JPH05504343A - Ｍｒ―診断用の遷移金属錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ＭＤ−診断用の新規造影剤に関する。

公知の技術背景 ＭＲ−診断時にコントラスト強化のために常磁性金属錯化合物を使用することは 、公知である。錯形成剤ジエチレントリアミンペンタ酢酸とのがトリニウム（■ ）錯体［Ｇｄ　（ＤＴＰＡ）］の溶液は、ＭＲ−造影剤として、既に実際に効を 奏している。遊離の形で高い毒性のがトリニウムの使用を避けるために、かつ特 定臓器の描出のための特異性を達成するために、池の常磁性金属イオンの種々の 錯体が提案されている。特に、欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２３５３６１号明細書で は、公知のトリヒドロキサム酸の鉄（Ｉ［＋）錯体デス７．１．オーｔ−＋　Ｅ 　：／　（Ｄｅｓｆｅｒａｌ■）や、４□−造Ｆ　ＩＩ　＆　ｒ、殊に泌尿器官 路の描出のために使用することが提案されている。

臨床試験の際に、この錯体は、コントラスト強化作用に関して非常に良好である と立証されている。しかしながら、この錯体の欠点としては、不所望の血圧低下 及び心縛数低下作用が挙げられる（　Ｗ、　Ｌ、　Ｎ１ｅｄｒａｃｈ等のｒｎｖ ｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、２３．６８７−６９１（１９８８ ））　。

Ｇ、　Ｊ、：）ントニオルヘス（Ｋｏｎｔｏｇｈｉｏｒｇｈｅｓ）のＩｎｏ−ｒ ｇ、Ｃｈｉｓ、＾ｃｔａ１３５、１４５〜１５０　（１９８７）及びＣ，ヘルン ユコ（Ｈｅｒｓｈｋｏ）のＢｒ１ｔ、　Ｍ　ｅ　ｄ、　Ｊ　。

２９６．１０８１　（１９８８）からは、鉄（Ｉｌｌ）イオンと安定な錯体を形 成するために好適であり、従って、人体から過剰の鉄を除去するために経口適用 することのできる特定のヒドロキシピリドンが公知である。

欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０３０３５５５号からは、予防及び治療のための、エタ ノールアミン燐酸と鉄（■）及びマンガン（ＩＩ）との錯体が公知である。欧州 特許（ＥＰ−Ａ）第０１７３１６３号明細書中では、ＭＲ−診断のための、ホス ホニルオルガノホスフィネートとの金属錯体の使用が提案されている。欧州特許 （ＥＰ−Ａ）第０２９００４７号明細書中には、ＭＲ−造影剤としてのジピリド キシル燐酸の金属錯体が記載されている。

欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０２８４５４９号明細書中では、ＭＲ−診断試験時の緩 和性を高めるための磁性液体の使用が提案されている。磁性液体中に含有される 超常磁性粒子の強力な緩和作用により、信号消失（Ｓｉｇｎａｌａｕｓｌｏｅｓ ｃｈｕｎｇ）によって、いわゆるネカチブなコントラストも達成されつる。

欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０１９０６７６号明細書から、金属カチオン殊に鉄（Ｉ ｌｌ）の錯体化のために好適である全一ラス−１，３，５−１−リアミノ−２， ４゜６−シクロヘキサンドリオールー誘導体が公知である本発明の課題は、高い 錯体安定性、生理学的ｐＨ値における良好な水溶性、強力な緩和性及び顕著な臓 器特異性により、低い副作用及び迅速な排泄と結びついて優れている、ＭＲ＝診 断用の新規造影剤を提供する本発明の目的は、一般式１・ ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同−又は異なるもので、水素 、メチル及びＸ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｒ７ｍ’あり、ココテ、ＸはＣＨ２及びＣ（０ ）　テあり、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ７は水素、Ｃ０ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ） ２である］の化合物と常磁性遷移金属カチオンとの錯体又はその強塩基のカチオ ンとの塩をＭＲ−診断用薬剤の製造のために使用することである。

式中のＲ１、Ｒ３及びＲ５が水素であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６がＸ−（ＣＨ２） ｎ−Ｒ７であり、ＸがＣＨ２及びＣ（０）であり、ｎが１〜４の整数であり、Ｒ ７が水素、Ｃ０ＯＨ及びＰＯ（ＯＨ）２である、前記式■の錯体の使用が有利で ある。

特に、式中のＲ１、Ｒ３及びＲ５が水素であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６がＣ（０） ＣＨ３、Ｃ（０）Ｃ４Ｒ９、ＣＨ２Ｃ００ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ，ＣＨ２Ｆ 　（０）　（ＯＨ）２　、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ　（０）（ＯＨ）２及びＣ（０）ＣＨ ２ＣＨ２ＣＯＯＨである、前記式Ｉの錯体の使用が有利である。

遷移金属カチオンとしては、原子番号２１〜２９．４２及び４４の遷移金属のカ チオン又は、原子番号５７〜７０のランタニド元素のカチオン（ここでランタニ ド元素のうち、ガドリニウムが有利）がこれに該当する。

鉄（ｍ）及びマンガンｌ）との錯体の使用が特に有利である。

鉄（ｍ）との錯体の使用は、マンガン（ＩＩ）−錯体の使用に比べて有利である 。

ＭＲ−診断剤の製造のための鉄（ＩＩＩ）−全一シス−１，３，５−ｈリス−（ ２′−アミノプロピオナト）−２，４，６−シクロヘキサンドリオール（Ｃ１５ Ｈ２４Ｎ　３０ｇＦ　ｅ　ｘ−ｎ　Ｒ２０）及び鉄（ＩＩＩ）−ビス＝［全一シ ス−１，３，５−トリス−（アセチルアミノ）−２゜４．６−’／クロヘキサン トリオール］（Ｃ２４Ｈ３９Ｎ　６Ｈ１２Ｆ　ｅ　ｘ　−ｎ　Ｒ２０）の使用は 、殊に有利である。

これら双方の錯体の緩和性は、０．４７Ｔの磁気強度及び３７℃の試料温度で、 逆回（Ｍ法（Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ　−Ｒｏｃｏｖｅｒｙ　−Ｍｅｔｈｏｄ）　（ 縦緩和）もしくはカールーパーセルータイブーム−ギル−法（Ｃａｒｒ　−Ｐｕ ｒｃｅＬｌ　−１１ｅｉｂｏｏｗ　−Ｇｉｌｌ−Ｍｅｔｈｏｄ）　（横緩和）に より測定し、かつ線状回帰により測定した。最初に記載の有利な錯体は、縦緩和 Ｔ　Ｒ＋２．０５８　［５ｅｃ−１ｚモル−１］及び横緩和ＴＲ２１，９４５［ ５ｅｃ−Ｉ　Ｗモル″１］を示す。２　ｔ　目ｉｍ　記ｆｉ　ノ錯体は、４．１ １３　（ＴＲ＋　）及び４．３４０　（ＴＲ２）の値を示す。

本発明により使用される錯体の塩としては、ナトリウム−及びＮ−メチルグルカ ミン塩が有利である。

これら錯体は、ＭＲ−診断時に、非常に良好なコン）・ラスト増大を生ぜしめる 。これらは、Ｔ１及びＴ２に関して強い緩和性を示し、従って、マグネタイト粒 子と同様に信号消失のためにも使用することができるＭＲ−診断用の造影剤は、 一般式■の錯体１種以上及び所望の場合には慣用の添加物を含有する。

一般式■の化合物は、欧州特許第０１９０６７６号明細書から公知であり、そこ に直接記載の、又は引用文献に記載の方法で製造することができる。

錯体の製造は、公知方法で、常磁性遷移金属イオンの塩を、水及び／又はアルコ ール例えばメタノール、エタノール又は類似物中に溶かし、相応する量のリガン ドと共に、場合によっては５０〜１２０℃に加熱しながら、反応が完結するまで 撹拌することにより行なう。生じる錯体が使用溶剤中に不溶である場合には、こ れは晶出し、濾過分離することができる。錯体が使用溶剤中に可溶である場合に は、これは溶液を蒸発乾個させて単離することができる。得られる錯体化合物を 引続き水中に溶かすか又は懸濁させ、中和点に達するまで、所望の無機又は有機 塩基を加える。不溶分の濾過の後に、溶液を蒸発濃縮させると、残分として、所 望の錯体塩が得られる。この錯体の塩は、例えば強塩基との反応により得られる 。

新規造影剤の製造は、公知方法で、錯体及び／又は塩を水又は生理学的塩水中に 溶かし、所望の場合には、ガレヌス製剤で慣用の添加物例えば生理学的に認容性 のＩＩ衝液（例えば燐酸二水素ナトリウム溶液）、アルブミン及び類似物を添加 し、溶液を滅菌することにより行なう。

この溶液は、そのものとしてアンプル中に充填することができるか又は、凍結乾 燥させて、可溶性粉末にすることができる。水溶液を、充分な局所的臓器認容性 を有するｐＨ−値に、例えば７〜９のｐＨ−値に調節する。この水溶液は、経口 的又は非経口的に、殊に静注により適用される。人でのＭＲ−診断のために常磁 性錯体を３０〜２００．モル／ｌの１度で含有する水溶液を使用する。１回の使 用で、体重１＆ｇ当りこの錯体約１〜１００μモルを適用する。成人には、静注 使用のために１〜５０１モルの用量を適用するのが有効である。

要　約　書 一般式Ｉ ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同−又は異なるもので、水素 、メチル及びＸ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７であり、ここで、ＸはＣＨ２及びＣ（０） であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ７は水素、Ｃ０ＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）２で ある］の化合物と常磁性遷移金属カチオンとの錯体又はその強塩基のカチオンと の塩は、磁気共鳴−診断用物質の製造のために使用することができる。

国際調査報告 国際調査報告　ＰＣ？／ＥＰ　９１１０００２Ｇ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ 及びＲ６は、同一又は異なるもので、水素、メチル及びＸ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７ であり、ここで、ＸはＣＨ２及びＣ（Ｏ）であり、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ ７は水素、ＣＯＯＨ又はＰＯ（ＯＨ）２である］の化合物と常磁性遷移金属カチ オンとの錯体又はその強塩基のカチオンとの塩を、ＭＲ−診断用薬剤の製造のた めの使用。
2. ２．一般式Ｉ中の、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が水素であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６がＸ −（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７であり、ＸがＣＨ２及びＣ（Ｏ）であり、ｎが１〜４の整 数であり、Ｒ７が水素、ＣＯＯＨ及びＰＯ（ＯＨ）２である、請求の範囲第１項 に記載の使用。
3. ３．一般式Ｉ中の、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５が水素であり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６がＣ （Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ４Ｈ９、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ Ｈ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及びＣ（Ｏ）ＣＨ２ ＣＨ２ＣＯＯＨである、請求の範囲第１項に記載の使用。
4. ４．常磁性遷移金属は鉄（ＩＩＩ）及びマンガン（ＩＩ）である、請求の範囲第 １項から第３項のいずれか１項に記載の使用。
5. ５．ＭＲ−診断剤の製造のための鉄（ＩＩＩ）−全−シス−１，３，５−トリス −（２，−アミノプロピオナト）−２，４，６−シクロヘキサントリオールの使 用。
6. ６．ＭＲ−診断剤の製造のための、鉄（ＩＩＩ）−ビス−［全−シス−１，３， ５−トリス−（アセチルアミノ）−２，４，６−シクロヘキサントリオールの使 用。
7. ７．一般式Ｉ中の置換基Ｒ１〜Ｒ９は、請求の範囲１に記載のものを表わす、請 求の範囲１項に記載の一般式Ｉの化合物と常磁性遷移金属イオンとの錯体及び強 塩基とのその塩の水溶液のＭＲ−診断剤としての使用。