JPH0349923B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な化合物であるアントラサイクリ
ン系抗生物質誘導体及びその製造方法に関し、さ
らに詳しくは、低毒性かつ制ガン効果に優れたア
ントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造
方法に関するものである。 近年、抗生物質の中で優れた制ガン効果を有す
るものが種々見出されており、なかでもアドリア
マイシンやダウノマイシンなどのアントラサイク
リン系抗生物質は、急性白血病や小児ガンに対す
る効果が顕著であつて、これらは臨床的に広く用
いられている。 しかしながら、これらのアントラサイクリン系
抗生物質は優れた制ガン効果を有すると同時に、
正常細胞に対しても強い毒性を示し、例えば白血
球や血小板の減少、肝障害、その他の副作用が認
められている。したがつてその使用に際しては、
副作用に対して十二分な注意が必要であり、その
ため少量づつ多数回投与するなど煩雑な方法がと
られている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を高分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果が高まること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、制ガン
活性をもつアントラサイクリン系抗生物質である
アドリアマイシンやダウノマイシンを結合させる
高分子化合物について鋭意研究を重ねた結果、ジ
ビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体は、そ
れ自体優れた制ガン効果を有し、かつ分子中に多
数の酸無水物構造を有しているため、該アントラ
サイクリン系抗生物質中のアミノ基と容易に反応
してアミド結合を形成し、しかもこの反応物は温
和な条件下で該アントラサイクリン系抗生物質を
徐々に放出するなど、制ガン活性物質である該ア
ントラサイクリン系抗生物質の担体として極めて
優れていることを見出し、この知見に基づいて本
発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 〔式中のＲは、一般式 （ただし、R′は水酸基又はメチル基である） で示されるアントラサイクリン系抗生物質残基、
ｎは２以上200以下の整数である〕 で表わされるアントラサイクリン系抗生物質誘導
体及びその塩類、並びに有機溶媒の存在下、一般
式 （式中のｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされるジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体に、一般式 （式中R′は水酸基又はメチル基である） で表わされるアントラサイクリン系抗生物質又は
その塩を反応させたのち加水分解し、次いで所望
に応じ塩に変えることを特徴とする、前記一般式
（Ｉ）で表わされるアントラサイクリン系抗生物
質誘導体及びその塩類の製造方法を提供するもの
である。 本発明に用いるジビニルエーテル−無水マレイ
ン酸共重合体は、前記一般式（）で示される化
合物であつて、ジビニルエーテルと無水マレイン
酸とを公知の方法に従つて共重合させることによ
り得られる。 このジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合
体は、それ自体種々の腫瘍に対して優れた制ガン
効果を有しており、なかでも分子量10万以下、特
に３万以下のものは毒性が極めて低く、LD50も
700mg／Kg以上であつて好ましい。 また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸
無水物構造を有しているため、前記のアントラサ
イクリン系抗生物質中のアミノ基と容易に反応し
てアミド結合を形成しうる。 本発明に用いる制ガン活性物質であるアントラ
サイクリン系抗生物質は、前記一般式（）で示
される化合物であつて、一般式（）中のR′が
水酸基であればアドリアマイシン、メチル基であ
ればダウノマイシンである。これらは急性白血病
や小児ガンなどに対して優れた制ガン効果を有す
る。 本発明のアントラサイクリン系抗生物質誘導体
は、例えばＮ−メチルピロリドンなどの有機溶
媒、トリエチルアミンなどの触媒の存在下、前記
のジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体と
アントラサイクリン系抗生物質とを反応させたの
ち加水分解し、次いでイオン交換樹脂や限外ろ過
膜などを用いて目的物以外のものを取り除いたの
ち、凍結乾燥などを行うことによつて得られる。
また、所望に応じ、前記の加水分解後、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩などの薬理的に許容しうる塩に変えたのち、限
外ろ過、凍結乾燥などを行い、塩として取り出し
てもよい。 このようにして得られたアントラサイクリン系
抗生物質誘導体中のアントラサイクリン系抗生物
質の含有量は、好ましくは５〜40重量％の範囲で
ある。 このアントラサイクリン系抗生物質誘導体にお
いては、温和な条件下でも遊離のカルボキシル基
が触媒の役目を果してそのアミド結合を徐々に開
裂し、制ガン活性物質であるアントラサイクリン
系抗生物質がゆつくり放出される。例えばアドリ
アマイシンとジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体との結合物の場合、試験管内の0.1規定、
PH7.2のリン酸緩衝液中におけるアドリアマイシ
ンの放出速度は２週間で約20％であつた。 また、p388白血病マウスに対する制ガン活性
については、例えばダウノマイシンとジビニルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体との結合物では
最高延命率98％、ダウノマイシン単独では同48％
であつた。 このように、本発明の高分子量アントラサイク
リン系抗生物質誘導体は、制ガン活性物質である
アントラサイクリン系抗生物質の徐放性に優れ低
毒性である上に、それ自体制ガン活性をもつ該共
重合体との相乗効果により、該アントラサイクリ
ン系抗生物質を単独で用いる場合に比べて、優れ
た制ガン効果を有する。 次に実施例及び参考例によつて本発明をされに
詳細に説明する。 なお、ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重
合体をDIVEMAと略記する。 実施例 １ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 90mgのDIVEMA（分子量28500）を１mlの無水
Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、かきまぜながら
アドリアマイシン塩酸塩90mgを含有したＮ−メチ
ルピロリドン溶液５mlを滴下した。次いで触媒と
して50μの無水トリエチルアミンを含むＮ−メ
チルピロリドン溶液５mlを10分間で滴下した。反
応は室温で12時間光を遮断して行つた。反応後、
１のｎ−ヘキサン中に激しくかきまぜながら反
応液を滴下し、沈殿した赤い固形物を新しい１
のｎ−ヘキサンで洗浄した。この沈殿物を集めて
再蒸留水50mlに浮遊させ、かきまぜながら１重量
％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に調整した。
１時間後に固形物はすべて溶解して赤色の溶液と
なつた。次に、未反応のアドリアマイシンと触媒
のトリエチルアミンを除くため、２回強陽イオン
交換樹脂（ダウエツクス）200mgを加えて10分間
かきまぜたのちろ過し、10mlの水で洗浄した。次
いでろ液を分子量１万の分別に相当する限外ろ過
膜（アミコン社製、PM10）を用い、再蒸留水に
よりろ過し、洗浄した。ろ液の色が完全になくな
つた時点でろ過を止め、0.22μ孔径のミリポアフ
イルターを通したのち、凍結乾燥し、177mgの赤
橙色の綿状固体物を得た。このものは、490nmの
可視部の吸収により求めたところ、31.3重量％の
アドリアマイシンを含んでいた。また、水の他に
DMSO、DMF、Ｎ−メチルピロリドンのような
極性溶媒に可溶であつたが、ジエチルエーテル、
ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどには不溶であつた。
さらに赤外吸収スペクトルは3450、2930、1720、
1670、1630、1610、1580、1530、1440、1410、
1380、1280、1250、1200、1110、1070、1010、
980cm-1に吸収をもち、可視・紫外吸収スペクト
ルには491、292、253、234nmに吸収があつた。 得られたアドリアマイシン−DIVEMA結合物
の赤外吸収スペクトルを第１図Ａに、可視・紫外
吸収スペクトルを第１図Ｂに示す。 実施例 ２ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 （塩型） 実施例１により得られたアドリアマイシン−
DIVEMA結合物の水溶液を0.1重量％炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整したのち、0.22μ孔
径のミリポアフイルターを通して凍結乾燥した。
暗赤色の綿状固体物が実施例１に対して定量的に
得られ、このものは、実施例１で得られた生成物
よりも水溶性が高い。その赤外吸収スペクトルで
は1580cm-1に大きな吸収が現われ、1720cm-1にお
ける吸収が減少した。また、可視・紫外吸収スペ
クトルは変化しなかつた。 得られた生成物の赤外吸収スペクトルを第２図
に示す。 実施例 ３ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 実施例１と同様にして100mgのDIVEMA（分子
量28500）と15mgのアドリアマイシン塩酸塩とを、
トリエチルアミン5.4μを触媒として10mlの無水
Ｎ−メチルピロリドン中で反応させたのち、実施
例１と同じ処理方法により、赤橙色の綿状固形物
130mgを得た。このものは、可視部の吸収スペク
トルより、アドリアマイシンを9.4重量％含有し
ていることが分つた。また、その赤外吸収スペク
トル及び可視・紫外吸収スペクトルは実施例１の
生成物と同様であつた。 実施例 ４ ダウノマイシン−DIVEMA結合物 実施例１と同様に、50mgのDIVEMA（分子量
28500）と50mgのダウノマイシン塩酸塩とを、ト
リエチルアミン10μを触媒として10mlの無水Ｎ
−メチルピロリドン中で反応させたのち、実施例
１と同じ処理方法により、赤橙色の綿状固体物
104mgを得た。このものは、可視部の吸収スペク
トルよりダウノマイシンを24.8重量％含有してい
ることが分つた。 実施例 ５ ダウノマイシン−DIVEMA結合物（塩型） 実施例２と同様に、実施例４の生成物を処理し
て、暗赤色の綿状固体物を実施例４に対して定量
的に得た。このものは実施例４の生成物より水溶
性が高く、その赤外吸収スペクトルでは1580cm-1
に大きな吸収が現われ、1720cm-1における吸収が
減少した。また、可視・紫外吸収スペクトルは実
施例４の生成物と変りなかつた。 参考例 １ 0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生理食塩水
（PBS）中におけるアドリアマイシン（Ad）−
DIVEMA結合物からのアドリアマイシン放出を
検討した。 すなわち、実施例１で得た生成物3.3mgを溶解
させたPBS10mlの溶液を37℃に保ち、所定時間
後0.1μサンプリングし、0.1規定塩酸0.4mlを加
えて該結合物を沈殿させ、遠心分離した上澄液の
可視部（490nm）の吸光度を測定し、アドリアマ
イシン放出量を求めた。その結果を第３図に示
す。なお、放出量は３つのサンプルの平均値であ
る。 この図から、２週間経過後、約20％のアドリア
マイシンが放出されたことが分る。 参考例 ２ アドリアマイシン（Ad）−DIVEMA結合物及
びダウノマイシン（Dau）−DIVEMA結合物の制
ガン活性評価をp388白血病マウスを用いて行つ
た。 すなわち、８〜10週令の雄のCDF1、マウスの
腹腔内に１×106個のP388白血病細胞を移植し、
24時間後に前記結合物の溶液を該腹腔内に投与し
た。１群６匹のマウスを実験群として用い、生存
日数の中央値を対照群と比較し、次の式により延
命率を求めた。 延命率ILS＝Ｔ−Ｃ／Ｃ×100（％） ただし、Ｔ：治療群生存日数中央値 Ｃ：対照群治療日数中央値 第１表にAd−DIVEMA結合物（塩型）の制ガ
ン活性を、第２表にDau−DIVEMA結合物の制
ガン活性を示す。
ン系抗生物質誘導体及びその製造方法に関し、さ
らに詳しくは、低毒性かつ制ガン効果に優れたア
ントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造
方法に関するものである。 近年、抗生物質の中で優れた制ガン効果を有す
るものが種々見出されており、なかでもアドリア
マイシンやダウノマイシンなどのアントラサイク
リン系抗生物質は、急性白血病や小児ガンに対す
る効果が顕著であつて、これらは臨床的に広く用
いられている。 しかしながら、これらのアントラサイクリン系
抗生物質は優れた制ガン効果を有すると同時に、
正常細胞に対しても強い毒性を示し、例えば白血
球や血小板の減少、肝障害、その他の副作用が認
められている。したがつてその使用に際しては、
副作用に対して十二分な注意が必要であり、その
ため少量づつ多数回投与するなど煩雑な方法がと
られている。 ところで、前記のような低分子化合物である制
ガン活性物質を高分子化合物に結合させた場合、
該制ガン活性物質は体内で徐々に放出されてその
濃度が一定に保たれ、またそのものの体内分布が
変り、毒性が軽減されて制ガン効果が高まること
が期待される。 本発明者らは、このような事情に鑑み、制ガン
活性をもつアントラサイクリン系抗生物質である
アドリアマイシンやダウノマイシンを結合させる
高分子化合物について鋭意研究を重ねた結果、ジ
ビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体は、そ
れ自体優れた制ガン効果を有し、かつ分子中に多
数の酸無水物構造を有しているため、該アントラ
サイクリン系抗生物質中のアミノ基と容易に反応
してアミド結合を形成し、しかもこの反応物は温
和な条件下で該アントラサイクリン系抗生物質を
徐々に放出するなど、制ガン活性物質である該ア
ントラサイクリン系抗生物質の担体として極めて
優れていることを見出し、この知見に基づいて本
発明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式 〔式中のＲは、一般式 （ただし、R′は水酸基又はメチル基である） で示されるアントラサイクリン系抗生物質残基、
ｎは２以上200以下の整数である〕 で表わされるアントラサイクリン系抗生物質誘導
体及びその塩類、並びに有機溶媒の存在下、一般
式 （式中のｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされるジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体に、一般式 （式中R′は水酸基又はメチル基である） で表わされるアントラサイクリン系抗生物質又は
その塩を反応させたのち加水分解し、次いで所望
に応じ塩に変えることを特徴とする、前記一般式
（Ｉ）で表わされるアントラサイクリン系抗生物
質誘導体及びその塩類の製造方法を提供するもの
である。 本発明に用いるジビニルエーテル−無水マレイ
ン酸共重合体は、前記一般式（）で示される化
合物であつて、ジビニルエーテルと無水マレイン
酸とを公知の方法に従つて共重合させることによ
り得られる。 このジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合
体は、それ自体種々の腫瘍に対して優れた制ガン
効果を有しており、なかでも分子量10万以下、特
に３万以下のものは毒性が極めて低く、LD50も
700mg／Kg以上であつて好ましい。 また、前記共重合体は、その分子中に多数の酸
無水物構造を有しているため、前記のアントラサ
イクリン系抗生物質中のアミノ基と容易に反応し
てアミド結合を形成しうる。 本発明に用いる制ガン活性物質であるアントラ
サイクリン系抗生物質は、前記一般式（）で示
される化合物であつて、一般式（）中のR′が
水酸基であればアドリアマイシン、メチル基であ
ればダウノマイシンである。これらは急性白血病
や小児ガンなどに対して優れた制ガン効果を有す
る。 本発明のアントラサイクリン系抗生物質誘導体
は、例えばＮ−メチルピロリドンなどの有機溶
媒、トリエチルアミンなどの触媒の存在下、前記
のジビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体と
アントラサイクリン系抗生物質とを反応させたの
ち加水分解し、次いでイオン交換樹脂や限外ろ過
膜などを用いて目的物以外のものを取り除いたの
ち、凍結乾燥などを行うことによつて得られる。
また、所望に応じ、前記の加水分解後、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩などの薬理的に許容しうる塩に変えたのち、限
外ろ過、凍結乾燥などを行い、塩として取り出し
てもよい。 このようにして得られたアントラサイクリン系
抗生物質誘導体中のアントラサイクリン系抗生物
質の含有量は、好ましくは５〜40重量％の範囲で
ある。 このアントラサイクリン系抗生物質誘導体にお
いては、温和な条件下でも遊離のカルボキシル基
が触媒の役目を果してそのアミド結合を徐々に開
裂し、制ガン活性物質であるアントラサイクリン
系抗生物質がゆつくり放出される。例えばアドリ
アマイシンとジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体との結合物の場合、試験管内の0.1規定、
PH7.2のリン酸緩衝液中におけるアドリアマイシ
ンの放出速度は２週間で約20％であつた。 また、p388白血病マウスに対する制ガン活性
については、例えばダウノマイシンとジビニルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体との結合物では
最高延命率98％、ダウノマイシン単独では同48％
であつた。 このように、本発明の高分子量アントラサイク
リン系抗生物質誘導体は、制ガン活性物質である
アントラサイクリン系抗生物質の徐放性に優れ低
毒性である上に、それ自体制ガン活性をもつ該共
重合体との相乗効果により、該アントラサイクリ
ン系抗生物質を単独で用いる場合に比べて、優れ
た制ガン効果を有する。 次に実施例及び参考例によつて本発明をされに
詳細に説明する。 なお、ジビニルエーテル−無水マレイン酸共重
合体をDIVEMAと略記する。 実施例 １ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 90mgのDIVEMA（分子量28500）を１mlの無水
Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、かきまぜながら
アドリアマイシン塩酸塩90mgを含有したＮ−メチ
ルピロリドン溶液５mlを滴下した。次いで触媒と
して50μの無水トリエチルアミンを含むＮ−メ
チルピロリドン溶液５mlを10分間で滴下した。反
応は室温で12時間光を遮断して行つた。反応後、
１のｎ−ヘキサン中に激しくかきまぜながら反
応液を滴下し、沈殿した赤い固形物を新しい１
のｎ−ヘキサンで洗浄した。この沈殿物を集めて
再蒸留水50mlに浮遊させ、かきまぜながら１重量
％炭酸水素ナトリウム水溶液でPH7.0に調整した。
１時間後に固形物はすべて溶解して赤色の溶液と
なつた。次に、未反応のアドリアマイシンと触媒
のトリエチルアミンを除くため、２回強陽イオン
交換樹脂（ダウエツクス）200mgを加えて10分間
かきまぜたのちろ過し、10mlの水で洗浄した。次
いでろ液を分子量１万の分別に相当する限外ろ過
膜（アミコン社製、PM10）を用い、再蒸留水に
よりろ過し、洗浄した。ろ液の色が完全になくな
つた時点でろ過を止め、0.22μ孔径のミリポアフ
イルターを通したのち、凍結乾燥し、177mgの赤
橙色の綿状固体物を得た。このものは、490nmの
可視部の吸収により求めたところ、31.3重量％の
アドリアマイシンを含んでいた。また、水の他に
DMSO、DMF、Ｎ−メチルピロリドンのような
極性溶媒に可溶であつたが、ジエチルエーテル、
ｎ−ヘキサン、ベンゼンなどには不溶であつた。
さらに赤外吸収スペクトルは3450、2930、1720、
1670、1630、1610、1580、1530、1440、1410、
1380、1280、1250、1200、1110、1070、1010、
980cm-1に吸収をもち、可視・紫外吸収スペクト
ルには491、292、253、234nmに吸収があつた。 得られたアドリアマイシン−DIVEMA結合物
の赤外吸収スペクトルを第１図Ａに、可視・紫外
吸収スペクトルを第１図Ｂに示す。 実施例 ２ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 （塩型） 実施例１により得られたアドリアマイシン−
DIVEMA結合物の水溶液を0.1重量％炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.0に調整したのち、0.22μ孔
径のミリポアフイルターを通して凍結乾燥した。
暗赤色の綿状固体物が実施例１に対して定量的に
得られ、このものは、実施例１で得られた生成物
よりも水溶性が高い。その赤外吸収スペクトルで
は1580cm-1に大きな吸収が現われ、1720cm-1にお
ける吸収が減少した。また、可視・紫外吸収スペ
クトルは変化しなかつた。 得られた生成物の赤外吸収スペクトルを第２図
に示す。 実施例 ３ アドリアマイシン−DIVEMA結合物 実施例１と同様にして100mgのDIVEMA（分子
量28500）と15mgのアドリアマイシン塩酸塩とを、
トリエチルアミン5.4μを触媒として10mlの無水
Ｎ−メチルピロリドン中で反応させたのち、実施
例１と同じ処理方法により、赤橙色の綿状固形物
130mgを得た。このものは、可視部の吸収スペク
トルより、アドリアマイシンを9.4重量％含有し
ていることが分つた。また、その赤外吸収スペク
トル及び可視・紫外吸収スペクトルは実施例１の
生成物と同様であつた。 実施例 ４ ダウノマイシン−DIVEMA結合物 実施例１と同様に、50mgのDIVEMA（分子量
28500）と50mgのダウノマイシン塩酸塩とを、ト
リエチルアミン10μを触媒として10mlの無水Ｎ
−メチルピロリドン中で反応させたのち、実施例
１と同じ処理方法により、赤橙色の綿状固体物
104mgを得た。このものは、可視部の吸収スペク
トルよりダウノマイシンを24.8重量％含有してい
ることが分つた。 実施例 ５ ダウノマイシン−DIVEMA結合物（塩型） 実施例２と同様に、実施例４の生成物を処理し
て、暗赤色の綿状固体物を実施例４に対して定量
的に得た。このものは実施例４の生成物より水溶
性が高く、その赤外吸収スペクトルでは1580cm-1
に大きな吸収が現われ、1720cm-1における吸収が
減少した。また、可視・紫外吸収スペクトルは実
施例４の生成物と変りなかつた。 参考例 １ 0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生理食塩水
（PBS）中におけるアドリアマイシン（Ad）−
DIVEMA結合物からのアドリアマイシン放出を
検討した。 すなわち、実施例１で得た生成物3.3mgを溶解
させたPBS10mlの溶液を37℃に保ち、所定時間
後0.1μサンプリングし、0.1規定塩酸0.4mlを加
えて該結合物を沈殿させ、遠心分離した上澄液の
可視部（490nm）の吸光度を測定し、アドリアマ
イシン放出量を求めた。その結果を第３図に示
す。なお、放出量は３つのサンプルの平均値であ
る。 この図から、２週間経過後、約20％のアドリア
マイシンが放出されたことが分る。 参考例 ２ アドリアマイシン（Ad）−DIVEMA結合物及
びダウノマイシン（Dau）−DIVEMA結合物の制
ガン活性評価をp388白血病マウスを用いて行つ
た。 すなわち、８〜10週令の雄のCDF1、マウスの
腹腔内に１×106個のP388白血病細胞を移植し、
24時間後に前記結合物の溶液を該腹腔内に投与し
た。１群６匹のマウスを実験群として用い、生存
日数の中央値を対照群と比較し、次の式により延
命率を求めた。 延命率ILS＝Ｔ−Ｃ／Ｃ×100（％） ただし、Ｔ：治療群生存日数中央値 Ｃ：対照群治療日数中央値 第１表にAd−DIVEMA結合物（塩型）の制ガ
ン活性を、第２表にDau−DIVEMA結合物の制
ガン活性を示す。
【表】
【表】
第１図Ａ及びＢはそれぞれ実施例１におけるア
ドリアマイシン−DIVEMA結合物の赤外吸収ス
ペクトル及び可視・紫外吸収スペクトル、第２図
は実施例２におけるアドリアマイシン−
DIVEMA結合物（塩型）の赤外吸収スペクトル
であり、第３図は0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生
理食塩水中におけるアドリアマイシン−
DIVEMA結合物からのアドリアマイシンの放出
量と経過日数との関係を示すグラフである。
ドリアマイシン−DIVEMA結合物の赤外吸収ス
ペクトル及び可視・紫外吸収スペクトル、第２図
は実施例２におけるアドリアマイシン−
DIVEMA結合物（塩型）の赤外吸収スペクトル
であり、第３図は0.1規定、PH7.2のリン酸緩衝生
理食塩水中におけるアドリアマイシン−
DIVEMA結合物からのアドリアマイシンの放出
量と経過日数との関係を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中のＲは一般式 （ただし、R′は水酸基又はメチル基である） で表わされる繰り返し単位２以上200以下より成
り、かつ（Ｉ）と（）とのモル比が72：28から
97：３である〕アントラサイクリン系抗生物質誘
導体及びその塩類。 ２ 有機溶媒の存在下、一般式 （式中のｎは２以上200以下の整数である） で表わされるジビニルエーテル−無水マレイン酸
共重合体に、一般式 （式中のR′は水酸基又はメチル基である） で表わされるアントラサイクリン系抗生物質又は
その塩を反応させたのち加水分解し、次いで所望
に応じ塩に変えることを特徴とする、一般式 〔式中のＲは一般式 （ただし、R′は水酸基又はメチル基である） で表わされる繰り返し単位２以上200以下より成
り、かつ（Ｉ）と（）とのモル比が72：28から
97：３である〕アントラサイクリン系抗生物質誘
導体及びその塩類の製造方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17683383A JPS6067490A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法 |
| US06/651,343 US4520162A (en) | 1983-09-24 | 1984-09-17 | Polymeric compounds with sustained anti-tumor activity and a method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17683383A JPS6067490A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067490A JPS6067490A (ja) | 1985-04-17 |
| JPH0349923B2 true JPH0349923B2 (ja) | 1991-07-31 |
Family
ID=16020629
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17683383A Granted JPS6067490A (ja) | 1983-09-24 | 1983-09-24 | アントラサイクリン系抗生物質誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067490A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63307825A (ja) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd | 抗腫瘍剤及びその製法 |
| US5378456A (en) * | 1993-03-25 | 1995-01-03 | American Cyanamid Company | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions |
-
1983
- 1983-09-24 JP JP17683383A patent/JPS6067490A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6067490A (ja) | 1985-04-17 |
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