減少量の平均値は７日 目に８０％であった。５日目、の治療日に７人のリンパ腫患者のうち５人の循環 血液中から単球が完全に消失した。

血小板及びヘモグロビンの量は示された期間中一定であった。

循環するリンパ球の数はＣｄＡの注入期間の最終日に３０％減少したが、循環す る好中球の数の減少は注目すべきではなかった。

単球の数は、ＣｄＡの投薬を停止した後約２週間以内にほぼ投薬前の値に戻った 。

従って、本発明は循環する血液中の単球の数を減少させる方法を提供する。同様 にして、自己溶血性貧血患者に２−クロロデオキシアデノシンを投薬すると自己 抗体の製造が減少すると共に溶血現象が減少することが見い出された。

実施例２：　生体外におけるＣｄＡの細胞毒性精製したヒトの単球、リンパ球及 びヒトの繊維芽細胞に対する２−クロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ）の細胞毒 性を以下のようにして測定した。

未抹消血液中の単球及びリンパ球を正常な被験者から公知の方法で分離した。細 胞を、２ｍＭのし一グルタミン、５０μＭの２＝メルカプトエタノール及び２０ ％の自己血しょうで補ったＲＰＭ１１６４０媒体（完全な媒体）及び５％のＣＯ ２を含む空気中３７℃の温度において５日間の培養期間中濃度を変化させた（０ 乃至１２５ｎＭの）ＣｄＡを含む接触配合物を用い９６−穴の平坦な底面の組織 培養プレート中で約５Ｘ１０−’細胞／ｗａｌの密度で培養させた。ニューシャ ーシー州カムデン（Ｃａｍｄｅｎ　）のＮＩＧ？ＩＳＨｕｍａｎ　Ｇｅｎｅｔｉ ｃ　Ｍｕｔａｎｔ　Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙからヒトの繊維芽細胞系統 ＧＭ０１３８０が得られ、前述の条件下で培養した。この細胞系統は正常な胎児 の肺より得た。

単球及び繊維芽細胞に対する毒性を、モスマン（Ｍｏｓｍａｎｎ　）によるＪ、 　Ｉｍｍｕｎｏｌ。Ｍｅｔｈ、第６５巻（１９８３年）第５５乃至６３頁記載の ＭＴＴ還元分析法の修正法により決定した。５日までの培養後、３−　（４，５ −ジメチルチアゾール−２−イル）−２゜５−ジフェニルテトラゾリウムブロマ イド（ＭＴＴ）０．２■（４０μｌ）を各穴に混合し、更に４時間培養を続けた ０次いでプレートを１１００Ｏｘで１０分間遠心分離し、細かく吸引するピペッ トで上澄液を注意深く吸い出した。

酸性にしたイソプロパツール（１００μｌｏ、０４ＮのＨ（１４を用いた）を各 穴に添加した。プレートをシールし、光を遮断して一２０℃に約１８時間放置す ると、青いホルマザンの沈殿物が完全に溶解した。

Ｄｙｎａｔｅｃｈマイクロプレート分光光度計を用い、６３０ｎｍの対照波長を 用いて５７０ｎｍの波長の吸光度を測定して生存可能な細胞数を決定した０分析 では２０００程度の未活性化卓球が検出でき、５７０ｎｍにおけるＭＴＴホルマ ザンの吸光度は約２．５乃至２０ｘｌＯ″個の細胞の卓球数に比例した。

懸濁液中の細胞系統及びリンパ球に対するＣｄＡの毒性は標準的な技術を用いて エリトロシンＢ染料の除外により決定された。

この生体外における細胞毒性の分析結果を第２図に示す。細胞毒性は、培養媒体 にＣｄＡを添加せずに５日後に測定した生存可能な細胞の数と比較した。ＣｄＡ に５日間暴露した後に残存する生存可能な細胞の百分率（対照標準（コントロー ル）に対する生存可能な細胞の％）として表わす。２０ｎＭのＣｄＡに５日間暴 露すると５０％の培養単球が殺されるのに対し、同一濃度のＣｄＡにおける繊維 芽細胞の生長には検知しうる毒性は観察されなかった。ＣｄＡに対する単球の感 度はデオキシシチジン（１００μＭ）の存在により実質的に減少することにも注 目すべきである。この結果は、ＣｄＡの細胞毒性にデオキシシチジンキナーゼ活 性が関係するものと思われる。

これらの結果が予期されなかったことは強調されるべきである。

ＣｄＡの毒性はその燐酸化とＣｄＡ−５’−）リホスフェートへの変換に依存す ることが見い出された。ＣｄＡヌクレオチドの形成はデオキシシチジンキナーゼ 活性と５′−ヌクレオチダーゼ活性との割合の関数である。ヒトのマクロファー ジはデオキシシチジンキナーゼ量が少ないことが報告され、十分な５′−ヌクレ オチダーゼが存在すると思われるので、単球／マクロファージ結合の細胞はＣｄ Ａに対して感受性を示すことは期待されなかった。

重要なことは、生体外において卓球に対して毒性であるＣｄＡの濃度は、慢性リ ンパ性悪性病に対して現在ＣｄＡ化学療法を受けている患者の血しょう中で測定 される濃度範囲とほぼ同じである。

更に、単球／マクロファージ結合の細胞は炎症性反応に対して大部分が反応性な ので、この研究の結果は、構造式Ｈの化合物が循環する血液中の単球の数を選択 的に減少させ、それにより炎症を改善するのに使用しうろことを示す。

実施例３：　′に・するＣｄＡの　毒 新たに分離したヒトの単球を、９６−穴の平坦な底面の組織培養プレート中１０ ’細胞／穴のＫｒ度で培養した。細胞は放置してから約１２時間完全な媒体（実 施例２）中で培養させた０次いで細胞を種々の濃度のＣｄＡの添加により処理し 、卓球を含む配合物の特定穴を形成し、前述のようにしてプレートを培養した。

処理した卓球を含む火中に存在する生存可能な細胞の百分率は、６日間にわたっ て毎日測定した。結果を第３図に示す。第３図はＣｄＡが卓球に対して毒性であ り、５０ｎＭを用いた処理では２日以内に細胞の生存可能性が非常に減少するこ とを示す。

実施例４：　ＣｄＡに　した゛　におけるＤＮＡ昌１単１単球述のようにプレー ト中に置き、種々の濃度のＣｄＡを含む配合物と接触させた。ＣｄＡに暴露した 卓球におけるＤＮＡの損傷量は、バーンボイム（Ｂｉｒｎｂｏｉｍ）及びジエブ カク（Ｊｅｖｃａｋ）によるＣａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、第４１巻（１９８１年）第 １８８９乃至１８９２頁に記載されている文献に、すなわち比較的少ない細胞数 に適用するように修正されている文献（チェリー（Ｔｈ１ｅｒｒｙ　）らによる Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、第１０２巻（１９８５年）第３４７乃至３５８頁 ）に記載されているようにアルカリ溶液中で巻きをほどいたＤＮＡをけい光で分 析することにより測定した。

１５℃のアルカリ溶液中でＤＮＡの巻きをほどく割合はＤＮＡストランドの破断 又はアルカリに不安定なサイトの数に比例する。

ｐＨ１２，８に１時間暴露した試料における残存二重ＤＮＡのエチジウムブロマ イドけい光を、アルカリに暴露していないＤＮＡアリコートのけい光と比較した 。１時間暴露したときの残存二重鎖ＤＮＡの百分率を試料におけるＤＮＡ損傷の 尺度とした。結果を第４図に示す。

ＤＮＡの破断は１０ｎＭのＣｄＡに暴露したヒトの卓球において２時間以内に出 現し、ＣｄＡへの暴露中に経過時間と共に累積した。ＤＮＡの損傷量は服用量に 依存した。

実施例５：　ヒトの′球におけるＣｄＡの生ヒ“・六ＣｄＡ　（１μＭ）を用い た培養で培養した後のヒトの卓球において細胞のＮＡＤ含量を測定した。ヤコブ ラン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ　）及びヤコブラン（Ｊａｃｏｂｓｏｎ　）によるＡｒ ｃｈ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、第１７５巻（１９６７年）第６２ ７乃至６３４頁記載の文献に示されるアルコールデヒドロゲナーゼ循環分析をＮ ＡＤの測定に用いた。

前述のように培養及び接触させた卓球を培養穴から分離し、４℃において１０分 間過塩素酸（０，５Ｍ）で処理した。混合物は澄んで、ｐＨ７，５の燐酸カリウ ム緩衝液（０，３３Ｍ）を含むＫＯＨで中和した。カーマン（Ｃａｒｓｏｎ　） らによるＰｒｏｃ、　Ｎａｔ　’　１．　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、　ＵＳＡ第７７巻（１９８０年）第６８６５乃至６８６９頁記載の方法 に従って、ｐＨ３，６のＫＨ２ＰＯ４（０，２５Ｍ）　、Ｋ（１（０，５Ｍ）及 びアセトニトリル（２％）を含む均等（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）移動相を含む−ｈ ａｔｍａｎ　Ｓ　Ａ　Ｘカラムを用いてアニオン交換ＨＰＬＣにより過塩素酸抽 出物中において単球ＡＴＰを定量した。

ポリ　（ＡＤＰ−リボース）合成におけるＮＡＤ”の消費は真核細胞中における はげしいＤＮＡの損傷の公知の結果である。卓球に対するＣｄＡの著しい毒性に おいてＮＡＤの消耗の役割を決定するために、１μＭのＣｄＡに暴露した細胞内 の酸化したＮＡＤ及びＡＴＰにおける一時的な変化を研究した。

第５図は、ＣｄＡに暴露した卓球内の酸化ＮＡＤの変化を示す。

ＤＮＡ本来の姿〔二重鎖の（ｄ　５）−ＤＮＡ）の尺度と比較して、単球ＮＡＤ 含量は最初の４時間の暴露では比較的一定であるが（コントロールＮＡＤの９５ ％以上）、その後漸進的に低下する。

ＮＡＤの低下は、ＣｄＡへの１６時間の暴露後はじめて明らかになったＡＴＰ及 び細胞の生存可能性における低下よりまさった。

３Ｈ−ウリジンの混合物を測定することにより単球ＲＮＡの合成及びその後のＣ ｄＡ暴露を研究した。単球をＣｄＡ　（１ｎＭ）暴露の最後の１時間に３Ｈ−ウ リジン（２０ｕＣ４／１０’細胞）に暴露した。測定された放射性は酢酸セルロ ースフィルター上に回収されたトリクロロ酢酸沈殿物中に含まれ、液体シンチレ ーション計数により測定した。第５回は、１ｎＭのＣｄＡが最初の培養後に検出 しろる、ＤＮＡの損傷の様子と一致するＲＮＡ合成における漸進的な低下をひき おこすことを示す。

実施例６：　、東Ａ彫と改１し月足 生体外における単球の機能に及ぼすＣｄＡの亜致死慢度の影響についても研究し た。細胞を３日間ＣｄＡ　（５乃至２０ｎＭ）と接触させて培養し、そのあと食 作用及び上澄液ＩＬ−６活性を分析した。第６図は、細胞の生存可能性は変化し ていないにもかかわらず、抗体でおおった赤血球目的物は１０及び２０ｎＭのＣ ｄＡにより著しく抑圧されたことを示す。

透析された培養上澄液のＢ９．９ハイブリドーマ細胞の増殖を促進する能力はＩ Ｌ−６活性の尺度である（ヘレ（Ｈｅ１ｌｅ　）らによるＥｕｒ、　Ｊ、　Ｉｍ ｍｕｎｏｌ、第１８巻（１９８８年）第１５３５乃至１５４０頁参照）。単球は 短期間の生体外培養中にプラスチックへの付着時に＋Ｌ−ｓを自発的に分泌する （ガーネ（Ｇｕｅｒｎｅ　）らによるＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、第８３ 巻（１９８９年）第５８５乃至５９２頁参照）。３日間自己の血しょう２０％中 で培養した単球はｒｌＬ−６を用いた生物定量法の標準曲線により測定されるよ うにＩＬ６１ｍ＃当り約１８Ｖを分泌した。

第６図はまた、３日間の単球と産前性１度のＣｄＡとの接触が培養上澄液へのＩ Ｌ−６の自発的分泌を阻害したことを示す。しかしながら、細胞毒性濃度のＣｄ Ａにおいては上澄液はたぶん細胞の溶解及び細胞内貯蔵からのモノカインの放出 により多量のＩＬ−６を含有した。

単球の食作用を、亜擬集タイター又はウサギの抗ヒト赤血球Ｉ　ｇ　Ｇ　（Ｃａ ｐｐｅｌ、　Ｍａｌｖｅｒｎ、　ＰＡ　）で増感させた自己の赤血球目的物を用 いて分析した。ｊ＃球（２Ｘｌ□ｓ細胞／ｗｅｌｌ）をマイクロウェルプレート 中で７２時間亜産前濃度のＣｄＡに暴露させた。

完全な媒体を１０％中の胎児の血清を含む媒体と交換し、増感させた赤血球の懸 濁液（０，２５％充てん細胞容積）を付着する単球層に添加した。３７℃におい て４時間培養した後、ジユラン（Ｊｕｎｇｉ　）によるＪ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、 　Ｍｅｔｈ、第８２％（１９８５年）第１４１乃至１５３頁記載の分光光度法に より食作用の程度を定量した。この分析は、単核食細胞の清浄溶解液によるジア ミノベンジジンのヘモグロビン触媒過酸化に基づく。

培養された単球によるＩＬ−６の自発的な分泌は、ゲルネ（Ｇｕｅｒｎｅ　）ら によるＪ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、第８３巻（１９８９年）第５８５乃至 ５９２頁記載のハイブリドーマ生長因子生物定量法により測定した。この分析で は、Ｂ９．９ネズミのハイプリドーマ亜りローンの増殖はＩＬ−６の存在に依存 する。ＣｄＡを用いて７２時間まで培養した単球から回収された上澄液をまず透 析して薬剤を除去し、次いでＩＬ−６生物定量法の８９．９細胞を含む穴に希釈 した（１　：　１２）　、単球の分離中にリポ多糖類を汚染する刺激的影響を除 去するために、試薬、緩衝液、及びこれらの研究の細胞を調製するのに使用する 付着媒体にポリミキシンＢ　（１２，５μｇ／ｍＡ）を添加した。

実施例７：　におけるＣｄＡの細胞毒 リウマチ様関節炎の３人の患者について、実施例１に記載した研究と同様な研究 を実施した。この研究においては、実施例１で論したＣｄＡを含む配合物を治療 のサイクル間を約４乃至６週間として３サイクル、５日間の注入により患者に投 薬した。

血清陽性のリウマチ様関節炎の６３才の婦人患者１について、単球及びリンパ球 細胞の数のデータを第７図に示す。好中球及び血小板の数も分析したが、この研 究の１００日間の間中実質的に一定であることが示された。患者２及び３につい ても４種の細胞のうち３種については同様な結果が得られた。患者３は、ウィル ス性疾患症候群に一時的に関連した好中球を有したが、非ステロイド系抗炎症剤 の治療を停止すると解決した。細胞の数は実施例１に記載したようにして分析し た。

第７図から判るように、単球の数は、ＣｄＡの投薬サイクルの度に実質的に零に なった。次いで単球の数は各サイクルについてＣｄＡの注入を停止したあと約１ ０日以内にほぼもとの治療前の数に戻った。

１’、３’−ジーＯ−アセチルー５′−〇−ベンゾイル−２′−デオキシ−２′ −フルオロ−β−Ｄ−アラビノース（４，７ｇ。

１３．８ｍ　ｍｏｌ　）を０℃においてＩＭの１ＩＢｒ／　ＣＬＣＩ２ｚに添加 し、２４時間５℃に保持する。負の圧力下でロートエバポレーションにより溶媒 を除去し、乾燥生成物を乾燥トルエンに溶解させる。

生成物を減圧下でロートエバポレーションにより乾燥させると、３′−〇−アセ チルー５′−〇−ベンゾイル−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノ フラノシルブロマイド（Ａ　Ｂ　Ｆ　Ａ）が得られる。

ＡＢＦＡを２００ｍｆのジクロロエタンに溶解させる。２．６−ジクロロプリン （２，６１ｇ、　１３．８ｍ　ｍｏｌ　）をＡＢＦＡ溶液に添加し、混合物を還 流下１００℃に１６時間加熱する。次いで、溶液をは過し、減圧下でロートエバ ポレーションにより乾燥させる。乾燥粉末をＣｌ１ｉ、に溶解させ、フラッシュ クロマトグラフィー（２００ｇのシリカゲル、２３０〜４００メツシユ、２：１ シクロヘキサン−酢酸エチルで溶離）で精製すると２．６−ジクロロ−９，１’ 　−（３’　−０−アセチル−５′−〇−ベンゾイルー２′−デオキシー２′− フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−９−プリンが得られる。この２，６ −ジクロロプリンの２′−フルオロ−アラビノフラノシル誘導体をメタノール性 アンモニアと反応させると、２−クロロ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′ −フルオロ−Ｄ−アラビノフラノシルアデニンが得られる。

その後、ロートエバポレーションにより溶媒を除去し、残液を撹拌により冷たい （４℃）水（２０＋＋＋Ｊ）中で洗浄する。生成物を濾過により回収する。生成 物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２０：１　酢酸エチル：メタ ノール）で精製し、ロートエバポレーションにより濃縮して白色粉末とし、ＮＭ Ｒにより２−クロロ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−ア ラビノフラノシルアデニンであることを同定する。

ライト（ｌｌｒｉｇ’ｈｔ　）らによるＪ、　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、第５２巻（１ ９８７年）第４６１７乃至４６１８頁記載の方法で水素化ナトリウム／アセトニ トリル中でＡＢＦＡ　（前述）と２．６−ジクロロプリンを反応させ、次いで前 述のようにしてメタノール性アンモニアと反応させても同様な結果が得られる。

ｐＨ５，５の５ｍｌのＮＨ４１１ＣＤ、に２′−デオキシアデノシン（３０μｍ ｏｌ　）を溶解させたものを、０℃の温度において１２０ｍｍｏｌのモノペルフ タル酸のマグネシウム塩と連続混合により混合した。

１２時間後、混合物を凍結乾燥し、２ｍ１ｒの水に溶解させてＤｏｗｅｘ　ＡＧ ＩＸ　８　（ホルメート型）の２０１１１のクロマトグラフィー〇カラムの上部 に入れた。

０．１ＭのＮＨ，ＲｅＯ２を用いて１−Ｎ−オキシドを溶離した。

実施例１０：　圧旦箕遁 底−圀　１ユニＺ腹剋 ２−クロロ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−〇−アラビノフ ラノシルアデニン　に 塩基性燐酸カルシウム　Ｎ　Ｆ　ｑ、、。

スターチ　ＵＳＰ　４０ 変性スターチ　１゜ ステアリン酸マグネシウム　ｕｓｐ　１〜５実施例１１：　硬買之王土立ズ文上 底−分　ｌユ！／ｙ叩 ２−メチル−９，１′−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビノフ ラノシルアデニン　１ ラクトース、乾燥噴霧　ｑ、ｓ。

ステアリン酸マグネシウム　１〜１０ 実施例１２：　口ゞ　（シロップ） ２−ヒドロキシ−９，１′−β−２′−デオキシ−２′−フルオロ−Ｄ−アラビ ノフラノシルアデニン　０．５ 液体Ｉ！７５．０ メチルパラベン　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．１８プロピルパラベン　Ｕ　Ｓ　Ｐ　０．１ ８調味料　０．０２ 精製水、ｑ、　ｓ、添加　１００．０ ２−クロロ−９，１′−β−２′−デオキシ−アデノシン−１−Ｎ−オキシド　 ０．１ベンジルアルコール　ＮＦ　Ｏ，９ 精製水　１００．０ 実施例１４：　腸のコーティングをしたアデニン誘導体第１表は、本発明の薬剤 配合物（配合物Ａ）及び腸のコーティング配合物（配合物Ｂ）の成分を示す。

第１表 配合物　Ａ 成　分　重量％ ２−クロロ−９，１′−β−２′−デオキシアデノシン　６７．０ ポリビニルピロリドン　１．３ 変性スターチ　５．０ 重炭酸ナトリウム（無水）　２０．０ くえん酸　６．７ １００．０ 配合物　Ｂ 底−一圀　里Ｊｉｌ クロロホルム　６６．４ メタノール（無水）１５．４ セルロースアセテートフタレート７．２タルク　＃１２７　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　７． ３ＦＤ及びＣ＃５　黄色　１．０ 配合物Ａの成分を混合し、約９乃至１５分間かけて、無水イソプロピルアルコー ル（配合物Ａ１ｋｇ当り７００Ｉ１１７りをゆっくり添加する０次いで得られた ブレンドを押出により分割して錠剤とする。これらの分割した粒子をオーブン中 ３５℃において約４０乃至約４８時間乾燥させる。乾燥した顆粒を１４メソシユ のスクリーンで篩分けする。スクリーンを通過した分割粒子をタブレフト成形機 で圧縮し、直径約４．８　ｍｍ厚さ約４ｍｍの錠剤とする。

次いで乾燥した錠剤を、錠剤１眩当り約０．４５７！の配合物Ｂを用いて平なべ 中でｐＨに敏感な腸のコーティング配合物（配合物Ｂ）でコーティングして最終 的な錠剤の約５．５重量％の一様な被膜を形成する。次いで湿ったコーティング 済錠剤を乾燥する。

前述の記載及び実施例は例として提供したものであり、限定するために提供した ものではない。本発明の精神及び範囲内で更に別の変種は可能であり、当業者に は容易に思い当るであろう。

浄書（内容に変更なし） ％コントロールに対する生存細胞数 ％コントロールに対する生存細胞数 ％コントロール二重鎖ＤＮＡ ％コントロール値 ％コントロール値 細胞数Ｘｌ０−３３ ｅｒ　ｍｍ へ− 平成　年　月　日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＺはＯ−又は無しであり、Ｙは水素又は生理学的ｐＨ値において 真のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のア デニン誘導体を供給し、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシン デアミナーゼによるアデニン誘導体の脱アミノ化が阻害され、かつ Ｘは水素又はフッ素であり、ただしｉ）ＺがないときＸはフッ素であり、ｉｉ） Ｚが存在し、Ｘがフッ素であるときのみＹは水素である） で表わされる置換アデニン誘導体。 （２）Ｙがハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルチオ及び低級 アルカノイルアミド基から成る群から選択される基である請求の範囲（１）記載 のアデニン誘導体。 （３）Ｙがフッ素、塩素及び臭素から成る群から選択されるハロゲンである請求 の範囲（２）記載のアデニン誘導体。 （４）Ｙが塩素であり、Ｘが水素であって、ＺがＯ−である請求の範囲（１）記 載のアデニン誘導体。 （５）活性成分としての置換アデニン誘導体と生理学的に許容しうるキャリヤー を含む製薬配合物において、前記置換アデニン誘導体が治療学的に有効な服用量 で存在し、かつ構造式：▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＺはＯ−又は無しであり；Ｙは水素又は生理学的ｐＨ値において 真のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のア デニン誘導体を製造し、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシン デアミナーゼによる前記アデニン誘導体の脱アミノ化が阻害され；かつＸは水素 又はフッ素であり、ただしｉ）ＺがないときＸはフッ素であり、ｉｉ）Ｚが存在 し、Ｘがフッ素であるときのみＹは水素である） を有する製薬配合物。 （６）哺乳動物において単球が関与する病気を治療する方法であって、 生理学的に許容しうるキャリヤー中に溶解又は分散させた活性成分としての治療 学的に有効な服用量の置換アデニン誘導体を含む配合物を前記哺乳動物に投薬す ることを含み、前記置換アデニン誘導体が前記治療中に前記哺乳動物の血液中の 単球の量を少くとも約５０％減少させるのに十分な量だけ投薬され、かつ構造式 ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＺはＯ−又は無しであり；Ｙは水素又は生理学的ｐＨ値において 真のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のア デニン誘導体を生じ、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシンデ アミナーゼによる前記アデニン誘導体の脱アミノ化が阻害され；かつＸは水素又 はフッ素であり、Ｚが存在するときのみＹは水素である） により表わされる構造を有する方法。 （７）前記単球が関与する病気が感染した単球内に微生物が存在する感染症であ る請求の範囲（６）記載の方法。 （８）前記Ｙ置換基がハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルキルチ オ及び低級アルカノイルアミド基から成る群から選択される基である請求の範囲 （６）記載の方法。 （９）前記Ｙがフッ素、塩素及び臭素から成る群から選択されるハロゲンである 請求の範囲（８）記載の方法。 （１０）前記Ｘがフッ素である請求の範囲（９）記載の方法。 （１１）前記Ｙが塩素であり、Ｘが水素であって、かつＺがＯ−である請求の範 囲（６）記載の方法。 （１２）前記投薬により前記ホスト哺乳動物の血しょう中における前記アデニン 誘導体が１日当りホスト哺乳動物の体重１ｋｇに対して約０．０４乃至約０．２ ０ｍｇとなる請求の範囲（６）記載の方法。 （１３）前記アデニン誘導体が経口的に投薬される請求の範囲（１０）記載の方 法。 （１４）治療学的に有効な量の抗菌物質の投薬を更に含む請求の範囲（７）記載 の方法。 （１５）前記抗菌物質が前記置換アデニン誘導体の投薬とは別々に前記ホスト哺 乳動物に投薬される請求の範囲（１４）記載の方法。 （１６）前記抗菌物質が抗ウィルス物質である請求の範囲（１４）記載の方法。 （１７）前記抗ウィルス物質がアジドチミジンである請求の範囲（１６）記載の 方法。 （１８）前記抗菌物質がニフルチモックス、スチボグルコネート、アンフォテリ シンＢ、ベンタミジンイセチオネート、ピリメタミン、スルホンアミド、クロロ キン、プリマキン、メフロキン、トリメソプリムースルファメトキサゾール、プ レドニソン、エチドロネートナトリウム及びスルファサラジンから成る群から選 択される請求の範囲（１４）記載の方法。 （１９）生理学的に許容しうるキャリヤー中に溶解又は分散させた活性成分とし ての治療学的に有効な服用量の置換アデニン誘導体を哺乳動物に投薬することを 含む前記哺乳動物における免疫反応を抑制する方法であって、前記アデニン誘導 体が構造式：▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＺはＯ−又は無しであり；Ｙは水素又は生理学的ｐＨ値において 真のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のア デニン誘導体を生じ、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシンデ アミナーゼによる前記アデニン誘導体の脱アミノ化が阻害され；かつＸは水素又 はフッ素であり、Ｚが存在するときのみＹは水素である） 及び製薬学的に許容しうるそれらの塩により表わされる構造を有する方法。 （２０）前記アデニン誘導体が２−クロロ−２′−デオキシ−２′−フルオロ− ９，１′−β−アラビノフラノシルアデニンである請求の範囲（１９）記載の方 法。 （２１）前記アデニン誘導体を、前記哺乳動物において約１乃至約１００ｎＭの 血しょう濃度を成就するのに十分な量だけ投薬する請求の範囲（１９）記載の方 法。 （２２）哺乳動物のホストに活性成分として２−クロロ−２′−デオキシ−２′ −フルオロ−９，１′−β−アデノシン−１−Ｎ−オキシドを投薬することを含 む請求の範囲（１９）記載の方法。 （２３）前記２−クロロ−２′−デオキシ−２′−フルオロ−９，１′−β−ア デノシン−１−Ｎ−オキシドを、１日当りホストの体重１ｋｇ当り約０．０４乃 至約０．２０ｍｇの服用量の割合で前記ホストの血液流に供給するのに十分な量 だけ投薬する請求の範囲（２２）記載の方法。 （２４）前記哺乳動物がヒトである請求の範囲（１９）記載の方法。 （２５）前記２−クロロ−２′−デオキシ−２′−フルオロ−９，１′−β−ア デノシン−１−Ｎ−オキシドが生理学的に許容しうる希釈剤に溶解又は分散して いる請求の範囲（２２）記載の方法。 （２６）前記哺乳動物が自己免疫性疾患を有する請求の範囲（１９）記載の方法 。 （２７）前記自己免疫性疾患がリウマチ様関節炎である請求の範囲（２６）記載 の方法。 （２８）ヒトにおける後天的な免疫不全症候群の治療法であって、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、式中のＺはＯ−又は無しであり；Ｙは水素又は生理学的ｐＨ値において 真のイオン電荷のない１乃至約２０個の原子を含む置換基であって、可溶性のア デニン誘導体を生じ、アデニン部分に置換基が存在することによりアデノシンデ アミナーゼによる前記アデニン誘導体の脱アミノ化が阻害され；Ｘは水素又はフ ッ素であり；かつＺが存在するときのみＹは水素である。） を有する置換−２′−デオキシ−アラビノフラノシルアデニン誘導体を活性成分 として治療学的に有効な服用量を溶解又は分散させた製薬配合物を前記ヒトに投 薬することを含む方法。 （２９）治療学的に有効な服用量の抗ウイルス物質を投薬することを更に含む請 求の範囲（２８）記載の方法。 （３０）前記抗ウイルス物質を前記置換−２′−デオキシアラビノフラノシルア デニン誘導体の投薬とは別々に前記ヒトに投薬する請求の範囲（２９）記載の方 法。 （３１）前記抗ウイルス物質がアジドチミジン、２′，３′−ジデオキシシチジ ン、アシクロバー及びインターフェロンから成る群から選択される請求の範囲（ ２９）記載の方法。 （３２）前記置換−２′−デオキシ−アラビノフラノシルアデニン誘導体が治療 学的に有効な量のアジドチミジンと共に１日当り体重１ｋｇ当り約０．０４乃至 約０．２０ｍｇ投薬される２−クロロ−２′−デオキシアデノシンである請求の 範囲（３１）記載の方法。