JPH03501491A

JPH03501491A - マンガン（２）キレート

Info

Publication number: JPH03501491A
Application number: JP1509974A
Authority: JP
Inventors: ロツクラーゲ，スコツト; カシエリス，ウイリアム; ジエイミーソン，ジーン
Original assignee: サリユーター・インコーポレイテツド
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1989-09-26
Publication date: 1991-04-04
Anticipated expiration: 2015-01-31
Also published as: JP3003940B2; EP0369497A1; FI902623A0; DK131090D0; HU895536D0; ATE117309T1; WO1990003975A1; ES2066882T3; DE68920733T2; EP0394394B1; US4889931A; EP0394394A1; DK131090A; DE68920733D1; FI902623A7; AU4304389A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】マンガン（ｎ）キレート本発明は、新規なプロトン化マンガン（ｎ）キレート（ｐｒｏｔｏｎａｔｅｄ　ｍａｎｇａｎｅｓｅ（ｎ　）　ｃｈｅｌａｔｅｓ）　、それらを含有するか又はそれらを用いて製造される低浸透性の磁気共鳴像（ＭＲＩ）造影剤（ｍａｇｎｅｔｉｃ　ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　ｉｍａｇｉｎｇ　（ＭＲＩ）ｃｏｎｔｒａｓｔ　ｍｅｄｉａ）及びそれらの製法に関する。

同じ器官内の健康な組織と健康でない組織の間の、像のコントラストを増強するため造影剤がしばしば使用される。造影剤の種類及び操作方式は、造像技術の種類及び造像される器官又は組織によってきまる。

即ち磁気共鳴像形成（ＭＲＩ）においては、像のコントラストは、造像される生体域中に、ＭＲ像を発生する磁気共鳴（ＭＲ）シグナルの原因である核の核スピン再平衡特性（一般に体組織又は体液中の水のプロトン）に影響する造影剤を導入することによって増強することができる。

１９７８年ＬａｕＬｅｒｂｕｒ　（Ｌａｕｔｅｒｂｕｒら、　”ＥｌｅＣｔｒｏｎｓ　ｔ。

Ｔｉ５ｓｕｅｓ−Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ”、第１巻、　Ｄｕｔｔｏｎら編、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ＋　１９７８）は、ＭＲＩ造影剤として常磁性金属イオン、例えばＭｎ（Ｉ［）の使用を提案した。

マ〉・ガンは普通生体内には低濃度でのみ存在し、多くの常磁性金属イオンより毒性が低く、又Ｍｎ（ＩＩ　）はＭＲＩのコントラストを増強するのに特に有効であるので、Ｍｎ（ＩＩ　）キレートは、ＭＲＩ造影剤として特に有用である。

いくつかのＭｎ（ＩＩ　）キレートがＭＲＩ造影剤として使用するために研究され、文献に報告されている。

常磁性金属イオンのキレートは、普通はぼ等モルの割合で常磁性金属塩の水溶液をキレート剤と反応させてキレート及び塩のアニオンの酸性溶液を得ることによって形成される。アルカリ性の薬剤、例えば水酸化ナトリウムを添加して生理学的に耐容性のｐＨまでこの溶液を中和し、更にイオン（カチオン）を導入する。

即ち例えばＵＳ−Ａ−４６４７４４７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　ＡＧ）にはジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）　、）ランス−１，２−ジアミノ−シクロヘキサン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラ酢酸（ＤＣＴＡ）、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及び種々の他のキレート剤のＭｎ（ｎ）キレートが記載されている。又エチレンジニトリロテトラキス（メチルホスホン酸）　（ＥＤＴＰ）及び１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸（ＤＯＴＡ）の常磁性金属イオンキレートの製造も開示されている。この特許に記載されているＭｎ（Ｕ）キレートの製法は、水溶性マンガン塩であるＭｎＣ０３を水溶液中キレート剤と反応させてカーボネートイオンを含有するキレート溶液を得ることよりなる。水酸化ナトリウムを添加してｐＨを上げる。次にこの溶液を通常は蒸発乾固する。

ＵＳ−Ａ−４６４７４４７の実施例１３においてはＭｎＣＯ５をエチレンジニトリロテトラ（アセトヒドロキサム酸）と反応させ、アセトンを添加し、数時間後、Ｍｎ（Ｉ［）コンプレックスの析出した結晶化物を取り出し、洗浄し、５０℃ において真空乾燥して二水和物を得る。実施例５２においては、ＭｎＣＯ３をＤＴＰＡと反応させ、溶液を９５℃に加熱し、水酸化ナトリウム溶液で中和し、濾過し、アンプル中に入れる。

脂質コンジュゲートの製造及び５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ　５０ゲル濾過カラムを使用するその精製もこの特許の実施例５７に記載されている。

このような方法は、高浸透性の注射液が生成し、その結果この医薬品のＬＤ、、を増大させる。この時には最終製品の製剤の毒性を低くするために、可溶性イオンからキレートを分離する実質的な努力が必要となる。

金属イオンのキレート形成傾向の研究の一部として以前Ｍｎ（Ｉ［）キレートが製造された際には、試薬級のナイトレート及びクロライドが使用されていることも注意してよい。例えば、Ｆｒｏｓｔ、　Ａ、ら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　８０　：５３０（１９５８）　；　Ｌ’Ｅｐｌａｔｔｅｎｉｅｒ、　Ｆ、ら、Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

８９　：　８３７（１９６７）参照。

改良されたＩＪＲＩ、造影剤の必要性は存在し、低浸透性造影剤の製造に適した新規なＭｎ（Ｉ［）キレートを開発することが本発明の目的である。

本発明は、本質的に水不溶性のマンガン化合物である一酸化マンガン（Ｉ［ＸＭｎ０）を本質的に水不溶性の形態のキレート剤と反応させることによってＭｎ（ＩＩ）キレートを形成させることができるという驚くべき発見を基にしている。

以前にはキレート形成のためには可溶性の形態のＭｎ（Ｉ［）（即ち塩）が必要であり、このことによって望ましくない対アニオンの導入が必要とされると考えられてい　ｔこ　。

即ち一つの面においては、本発明は、実質的にプロトン化された水不溶性のＭｎ（ｎ）キレートを提供する。

ここで使用される用語「実質的にプロトン化」とは、キレート生成物又はキレート形成化合物中の不安定なカチオン（ｌａｂｉｌｅ　ｃａｔｉｏｎ）の少なくとも７５％がプロトンであることを示す。好ましい実施態様においては、キレート形成化合物のキレートは完全にプロトン化、即ちその中のカチオンの１００％がプロトンである。最も好ましくはプロトンは酸性プロトンである。従って本発明のＭｎ（Ｉ［）キレートは、中性種であってよく、又はキレートイオンの、好ましくは生理的に耐容性の、対イオンとの塩の形態であってよい。

本発明のキレートは、モル当量又はモル過剰のキレート形成化合物よりなる水性懸濁液とＭｎＯを反応させることによって形成させることができる。この反応を３〜５のｐＨにおいて実施するときには、完全にプロトン化したＭｎ（］ＩＩキ゛レートが析出する。完全にプロトン化したキレートであるこの析出物は、所望の場合には、例えば塩基と反応させて例えば１つ又はそれ以上の不安定な酸プロトンを除去することによって可溶性の塩の形態に変換してよい。

即ち、本発明は別の一面においては、Ｍｎ（Ｉ［）キレートの製法を提供し、該方法は、水性媒質、例えば水中実質的にプロトン化された水不溶性キレート形成化合物とＭｎＯを反応させ、所望の場合には次に析出したＭｎ（ＩＩ　）キレ− １・を水性の、好ましくは生理的に耐容性の、塩基の溶液に溶解することよりなる。

しかし、キレート形成反応をモル当量又は過剰の無機又は有機塩基（好ましくは生理的に耐容性の塩基）を含有する溶液中実施する場合には、キレートの低浸透性溶液が直接製造される。即ちこれらの方法により、過剰のイオンを除去する面倒かつコストのかかる精製の必要なしに、所望の生成物を直接得ることができる。

ＭＲＩ造影剤は、１〜６、好ましくは１〜３モル当量の医薬として使用可能な毒性のない無機及び（又は）有機塩基を含有する水溶液に析出したキレートを溶解することによって固体のキレートから製剤化することができる。

適当な塩基は、カチオンとしてリチウム、ナトリウム及び特にカルシウムイオンを有するものを包含する。適当な有機塩基は、例えば、エタノールアミン、ジェタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン及びＮ −メチルグルカミンを包含する。この溶液は、任意の温度において製剤化することができるが、２０〜４０℃の温度において、溶解速度は最も効率がよい。

本発明のこの方法中必須の工程は、キレート形成化合物の水性懸濁液による、初めは粒子形態の、ＭｎＯの反応である。キレート形成化合物は、ＭｎＯのすべての可溶化を確実にするｔ；め等モルの割合（１：　１）又はモル過剰で、好ましくは完全にプロトン化されているか又は遊離の酸の形態で、存在することが便利である。好ましくは、ＭｎＯ及びキレート形成化合物を等モルの割合で反応させる。この反応は、便利には２０〜５０℃の、好ましくは２０〜３０℃の温度において実施される。高温においての方がこの反応ははやく進行する。

本発明の方法の好ましい一実施態様においては、反応は塩基の不存在下に５を越えない例えば３〜５、又は更に３未満のｐＨにおいいて実施され、溶液から容易に取り出すことができる析出物が生成する。通常８〜１０時間の反応時間が、２０℃より高い温度において反応が完了するのに十分であり、この酸性溶液から直ちに完全にプロトン化されたＭｎ（Ｉｆ）キレート生成物が析出する。それを反応混合物から分離し、洗浄し、乾燥し、そして後のＭＲＩ造影剤の製造のために貯蔵されうる。

別法として、ＥＤＴＡ以外のキレート形成化合物の場合には、反応は便利には１〜６モル当量の塩基の存在下に実施することができる。好ましくは、不溶性のＭｎＯを添加する前に塩基溶液にキレート形成化合物を溶解する。２０℃より高い温度において反応を完了させるのに通常８〜１０時間の反応時間で十分である。

この方法は、適当な希釈の後ＭＲＩ造影剤として使用するのに適している低浸透性Ｍｎ（ＩＩ）キ１／−ト溶液を直接生成し、ＥＤＴＡ以外の大部分のキレート形成化合物を使用して実施することができる。

得られた溶液は、濾過、滅菌、直ちに無菌容器に小分けすることができる。

Ｍｎ（ｎ）イオンと安定なキ１／−トを形成するキレート形成化合物はいずれも本発明の方法中側用することができるが、酸性プロトンを有するものが好ましい。適当な化金物は、式！Ｒ３は水素原子又は基 −Ｃ）！、−Ｃ−Ｒ。

を表わし、そしてＲ１は水素原子又は基 −ｃＨｔ−ｃ−Ｒａを表わすが、ただし基Ｒ工及びＲ１のうち１つは水素以外であり、Ｒ１はＣ２〜、アルキレン、Ｃ３〜、ｌ、２−シクロアルキレン又はＣ８〜＝ｏ　１，２−アリーレン基を表わし、基Ｒ４の各々は同じであっても異なっていてもよく、水素原子、Ｃ，〜。アルキル基又は基−ＣＨ，ＯＨ又は基−ＣＨ＊−０ −Ｐ（ＯＨ）！を表わすが、ただし１つのＲ６が水素又はアルキルを表わす場合には、その他は基−ＣＨ，０Ｐ（０）（ＯＨ）、を表わし、Ｒ，及びＲ，は同じであっても異なっていてもよく、各々ヒドロキシ、ｃｌ〜２．、場合によってはヒドロキシ置換されている、アルコキシ、アミノ又はＣ０〜１．アルキルアミノ基を表わす）のもの及び医薬として使用可能な塩、ならびに基Ｒ１が基ＣＨ１ｌ−０−ＰＯ（ＯＨ）！を表わす場合には、１価及び多価Ｃｌ−１８アルキル−又はアルキルアミノアルコールとのそのホスフェート基モノ及びジエステルを包含する。

好ましいキレート形成化合物は％　Ｒｓ及びＲ，が各々個々にＣ３〜８アルフキシ、ヒドロキシエトキシ、ジヒドロキシプロポキシ（即ち夫々エチレングリコール又はグリセロールの残基）、アミノ又はＣ８〜。アルキルアミノ基を表わし、特に好ましくはＲ，及びＲ１が各々ヒドロキシ基を表わす場合の式Ｉの化合物及び上記化合物の塩を包含する。

式１の化合物及びそれらの製法は、ＥＰ−Ａ−２９００４７（ＳａｌｕＬａｒ　Ｉｎｃ、）及びＥＰ−Ａ−２９２７６１（Ｓａｌｕｔａｒ　Ｉｎｃ、）に記載されており、これらを全体として参照例として提示する。

ここで使用される用語「アルキル」及び「アルキレン」は、直鎖及び枝分れ鎖不飽和、及び特に飽和炭化水素構造を包含する。用語「ｌ、２−シクロアルキレン」は、ｌ、２−位において夫々の窒素原子に結合しているシス及びトランス共のシクロアルキル基及びアルキル置換シクロアルキレン基、並びに３〜８の炭素原子を有するそのアルキル置換誘導体を包含する。用語「ｌ、２−アリーレン」は、夫々の窒素原子に１．２−位において結合しているフェニル、ピリジル及びナフチル基、並びにそのＣ１７，。アルキキレートの酸性プロトンが全部中心常磁性イオンによって置換されているわけではないので、無機及び（又は）有機塩基又は塩基性アミノ酸の生理的に生体適合性のカチオンとのコンジュゲート塩基の塩にいくつかの残余のプロトンが変換される場合には、キレートの溶解性を増大させることができる。例えば、リチウム、ナトリウム、及び特にカルシウムイオンが適当な無機対イオンである。

適当な有機カチオンは、例えば、エタノールアミン、ジェタノールアミン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基のカチオンを包含する。アミノ酸、例えばリジン、アルギニン及びオルニチンのイオンも、一般に他の塩基又は天然産生の酸のカチオンと同様に、適当な対カチオンである。

例として適当な式ｌのキレート形成化合物には次のものが包含される。

Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，３−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，２−（ｎ−プロピレン）　−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，２−イソプロピレン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，２−（ｎ−ブチレン）　−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，４−（ｎ−ブチレン）　−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，３−（ｎ−ブチレン）　−Ｎ、Ｎ’ −ジ酢酸、Ｎ、Ｎ′−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，２−（３−メチレン）プロピル−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール −５−ホスフェート）−トランス−１，２−シクロペンチレンジアミン−Ｎ、Ｎ ′−シ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−トランス−１，２−シクロへブチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−トランス−１，２−シクロオクチレンジアミンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，２−７二二レンジアミンーＮ　＊　Ｎ　’−シ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−シス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−シ酢１ｍ、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，３−（ｎ−プロピレン）ジアミン−Ｎ、Ｎ’− ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，２−（ｎ−プロピレン）ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ −メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，２−イソプロピレンジアミン −Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）− （Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，２−（ｎ−ブチレン）ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，４−（ｎ−ブチレン）ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，３−（ｎ− ブチレン）ジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５ −ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−１，２− （３−メチル）プロピレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−１酢ａ、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−１，２−シクロペンチレンジアミン−Ｎ、Ｎ ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−１，２−シクロへブチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−トランス−１，２− シクロオクチレンジアミンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミンフ二二しンジアミンーＮ，Ｎ’−シｉ［、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５ −ホスフェート）−（Ｎ−メチルエタノールアミン）モノエステル）−シス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ．Ｎ’−ジｉ［、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１、３−　（ｎ−プロピレン）ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１、２−　（ｎ−プロピレン）ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ，Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１．２−イソプロピレンジアミン−Ｎ− 酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，２−（ｎ− ブチレン）ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，４−（ｎ−ブチレン）ジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，３−（ｎ−ブチレン）ジアミン−Ｎ− 酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−トランス−１，２−シクロヘキシ１／ンジアミンーＮ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール −５−ホスフェート）−トランス−１，２−シクロベンチレンジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−トランス−１，２ −シクロへブチレンジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５ −ホスフェート）−トランス−１，２−シクロオクチレンジアミンーＮ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−１，２−２二二レンジアミンーＮ−酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−シス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ−酢酸、Ｎ−ピリドキサール−Ｎ′ −（ピリドキサール−５−ボスフェート）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸（ＤＰＭＰ）、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）１．３−（ｎ−プロピレン）　−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−１，２−（ｎ−プロピレン）−Ｎ、Ｎ’− ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−１，２−（イソプロピレン）　−Ｎ、Ｎ’ −ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−１，２−（ｎ−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−１，４−（ｎ−ブチレン）−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−１，２−（３−メチレン）プロピル−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−ＮＩＮ’−シｉｆ、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−トランス−１，２−シクロベンチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−シ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−トランス−１，２−シクロへブチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢厳、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミンーＮ、Ｎ’−ジ酢酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−１，２−フェニレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−シス−１，２−シクロヘキシレンジアミン −Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸。

特に好ましい式１のキレート形成化合物は、Ｎ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール− ５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸（以下ＤＰＤＰという）、及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール−５−ホスフェート）−トランス− １，２−シクロへキシルジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸（以下ＤＰＣＰという）及びＮ、Ｎ’−ビス（ピリドキサール）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸を包含する。

他の群の適当なキレート形式化合物は、式■Ｎ（ＣＨｚＸ）ｓ　（ＩＩ　）（式中Ｘは、−ｃｏｏｙ１ｐｏｘＨｙ又バーＣ０ＮＨＯＹ基ｔ−表ワｔ　）　（７）　化金物及び弐ｍ〔式中Ｘは前に定義されたとおりであり、Ｙは、水素原子、金属イオン当量及び（又は）無機又は有機塩基又は塩基性アミノ酸の塩基性生体適合性カチオンを表わし、Ａは、基−ＣＨＲ＋　ｔ−ＣＨＲｔ　３−１−ＣＨｘＣＨ＊（ＺＣＨ＊−ＣＴｏ）ｍ−−ｃＨ，−ｃＨ，−Ｎ−ＣＨｊ−ＣＨ□（ｔ；だしＸは上に定義されたとおりである）を表わし、基Ｒ１１の各々は、水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ１２及びＲＩ３は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１１アルキル、フェニルもしくはベンジル基を表わし、又はＲ１２及びＲ１３は一緒にしてＣ３〜、アルキレン基（例えばトリメチレン又はテトラメチレンなど）を表わし、ｍは１〜３の整数を表わしＺは、酸素もしくは硫黄原子又は基／Ｎ−ＣＨ，Ｘもしくは　、Ｎ−ＣＢ　！　−ＣＨ、−ＯＲｌ　４（ｌ；だしＸは上に定義されたとおりである）を表わし、ＲＩ４は０１〜．アルキル基を表わし、基Ｖの各々は、同じであっても異なっていてもよく、基Ｘ又は基 −ＣＨ２０Ｈもしくは一〇〇ＮＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ただしＸは上に定義されたとおりであり、ｎは１〜１２の整数を表わす）を表わし、又はＲ１、Ｒ１２及びＲ１３が水素原子を表わす場合には、基Ｖの両者を一緒にして基（ただしＸは上に定義されたとおりであり、Ｗは１〜３の整数を表わす）を表わす〕の化合物を包含する。

例として、適当な式■のキレート形式化合物には、ニトロリトリ酢酸を包含し、適当な弐■のキレート形式化金物は、トランス−１，２−シクロヘキシレンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラ酢酸、１．２−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメタンホスホン酸、！、４，７．１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、Ｎ”−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）、Ｎ、Ｎ’−ビス（１−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−ジ酢酸、１３．２３−ジオキソ−１５，１８，２１−）リス（カルボキシメチル）−１２，１５，１８，２１，２４−ペンタアザーペンタトリアコンタンニ酸、３．９−ビス（ｌ−カルボキシエチル）−６−カルボキシメチル　−３，６，９ −トリアズウンデカンニ酸、エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジニトリロテトラ（アセトヒドロキサム酸）、１、ＩＯ−ジアザ−４，７−シチアデカンー１．１．１０．１０−テトラ酢酸、１．２−ジフェニルエチレンジアミンテトラ酢酸、Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’−）り酢酸（ＨＥＤＴＡ）、！、４，８．１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”。

Ｎ＃−テトラ酢酸１、　１．４．７．ｌｏ−テトラアザシクロドデカン−Ｎ、Ｎ’、Ｎ”−トリ酢酸、ジイソプロピルイミノジ酢酸、ジエチレントリニトリロペンタ（メチルホスホン酸）、及びｌ−フェニルエチレンジアミンテトラ酢酸を包含する。

特に好ましい式■の化合物は、ジエチレントリアミンペンタ酢ＩＩ　（ＤＴＰＡ）及びその類縁体を包含する。

式■の化合物及びそれらの製法は、ＵＳ−Ａ−４６４７４４７及びＵＳ−Ａ−４６３９３６５（その全体を参照例として提示する）に記載されている。

更に１群の適当なキレート形成化合物は、弐■ＯＲ，。

（式中Ｙｌは、酸素原子又は基ンＮ−Ｒ□ を表わし、Ｒ３゜は、水素原子又はアルキル、アリールアルキルもしくはアリール基を表わし、Ｒ２１は、水素原子又はアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす）のもの、及びそれらの生理的に耐容性の塩である。式■において、Ｒ３゜又はＲ１１のアルキル部分は、好ましくは１〜５の炭素原子を含有し、特に好ましくはメチル及びエチル部分であり、好ましくは場合によっては置換されているフェニル、例えばハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、カルバモイル又はカルボキシル置換フェニルでアル。好ましい弐■の化合物は、Ｒ８゜が水素であり、モしてＹ、がカルボキシメチルアミノである場合（ＤＯＴＡ）、Ｒ＊。が水素であり、モしてＹｌがアルキルイミノ、好ましくはメチルイミノである場合（ＤＯａＡ）のもの、４．７．１０−　）リスカルボキシメチル−１ −オキソ−４，７゜１０−トリアザシクロドデカン（ＤＯＸＡ）、１．４．７− 　トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、ｌ−メチル−４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４゜７、■０−テトラアザシクロドデカン、及びｌ−ベンジル−４，７，ＩＯ−）リスカルボキシメチル−１゜４．７．１０−テトラアザシクロドデカンを包含する。

弐■のキレート形成化合物及びそれらの製法は、ＥＰ−Ａ−２３２７５１（Ｓｑｕｉｂｂ）に記載され、その全内容を参照例トして提示する。ＤＯＴＡ及びその製法はＵＳ−Ａ−４、６４７、４４７に記載されている。

本発明に従って使用するのに特に好ましいキレート形成化°合物は、ＤＰＤＰ、　ＥＤＴＰ、　ＥＤＴＡ、　ＤＴＰＡ、　ＤＣＴＡ、　ＤＯＸＡ。

ＤＯａＡ及びＤＯＴＡを包含する。

ＭＲＩ造影剤として使用するための常磁性金属キレートの製造について文献中に提案されている他のキレート剤を当然使用してよい。この点で特にＮｙｃｏｍｅｄｌＳｑｕｉｂｂ。

Ｂｒａｃｃｏ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ及びＧｕｅｒｂｅｔの近年の刊行物、例えばＷＯ３９／　００５５７、ＥＰ−Ａ−２９２６８９、ＥＰ−Ａ−２３０８９３、ＥＰ−Ａ−２５５４７１゜ＥＰ−Ａ−２７７０８８及びＥＰ−Ａ−２８７４６５が参照される。これらの文書の全開示を参照例として提示する。

更に一面よりみれば、本発明は、本発明によるＭｎ（ｎ）キレートと共に少なくとも１つの医薬として使用可能な担体又は賦形剤よりなるか、又は本発明の方法により得られたＭＲＩ造影剤を提供する。

本発明の造影剤は、常用の医薬用又は動物薬用製剤助剤、例えば、安定剤、抗酸化剤、浸透性調節剤、緩衝剤、ｐｕ調節剤等を用いて処方することができ、又は外部脱出管を有する体腔部、例えば胃腸管、膀胱又は子宮中に直接非経口又は経腸投与するのに適当な形態であってよい。

即ち、本発明の造影剤は、錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、生薬等としてであってよい。

しかし、生理的に許容される担体媒質、例えば注射用水中溶液、懸濁液又は分散液が一般に好ましい。

従って本発明による造影剤は、完全に当該技術の範囲内の方式で生理的に許容される担体又は賦形剤を使用して投与用に処方することができる。例えば、マンガンキレートを、場合によっては医薬として使用可能な賦形剤を添加して、水性媒質中懸濁又は溶解し、次に得られた溶液又は懸濁液を滅菌することができる。上に挙げたとおり、適当な添加剤は、例えば、生理的に生物適合性の緩衝剤（例えば、トロメタミンハイドロクロライド）、他のキレート剤を少し添加すること（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸）又は、場合によっては、カルシウム又はナトリウム塩（例えば、塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム又は乳酸カルシウム）を包含する。

塩水中製剤される場合には、少量の不溶性のキレート塩を、経口用溶液中通常存在する不活性成分の１つ又はそれ以上及び（又は）表面活性剤及び（又は）フレーバリングのためのアロマティックスと混合することができる。

本発明による診断薬は、便利にはリットルあたり０．００１〜５．０モル、好ましくはリットルあたり０．１〜０．５モルのマンガンキ＋／−１□を含有する。

本発明のキレートは、所望の影を得るのに十分な量で造像のため患者に投与される。一般に患者体重に９あたり造影剤０．００１〜５゜θミリモルの用量が緩和性速度（ｒｅｌａｘｉ−ｖｉｔｙ　ｒａｔｅｓ）の低下を達成するのに有効である。大部分のＭＨＩ適用の場合に好ましい用量は、患者体重々９あたり造影剤０．０５〜０．５ミリモルである。

尚別の一面から見ると本発明は、診断用造像、特にＭＨＩにおいて使用するための造影剤の製造の際のここに定義された実質的にプロトン化された水不溶性の１Ｊｎ（Ｉ［）キレートの使用を提供する。

生体のいくつかの部分のＭＲＩ造像の場合には造影剤として金属キレートを投与するため最も好ましい様態は、非経口、即ち静脈内投与である。非経口投与可能な形態、例えば静脈内用溶液は、無菌かつ生理的に許容されない薬剤を含まずにあるべきであり、又投与の際刺激その他の副作用を最小にするように低い浸透性のものであるべきであり、従って造影剤は好ましくけ等張又はわずかに高張であるべきである。適当な媒体は、非経口用溶液の投与のｔ；めに慣習的に使用されている水性媒体、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、ラクテート添加リンゲル注射液及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒ−ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　１５　版　、Ｅａｓｔｏｎ　：　Ｍａｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、１４０５〜１４１２頁及び１４６１〜１４８７頁（１９７５）及びＴｈｅＮａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　Ｘ　Ｎ　、１４版、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　：　ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　（１９７５）等に記載されているその他の溶液を包含する。これらの溶液は、キ１〆−ｌ・と配合性があり、製品の製造、貯蔵及び徒用を妨害しない、非経口用溶液中通常使用される防腐剤、抗菌剤、緩衝剤及び抗酸化剤、賦形剤その他の添加剤を含有することができる。

勿論、本発明の造影剤は、投与の前に希釈するため濃厚又は乾燥形態であってもよい。

更に２りの一面から見れば本発明は、人又は動物の体の像を発生させる方法を提供し、該方法は、該生体に本発明による造影剤を投与し、例えば、該生体の所望の部分に造影剤が分布されるのに十分な時間を経過させて後、該生体の少なくとも一部の像、例えばＭＲ像を発生させることよりなる。

ＭＲＩ造影剤を適用してＭＲ像を改善する方法、　ＭＲＩ装置及びＭＲＩ操作手順は、Ｖａｌｋら、Ｂａ５ｉｃ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅ５ｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ：　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ。

１０９〜［４頁（１９８５）に記載されている。

本発明は、次に非限定性の実施例によって更に例示される。温度は摂氏の度で示され、別示しないかぎり濃度は重量％として示される。

実施例　１ＭｎＤＰＤＰ析出物２０ｍｆｆの三角フラスコ中アスコルビンＭ　（０，００２ｇ、０．０１ミリモル）を含有する水１０ｍＵ中ｉ：：　ＨａＤＰＤＰ　・２ＨｚＯ（１，００９，１，４８ミリモル）及びＭｎＯ（０，１０４９，１，４６ミリモル）をスラリとした。ヘッドスペースを窒素でパージし、フラスコをゴム膜でシールした。２時間以内に、溶液は黄色となり、Ｍｎ０粒子は観察されなかった。反応物を一夜撹拌した。黄色の生成物を濾過によつて単離し、一定の重量になるまで乾燥した。

定量的収量の生成物が得られた（　ＭｎＤＰＤＰ、分子量６９１９１モル）。

特性は次のと８つである。

熱重量分析（ＴＧＡ）　：　（３０−２７０℃、１０９７分、Ｎ２）。

三水物として計算値ニア、２％、実験値８．２％（２回の実験の平均）。

Ｃ！２ＨｓｏＭｎＮａＯ＋ａＰ２・３Ｈ２０として計算値及び（実験値）：ｃ　、　３５．４４（３５，０８）　；　Ｈ、４，８３（５，０３）　；　Ｎ　、　７゜５２（７，４０）　；Ｍｎ、　７．３７（７，３６）負イオン液体二次イオン質量スペクトル分析（ｎ−ＬＳＩＭＳ）ＣＭ−１）−ピークについて計算値及び（実験値）：ｍ／ｚ６９０（６９０）。

実施例　２ＭｎＥＤＴＰ析出物蒸留水１０＋＋＋１２中にＨａＥＤＴＰ　（１，１６５９，２，５０ミリモル）及びＭｎｏ（０，１７６ｇ、２．５０ミリモル）をスラリとした。この懸濁液を撹拌すると、４時間後向色となった。固体Ｈ１１ＭｎＥＤＴＰ（分子量−４８９，０５９１モル）を濾過によって単離し、水及びメタノールで洗浄して後５０° Ｃにおいて乾燥しｔ；。定量的収量の生成物が得られた。

特性は次のとおりである。

負イオン液体二次イオン質量スペクトル分析（ｎ−ＬＳＩＭＳＸＭ−１）−ビークについて計算値及び（実験値）：ｍ／ｚ４８８（４８８）。

ｐＨ６，５における浸透性（ＬＭに規格化）８３．２６オスモ一ル／ｋｇ。

実施例　３ＭｎＥＤＴＡ析出物蒸留水１０ｍｍ中ｉｍ　ＨａＥＤＴＰ　（０，７３０９，２，５０ミリモル）及びＭｎ０（０，１７６ｇ、２．４９ミリモル）をスラリとした。この懸濁液を撹拌すると、４時間債券に変色した。更に８時間撹拌して後、懸濁液はわずかな桃色を有し、それは４５℃において１０分間加熱すると完全に白色の懸濁液に変わった。

固体Ｈ！ＭｎＥＤＴＡ　（分子量３４７．１７９１モル）を濾過によって単離し、水及びメタノールで洗浄して後５０’Ｏにおいて乾燥した。５０％の収量の生成物が得られた。

特性は次のとおりである。

負イオン液体二次イオン質量スペクトル分析（ｎ　−ＬＳＩＭＳＸＭ−１）−ビークについて計算値及び（実験値）：ｍ／ｚ３４４（３４４）。

ｐＨ６，５における浸透性（ＩＭに規格化）：２．５４オスモ一ル／ｋｇ。

実施例　４ＭｎＤＴＰＡ析出物蒸留水１０ｍｆｆ中ニＨｉＤＴＰＡ　（０−９８３ｇ、２．５０　ミリモル）及びＭｎ０（０，１７７ｇ、２．５０ミリモル）をスラリとした。この懸濁液を撹拌すると、４時間後縁に変色した。更に８時間撹拌して後、懸濁液は白色に変わった。固体ＨａＭｎＤＴＰＡ　（分子量４４６．２８９１モル）を濾過によって単離し、水及びメタノールで洗浄して後５０℃において乾燥した。５０％の収量の生成物が得られた。

特性は次のとおりである。

負イオン液体二次イオン質量スペクトル分析（ｎ−ＬＳＩＭＳ）ＣＭ−１）−ピークについて計算値及び（実験値）：ｍ／ｚ４４５（４４５）。

ｐＨ６，５における浸透性（ＩＭに規格化）：２．９８オスモ一ル／ｋｇ。

実施例　５ＭｎＤＣＴＡ析出物蒸留水１０＋＋＋Ｑ中に）Ｉ、０ＣＴＡ　（０，９１１ｇ、２．５０ミリモル）及びＭｎ０（０，１７６９，２，４８ミリモル）をスラリとした。この懸濁液を撹拌すると、４時間債券に変色した。更に８時間撹拌して後、懸濁液はわずかな桃色を有し、それは４５℃において１０分間加熱すると完全に白色の懸濁液に変わった。

固体Ｈ２ＭｎＤＣＴＡ　（分子量３９９．２６９１モル）を濾過によって単、離し、水及びメタノールで洗浄して後５０℃において乾燥しｔ；。２５％の収量の生成物が得られた。

特性は次のとおりである。

負イオン液体二次イオン質量スペクトル分析（ｎ−ＬＳＩＭＳ）（Ｍ−弓〕−ビークについて計算値及び（実験値）：ｍ／ｚ３９８（３９８）。

実施例　６ＭｎＤＣＴＡの低浸透性溶液１（ｔＯ（５０ｍｍ）中にＨａＤＣＴＡ−Ｈ＊Ｏ（１８，２ｇ、５０．０ミリモル）をスラリとし、撹拌子固体ＮａＯＨ（４，０ｇ、１００ミリモル）を添加した。緑色不溶性のＭｎＯを添加し、このスラリをゆっくり４５℃に３０分間加熱した。得られたＭｎＮａｚＤＣＴＡの透明な溶液を０．２２ミクロンの無菌フィルターを通して隔膜付バイアル中に濾過し、それを直ちにシールした。

緩和性：ＭｎＯ誘導ＭｎＤＣＴＡについてＲ＋（Ｔ＋について緩和速度）　３．６０（ｍＭ秒）−１ＭｎＣＱ２誘導ＭｎＤＣＴＡについてＲ１３，６９（ｍＭ秒）−１急性毒性：ＭｎＯ誘導ＭｎＤＣＴＡについて：　ＬＤｓｏ　（ｉｖ、　５ｗ１ｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウス）５．４ミリモル／ｋｇＭｎＣ４、誘導ＭｎＤＣＴＡについて：　ＬＤｓ、　（ｉｖ、　５ｗ１ｓｓ−’ Ｗｅｂｓｔｅｒマウス）４．９ミリモル／ｋｇ実施例　７ＭｎＤＰＤＰの低浸透性溶液Ｈ２Ｏ（２０＋＋＋Ｑ）中にＨａＤＰＤＰ　”　２ＨｚＯ（９，７６９，１４，４７ミリモル）をス−７りとし、撹拌子固体ＮａＯＨ（１−７４９，４３，４ミリモル、３．０ミリ当量）を添加した。透明な淡黄色溶液を１０分間窒素でパージし、緑色不溶性のＭｎＯを添加し、このスラリをはげしく撹拌した。２時間後、均質な黄橙色の溶液を５０黛１２の容量に希釈して２８９．３＠Ｍの溶液を得た。

このＮａｓＭｎＤＰＤＰ溶液を０．２２ミクロンの無菌フィルターを通して隔膜付バイアル中に濾過し、それを直ちにシールした。

特性は次のとおりである。

浸透性：上に調製した溶液について２８９．３ｍＭにおいて９６０ｍ０５ｍ／＆ｇ”１Ｍにおいて３．３オスモール／に９（理論値は４オスモールである）。ＭｎＣＱ、から調製した溶液について浸透性−１Ｍにおいて７．６オスモール（理論値は８オスモールである）。

急性毒性：ＭｎＯ誘導ＭｎＤＰＤＰについて：　ＬＤ、、　（ｉｖ、　５ｖｉｓｓ−Ｗｅｂｓｔｅｒマウス）３．１ミリモル／に９ＭｎＣ（２２誘導ＭｎＤＰＤＰについて：　ＬＤ６．　（ｉｖ、　５ｗ１ｓｓ− Ｗｅｂｓｔｅｒマウス）２．５ミリモル／ｋｇ実施例　８浸　透　性　値ＭｎＯを用いて調製された１Ｍ溶液の浸透性値をＭｎＣＬを用いて調製しｔ；ものと比較すると次のとおり要約される。

調製原料ＭｎＣ（１，ＭｎＯ化合物　理論値ａ　実験値　理論値　実験値ＭｎＤＰＤＰＨｘＮ＆３−ｘ　６− ８　７．６　２−４　３．３ＭｎＤＣＴＡＨｘＮａ＊　−ｘ　６−７　２−３　２−６ＭｎＥＤＴＡＨｘＮａ＊−ｘ　６−７　２−３　２．５ＭｎＤＴＰＡＨｘＮａａ−ｘ　７−８　３−７　３−０国際調査報告、ｌ１１．％、、、、Ａ、−，，，，、ＰＣＴ／ＥＰ８９１０１１２２　−２− 国際調査報告ＥＰ　８９０１１２２Ｓ＾　３１２６１１

Claims

【特許請求の範囲】１．水性媒質中ＭｎＯを実質的にプロトン化された実質的に水不溶性のキレート形成化合物と反応させ、場合によっては次に析出したＭｎ（ＩＩ）キレートを水性塩基に溶解することを特徴とするＭｎ（ＩＩ）キレートの製法。２．該キレート形成化合物が酸性プロトンを有している請求項１記載の方法。３．反応を２０〜５０℃の温度において実施し、ＮｎＯを少なくとも１モル当量のキレート形成化合物と反応させる請求項１又は請求項２記載の方法。４．反応を５以下のｐＨにおいて実施する請求項１〜３のいずれか１記載の方法。５．析出したＭｎ（ＩＩ）キレートを分離し、該析出物を生理的に耐容性の塩基水溶液に溶解する請求項１〜４のいずれか１記載の方法。６．生理的に許容される塩基性水性媒質中ＭｎＯをＥＤＴＡ以外のキレート形成化合物と反応させることを特徴とするＭｎ（ＩＩ）キレートの水溶液の製法。７．該塩基性媒質がモル当量又は過剰の生理的に許容される塩基を含有する請求項６記載の方法。８．該反応を１〜６モル当量の該塩基の存在下に実施する請求項７記載の方法。９．水溶液状態の該塩基がリチウム、ナトリウム、カリウム及びカルシウムならびにエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ −ジ１０．メチルグルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン及びオルニチンのカチオンから選択されるカチオンを生じる請求項６〜８のいずれか１記載の方法。該キレート形成化合物が式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、そしてＲ２は水素原子又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすが、ただし基Ｒ１及びＲ２のうち１つは水素以外であり、Ｒ３はＣ１〜４アルキレン、Ｃ３〜４１，２−シクロアルキレン又はＣ６〜１０１，２−アリーレン基を表わし、基Ｒ４の各々は同じであっても異なっていてもよく、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基又は基−ＣＨ２ＯＨ又は基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすが、ただし１つのＲ４が水素又はアルキルを表わす場合には、その他は基−ＣＨＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を表わし、Ｒ５及びＲ６は同じであっても異なっていてもよく、各各ヒドロキシ、Ｃ１〜１０、場合によってはヒドロキシ置換されている、アルコキシ、アミノ又はＣ１〜１０アルキルアミノ基を表わす）をもつキレート形成化合物及び医薬として使用可能な塩、ならびに基Ｒ４が基ＣＨ２ −Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）２を表わす場合には、１価及び多価Ｃ１〜１０アルキル−又はアルキルアミノアルコールとのそのホスフェート基モノ及びジエステルである請求項１〜９のいずれか１記載の方法。１１．該キレート形成化合物が式ＩＩＮ（ＣＨ２Ｘ）３（ＩＩ）（式中Ｘは、−ＣＯＯＹ、ＰＯ３ＨＹ又は−ＣＯＮＨＯＹ基表わす）のキレート形成化合物又はその生理的に耐容性の塩である請求項１〜９のいずれか１記載の方法。１２．該キレート形成化合物が式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中Ｘは前に定義されたとおりであり、Ｙは、水素原子、金属イオン当量及び（又は）無機又は有機塩基又は塩基性アミノ酸の塩基性生体適合性カチオンを表わし、Ａは、基−ＣＨＲ１２−ＣＨＲ１３−、−ＣＨ２ＣＨ２（ＺＣＨ２−ＣＨ２　）ｍ、Ｎ（ＣＨ２Ｘ）２ −ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ２、又はＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２Ｘ）２ −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２（ただしＸは上に定義されたとおりである）を表わし、基Ｒ１１の各々は、水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ１２及びＲ１３は、同じであっても異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１〜８アルキル、フェニルもしくはベンジル基を表わし、又はＲ１２及びＲ１３は一緒にしてＣ１〜５アルキレン基を表わし、ｍは１〜３の整数を表わし、Ｚは、酸素もしくけ硫黄原子又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＸは上に定義されたとおりである）を表わし、Ｒ１４はＣ１〜８アルキル基を表わし、基Ｖの各々は、同じであっても異なっていてもよく、基Ｘ又は基 −ＣＨ２ＯＨもしく１は−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＸ（ただしＸは上に定義されたとおりであり、ｎけ１〜１２の整数を表わす）を表わし、又はＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３が水素原子を表わす場合には、基Ｖの両者を、一緒にして基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただしＸは上に定義されたとおりであり、ｗは１〜３の整数を表わす）を表わす〕のキレート形成化合物又はその生理的に耐容性の塩である請求項１〜９のいずれか１記載の方法。１３．該キレート形成化合物が式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中Ｙ１は、酸素原子又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、Ｒ２０は、水素原子又はアルキル、アリールアルキルもしくはアリール基を表わし、Ｒ２１は、水素原子又はアルキル、ヒドロキシアルキルもしくはカルボキシアルキル基を表わす）のキレート形成化合物、又はその生理的に耐容性の塩である請求項１〜９のいずれか１記載の方法。１４．該キレート形成化合物がＤＰＤＰ、ＤＴＰＡ、ＤＣＴＡ、ＥＤＴＰ、ＤＯＸＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯＴＡ及びＥＤＴＡから選択されるキレート形成化合物である請求項１〜９のいずれか１記載の方法。１５．実質的にプロトン化された水不溶性のＭｎ（ＩＩ）キレート。１６．請求項１０〜１３のいずれか１に定義されたキレート形成化合物とのＮｎ（ＩＩ）のキレートである請求項１５記載のキレート。１７．ＤＰＤＰ、ＤＴＰＡ、ＤＣＴＡ、ＥＤＴＰ、ＤＯＸＡ、ＤＯ３Ａ、ＤＯＴＡ及びＥＤＴＡから選択されるキレート形成化合物とのＮｎ（ＩＩ）のキレートである請求項１５記載のキレート。１８．請求項１５〜１７のいずれか１に定義されるか又は請求項１〜１４のいずれか１記載の方法によって製造されるＭｎ（ＩＩ）キレートと共に少なくとも１つの生理的に耐容性の担体又は賦形剤よりなる磁気共鳴像造影剤。１９．診断用造像において使用される造影剤の製造のための請次項１５〜１７のいずれか１記載の実質的にプロトン化された水不溶性Ｎｎ（ＩＩ）キレートの使用。２０．人又は動物の生体に請求項１８記載の造影剤を投与し、そして該生体の少なくとも一部のＭＲ像を発生させる該生体の像の発生法。