JPH03501867A - デキストラン骨格を有するヨウ素化ポリマー、その製法及び造影剤としての用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 デキストラン骨格を有するヨウ素化ポリマー、その製法及び造影剤としての用途 この発明はＸ線写真において造影剤、特に注射用造影剤として用いられるヨウ素 化ポリマーに関する。

注射用造影剤として用いられる化合物は、Ｘ線を吸収するのみでなくいろいろな 特性特に −生理的なｐ）Ｉにおけるかなりの水溶性−低い毒性 一適当な浸透性 一生物体において、又滅菌に対して化学的安定性を所有しなければならない。

今まではＸ線写真の画像から正確な診断を始めるために患者に相当量の造影剤を 注射する必要があった。さらに研究はより適当な浸透性と低い毒性を有する誘導 体に向けられてきた。こうして製品の２つの新しいカテゴリーが現れた。即ち低 い浸透性のイオン性製品と非イオン性製品である。

さらに最近、血管外の場所で造影剤の拡散を減速させようとするもう１つの研究 法が開発されてきた。

この目的のためにさまざまのヨウ素化ポリマーが提案されてきた。たとえばＵＳ −Ａ　−３８５２３４１には３．５−ジアシルアミノ−２，４，６−トリヨウ素 安息香酸とジエボキシドのような二官能基化合物との共重合によって得られたヨ ウ素化ポリマーが述べられている。これらのポリマーは水溶性である。ＰＲ−Ａ −２２０００１８には架橋し、水にネオ容のポリマーについて述べられている。

ＵＳ−Ａ−４４０６８７８にはテトラヨウ素無水フタル酸がポリビニルアルコー ルと反応、架橋して得られたヨウ素化ポリマーについて述べられている。

出願人はすでにトリヨウ素ベンゼン残基をグラフト・グループとして示すデキス トランによって構成されている骨格を含むヨウ素化ポリマーを開発した。

これらのポリマーは特にデキストランのヒドロキシ・グループをカルボキシメチ ルオキシ型のグラフト・グループに転化し、トリヨウ素ベンゼン残基を含むアミ ンと、得られたカルボキシメチルオキシ型のグラフト・グループとの反応により 得られる。

出願人はアミンがカルボキシメチルオキシ型のグラフト・グループに完全にはグ ラフトせず、カルボキシメチルオキシ型のグラフト・グループの２０〜７０％は 反応していないことに気づいた。

出願人は現在、脂肪族アミンをカルボキシメチルオキシ型のグラフト・グループ 又はトリヨウ素ベンゼン残基を有するアミンと反応した後、残存する同属のグラ フト・グループと反応させることによって、よりすぐれた耐性を示すヨウ素化ポ リマーが得られることを発見した。

従ってこの発明の目的は、次の一般式のグラフト・グループを有するデキストラ ンによって構成されている骨格を含むヨウ素化ポリマーである。

ａ）次の式のヨウ素化グループで ここで、ｍは１〜５の整数、Ｒ，はＣ０ＯＨグループから選ばれたグループで、 そのＣ０ＯＨグループは薬剤としてふされしい塩基及び次の式のグループによっ て塩になり得る。

Ｒ２は次の弐のグループの中から選ばれたグループでこの式ではＲ８とＲ３はＣ ３〜Ｃ，アルキル、Ｃ３〜Ｃ，ヒドロキシアルキルｓ　Ｃ１〜Ｃｂポリヒドロキ シアルキル、（Ｃ，〜Ｃ，）アルコキシ（Ｃ，〜Ｃ，）アルキル及び（Ｃ＋〜Ｃ ４）アルコキシ（Ｃ，〜ｃ、）ヒドロキシアルキルグループの中から選ばれ、Ｒ ４とＲ６は水素原子及び０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ。

〜Ｃ，ヒドロキシアルキル、ＣＩ　〜Ｃ，ポリヒドロキシアルキル、（Ｃ＋〜Ｃ １）アルコキシ（Ｃ＋〜Ｃ，＞アルキル及び（Ｃ＋〜Ｃ６〕アルコキシ（Ｃ＋〜 Ｃ６）ヒドロキシアルキルグループの中から選ばれ、Ｒ１はさらに次の式のグル ープで ｍ′は１〜５の整数でＲ１とＲ２は上述の意味を有する。

ｂ）次式の非ヨウ素化グループでは −Ｎ）ｌ−Ｒ’ Ｒ′はＣＩ　Ｃａ　７／Ｌ／キル、ｔ、＋　−Ｃ，ヒドロキシアルキル及び（Ｃ Ｉ　Ｃ４）ポリヒドロキシアルキルグループの中から選ばれたグループである。

そして、ｃ）２０％未満のヒドロキシグループである。

トリヨウ素ベンゼングループの担体として用いられるデキストランはロイコノス トック・メンセンチロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ　ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉ ｄｅｓ）の作用により普通はショ糖から得られるポリマーである。

デキストランはα−Ｄ−グルコース単位によって構成されているポリマーである 。鎖のグリコジル単位は次の構成に従い本質的に１位から６位への結合により連 結さ市販のデキストランは分子量の点からより均一なポリマーを得るために普通 は部分加水分解を行なった後、分別するという方法をとっている。

この発明で使用されるデキストランは十分に水溶性のヨウ素ポリマーを提供する ため特に３，０００〜１５０．０００　（７）分子量、好ましくは１０．０００ 〜１００，０００の分子量のものがよい。

この発明によるポリマーは次の方法で得られる。

ａ）グラフト剤は、デキストランのヒドロキシグループが次の弐のグラフト・グ ループに転化するようにデキストランと反応させられる。

ここでＸとｎは上述の意味を有し、Ｚは活性化グループを示す。

ｂ）こうして得られたグラフト・グループの存在しているデキストランは次の式 のアミンと反応していく。

ここでｎ、Ｒ＋及びＲ２は上述の意味を有し、Ｃ）こうして得られたヨウ素化ポ リマーには次の式のアミンが反応していく。

）１２Ｎ−Ｒ’　（■） Ｒ′は上述の意味を有する。

モノクロロ酢酸による方法は特にグラフト・グループの結合のために用いられる 。

この方法は次の反応構成に従いアルカリ溶媒中でモノデキストランは反応して次 の構成によりグラフトされた一ＱＣ）ｌｚ−ＣＯ−Ｎ）ＩＲグループを有するデ キストランに導いていく。

を有するアミンや第■式のような脂肪族アミンは連続してアミンとして用いられ る。

実際にはアミンとの反応にはカップリング剤を必要とする。この目的のためには 、カルボジイミドやＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ キノリン（ＥＥＤＱ）のようなペプチドの合成に従来用いられるカップリング剤 が使用される。（ＣＨ３）　５ｓｉＮＨ５ｉ　（ＣＬ）　ｓの式で示されるヘキ サメチルジシラザンもカップリング剤として用いられる。

無水コハク酸による方法もグラフト・グループの結合に用いられる。

この方法は次の反応構成により無水コハク酸を極性溶媒中でアシル化触媒として ４−ジメチルアミノピリジンを用いデキストランと反応させることにより成って いる。

活性化されたポリマーＢは次いで次の反応構成に従いアミンＲＮｈと反応する。

第Ｖ式のヨウ素化されたアミンは特にＰＲ−Ａ−２２７２６４０に述べられてい る。そのアミンの例として次の式のアミンが述べられている。

次の実施例１から９までにはヨウ素化ポリマーの製法の最初の２段階が具体的に 説明されている。実施例１０には最後の段階が説明されている。

これらの実施例ではヨウ素のレベルは元素分析、銀滴定及び紫外線分光法で測定 した。

さらに製品のほとんどはいろいろな溶媒（水／水−アセトン／Ｄ？１ＳＯ）中で 酸アルカリ滴定により確認した。

分子量はすべて高圧下、排除クロマトグラフィにより測定し、さらに出発物質の デキストランと比較してゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によるクロマト グラフィで示した。こうして測定した分子量は以下すべてＭ　Ｇｐ　ｃと表示し た。

裏施■土 ２０ｇ（７）デキストラン（Ｄｅｘｔｒａｎ　Ｔ２Ｏ）　（ファルマシア・ファ イン・ケミカルス（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）製、 重量平均分子量Ｍ、１””４０，０００．　Ｍｃｒｃ　＝２７，０００）を１６ ５ｍＡの６Ｍ水酸化ナトリウムの水溶液に０°Ｃで溶解させる。その溶液をこの 温度で２０分間かきまぜる。

４１ｇのモノクロロ酢酸を反応液に加える。次いで温度を６０°Ｃに上げ、溶液 を２０分間この温度でかきまぜながら保持する。次いで混合物を冷却し、濃塩酸 を加えてｐ）１７．　ＯＯまで中和する。製品を１ｒのメタノールで沈降させ、 濾別、洗浄し５０″Ｃで真空乾燥する。

２４ｇのカルボキシメチルデキストランのナトリウム塩が５０％の置換率（酸ア ルカリ滴定で測定）で得られる。

同じ操作の２回目をくり返し２６ｇのカルボキシメチルデキストランのナトリウ ム塩を８０％の置換率で得た。

得られたポリマーの分子量は立体排除クロマトグラフィで測定した所、４７．０ ００である。

３、５０　ｙａｅｑ／　ｇの−ＣＯＯＮａ官能基（８０％置換）を存する２ｇの カルボキシメチルデキストランを１０＋ｎｊ２の水に溶かし、濃塩酸を加え溶液 のｐＨを２．５０にする。さらに２．６８のＮ−エトキシカルボニル−２−エト キシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）を２１　ｍ！のエタノールに溶か し均一にかきまぜながら少しずつ反応液に加える。

３０分後、３．５ｍｊ！の２Ｍ水酸化ナトリウムに溶かした次式のような４．６ ｇのヨウ素化アミン（２，４，６−）リョウ素−３−Ｎ−ヒドロキシエチルカル バモイル−５−アミノ−アセトアミド安息香酸）を反応液に加え、ｐｎを８．５ ０に固定する。

反応は室温で４時間かきまぜながら放置する。次いで反応液は、２００Ｉ１１２ のメタノールで沈降させる前にエタノールを除去するため真空で蒸発させる。製 品は５゜°Ｃで真空乾燥する。

ポリマー中のヨウ素のレベルは６．２％と評価された。

第２回目の固定は同量の試薬で行ない、ヨウ素のレベルは１６％という結果を得 た。

第３回目の固定は出発物質のカルボキシメチルデキストランに対応して１当量の ＥＥＤＱ及び０．　ｇ当量のアミンで行ないヨウ素のレベルを２４％までになる ようにする。

ポリマーは真空乾燥した後、水に再溶解させ、限外濾過し凍結乾燥する。

１．５ｇのヨウ素化カルボキシメチルデキストランはナトリウム塩の形で得られ 、分子量は４８．０００　（ＧＰＣで測定）である、得られたポリマーは次の式 のグラフト・グループを示している。

１１五ｌ 酸の形で３．５０　ｍｅｑ／　ｇの−ＣＯＯＨ官能基を有する１、５ｇのカルボ キシメチルデキストラン（実施例１で製造）をＤＭＡＣ（２０ｎｕ　）　／水（ １０＋ｅＡ）の混合物に溶かし、１０＋ｅｊ！のＤＭＡＣに溶かした３、４ｇの ジシクロヘキシカルボジイミドを先の溶液に加える。

混合物が均一になった時、３．６ｇの第■式のヨウ素化アミンと１０ｍｊ２の水 に溶かした０、５５ｍｆｆ１のトリエチルアミンを少しずしくわえた。溶液は室 温で２４時間かきまぜながら放置し、次いで沈降したアミンとジシクロヘキシル 尿素を除去するため濾過する。

濾液は真空で蒸発乾固し水で抽出、限外濾過し、凍結乾燥する。（トリエチルア ミン塩は水酸化ナトリウムにより？ｌ！摸される。） ８％のヨウ素を含み、分子量が４８．０００　（ＧＰＣで測定）のポリマーが１ ．２ｇ得られる。

遺」１例」− ５閣！の水に溶かした３、　５０　ａｅｑ／　ｇ　（７）−ＣＯＯＮａ官能５ヲ 有する２ｇのカルボキシメチルデキストラン（実施例１テ製造）と２０ｍ１のＩ Ｎ水酸化ナトリウムに溶かした１、５ｇの第１式のヨウ素化アミンを混合する。

溶媒のｐＨは塩酸を加えて３．００にする。

１０分後、１．６ｇの１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ ジイミド塩化物を加える。ｐＨは反応の最初の１時間は４．５から５．０の間に 一定に保つ。

溶液は室温に２４時間、かきまぜながら放置し、次いで濾過する。濾液は限外濾 過し、凍結乾燥する。

１５％のヨウ素を含み、５４，０００の分子量（ＧＰＣで測定）を存する１、９ ｇのポリマーが得られる。

ＩＬ例」工 操作方法は実施例３と同一であるが、用いたアミンは次のようなものである。

（反応には２．９ｇ用いる。） ２４、６　ｇ％のヨウ素を含み、６２．０００の分子量（ＧＰＣで測定）を有す る２、３ｇのヨウ素化ポリマーが得られる。

裏胤旦ｉ カルボキシメチルデキストランは実施例１と同じく製造するが出発物質のポリマ ーとしてはデキストランＴ１８（ファルマシア・ファイン・ケミカルス［Ｐｈａ ｒ＋ｎａｃｉａＣｈｅｍｉｃａｌｓ　）　、　Ｍｗ　＝１８＋０００　、Ｍｃｒ ｅ　＝１４，０００）を使用する。

カルボキシメチルデキストランは７０％の置換率で得られ、分子量は２９．００ ０　（ＧＰＣで測定）である。

３、２０　ｍｅｑ／　ｇの−ＣＯＯＮａ官能基を有する２ｇのカルボキシメチル デキストランを１０鞘！■水に溶かし、濃塩酸を加え溶液のＰＨを２．５０にす る。さらに２．４ｇのＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド ロキノリンを２０　ｍ！のエタノールに溶かし均一にがきまぜながら少しずつ反 応液に加える。

３０分後、４．５ｉｊｌ：の２Ｍ水酸化ナトリウムに溶がした５、９ｇの第１式 のヨウ素化アミンを反応液に加え、ｐＨを８．５０に固定する。そのあとの操作 方法は実施例１と同じである。

ポリマー中のヨウ素のレベルは６．２％と評価された。

第２回目の固定（カルボキシメチルデキストランに対応して１．４当量のＥＥＤ Ｑ及び１．１当量のアミ°ン）はヨウ素のレベルを１６％までになるようにし、 第３回目の固定（ＣＭＤに対応して１．３当量のＥＥＤＱ及び１．０当量のアミ ン）ではポリマー中のヨウ素のレベルを２４％に導いていく。

真空で乾燥した後、ポリマーは水に再溶解させ、限外濾過し凍結乾燥する。

２、９　ｇのヨウ素化カルボキシメチルデキストランはナトリウム塩の形で得ら れ、分子量は３２，０００（ＧＰＣで測定）である。

１１五立 カルボキシメチルデキストランは実施例１と同じく製造するがデキストランＴ１ ０（ファルマシア・ファイン・ケミカルス（Ｐｂａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌｓ）　、　Ｍｗ　＝１０．０００、Ｍ　ＧＰＣ＝　７．４００） を使用する。

カルボキシメチルデキストランは７５％の置換率（３，５ｍｅｑ／’ｇ　）で得 られ、分子量は１５．０００　（ＧＰＣで測定）である。出発物質のデキストラ ンは７，４００である。

３、３５　ｔａｅｑ／　ｇの−ＣＯＯＮａ官能基を有する２ｇのカルボキシメチ ルデキストランを１０ｍｊ２の水に溶かし、濃塩酸を加え溶液のｐ）Ｉを２．５ ０にする。さらに２．５ｇのＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２− ジヒドロキノリンを２０ａ＋１２のエタノールに溶かし、均一にがきまぜながら 少しずつ反応液に加える。

３０分後、３．５ｍｆの２Ｍ水酸化ナトリウムに溶かした４、６ｇの第■弐のヨ ウ素化アミンを反応液に加え、ｐＨを８．５０に固定する。

そのあとの操作方法は実施例１と同じである。

ポリマー中のヨウ素のレベルは１３％と評価された。

第２回目の固定（カルボキシメチルデキストランに対応して１．４当量のＥＥＤ Ｑ及び０．　ｇ当量のアミン）はヨウ素のレベルを２２％までになるようにし、 第３回目の固定（カルボキシメチルデキストランに対応して１．０当量のＥＥＤ Ｑ及び１．０当量のアミン）ではポリマー中のヨウ素のレベルを２６％に導いて いく。

真空で乾燥した後、ポリマーを水に再溶解させ、限界濾過し凍結乾燥する。

１．８ｇのヨウ素化カルボキシメチルデキストランはす皇二旦１ 酸の形で３．５０　ｎｅｑ／　ｇの−ＣＯＯＨ官能基を有する０、２５ｇのカル ボキシメチルデキストラン（実施例１で製造）を１０＋ｅｆのジメチルホルムア ミドに溶かし、次いで３輸２のヘキサメチルジシラザンを加える。その反応液を １６時間１００　’Ｃに保ち、後者を蒸発させＤＩで２回抽次いで第■弐のヨウ 素化アミンを１．４ｇ加え加熱して６時間５０°Ｃに保つ。冷却後、反応液を１ ００ｍｆの水で希釈する。１時間後、後者を濃縮しメタノールで沈降させる。

真空で乾燥した後、ポリマーは水に再溶解させ、限界濾過し凍結乾燥する。

０．２ｇのヨウ素化カルボキシメチルデキストランはナトリウム塩の形で得られ 、ヨウ素のレベルは１９．８％で、分量は４８．０００（ＧＰＣで測定）である 。

皇隻１ｍ ３、２０　ｍｅｑ／　ｇの−ＣＯＯＮａ官能基（Ｍ、が４０，０００のデキスト ランから製造）を有する２ｇのカルボキシメチルデキストランを１０＋＋＋ｆｆ ｉの水に溶かし、濃塩酸を加え溶液のｐＨを２．５０にする。さらに２当量のＮ −エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンと１．５当量 の第■式のヨウ素化アミンを上述の実施例１の操作力。

法に従って加える。

第２回目の固定は出発物質のカルボキシメチルデキストランに対応して１．５当 量のＥＥＤｆｌｌと１．５当量のアミンで行なわれる。

３５％のヨウ素を含む１．５ｇのヨウ素化ポリマーが得られ、分子量はｓｏ、ｏ ｏｏである。

裏五貫主 ３ｇのデキストラン（Ｍ　ｗ　＝　４０．０００、ＭＧＰＣ＝２７，０００）を ３０ｍｆのＤ？ＩＳＯに溶かし、７．２ｇの無水コハク酸を３５ｔａｂのＤ？ｌ ＳＯに溶かしたものを１．８ｇの４−ジメチルアミノピリジンを固体の形で同様 に前の溶液に加える。溶液は４時間４５°Ｃでかきまぜる。反応液はメタノール で沈降させる。乾燥後、水に再溶解させ、限外濾過し、凍結乾燥する。３ｇのポ リマーが１３１％の置換のレベルで得られる。

４、８７　ｍｅｑ／　Ｈの酸性官能基を有する、前に得られた１ｇのポリマーを １．６ｇのカルボニルジイミダゾールを有する２０ｍＡの叶ＳＯに溶かす。

その溶液は室温で３０分間かきまぜる。それから４．５−の２Ｍ水酸化ナトリウ ムに溶かした６ｇの第７．弐のヨウ素化アミンを加え、２４時間かきまぜる０反 応液しまメタノールで沈降させる。乾燥後、生成物は水に再溶解させ、限外濾過 し、凍結乾燥する。

得られたポリマーは２０％のヨウ素のレベルを有する。

得られたポリマーは次の式のグラフト・グループを示す。

ＩＪｕ殊ユ」一 実施例１で上述したように製造した１０ｇのヨウ素化カルボキシメチルデキスト ラン（ヨウ素のレベル＝２５．５％、Ｍｉｓ　−６５，４００，Ｍ　ｎ　＝３３ ，０００、多分散指数（Ｐｏｌｙ−ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘ）　＝　 ２．０　）を３０＋ａｊ２の水に？容かす。

溶液のｐＨは濃塩酸を加えて３．５０にする。さらに５．２ｇ（０，０１９モル ）のＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを３０ ＋ｅｊ２のエタノールに溶かし、均一にかきまぜながら反応液に少しずつ加える 。

３０分後、１．２　ｇ　（０，０２０モル）のエタノールアミンを反応液に加え る。

反応は室温に２４゛時間かきまぜながら放置する。次し）で反応液は５００１の メタノールで沈降させる前にエタノールを除去するため真空で蒸発させる。

生成物は５０°Ｃで真空乾燥する。

第２回目のエタノールアミンの固定は同じ条件で同量の試薬を用いて行なう。

真空乾燥の後、ポリマーは水に再溶解させ、限外濾過し、溶液は蒸発させる。得 られた生成物はエーテルで抽出し、５０゛Ｃで真空乾燥する。

７．５ｇのエタノールアミンで変性したヨウ素化カルボキシメチルデキストラン が得られる。ＭＷ　＝４７．５００、Ｍ　ｎ−２５，３００、多分散指数（Ｐｏ ｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘ）　＝１．９ 得られたポリマーは次のものを示す。

・５４％の次の式のグラフト・グループ−０ＣＨｚＣＯＮＨＣＨｚＣＨ＊ＯＨ ・３０％の次の式のグラフト・グループ（ヨウ素％＝　２６．６　） ・１６％の未変性のカルボキシメチルグループ溶解度　：３３．７即ちヨウ素８ ．９６％％ｍ　／　Ｖ 浸透性　：４４０（凝固点降下法） ＩｌｌＯｓｍ／ｋｇ　（２０°Ｃ）：８７５（）ツメ−ター使用法）粘度　：２ ６ ａ＋Ｐａ／５（３７°Ｃ） １上を口」一 実施例１０と同じく行なったが、エタノールアミンの代りにメチルアミンを用い た。

得られたヨウ素化ポリマーは次の特性を有する。

ＭＷ　−２３，０００ Ｍｎ　＝１１，０００ 多分散指数（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘ）　：　２．１ヨウ索 漠度：　２４．１％ １隻旦工主 実施例１０と同じく行なったが、エタノールアミンの代りに２，３−ジヒドロキ シプロピルアミンを用し）だ。

ヨウ素化ポリマーは次の特性を有する。

Ｍ＠＝２１，５００ Ｍｎ　＝１２．０００ 多分散指数（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　１ｎｄｅｘ）　：　１．８ヨウ索 漠度：２０％ 脂肪族アミンを用いた場合の反応前と反応後のポリマーの毒性に関する比較結果 は下記の通りである。

ポリマー　実施例１　実施例１０ 型　反応前　反応後 これらの結果は脂肪族アミンを有するヨウ素化ポリマーの反応後得られた実施例 １０のポリマーの毒性の方が３倍以上も低いことを証明している。

この発明の目的はまた上に定義したような少なくとも１つのヨウ素化ポリマーを 含む造影剤である。

これらの造影剤は放射線学の目的にヒト及び動物に用いられる。

この発明による造影剤の薬剤の形態はポリマーの水溶液によって構成されている ことが好ましい。

この発明による造影剤の１つの例は下記の如（である。

造影剤 実施例１０のポリマー　２０ｇ 注射製造用の水 Ｑ、Ｓ、Ｐ、　１００　ｒａｎ 一般の方法では、この発明による造影剤は造影剤として慣行通りに用いられるす べての経路、特に注射薬の経路（静脈内、動脈内、内外リンパの経路、クモ膜下 の経路〔を髄撮影法〕）及び経口によって役立ち得る。

この発明による造影剤は特に血管撮影法に用いられる。

それらは普通３０から５００■Ｉ／ｋｇの用量のヨウ素がヒトに注射される。

国際調査報告 国際調査報告 ＦＲ８９００４０９

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．次の一般式のグラフト・グループを有するデキストランによって構成されて いる骨格を含むヨウ素化ポリマーにおいて、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）Ｘは−ＮＨ−，−Ｏ−及び▲数式、化 学式、表等があります▼のグループの中から選ばれ、ｎは０〜４に等しく、Ｒグ ループは同時にａ）次の式のヨウ素化グループで ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）ｍは１〜５の整数、Ｒ１はＣＯＯＨ グループの中から選ばれたグループで、そのＣＯＯＨグループは薬剤としてふさ わしい塩基及び次の式のグループによって塩になり得、▲数式、化学式、表等が あります▼ Ｒ２は次の式のグループの中から選ばれたグループで▲数式、化学式、表等があ ります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ３とＲ５はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ ポリヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及 び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキルグループの中か ら選ばれ、Ｒ４とＲ６は水素原子及びＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキ シアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（ Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシ アルキルグループの中から選ばれ、 Ｒ３ はさらに次の式のグループで ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ｍ′は１〜５の整数でＲ１とＲ２ は上述の意味を有し、ｂ）次式の非ヨウ素グループでは −ＮＨ−Ｒ′ Ｒ′はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１−Ｃ４） ポリヒドロキシアルキルグループの中から選ばれたグループ、及び ｃ）２０％未満のヒドロキシグループ である第Ｉ式のグラフト・グループを有するデキストランによって構成されてい る骨格を含むヨウ素化ポリマー。
2. ２．請求項１．に記載のポリマーにおいて、グラフト・グループが次の型である ポリマー。 ▲数式、化学式、表等があります▼
3. ３．請求項１．に記載のポリマーの製造方法において、ａ）グラフト剤は、デキ ストランのヒドロキシグループが次の式のグラフト・グループに転化するように デキストランと反応させられ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）Ｘとｎは上述の意味を有し、Ｚは活 性化グループを示し、ｂ）こうして得られたグラフト・グループを所有している デキストランは次の式のアミンと反応し、▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｖ）ｎ，Ｒ１及びＲ２は上述の意味を有し、ｃ）こうして得られたヨウ素化ポリ マーには次の式のアミンが反応し、 Ｈ２Ｎ−Ｒ′（ＶＩ） Ｒ′は上述の意味を有することを特徴とするポリマーの製造方法。
4. ４．Ｘ線検査の造影剤において、請求項１及び２に記載の何れか１つのポリマー を含むことを特徴とする造影剤。
5. ５．請求項４．に記載の造影剤において、ポリマーの水溶液によって構成されて いることを特徴とする造影剤。