JPH03501969A - 極く僅かのヒスタミンを放出するホルモン放出黄体形成ホルモンの効果的拮抗物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 極く僅かのヒスタミンを放出する ホルモン放出黄体形成ホルモンの効果的拮抗物質これはこの文書に含まれている １９８７年８月２４日に提出された米国特許出願番号第０８８，４３１号の一部 継続出願である。

この発明の進展した結果についての調査は、子供の健康と人類の発展に関する国 立研究所の避妊支局（ＣｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅＢｒａｎｃｈ　ｏｆ　ｔｈｅ 　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｓ　ｏｆ　Ｃｈｉｌｄ　Ｈｅａｌｔｈ　 ａｎｄＨｕｍａｎ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）によって、契約番号ＮＯＩ　ＨＤ −６−２９３８でロバート・エイ・ウエルチ・ファンデーション（Ｒｏｂｅｒｔ 　Ａ、　ＷｅｌｃｈＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に対して一部行われた。

発明の背景 本発明はホルモン放出黄体形成ホルモン（ＬＨＲＨ）の合成類似体の設計とその 合成とその使用に関するものである。ある注目すべき業績は、ＬＨＲＨの拮抗物 質として作用し、かつ排卵の抑制に十分に効力があって、ヒスタミンのほんの極 く僅かな放出を許容する類似体の合成に係わっていた。高い効力を有し非常に低 量のヒスタミンを放出する拮抗物質の構造を確実に予想する方法は全くなかった ため、排卵の抑制に対して高い効力を有しヒスタミンの放出に対して非常に低い 働きを物質Ｐ１バソアクティブ・インテステイナル・ペプチド、ガストリン、ソ マトスタチン等のような種々のベブチドカ（肥二 毛 ｅ２゜ 四 と 腫 を引起こすことが恐らく考えられる。こうした副作用のためにこの拮抗物質がヒ トに投与されることは恐らく防がれるであろう。

ヒスタミンを含む白血球は、上述したのと同じペプチドのる り、 この相違によってＬＨＲＨの拮抗物質に対するヒスタミンの予測できる放出とで きない放出の双方が考えられる。ＬＨＲＨの拮抗物質は、排卵を阻止するために 臨床的に用いるときには、肥満細胞や好塩基球のいずれからも多量のヒスタミン を放出しではならない。

ＬＨＲＨ拮抗物質の浮腫やアナフィラキシ一様作用のような副作用の発見によっ て、排卵を阻止するがヒスタミンはそれはと放出しない新しいＬＨＲＨ拮抗物質 が追求された。これらの望ましくない副作用はラットにおいて観察された。食物 と薬を投与することによってヒトにこの拮抗物質をテストすることは恐らく許さ れないであろう。

カートン（Ｋａｒｔｅｎ）ら（４）は、強力なヒスタミンを放出するＬＨＲＨ拮 抗物質の構造的な特性についてのこれまでの知識を再検討した。最も重要な発見 のいくつかは次の通りである。インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）でヒスタミン放 出を引起こす最も強力なＬＨＲＨ拮抗物質はＡｒｇ’に近接しかつ６位での強塩 基性Ｄアミノ酸側鎖（Ａｒｇ又はＬｙｓ）と、Ｎ末端における疎水性芳香族アミ ノ酸のクラスターとの組合せを含んでいた。このように、ヒスタミン放出に単独 で起因するｌＯのアミノ酸の中で特定のアミノ酸は全くない。これに反して、Ｎ 末端（最初のいくつか位置、１位−４位等でのアミノ酸）から変化する構造上の 特徴と、Ｃ末端（６位と８位）に近い塩基性アミノ酸はなぜかヒスタミン放出に 関与する。たとえ１０位でのＤ−Ａｌａがヒスタミン放出に多少影響があったと しても、これに対する論理的根拠は明らかでない。これらによって、６位と８位 のように、近接した２つの塩基性側鎖はヒスタミンの高い放出を与えるには単独 では不十分である。Ｎ末端での疎水性アミノ酸のクラスターは高いヒスタミン放 出活性には単独では不十分である。たとえへキサペプチドのフラグメントが適度 のヒスタミンを放出する効力を明らかにしても。抗排卵効力とこれらの拮抗物質 のヒスタミン放出との間の相関関係は、インビトロでは全くないように考えられ る。

大局的には、こうしたデカペプチドの拮抗物質の全鎖の多くは、ヒスタミン放出 に影響があるかもしれない。同じ見方でみると、高い抗排卵活性に対して真実に 、しかし違った程度に見える。これらのＬＨＲＨ拮抗物質は通常はデカペプチド であって、デカペプチドは所望の抗排卵活性に適合させるためのｌＯの変異体（ ｖａｒｉａｂｌｅｓ）とヒスタミン放出活性の除去に適合させるための１０の変 異体があることを示す。これら２０の変異体のそれぞれに対して更に変異体があ る。ペプチドを設計し、合成し、かつ分析することができる数は数え切れない。

恐らく、ｌＯの変異体のいくつかは抗排卵活性とヒスタミン放出活性が独立して いるが、一方いくつかの変異体はこれらの２つの生化学的な活性が重複している かもしれない。この状況は、排卵に抗して高い効力があるがヒスタミン放出には 非常に低い効力を有する拮抗物質を製造する前に、解決すべき極めて難しい問題 を持出している。

抗排卵活性とヒスタミン放出活性の双方の分析結果に従った１０のアミノ酸の種 々の構造上の変化や組合せは、副作用が本質的にない強い拮抗物質を発見すると いう希望の中で行われるべきである。通常入手可能なアミノ酸では足りないため に、デカペプチド鎖に導入する新しいアミノ酸の合成を更に探索すべきである。

発明の要約 本発明によりつくられる拮抗物質には、アルギニンとその誘導体は利用しなかっ た。クシ５ンはＥ−アミノ基でアシル基又はアルキル基を有する誘導体に変換さ れた。アミノ酸オルニチンはｄ−アミノ基でアシル化又はアルキル化された。リ シンのし−とＤ−両形態及びオルニチンのＬ−形態はこれらのアシル誘導体及び アルキル誘導体を合成するのに用いた。構造的に関連した中間生成物もまた合成 された。全て合わせて、多くの新しいペプチドが、抗排卵活性を目的とした１０ の変異体と、ヒスタミン放出を目的としたｌＯの変異体との基本的かつ最小の概 念で合成された。これらの活性は独立し、或いは部分的に重複しているかもしれ ない。こうした基礎に立つと、設計し得るペプチドの数は圧倒的になり、あらゆ る正当な優先事項は、発見を実現するという希望の中で、合成されるペプチドの 数の減少を考慮しなければならない。

あるペプチドが有利なペプチドを立証するために合成され、テストされ、そして 発見された。これらの望ましいペプチドの中に次の２つがある。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ’、　Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ’、　Ｄ−３−Ｐａｌ”、 　Ｎ１ｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ’、　ＩＬｙｓ”、　Ｄ−Ａｌａ”ニー ＬＨＲＨは、排卵の抑制に効果的で、しかも珍しく殆どヒスタミンを放出しなか った。［Ｎ７Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ’、　Ｄ−ｐｃｉＰｈｅ’、　Ｄ−３−Ｐａ ｌ”、　ＰｉｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ’、　ＩＬｙｓ”。

Ｄ−Ａｌａ”ニーＬＨＲＨは、上記ペプチドの２倍効果的で、ＬＨＲＨの［超作 動物質（ｓｕｐｅｒ　ａｇｏｎｉｓｔｓ）Ｊを放出しないのと同様にヒスタミン を放出しなかった。これらはいくつかの製薬会社から現在市販されている。

これらの２つのペプチドと、ここに記載された更に付加的に関連したペプチドは 、豊富な潜在的な臨床利用のために、高い抗排卵活性と低いヒスタミン放出の歓 迎すべきバランスを提供する。

本発明は、抗排卵活性を備え最小のヒスタミン放出効果を有するデカペプチドの 製造と使用に関するものである。これらのデカペプチドは以下に示される。即ち 、Ｓｅｔ’、　ＰｉｃＬｙｓ’及びＤ−ＰｉｃＬｙｓ’　；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２− Ｎａｌ’、　Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ’、　Ｓｅｔ’、　Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ’及びＰｒ ｏ’　；Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ’、　Ｐｒｏ’及びＤ−Ａｌａ”　；Ｄ−ｐｃｉＰｈ ｅ’、　Ｐｒｏ’及びＳｅｔ”；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ’、　Ｄ−３−Ｐ ａｌ’、　Ｔｙｒ’、　Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ”及びＩＬｙｓ”　；Ｎ−Ａｃ−Ｄ− Ｃ１ｔＰｈｅ１．　Ｄ−３−Ｐａｌ”、　Ｔｙｒ’、　Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ’及び ＩＬｙｓ’　；Ｎ１ｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ’及びＩＬｙｓ’　；Ｐｉ ｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ”及びＩＬｙｓ’　；Ｎ１ｃＬｙｓ’、　Ｄ− ＮｉｃＬｙｓ’及びｌ０ｒｎ”　；ＰｉｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ’及び ｌ０ｒｎ’　；ＭＮｉｃＬｙｓ″、　Ｄ−ＭＮｉｃＬｙｓ’及びｌ０ｒｎ’　； ＰｚｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＰｚｃＬｙｓ’及びｌ０ｒｎ’　；Ｔｙｒ’、　Ｄ−Ｎ ｉｃＬｙｓ６及ヒＩＬｙｓ”　；Ｔｙｒ’、　Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ’及びｌ０ｒｎ ”　；本発明は、更に動物の排卵の抑制方法における上記デカペプチドの使用に 関する。この方法は、好ましくはＮ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ”、　Ｄ−ｐｃｌＰ ｂｅ２．　Ｄ−３−Ｐａｌ”、　Ｓｅｔ’、　Ｎ１ｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＮｉｃＬ ｙｓ’。

Ｌｅｕｉ、　ＩＬｙｓ’、　Ｐｒｏ’及びＤ−Ａｌａ”　ＮＨ，の構造を持つデ カペプチドを上記動物に投与することを含む。更に、本発明の方法は、動物の排 卵の抑制、動物の思春期の開始の抑制、動物の性的衝動の抑制、動物の卵巣形成 機能の変更、動物のホルモンに依存した隆起の成長の抑制、及び経閉期後の女性 の血清中のＬＨ及びＦＳＨの低下に用いることもできる。上記使用及びその他の 関連した使用は、この明細書を検討する技術分野に熟練した者には明白であろう 。

好ましい実施態様の説明 ここで用いられる略語及び式には次のものがある。

ａ　・・・　アルファ ＢＯＣ・・・　ｔ−ブトキシカルボニルＢｒ−Ｚ　・・・　０−ブロモベンジル オキシカルボニルｎＢｕＯＡｃ　・・・　ｎ−酢酸ブチルｎ−ＢｕＯＨ−ｎ−ブ タノール Ｃ・・・　シス（ｃｉｓ） ＣＤＣＩ、　・・・　デユータロクロロホルムＣＨＣｌ、　・・・　クロロホル ム ＣＨ，Ｃ１□　・・・　ジクロロメタンＣＨ，ＣＮ　・・・　アセトニトリル Ｃ１−Ｚ　・・・　０−クロロベンジルオキシカルボニルｄ　・・・　デルタ ＤＣＣ・・・　ジシクロへキシルカルボジイミドＤＩＥＡ　・・・　ジイソプロ ピルエチルアミンＤＭＦ　・・・　ジメチルホルムアミドＥｔＯＡｃ　・・・　 酢酸エチル ＥｔＯＨ・・・　エタノール Ｅｔｔｏ　・・・　ジエチルエーテル ＨＦ　・・・　ふり化水素 ＨＯＡｃ　・・・　酢酸 ＫＨｓＰＯ４・・・　りん酸二水素カリウムＭｅＯＨ・・・　メタノール Ｍｇ５Ｏａ　・・・　硫酸マグネシウムＮＨ４０Ａｃ　・・・　酢酸アンモニウ ム１ＰｒＯＨ・・・　２−プロパツール ｐｙ　・・・　ピリジン ｔ　・・・　トランス（ｔｒａｎｓ） ＴＦＡ　・・・　トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ　・・・　テトラヒドロフラン ＴＯＳ　・・・　ｐ−トルエンスルホニルｍ　・・・　マイクロ ２　・・・　ベンジルオキシカルボニルＡｂｕ　・・・　２−アミノ酪酸 Ａ１１ｇ　・・・　ａｌｌｏ−インロイシンＡｎＧ１ｕ　・・・　４−（４−メ トキシフェニルカルバモイル）−２−アミノ酪酸 ＢｚＬｙｓ　・・・　Ｎ′−ベンゾイルリジンＣｉｔ　・・・　シトルリン Ｃ１１Ｐｈｅ　・・・　３．４−ジクロロフェニルアラニンＣｙｐＬｙｓ　・・ ・　ＮＥ−シクロペンチルリシンＤＭＧＬｙｓ　・Ｎ’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグ リシル）リシンＤｐｏ　・・・　Ｎ’−（４，６−シメチルー２−ピリミジル） オルニチン ＥｔｉｈＡｒｇ　・・・　ＮＯ、ＮＯ−ジエチルホモアルギニンＦＰｈｅ　・・ ・　Ａ−フルオロフェニルアラニンＨＯＢＬｙｓ　・・・　Ｎゝ−（４−ヒドロ キシベンゾイル）リシＭｅ、Ｌｙｓ−Ｎ”、Ｎ’−ジメチルリシンＭＮｉｃＬｙ ｓ　・・・　Ｎ”−（６−メチルニコチノイル）リシンＭＰｉｃＬｙｓ　・・・ 　Ｎ”−（６−メチルビコリノイル）リシンＮＭｅＬｅｕ　・・・　Ｎ−メチル ロイシンＰｉｃＬｙｓ　・・・　Ｎ１−ピコロイルリシンＰｉｐ　・・・　ピペ リジン−２−カルボン酸ＰｍｃＬｙｓ　・・・　Ｎ’−（４−ピリミヂニル力ル ボニル）リシン ３−ＰｚＡｌａ　・・・　３−ピラジニルアラニンＰｚｃＬｙｓ　・・・　Ｎｔ −ピラジニルカルボニルリシンＳａｒ　・・・　Ｎ−メチルグリシン ＴｉｎＧｌｙ　・・・　３−チェニルグリシン最も天然のアミノ酸はカリフォル ニア州のサンカルロスのベニンスラ　ラボラトリ（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂ ｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から得られた。Ｓｅｔの水酸基はベンジルエーテルとして 保護され、Ｔｙｒのフェノール水酸基はＢｒ−Ｚ誘導体として保護され、Ｌｙｓ のＥ−アミノ基はｃｉ−ｚの誘導体として保護され、Ａｒｇのグアニジノ基とＨ ｉｓのイミダゾール基はＴＯＳの誘導体として保護された。

ａ−アミノ機能はＢＯＣの誘導体として保護された。ＢＯＣ−Ｏｒｎ　（Ｚ）は ミズーリ州のセントルイスのシグマケミカルカンパニー（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｃｏ、）から得られた。ＢＯＣ−Ｄ−２−Ｎａｌ、ＢＯＣ−Ｄ−３− ＰａＬ、　ＢＯＣ−Ｄ−Ｃ１，Ｐｈｅ、　ＢＯＣ−ｐｃＩＰｈｅ及びＢＯＣ−Ｉ Ｌｙｓ（Ｚ）ジシクロヘキシルアミン塩はテキサス州のサンアントニオの生化学 研究のためのサウス　ウェスト　ファンデーション（ＳｏｕｔｈｗｅｓｔＦｏｕ ｎｄａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）から提供 された。ベンシイドリルアミン　ヒドロクロライド樹脂はカリフォルニア州のパ ロアルトのベックマンバイオプロダクツ（ＢｅｃｋｍａｎＢｉｏｐｒｏｄｕｃｔ ｓ）から得られた。ＣＨａＣｌｔは使用する前に蒸留除去された。

本発明は、高い抗排卵効力を有しかつヒスタミン放出活性が減じられたＬＨＲＨ 拮抗物質の設計とその合成とその使用に関−するものである（１）。これらの新 しい拮抗物質は、例えば６位におけるＤ−Ｎ’−ニコチノイルリシン（Ｄ−Ｎｉ ｃＬｙｓ）が、また８位におけるＮ！−イソプロピルリシン（ＩＬｙｓ）が特筆 される。Ｄ−Ａｒｇ’の溶液は、特にＡｒｇ”とＮ末端の疎水性芳香族アミノ酸 残基のクラスターとを組合せると、ヒスタミン（２−４）の放出に関係があった 。

アナフィラキシ一様作用の他の低下は、Ａｒｇ’の近くの６位と８位における正 電荷の間隔を増やすことによって、またリビエル（Ｒｉｖｉｅｒ）ら（５）によ る［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ”、　Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ２．　Ｄ−３−Ｐａｌ” 、　Ａｒｇ’、　Ｄ−４（ｐ−メトキシベンゾイル）−２−アミノ酪酸６゜Ｄ− Ａｌａ”ニーＬＨＲＨ（ここで、２−Ｎａ１は３−（２−ナフチル）アラニンを 表ｈ　Ｌ　、ｐｃＩＰｈｅは３（４−クロロフェニル）アラニンを表わし、３− Ｐａｌは３（４−ピリデル）アラニンを表わす）及びレスケ（Ｒｏｅｓｋｅ）ら （６）による［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ”、　Ｄ−ａＭｅｐｃＩＰｈｅ”、　 Ｄ−Ｔｒｐ３．　Ａｒｇ’。

Ｄ−Ｔｙｒ’、　Ｄ−Ａｌａ”］−ＬＨＲＨ（ここで、ａＭｅｐｃＩＰｈｅは２ −メチル−３（４−クロロフェニル）アラニンを表わす）におけるのと同じよう に、６位における中性残基の細胞含有物によって得られた。更に６位における変 形はホカルト（Ｈｏｃａｒｔ）ら（７）によるＤ−Ｌｙｓ’のアルキル化の減少 及びネストル（Ｎｅｓｔｏｒ）ら（９）によるＮ、Ｎ−ジエチルホモアルギニン の取込みである。リビエル（Ｒｉｖｉｅｒ）らによって最近合成された環状類似 体は線状の類似体（１０）と比べてヒスタミンの放出を減じる作用を示さなかっ た。

本発明のペプチドから、２つが更に続く設計用のモデルとして最初に選ばれた。

ペプチド［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−４−Ｎａｌ’、　Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ２゜Ｄ−３−Ｐａ ｌ”、Ｎ１ｃＬｙｓ’、Ｄ−Ｎ１ｃＬｙｓ’、ＩＬｙｓ”、Ｄ−Ａｌａ”ニーＬ ＨＲ）Ｉは、アンタイド（Ａｎｔｉｄｅ）と名付けられ、排卵抑制効力が高くヒ スタミン放出が低い、兄事な組合せを有していた。即ち、抗排卵活性（ＡＯＡ） は１．０μｇで１００％で、０．５μｇで３６％であった。またヒスタミン放出 に対するＥＤｓ　ｏは、インビトロで標準の類似体である［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２− Ｎａｌ”、　Ｄ−ｐＦＰｈｅ’、　Ｄ−Ｔｒｐ”、　Ｄ−Ａｒｇ’１−ＬＨＲＨ （ここでｐＦＰｈｅは３（４−フルオロフェニル）アラニンを表わす）（５）に 対して、約０．１７であるのに比べて３００μｇ／μ交以上堅持した。別の類似 体はアンタイドとＰｉｃＬｙｓ’及びＤ−ＰｉｃＬｙｓ’にこでＰｉｃＬｙｓは Ｎ−ピコロイルリシンを表わす）を除いて全く同一であった。抗排卵活性は０． ５μｇで１００％で０．２５μｇで４０％で　−あった。またＥＤ、。は９３± １１であった。

この文書には次の成果、即ち６位においてアシル化されたアミノシクロへキシル アラニンの残基を有するＬＨＲＨ類似体、Ｌｅｕ　’が他の中性残基で置換され た類似体、ＩＬｙｓ’とｌ０ｒｎ’との比較、及び経口的又は非経口的（皮下） に投与したときの拮抗物質作用の持続時間と口内の働きについてのテストが記載 融点は修正されていない。ＮＭＲデータはＴＭＳからのｄ−値ダウンフィールド （ｄｏｗｎｆｉｅｌｄ）として報告されている。

アシル化の前に、Ｌｙｓ及びＯｒｎのＺ及びＣＩ−Ｚ基がＰｄ／Ｃ１０％の存在 下、ＭｅＯＨの水素化分解によって切断された。

ＢＯＣ−Ｄ−ＢｚＬ　ｓは、ベルナルディ（Ｂｅｒｎａｒｄｉ）ら（１７）によ るし−異性体のために記述されたように、塩化ベンゾイルでＢＯＣ−Ｄ−Ｌｙｓ をアシル化することによって合成された。

ＢＯＣ−ＤＭＧ±■は、同様の方法を用いて塩化クロロアセチルでＢＯＣ−Ｌｙ ｓをアシル化することにより、またジメチルアミンの４０％水溶液１０μ見でＴ ＨＦＩＯ，ＣＺ　ＡにおいてＢＯＣ−ＬｙｓｌＯｍｍｏｌから生（ｃｒｕｄｅ） の生成物を反応させることによりつくられた。この反応混合物を水浴で１５分間 、更に室温で２．５時間攪拌した。

生の生成物を真空中で脱水した後、１０μ文のＨ，Ｏに溶解し、ＩＸ　２５ｃｍ のアセテートフオームのＢｉｏ−Ｒａｄ　ＡＧＩ−Ｘ８カラムにかけた。カラム は先ず２００μ誌のＨ，Ｏで洗浄され、その後生成物は６％のＨＯＡｃで溶離さ れ、このＨＯＡｃを除去するために数回凍結乾燥された。収率は６０〜７０％、 不定形なかたまりで、Ｒ，（ｎ−ＢｕＯＨ：ｐｙ：ＨＯＡｃ：Ｈ，Ｏ＝　３０： １０：３：１２）は０．２７で、純度は９５％を越えた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｄは １．４５．ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ基：　１．８５−１．４８．ｍ。

６Ｈ，Ｂ、ｙ、ｄ、ＣＨｍ基：　２．６．ｓ、６Ｂ、Ｎ（ＣＨｓ）ｔ；　３．２ ５．ｍ、２Ｈ，Ｅ−ＣＨ２；シル化された他のＬｙｓ誘導体が、ＢＯＣ−Ｄ又は Ｌ−Ｌｙｓ及びこれに相応するｐ−ニトロフェニルエステルからつくられた。

−二トロフェニルニコチン　塩　２５０μ文のＤＭＦにおいて９．８５ｇで８０ ｍｍｏ１のニコチン酸と１３゜３５ｇで９６ｍｍｏｌのｐ−二トロフェノールに 、水浴で攪拌しながら１６．５ｇで８０ｍｍｏｌのＤＣＣを添加した。０℃で１ 時間、室温で３時間経過した後、尿素が濾過により取り除かれ、当量の水を加え ることによって生成物が沈殿した。真空中で濾過、乾燥し、１−ＰｒＯＨから再 結晶させると、１７２．５−４７３℃（２４）の融点の白色の針状結晶が１１． ．２２ｇ、５７％得られた。

ｍ＝トロフェニルイソニコチン　塩は、同様の方法でつくられ、融点１３９−１ ４１℃、融点１３７−１３９℃のものが１２ｇ、６１％得られた。

また同様にｐ−ニトロフェニル６−メチルニコチン酸塩がつくられた。６−メチ ルニコチン酸７０ｎ＋ｍｏｌからの収率はＭｅＯＨからの再結晶後６．０ｇで３ ３％であった。融点は１５６−１５７℃で、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）は２．７．ｓ 、３Ｈ，ＣＨｍ；　７．３６．ｄ、ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’；　７．４５．ｍ、２Ｈ， フェニル環の酸素に近接したＨ；　８．３４．＋ｎ、３）１．ｐｙ　Ｈ’と重な り合うフェニル環のＮｏｔに近接したＨ、　９．２７．ｄ、ＩＨ，ｐｙＨ”であ った。

−ニトロフェニルピコリン　４．９２ｇ、４０ｍｍｏｌのピクリン酸と　５．８ ４ｇ、４２ｍｍｏｌのｐ−ニトロフェノールを２００μ文のＣＨ２Ｃｌ１に懸濁 し溶解した。その後８．２４ｇ、４０ｍｍｏｌのＤＤＣを強力に攪拌して２０μ 文のＣＨｚＣｌｔに添加した。攪拌は室温で１７時間継続した。その後混合物を 濾過により除去し、濾過ケークを３０−４０μ文のＣＨ２Ｃｌ１で洗浄した。粗 （ｒａｗ）の生成物を先ず水浴で攪拌しながら１００μ誌のＥｔ２０で処理し、 濾過した。２５０μ文の１ＰｒＯＨから再結晶させて６．２４ｇ、６３％の生成 物が得られた。

１５４−１５６℃（ｄｅｃ、）の融点、１４５−１４７℃（１８）の融点であっ た。

ピラジンカルボン　−二トロフェニルエステル　この化合物は前述の化合物と同 じ方法を用いてつくられた。４０ｎｏｎｏｌのピラジンカルボン酸と４４ｍｍｏ ｌのｐ−二トロフェノールから３５．２ｍｍｏ１．８８％のエステルが得られた 。融点は１８０−１８２℃（ｄｅｃ、）であった。Ｒｒ（ＣＨＣＩｓ：ＭｅＯＨ ＝４９：１）は０．７２であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）は？、５．ｍと８．３７．ｍ、それぞれ２Ｈで、フェニル 環でそれぞれ酸素基と窒素基に近い水素；　８．８４．ｍ、ＩＨ，ピラジンＨｓ 。

８．９．ｄ、ＩＨ，ビラ’；　：／Ｈ’：　９．４８．ｄ、ＩＨ，ヒラシ＞Ｈｓ テア−）　タ。

牧辷■虱ｎ２．５ｇのＢＯＣ−Ｌｙｓ　（Ｌ又はＤ）を攪拌して２００μｆｉ（ ７）　ＤＭＦに懸濁した。その後ｐ〜ニトロフェニルニコチン酸塩１．１当量を 加え、その混合物を室温で３６時間攪拌した。混合物を続いて濾過し、濾液を減 圧下脱水して乾燥し、イエローオイルを生成した。残留物は水浴において２Ｘ５ ０μ文のＥｔ！Ｏで攪−拌した。第一のＥｔｉＯ相はデカントされ、第二は濾過 により除去された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により２．５ｇの生成物 、５８％（Ｌ−形態）が得られた。融点１３８℃、１ｉｔ（１７）　１３８−１ ４１℃、Ｌ−形態［ａコ”Ｄ＝−２，９１°　（ｌｅＯＨ）、　Ｄ−形態［ａｌ ”ｏ＝　３．３５゜（ＭｅＯＨ）であった。

し−と　Ｄ−ＢＯＣｌＮｉｃＬ　ｓは、１０ｍｍｏｌのし又はＤ　ＢＯＣ−Ｌｙ ｓを１００μ文のＤＭＦ中ｐ−二トロフェニルイソニコチン酸塩で４０時間、室 温でアシル化することにより同様につくられた。生の生成物を１２０μ文のＥｔ ＯＡｃと５０ｇ文のＨ２０との間に分けた。ＥｔＯＡｃ相を２×５０μ文のＨ２ ０と５０ｇ文の塩水で抽出した。最初の水相を３０μ愛のＥｔＯＡｃで逆抽出し た。結合したＥｔＯＡｃ相を更に乾燥しくＭｇ５０４）脱水した。残留物をＥｔ ｔＯで処理し、上記と同様に再結晶させ、１．０７ｇ、　ＢＯＣ−Ｌ−ＩＮｉｃ Ｌｙｓ、　３０．５％を得た。ＮＭＲ（アセトンｄｓ）は１．４．ｓ、９Ｈ，ｔ −ブトキシ基：　１．８−１．４８．ｍ、６Ｈ，Ｂ、ｙ、ｄ、−ＣＨａ−：　３ ．４４．ｔ、２Ｈ，Ｅ−Ｃ）Ｉｔ；　４．１３．ｍ、１Ｍ、ａ−ＣＨ；　７．７ ？、ｍ、２Ｈ，ｐｙ　Ｈ’とＨ”；　８．７０．ｍ、２Ｈ，ｐｙ　Ｈ”とＨ６で あった。

Ｌ−びＤ−ＢＯＣ−Ｐｉｃ［、Ｂ　１．２３ｇ、５ｍｍｏｌのＬ−又はＤ−ＢＯ Ｃ−Ｌｙｓを６０ｇ文のＤＭＦ中で１６時間　１．３４ｇ、　５．５ｍｍｏｌの ｐ−ニトロフェニルピコリン酸塩と攪拌した。濾過し脱水した後、４．５ｘ３２ ｃｍＯカラムにシリカゲルのあるカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製 した。溶媒系はｎ−ＢｕＯＨ：ｐｙ：ＨＯＡｃ：ＨｓＯ＝　３０：１０：３：１ ２であった。クロマトグラフィー後の生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２０，塩 水で洗浄し、乾燥して真空中で脱水した。

収率は通常６Ｏ−７０％であった。ＮＭＲ（ＣひＣ１，）は１．４３．ｓ、９Ｈ ，ｔ−ブトキシ基；　１．７３−１．４５．ｍ、６Ｈ，Ｂ、ｙ、ｄ−ＣＨ！；　 ３．４７．ｍ、２Ｈ，Ｅ−ＣＨａ：４．３２．ｍ、１８．ａ−ＣＨ；　７．４３ ．ｍ、ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’；　７．８５．ｍ、ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’；　８．２゜ｍ、 ＩＨ，ｐｙ　Ｈ”；　８．５５．ｍ、ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’であった。

Ｌ−びＤ−ＢＯＣ−ＭＮｉｃＬ　ｓ　１０ｍｍｏ１のＢＯＣ−Ｌ３／Ｓと１０． ５ｍｍｏｌのｐ−ニトロフェニル６−メチルニコチン酸塩を通常の方法で１５０ ｇ文のＤＭＦ中で反応させた。２７時間の濾過と脱水の後イエローオイルを生成 した。Ｅｔ２０処理（２Ｘ５０μ文）によりＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５０ｇ文２ ０％のＭｅＯＨから再結晶した３、３ｇの生成物が得られた。収率は２．８７ｇ 、　７８．６％（Ｌ−形態）であった。Ｒ，（ｎ−ＢｕＯＨ：ｐｙ：ＨＯＡｃ： Ｈ＊Ｏ＝　３２：１０：３：１２）は０．６１で、ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）は１． ４６．ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ基：　１．９−１．５．ｍ、６Ｈ，Ｂ、ｙ、ｄ、 ｃＨ２；　２．５７．ｓ。

３Ｈ，ｐｙ　ＣＨ，；　３．３６．ｍ、２Ｈ，Ｅ−ＣＨｔ；　４．１１．ｍ、Ｉ Ｈ，ａ−ＣＨ；　７．２２．ｄ、ＩＨ。

ｐｙ　Ｈ’；８．０８．ｍ、ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’；　８．９５．ブロードｓ、ＩＨ ，ｐｙ　Ｈ’であった。

ヒ１フＤ−ＢＯＣ−ＰｚｃＬμ　上述の方法を用いて１ＰｒＯＨからの再結晶の 後、１００μ文のＤＭＦ中、７．７ｍｍｏｌのピラジンカルボン酸ｐ−ニトロフ ェニルエステル及び？＋＋＋ｍｏｌのＢＯＣ−Ｌｙｓ、　Ｌ又はＤから約６ｍｍ ｏｌの生成物を得た。Ｒｔ　（ｎ−ＢｕＯＨ：ｐｙ：ＨＯＡｃ：Ｈｇ０＝　３０ ：１０：３二１２）は０．４７で、ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）は１．４５．ｓ、 ９Ｈ，ｔ−ブトキシ基；１．９−１．４８．ｍ、６Ｈ，Ｂ、ｙ、ｄ、ＣＨ，−； 　３．５１．ｍ、２Ｈ，Ｅ−ＣＨａ：　４．２９．ｍ、ＩＨ，ａ−ＣＨ；８．５ ２．ｑ、ＩＨ，ビラン：／Ｈ’：　８．７７、ｄ、ＩＨ，ピラジンＨ’；　９． ４１．ｄ、ＩＨ。

ピラジンＨ３であった。

ＢＱ（−１−ＮｉｃＯｒｎ　この化合物は？ｍｍｏｌのｐ−１−トロフェニルニ コチン酸塩を３６時間７５μ文のＤＭＦ中、５ｍｍｏｌのＢＯＣ−Ｏｒｎと通常 の方法で反応させることによりつくられた。ＥｔＯＡＣからの蒸発と再結晶によ り３．５ｍｍｏｌの７０％のＮ１ｃＯｒｎが得られた。融点１４３−ｔ４４℃。

Ｒｔ　（ｎ−ＢｕＯＨ−１（ＯＡｃ：８２０＝　４　：　１　：２）は０．７０ であった。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ　）は１．４５．ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ基：　７．４６ ．ｍ、ＩＨ，ｐｙＨ’；８．２７．＋ｎ、ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’；　８．６９．ｍ、 ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’；　９．０５．ｍ、１８．ｐｙ　Ｈ’であった。

ＢＯＣ−Ｄ−）ランス−ＮＡＣＡｌａ　１．４３ｇ、５ｍｍｏｌのＢＯＣ−Ｄ− トランス−３（４−アミノシクロヘキシル）アラミン（これは生化学研究のため のサウスウエストファンデーションから提供された）を室温、１２０時間６０ｇ 文のＤＭＦ中で１．３５ｇ、　５．５ｍｍｏｌのｐ−二ｏ）フェニルニコチン酸 塩と攪拌した。混合物をその後濾過し、脱水し、水浴のＥｔｉＯで処理し、再び 濾過した。１２ｇ文のＥｔＯ）１中で加熱し、１８ｇ文の熱水を加えることによ り再結晶を行った。冷却時に結晶が分離して透明な溶液がつくられた。この手順 は２回繰返された。収率は０．９８ｇ、　５０％、純度は９５％を越え、融点は ２２０℃を越えた。ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）は１．４６．ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキ シ基：　１．９−１．４８．ｍ、ＩＩＨ，ＣＨ２環、１位におけるＣｌ環及びＢ −ＣＨｉ；　３．７２．ｍ、ＩＨ，４位におけるＣｌ環；　３．９５．ｍＪＨ， ａ−ＣＨ；　７．４８．ｍ。

ＬＨ，ｐｙ　Ｈ’；　８．１６．ｍ、ＩＨ，ｐｙ　Ｈ’；　８．６７、ｍ、ＩＨ ，ｐｙ　Ｈ’；　８．９６．ｍ、ＬＨ。

ｐｙ、）ｌ”であった。

ＢＯＣ−Ｄ−シス−ＮＡＣＡ１ａ　５ｍｍｏｌのＢＯＣ−Ｄ−シス−３（４−ア ミノシクロヘキシル）アラニン（上記と同じに提供された）と５．５ｍｍｏｌの ｐ−二トロフェニルニコチン酸塩を上記と同様にＤＭＦ中で反応させた。反応時 間は２５時間であった。精製は上記と同様にＥｔ！Ｏ処理し、ＣＨＣｌ５：Ｍｅ ＯＨ：ｐｙ：ＨＯＡｃ＝　７５：１０：１０：５の溶媒系を用いた４、５Ｘ　３ ２ｃｍカラムのシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。収率は１．３ｇ、 　６１％、非晶質の粉体であった。Ｒｔ（カラム系）は０．５８であった。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ　ａ　）は１．４４．ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ基；１．９５−１． ４５．ｍ、ＩＩＨ，ＣＨ２環、１位におけるＣｌ環及びＢ−Ｃ）Ｉｆ；４．２２ ．ｍ、ＩＨ，ａ−ＣＨ；　４．３５．ｍ、ＩＨ，４位におけるＣｌ環；　７．３ ５．８．２４゜８．６３及び８．９８．それぞれＩＨ，前述の化合物と同じ割当 てであった。

亜七刀）ｒｎ　（ハ　この化合物はブラサド（Ｐｒａｓａｄ）ら（２３）が記述 しているようにアセトンと８２／Ｐｄで還元的なアルキル化を行い、アルカリ水 においてベンジルクロロホルム塩でそのＮｄ−Ｚ誘導体に変換すること（ショッ トンーバウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）条件）によりＢＯＣ−Ｏ ｒｎ　（Ｚ）からつくられた。精製はＣＨＣｌ、：ＭｅＯ）１＝　８５：１５の シリカゲルのあるクロマトグラフィーにより行った。Ｒ（（ＣＨＣｌｓ：ＭｅＯ Ｈ：ＨＯＡＣ＝　８５：１５：３）は０．８であった。ＮＭＲ（ＣＨＣＩ　ｊ） は１．１０．ｄ、６Ｈ，イソプロピルＣＨｓ；　１．４０．ｓ、９Ｈ，ｔ−ブト キシ基；　１．７−１．５．ｍ、４Ｈ，Ｂ、ｙ−ＣＨ２；　３．０９．ｍ、２Ｈ ，ｄ−ＣＨｔ：　４．２゜ｍ、ＩＨ，ａ−ＣＨ；　５．１０．ｓ、２Ｈ，ベンジ ルＣＨ２；　７．３．ｍ、５Ｈ，芳香族であった。

東ンｊ引１匹ハ　２．０４ｇのＢＯＣ−Ｌｙｓ　（Ｚ）を８μ見のシクロペンタ ノンと０．２２ｇのＮａＯＨを含む３２μ文のＨＪに溶かした。水素化処理をバ ー装置（Ｐａｒｒ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）において５Ｏ−６０ｐｓｉで０．４ｇ １０％のＰｄ／Ｃの存在下で行った。４時間換水素化処理を中断し、０．５Ｍの ＮａＯＨ２μ文と１０ｇ文のＭｅＯＨを加えた。更に水素化処理を５Ｏ−６０ｐ ｓｉで１６時間続けた。その後濾過と脱水を行った。残留物を７５μ文のＨ２０ に溶かし、水相をＥｔｉＯで３回、ヘキサンで１回抽出した。そのｐＨは更にＨ ＣＩで６−７にし、その溶液を浴温ＮａＯＨの水溶液にベンジルクロロホルム塩 を用いてＺ−誘導体に変換された（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件）。

収率は１．３ｇ、全体の５８％であった。Ｒｒ（ｎ−ＢｕＯＨ：ｐｙ：ＨＯＡｃ ：Ｈｇ０＝　３０：１０：３：１２）は０．６９で、純度は９５％を越えた。Ｎ ＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　）は１．４５．ｓ、９Ｈ，ｔ−ブトキシ基；　１．９５− １．３５．ｍ、１４Ｈ，ＣＨ＊環十Ｂ、ｙ、ｄ−ＣＨｔ：　３．１３．ブロード ｔ。

２）！、Ｅ−ＣＨ＊：　４．３４−４．０５．ｍ、２）１．ａ−ＣＢ　＋　Ｃｌ 環；　５．１３．ｓ、２Ｈ，ベンジルＣＨ２；　７．３５．ｍ、５Ｈ，芳香族陽 子であった。

ＢＯＣ−Ｍｅ　Ｌ　ｓ　Ｄ−びＬ−これらの化合物はＮ”−アセチル類似体のた めにエル・ベノイトン（Ｌ、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ）が記述したように、実質的に３ ７％のホルムアルデヒドの存在下で相応するＺ−又はＣ１−Ｚ−誘導体の水素化 分解によりつくられた。精製はｎ−ＢｕＯＨ：ｐｙ：ＨｔＯ＝　２：２：１の溶 媒系を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより行った。収率は４０−６５ ％、生成物は非晶質であった。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）は１．４１．ｓ、９Ｈ，ｔ −ブトキシ基：　１．９−１．５．ｍ、６Ｈ，Ｂ、ｙ、ｄ−Ｃ）Ｉ＊：、２．６ ．ｓ、６Ｈ，Ｎ（ＣＨｓ）＊：　２．８．ｍ、２Ｈ，Ｅ−Ｃ）ｌｘ：４．０３． ｍ、ＩＨ，ａ−ＣＨであった。

ＢＯＣ−Ｄ−ＡｎＧｌｕ　０．６２ｇ、３ｍｍｏｌのＤＣＣを１．１０ｇ、　３ ｍｍｏｌのＢＯＣ−Ｄ−グルタミン酸ａ−ベンジルエステルと２５μ文のＣＨ２ Ｃｌ＊における０、３９ｇ、　３ｍｍｏｌのｐ−アニシジンの氷冷した溶液に加 えた。

反応混合物を室温まで温めながら攪拌し、その後１７時間攪拌した。ジクロヘキ シル尿素を濾過により除去し、ＣＨＣＩｇを加えて全量１２５μ文にした。この 溶液を２Ｘ　ＩＮ　）ＩｔＳＯ４，）＋２０．飽和ＮａＨＣＯ＊、　２ｘＨｚＯ 及び乾燥した（ＭｇＳＯ４）で抽出した。ＥｔＯＨからの脱水と再結晶により０ ．９９ｇ、　７４％の生成物が得られた。

融点１２９．５−１３１℃で、Ｒ、（ＣＨＣＩにおける４％のＭｅＯＨ）は０． ５３であった。この生成物を３０ｇ文のＮｅｏ）（と１θμ誌のＥｔＯＨに溶か し、０．３ｇ　Ｐｄ／Ｃの存在下、２．５時間、５０ｐｓｉで水素化処理した。

濾過と脱水によりＢＯＣ−Ｄ−ＡｎＧｌｕの定量収率が得られた。結晶体ではな く、純度は９８％を越えた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ）は１．４５．ｓ、９Ｈ，ｔ− ブトキシ基：　２．３５−１．９５．ｍ、２Ｈ，Ｂ−ＣＨｔ；　２．６−２．４ ．ｍ、２Ｈ，ｙ−ＣＨｍ；３．７６、ｓ、３Ｈ，０ＣＨａ；　４．３．ｍ、ＩＨ ，ａ−ＣＨ；　６．８２及び７．４２．ブロードｄ。

各２Ｈ，芳香族陽子であった。

堕艶肚昼Ｅ　先ず、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｓ−テトラメチルインチオ尿素をレッヘル（ Ｌｅｃｈｅｒ）とバーディ（Ｈａｒｄｙ）（１９）の方法によりつくった。沸点 （１５ｍｍ）７４℃、　１１ｍｍで１ｉｔ（以上）６８℃であった。

ＢＯＣ−Ｏｒｎ、　９ｍｔｏｏｌとテトラメチルイソチオ尿素、　１０ｍｍｏｌ を１５ｇ文のＤＭＦと２μ愛のトリエチルアミンに溶解し、１００℃で２時間及 び室温で培養した。その後反応混合物を脱水して乾燥し、１ＰｒＯＨ：　）リエ チルアミン：Ｈ＝Ｏ＝　４２：６：１３で溶離したシリカゲルカラムに通した。

得られた白い固体を８．０に溶かしその溶液を６ＮのＨＣｌで酸性化し凍結乾燥 して５．５ｍｍｏｌの生成物を得た。

Ｒｔ（溶離剤カラム）は０．５０であった。ＮＭＲ（Ｄ＊０）は１．４２．ｓ、 ９Ｈ，ｔ−ブトキシ基；　２．８０．ｍ、ＩＨ，ａ−ＣＨ；　２．８９．ｓ、３ Ｈ，グアニジノ基のＣＨｓ；　２．９６．Ｓ、６Ｈ，（ＣＨＩ）２Ｎ；　３．２ ５．ｔ、２Ｈ，ｄ−ＣＨ２：　１．５０．ｍ、４Ｈ，Ｂ、ｙ−ＣＨ２であった。

ＢＯＣ−Ｄ凹　１７ｇ文のＨ２Ｏ，２８，６μ文のアセチルアセトン及び２８． ６μ文のＥｔＯＨに溶解した１０ｍｍｏｌのアルギニン塩酸塩及び１．７２ｇの 炭酸水素ナトリウムから、Ｆ、−３，（２０）の方法による７、５ｍｍｏｌのＤ ｐｏが得られた。生成物を更に水酸化ナトリウムの存在下、５０％のジオキサン 水にジーｔ−ブチルジ炭酸塩を用いて相応するＢＯＣ−誘導体に変換した。この 反応は本質的に定量収率で進められた。Ｒｔ　（ｎ−ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ　：Ｈ ２０＝　４　：　１　：　２）は０．６３であった。ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｄは１． ４５．ｓ、９１（、ｔ−ブトキシ基；　１．９−１．５．ｍ、４Ｈ。

Ｂ、ｙ、ｄ−ＣＨｍ；　２．３３．ｓ、６Ｈ，ＣＨｍ；　３．４６．ｍ、２Ｈ， ｄ−ＣＨ２；　４．２４．ｍ、ＩＨ，ａ−Ｃ）ｌ；　６．３５．ｓ、ＬＨ，芳香 族のＨであった。Ｌ−及びＤ−形態は同様に反応する。

ＢＯＣ−Ｄ−ＥｔｓｈＡｒ　この化合物は１９８５年７月２３日付は米国特許第 ４，５３０，９２０号のネストル（Ｎｅｓｔｏｒ）とピッケリ（Ｖｉｃｋｅｒｙ ）の方法によりつくられた。Ｒ＋（ｎ−ＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ＊０＝４：１： ２）は０．５２であった。

ペプチドの合成 本発明のペプチドはベックマンモデル（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｍｏｄｅｌ）９９０の ペプチド合成器（Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）を用いる固相法に ヨリ合成された（１．１１）。ベンズヒドリルアミン塩酸塩樹脂（ＢＨＡ−ｒｅ ｓｉｎ）が固体の担体として用いられた。合成器のプログラムはサブプログラム に分割された。

１、脱保護：　１．　ＣＨａＣｌｔ　（２回洗浄、１又は２分）；　２．０．１ ％のインドールを含むＣＨｚＣｌｔにおける５０％のＴＦＡ　（１回洗浄。

１又は２分）；　３．０．１％のインドールを含むＣＨ，ＣＩ□における５０％ のＴＦＡ　（脱保護、２０分’）：　４．　ＣＨ２Ｃｌ２　（２回洗浄）。

２、中和：　１．ｃＨ，ｃ１□（２回洗浄、１又は２分）；　２．　ＣＨ２Ｃｌ ＊に１０％のＤＩＥＡ　（２回洗浄、１又は２分）；　３．　ＣＨａＣｌｔに１ ０％のＤＩＥＡ　（中和、５分）；　４．　ＣＨ，ＣＩ□（２回洗浄、１又は２ 分）。

３、ＤＣＣカップリング：　１．ｃＨ，ｃ１□（２回洗浄、１又は２分）；２、 　ＣＨ，Ｃ１，におけるアミノ酸溶液（送出し、移動、混合、５分）：　３．　 ＣＨｔＣｌｔに１０％のＤＣＣ（送出し及び混合、１８０分）；４、　ＣＨａＣ ｌｔ　（２回洗浄、１又は２分）。

４、活性エステルカップリング：　不使用。

５、最終洗浄：　１．　ＣＨ２Ｃｌ、　（２回洗浄、１又は２分）；　２．１− ＰｒＯＨ（３回洗浄、ｌ又は２分）：　３．　ＤＭＦ　（３回洗浄、１又は２分 ）：　４．　ＣＨ，ＣＩ□（３回洗浄、１又は２分）。

６、　ＴＦＡ処理後の洗浄：　１．　ＣＨａＣｌｔ　（２回洗浄、１又は２分） ：２、１−ＰｒＯＨ（２回洗浄、１又は２分）；　３．　ＣＨ２Ｃｌ＊　（３回 洗浄、１又は２分）。

７、アセチル化：　１．　ＣＨｌＣｌｔ　（２回洗浄、ｌ又は２分）；２、　Ｃ ＨａＣｌｔにおける２５％のＡｃ、Ｏ及びＰＹ　（１回洗浄、１又は２分）：　 ３．　ＣＨ２Ｃ１ｔにおける２５％のＡｃ２０及びＰＹ　（アセチル化。

２０分）；　４．　ＣＨ２Ｃ１ｔ（２回洗浄、ｌ又は２分）。

最初のアミノ酸はプログラム順序２−３−５により樹脂に結合した。反応容器に 樹脂を入れる前に、樹脂は粉体を除去するために分液漏斗内において２５μ誌の ＣＨ２Ｃｌ□７ｇの樹脂で洗浄した。全てのカップリングにおいて、通常、樹脂 の窒素骨より３−４倍過剰のＢｏｃ−アミノ酸が用いられた。この手順は一般的 に完全なカップリングで終結した。正のニンヒドリン色反応が観察されたとき、 第二のカップリングが遂行された（プログラム順序３−５）。その後樹脂がアセ チル化された（プログラム順序７−５）。

次のアミノ酸はプログラム順序１−６−２−３−５によって結合された。ＤＣＣ カップリングのために、全てのア′ミノ酸がＣＨｌＣｌｔに溶解された。１位に おけるアミノ酸残基のアセチル化はプログラム順序１−６−２−７−５を用いて 行われた。洗浄及び化学反応遂行上に使われた溶剤及び試薬の分量は樹脂１ｇ当 り約１０μ党であった。

樹脂からのペプチドの開裂 全てのアミノ酸を結合した後、ペプチド樹脂を真空中、夜通し乾燥した。樹脂は その後１０−２５％の蒸留したアニソール又はｐ−クレゾールを含む二段蒸留さ れた液体ふつ化水素（樹脂１ｇ当り１０μ見）で、θ℃１時間処理された。その 後ＨＦを減圧下で蒸発し、残留物をオイルポンプで真空にして夜通し乾燥した。

その後混合物を数回Ｅｔ、Ｏ（樹脂１ｇ当り２５μ文）で抽出し、更に続いて３ ０％、５０％、１０％のＨＯＡｃ水溶液と２５μ文の蒸留した脱イオン水で１回 抽出した。化合した水溶液は凍結乾燥され生（ｃｒｕｄｅ）のペプチドが生成さ れた。

ペプチドの精製と特性 大部分のペプチドは、溶媒系の１ツにｎＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：ＨｘＯ＝　４：１ ：２又は４：１：５の上相或いはｎＢｕＯＡｃ：ｎＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：Ｈ２０ ＝　２：８：２：３を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（ｌＸ６０ｃｍカラ ムを有する）により精製され、続いて溶離液として６％の）ＩＯＡｃを有するセ ファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　２５にかけてゲルを濾過した。

こうした手順後の純度が不十分の場合、ペプチドは更に６６０の溶媒プログラマ を備えたウオータズ（Ｗａｔｅｒｓ）液体クロマトグラフィーを用いて半予備的 なＨＰＬＣにより精製された。１．２Ｘ　２５ｃｍのｍ−ボンダパック（Ｂｏｎ ｄａｐａｋ）　Ｃ１１Ｏカラムを溶媒系Ａ＝ｐＨ５，０の０．１　Ｍ　ＮＨ，Ｏ Ａｃ及びＢ＝２０％Ａ＋８０％ＣＨ，ＣＮで使用した。精製を遂行するために、 １５−２５分でＢの増加量の異なった勾配を採用した。

代替の精製構成は６％のＨＯＡｃを有するセファデックスＧ　２５のゲル濾過で あり、溶媒系がＨｚＯ：ｎＢｕＯＨ：ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝　９０：１０：１０ ：８を有するセファデックスＬＨ２０（２，５Ｘ　１００ｃｍ）のクロマトグラ フィーがこれに続いた。必要により、後者の手順は１−２回繰返された。

第■表に示すように少なくとも４種の異なった溶媒系でメルク（Ｍｅｒｃｋ）シ リカゲル板上の薄層クロマトグラフィーにより、ペプチドの純度が評価された。

スポットは塩素−〇−トリジン試薬により顕色した。第■表ではまた分析用ＨＰ ＬＣの条件と結果が示される。装置は分析用ｍ−ボンダバックＣｌ１１のカラム （３，９ｍｍＸ　３０ｃｍ）を用いた以外は上述したものであった。

アミノ酸分析はベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）モデル１１８　ＣＬアミノ酸分析 計で行われた。約０．５μｇの試料を密封されたガラス管内で１１０℃で２４時 間、６Ｎの塩酸により加水分解した。その後残留物を脱水し、ｐＨ２，２のクエ ン酸塩緩衝液に溶解し、分析計にかけた。その結果を第ｍ表に示す。

ペプチドの生物学的検定及びデータの検討ラットにおける抗排卵活性が、ハンプ リーズ（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ）ら（１２）の記述のように決められた。腫れテス トが麻酔をかけたラットの皮膚の層の間に１００μ文の塩水に含んだペプチド１ ０μｇを注射し、完全な円形の腫れの反応を測定し、この面積を計算することに より行われた。インビトロでのヒスタミン放出テストはカートン（Ｋａｒｔｅｎ ）ら（４）の記述のように行われた。

これらの生物学的検定の結果は添付する第１表及び他の表に示される。

第１表の５７種のペプチドのうち２１種はこの検定でｌμｇの投与量で約９０％ 又はそれ以上の抗排卵活性を有した。ラットの肥満細胞検定でヒスタミン放出の ためにテストした第１表の３７種のペプチドのうち１０種は、ＥＤ、、値が標準 化合物［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ’、Ｄ−４−Ｆ−Ｐｈｅ”、　Ｄ−Ｔｒｐ” 、　Ｄ−Ａｒｇ’］−ＬＨＲＨの０．１７に比較して、３００又はそれ以上であ った。９種の付加的な類似体は、ＥＤ、。値が８６から２８８までの範囲であっ て、即ちこれらは臨床的に用いられる「超作動物質（ｓｕｐｅｒａｇｏｎｉｓｔ ｓ）Ｊより以上のヒスタミンを放出しない。

ラットの肥満細胞検定でテストした第１表の３１種のペプチドのうち７種（Ｎｏ 、４．２３．２４．４３（Ａｎｔｉｄｅ）、　４４．５３．５５）は、１μｇで 約９０％又はそれ以上の抗排卵活性も有したし、約８６μｇ／μ文以上のＥＤ、 。値も有した。これは強力な類似体Ｎｏ、５３を含んでいた。この類似体は０． ５μｇで１００％の抗排卵活性と０．２５μｇで４０％の抗排卵活性をもってい た。この類似体のＥＤ、０値は９３±２８であった。少量のヒスタミン放出で高 い抗排卵活性を本発明の類似体に見出し得ることがこうして立証された。

これら７種のペプチドに共通の構造上の特徴は次の通りである。即ち、１）弱塩 基性ニコチン酸又はピコリン酸や６−メチルニコチン酸のような類似体によりア シル化された６位におけるＤ−Ｌｙｓ残基。２）５位における相応するアシル化 されたＬ−Ｌｙｓ残基又は天然Ｔｙｒ０３）　８位におけるＩＬｙｓ又はｌ０ｒ ｎのアルキル化された誘導体。４）　Ａｒｇがその順序に存在しない。

ヒスタミン放出に対するＡｒｇの影響についての２つの例がＮｏ、４３と１０及 び４と１のペアである。Ｎｏ、４３（Ａｎｔｉｄｅ）は、順序Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２ −Ｎａ”、　Ｄ−ｐｃＩＰｈｅ２ｓｕｂ、　Ｄ−３−Ｐａｌ”、　Ｓｅｔ’、　 Ｎ１ｃＬｙｓＳ、　Ｄ−Ｎ１ｃＬｙｓ’、　Ｌｅｕフ、　ＩＬｙｓ’、　Ｐｒｏ ’、　Ｄ−Ａｌａ”−ＮＨｚを有する。そのＥＤ、、値は３００を越える。Ｎｏ 、１０はＮ１ｃＬｙｓ’がＡｒｇ’で置換される点を除いて順序は同一である。

これはＥＤ、。値が４．３±０．５２まで減少する一因となった。Ｎ０９４は５ 位におけるＴｙｒを除いてＮｏ、４３と同一の順序を有する。そのＥＤｓ。値は １３３±２２である。

Ｎｏ、１において、この順序のＩＬｙｓ’はＡｒｇ’に置換され、ＥＤ、、値が ３９，２±７まで減少する一因となった。このようにＡｒｇ置換のために５位は ８位よりも反応を起こしやすいように見える。

８位では、アルキル化されたＩＬｙｓ及び１０ｒｎ残基が抗排卵活性及びヒスタ ミン放出に関してもそれぞれＬｙｓ及びＯｒｎより優れている（Ｎｏ、３と４及 び６と７のペア）。ＩＬｙｓ”とｌ０ｒｎ”のいずれが最良かは順序に依存して いるように考えられる。

生物学的活性 作用の持続時間を決めるために、２６日経過した雌ラットに［Ｄ−Ｑａｌ’］の 作動物質（ａｇｏｎｉｓｔ）を投与する前の特定の時間に拮抗物質（ａｎｔａｇ ｏｎｉｓｔ）を皮下に又は口に投与した。ラットの黄体形成ホルモン（ＬＨ）及 びラットの卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の血清レベルを、ＲＩＡによる作動物質 を投与した後２時間測定した。経口投与は供給管で強制的に供給した。

抗排卵活性とヒスタミン放出のデータ 第■表はアシル化したアミノシクロへキシルアラニン残基を含む類似体に対する 抗排卵活性とヒスタミン放出のデータを示す。Ｎ１ｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＮＡＣＡ １ａ’、　ＴＶ−１及びＩＶ−２を有する類似体（ＮＡＣＡｌａは３（４−ニコ チノイルアミノシクロヘキシル）アラニンを表わす）に対してシス−Ｄ−ＮＡＣ Ａｌａ’を有する類似体２は多少より活性的で１μｇで７０％に対して１００％ の抗排卵活性を有する。

Ｎ１ｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＰｚＡＣＡ１ａ’　（ここでＰｚＡＣＡｌａは３（４− ピラジニルカルボニルアミノシクロヘキシル）アラニンを表わす）を有する類似 体ｒｖ−４と■−４は反対の活性度を示す。トランス（ｔｒａｎｓ）残基の方は １μｇで２５％に対して８８％の抗排卵活性を有する。

ＰｉｃＬｙｓ’、トランス及びシスのＰＡＣＡｌａ’（ここでＰＡＣＡｌａは３ （４−ピコリノイルアミノシクロヘキシル）アラニン）を有する類似体ＩＶ−３ 及びＩＶ−４は、それぞれ０．５μｇで５０と５４％で効力が等しい。これに対 してＰｉｃＬｙｓ’、トランス及びシスのＰｚＡＣＡｌａ’の場合に、シス（ｃ ｉｓ）化合物の方が２倍以上の活性がある。後者の類似体■一旦がｏ、ｓ、　ｏ ’、２ｓ及び０．１２５μｇでそれぞれ１００％、７３％、及び２９％の抗排卵 活性を有するのに対して前者の類似体ｒｖ−Ｈｔま類似体ＩＶ−３及びＩＶ−４ と殆ど同じ効力（０，５μｇで４４％）である。高い効力の類似体ＩＶ−６４！ 構造的に似ている類似体ＴＶ−８の低い活性と比べて独特である。

類似体ｒＶ−９は、残基５及び６と反対にシス−ＰｚＡＣＡ１ａ’、　Ｄ−Ｐｉ ｃＬｙｓ’を有し、０．５と０．２５μｇでそれぞれ９０％と６７％の類似体ｒ Ｖ−６の高い効力を保有する。

ヒスタミン放出に関して、テストした全ての類似体はインビトロで親化合物より 低いＥＤ、。値を有する。ＥＤ、。値はアンタイドと類似体Ｖ−１０がそれぞれ ３００を越え、９３±１１であるのと比較して約３０から約６０の範囲を変動す る。腫れ反応のテストは９９．５から１２９．６の範囲を示し、これはアンタイ ド（１３２，７）と要するに、Ｎ１ｃＬｙｓ’を有する類似体にとって６位にお けるアミノシクロへキシルアラニンの取込みは、インビトロでヒスタミン放出が かなり増加し、かつ抗排卵活性が不変が又は低下することになる。同じ置換基を 有するＰｉｃＬｙｓ’の類似体にとってかなりの増加が観察された１つのケース を除いて全てにおいて抗排卵活性効力が低下している。ＰｉｃＬｙｓ’とシスー トＰｚＡＣＡ１ａ’の組合せは明らかにある有益な構造を備えている。

ＰｉｃＬｙｓ’の類似体のヒスタミン放出は５０−１００％まで増加している。

第７表に類似体Ｖ−１０の７位における置換結果が示される。

どのペプチドも類似体Ｖ−１０より高い抗排卵活性を示さないが、この位置には ある構造上の自由がある。それぞれＡ１１ｅ’（ａｌｌｏ−イソロイシン）、　 Ｖａｌ’及びＡｂｕ’（２−アミノ酪酸）を有する類似体Ｖ−１２，Ｖ−１４， 及びＶ−■は、類似体Ｖ−１０と効力が等しい。直鎖Ａｂｕ’を有する類似体Ｖ −１６は、天然のＬｅｕ　’により類似し、それぞれＮｌｅ”　（ノルロイシン ）及びＮｖａｌ’（ノルバリン）を有する類似体Ｖ−１３及びＶ−１５より僅か に効力がある。

小さなＡｌａ’を有する化合物Ｖ−１７では抗排卵活性は０．５μｇで６０％に 低下する。鶏■、サケ及びヤツメウナギのＬＨＲＨ（１３−１５）における天然 の残基である丁ｒｐ’を取込んだ類似体長には０．５μｇで僅か１０％の抗排卵 活性しかなかった。Ｔｒｐ’は隣接するかもしれない。

第７表の最も興味ある特徴はインビトロでのヒスタミン放出のデータである。類 似体Ｖ−１０と似た抗排卵活性効力を有する３種の類似体は顕著に減少したヒス タミン放出を示す。

類似体Ｖ−１２，Ｖ−１４，及びＶ−１６のＥＤ、。値はそれぞれ３００を越え 、２１３±３０及び２７３±２７である。即ち、ヒスタミン放出が側鎖の構造を 僅かに変えることにより２−３倍低下している。また腫れ反応はＶ−１０と比べ て全ての類似体で低下している。

ＩＬｙｓ又はｌ０ｒｎが８位における最良の置換基であるかどうかは順序に依存 することは前述した（１）。この解釈を更に吟味するために、最良のペプチドの いくつかに相応するｌ０ｒｎ’の類似体が合成されテストされた。第■表の結果 はＩＬｙｓ’がより良いことを示している。類似体Ｖｌ−１０とＶＩ−１９及び Ｖｌ−１２とＶｌ−２１の２組のベアにとって、ＩＬｙｓ”及びｌ０ｒｎ’はほ とんど同等であった。他の３組のベアにとって、ＩＬｙｓ”を有する類似体の方 がより活性があったが、その差は大きくなかった。最大の差はＶａｌ’を有する ベアであって、ｌ０ｒｎ”の類似体■−υが０，５μｇで５７％の抗排卵活性を 示すのに対してＩＬｙｓ”の類似体■一旦は９０％を示した。

類似体ＶＩ−１９をインビトロでヒスタミン放出をテストした。

このＥＤ、。値は４２±３で、ヒスタミン放出量はもう１つのＣＨ，団を有する 類似体の２倍である。腫れ反応は、９７．９±２．９を有するＩＬｙｓ類似体耳 と比較して７８．６±４，５の低い値を有するＡ１１ｅ’とｌ０ｒｎ”の類似体 を除いて目立って変化しなかった。

作用の持続時間 第■表はアンタイドと２つの類似体の作用の持続時間を示す。５０ｎｇの［Ｄ− Ｑａｌ’］−ＬＨＲＨ（ここでＱａｌは３（３−キノリル）アラニンを表わす） の超作動物質の４４時間前に、３．１０．及び３０μｇでアンタイドを注射した とき、血清のＬＨの著しい低下が２つの高い投与の方で観察された。ＬＨは１１ ３±１２から４６±１２と５±０．７ｎｇ／μ見に低下した。血清のＦＳＨもま たもっとも著しく３０μｇで約３００から約３００ｎｇ／μ見に低下した。

類似体■−ＢのｒＴｙｒ’ｌ−アンタイド及び類似体ＴＶ−６は作動物質の２４ 時間前に同様に注射した。類似体■−Ｕは高い活性を示し、ＬＨのレベルが３． １０．及び３０μｇの投与量でそれぞれ１９±４．３±０．４及び０．３±０． ０３ｎｇ／μ文に低下した。類似体■一旦の相当する数値は４２±７．１５±３ ．及び３．４±２ｎｇ／μ交である。

このことは抗排卵検定で類似体ＴＶ−６が０．５μｇで４５％であるのに対して ０．２５μｇで７３％であり、より著しい効力があるため興味深い。恐らく、類 似体ＴＶ−６は類似体ＩＶ−２４より速く酵素が分解する。これらの類似体の皮 下の作用の長い持続時間は注射の位置の［貯蔵（ｄｅｐｏｔ）　Ｊ効果に起因す るかもしれない。

経口活性 第１表は経口投与後のアンタイドの作用の持続時間を示す。

１００又は３００μｇのアンタイドを投与してから４８時間後、５ｎｇの［Ｄ− Ｑａｌ’］−ＬＨＲＨの皮下によって放出されたＬＨのレベルはかなり低下した 。２１±３から４±０，８又は８±２への低下がそれぞれ見られた。結果は２４ 時間前の実験結果（９±２及び６±０．３ｎｇ／μＳｔ＞と殆ど同じである。ア ンタイドは酵素の分解に対してかなりの抵抗を有するように思われる。アンタイ ドを作動物質の２時間前に投与すると、ＬＨのレベルのはっきりした減少が見ら れた。３０μｇの投与でＬＨのレベルが６±Ｉｎｇ／μ見にがなり低下すること が分った。１００と３００μｇで、これらのレベルはｌ±０．３と０．４±０． ４ｎｇ／μ文であった。１０ｎＨの作動物質を用いた場合、結果は特性的に非常 に似ている。

比較のため、第１表の最後の３つの記載は経口活性を有すると報告（１６）され ている類似体であって［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐｃｉＰｂｅ”　”。

Ｄ−Ｔｒｐ”、　Ｄ−Ａｒｇ’、　Ｄ−Ａｌａｉ０］−、ＬＨＲＨを有する実験 からの■−閑である。これらのデータは、作動物質の２時間前に投与した３゜μ ｇのアンタイドがＬＨのレベルを４４±４がら２２±４ｎｇ／μ３１（ｐは０． ０１未満）に低下させるので、アンタイドが■−翻より活性であることを示して いる。類似体■−翻の値は３９±６（ＮＳ）である。１００μｇで、相当する数 値は７±３（ｐは０．００１未満）及び２６±７（ｐは０．０５未満）である。

ＦＳＨのレベルは、アンタイドを２時間前に１００又は３００μｇのレベルで投 与した場合、一般に低下した。

第■表の結果はアンタイドの水での投与とトウモロコシ油での投与との間に重要 な差異がないことを示している。

アンタイドはまた抗排卵検定で経口的にテストされた（第Ｘ表）。３００．６０ ０．及び１２００μｇの投与レベルでの抗排卵活性値はそれぞれ！８．７３．及 び１００％である。全ラットに対する排卵したラットの数は、それぞれ９／１１ ．３／１１．及びｏ／１１である。

類似体■−輩では、投与レベル５００．１０００．及び２０００μｇでそれぞれ その数が９／１１．４／１１．及びＯ／１１と報告（１６）サレテいル。

第ＸＩ表はアンタイドと４つの類似体との経口活性の比較を示す。１つはアンタ イドと同様の活性があり、１つはがなり活性が少なく、２つは３ｏと３００μｇ の低い投与ではより少なく、３００μｇでは殆ど同じである。

［Ｄ−Ｑａｌ’コーＬニーＨの１５ｎｇの皮下投与の後、ＬＨのレベルは９１± ４．６ｎｇ／　ｕ　ｎ　ニ高まった。アンタイド（７）３０．１００．及び３０ ０μｇの経口投与のレベルで、７５±３．２０±４．及び５±ｌｎｇ／μ文のＬ Ｈのそれぞれ低下したレベルが記録された。ＰｉｃＬｙｓ’及びＤ−ＰＡＣＡ１ ａ’を有する類似体４は、３ｏ及び１００μｇのレベルでＬＨの重大な低下を全 く示さながったが、３ｏｏμｇの投与で５１±６ｎｇ／μ文に低下した。

ＰｉｃＬｙｓ’、　Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ’、及びＡ１１ｅ’を有する類似体Ｖ−１ ２と、ＰｉｃＬｙｓ’　、シス−Ｄ−ＰｚＡＣＡ１ａ’を有する類似体ＩＶ−６ １４，３０及び１００μｇでアンタイドより少ない活性であるが、３００μｇで は等しい活性であった。これらのペプチドはともに経口の抗排卵検定でアンタイ ドより本質的に活性であった。

類似体■はアンタイドと等しい効力であった。これらの類似体間の唯一の構造上 の差異は、Ｄ−Ｌｙｓ’残基のＮｔ−アシル基でピリジン部分の代わりにピラジ ンであることから、これは驚くことではない。

第ＸＩ表及び第Ｘ■表もまたアンタイド、例えば５０ｎｇの作動物質を用いたと きの結果を示している。１５ｎｇの作動物質を用いた実験データでこれらを比較 すると、競合する拮抗作用から期待される投与反応の関係が示される。１５ｎｇ の作動物質を用いると、１００及び３００μｇのアンタイドではＬＨのレベルが １１５±１５ｎｇ／μ党から２０±４及び５±ｌｎｇ／μ見にそれぞれ低下した 。一方５０ｎｇの作動物質を用いた実験では３００及び９００μｇのアンタイド ではＬＨが同じレベル（１９±３及び５．３±１．２ｎｇ／μ文）に低下した。

第Ｘ■表は分散した下垂体の細胞培養システムにおけるアンタイドの生物学的効 果を示す。

０．２５μｇの投与で５０％以上の排卵活性を阻止するある好ま本発明のアンタ イド及び他の拮抗物質は、子宮内膜症、子宮腫傷及びホルモンに依存した癌（前 立腺癌や乳癌）のようなかなり多数の病的状態の処置において価値のある可逆的 な医学的卵巣切除の状態にさせるために利用されることが提案される。ある患者 には、アンタイドで生殖腺機能の一時的な抑制、例えば患者が化学的療法の薬及 び／又はＸ線照射を受けている間、これらの薬の逆効果を生殖腺に防ぐか或いは 最小にし、これにより将来の受精能力の維持に役立つかもしれない。治療力のあ る例は、骨髄移植、頸管癌、転移甲状腺及び子宮癌、甲状腺中毒等の間、広がっ た紅斑性狼癒のための化学的療法の間及び器官移植のある段階でのＸ線照射であ ろう。

アンタイドのような本発明の拮抗物質のより生理学的な使用は女性と男性の双方 の好性（ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ）を抑制するすることであろう。

本発明のアンタイド又は他のデカペプチドのより独特のあり得る使用は、選ばれ た病気状態である間に性的な挙動を修正することであろう。この病気状態はエイ ズ（ＡＩＤＳ）患者、刑務所内の性犯罪人の積極的な挙動又は感化院に監禁され た積極的な青年を含むことができよう。また経閉期後の女性の高い血清の性腺刺 激ホルモンのレベルが体重の増加の原因となる脂肪細胞において、又は促進され た骨粗髭症で役割を果す骨細胞において、機能的な異常を引起こす可能性がある 。これらの機能上の異常はアンタイドを投与して経閉期後の女性の血清中の高い ＬＨ及び／又はＦＳＨのレベルを抑制することにより、減少することができるで あろう。

デカペプチドの６位及び／又は８位における電荷のあるアミノ酸置換基を主とし て有する選択されたＬＨ−ＲＨ拮抗物質は、アンタイドのような他のＬＨ−ＲＨ 拮抗物質がヒスタミン放出を刺激しないのに対して、ヒスタミンを放出する肥満 細胞に直接影響してヒスタミン放出を恐らく刺激する。これにより、非ヒスタミ ン刺激用拮抗物質がヒトに起こるアレルギー反応のいくつかを防ぐのに対して、 皮膚の傷に部分的に作用する肥満細胞刺激用拮抗物質が治癒を促進することが提 案される。

成長ホルモン（ＧＨ）又はＧＨ放出ペプチドの投与を伴った、或いは伴わないア ンタイドの投与によって背の低い子供の思春期の開始を遅らせることが、身長を 高める唯一の方法として提案される。生殖腺のホルモンの存在は長い骨の置端を 溶かし、それらが更に伸びるのを妨げる。この取組み方は成長ホルモン（ＧＨ） とＧＨ放出ペプチドの有効性及びその使用を伸しがつ増大する。

本発明のＬＨ−Ｒ）ｌの拮抗物質を投与すると、２４時間以内に生殖腺の機能を 鋭敏に抑制する。ＬＨ−ＲＨの超作動物質を連続的に投与すると、生殖腺の機能 をまた抑制するが、これは機能高進へ生殖腺を刺激する数日後だけである。この ような超作動物質の投与は、数多くの可能性のある望ましくない臨床上の問題を 性犯罪人や医学的な卵巣切除の一時的な誘導を受ける人々はもとより、前立腺癌 、子宮内膜症、子宮腫傷を有する患者にまで持込む。こうした理由により、医学 的な卵巣切除の可逆的な状態を招くために、ＬＨ−ＲＨの拮抗物質がＬＨ−ＲＨ の作動物質より望ましい薬であることが提案される。診察のレベルで、例えば卵 巣に対する副腎がらのステロイド分泌物の解剖組織上の出所を変え、或いは生殖 腺のステロイドホルモンに依存するカルシウム排出物の程度を明らかにするため に、ＬＨ−ＲＨの拮抗物質で生殖腺機能の抑制を急速に開始させると、これらの 拮抗物質をＬＨ−ＲＨの作動物質より絶対的に優れた薬にする。ＬＨ−ＲＨの超 作動物質が生殖腺機能を抑制するために用いられてきたあらゆる臨床的な局面で 、ＬＨ−ＲＨの拮抗物質が選択される薬となるであろう。

次のリストの文献はこの文書に組込まれている。

文　献 １、リュンク゛ヒ゛スト、１仁、　７エンク゛、テ゛仁−エム、、　タンク′、 ビー、−エフ、エル、。

クネ゛り、エム１．　オカモト、チー０．　ファンク゛、ワ仁、　ネ゛ウェルス ′、シー、ワ仁、　フック、り゛フ゛リュ、エイ　及びフォーカース゛、ケイ（ Ｌｊｕｎｇｑｖｉｓｔ、Ａ、、Ｆｅｎｇ、Ｄ、−Ｍ、、Ｔａｎｇ。

Ｐ、−Ｆ、Ｌ、、Ｋｕｂｏｔａ、Ｍ、、０ｋａｒｎｏｔｏ。　Ｔ、、Ｚｈａｎｇ 、Ｙ、、Ｂｏｗｅｒｓ、Ｃ。

Ｙ、、Ｈｏｏｋ、Ｗ、Ａ、＆　Ｆｏｌｋｅｒｓ　Ｋ、）　（１９８７）　Ｂｉｏ ｃｈｅｍ、旦１立Ｒｈｙ上。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、１４８　（ｇ）、８４９−５８６゜２、カートン、エム 、テ゛−及び　リピエル、シ゛工仁イー　（Ｋａｒｔｅｎ、Ｍ、Ｄ、＆Ｒｉｖｉ ｅｒ、Ｊ、Ｅ、）　（１９８６）　Ｅｎｄｏｃｒ、Ｒｅｖ、Ｚ、４４−５６゜３ 、　７フク、り゛フ゛リュ、工仁、　カートン、エム　及び　シラヵ゛ニアン、 アール、ビー　（Ｈｏｏｋ。

Ｗ、Ａ、、Ｋａｒｔｅｎ、Ｍ、＆　Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ、Ｒ，Ｐ、）　（１９ ８５）　Ｆｅｄ。

ヒｒｏｃ、Ｆｅｄ・　知・　旦９９．　旦五Ｐ１ユ、　Ｋ１９ユ、　生４．　１ ３２３゜４、カートン、エム、テ゛−１，フック、り゛フ゛リュ７．工仁、　シ ラヵ゛ニアン、アール、ビー、、　コイ。

テ゛仁エイチ、、　フを一カース゛、ケ仁、　リビエル、シ゛工仁イー　及び　 レスヶ、アール、り′フ゛すｘ　（Ｋａｒｔｅｎ、Ｍ、Ｄ、、Ｈｏｏｋ、Ｗ、Ａ 、、Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ、Ｒ，Ｐ、、Ｃｏｙ、Ｄ。

Ｈ，、Ｆｏｌｋｅｒｓ、Ｋ、、Ｒｉｖｉｅｒ、Ｊ、Ｅ、＆　Ｒｏｅｓｋｅ、Ｒ， Ｗ、）　（１９８７）ＬＨＲＨ及びその類似体における避妊と治療への応用へ゛ −ト２゜エテ′ａｎｄ　ｉｔｓ　幻ｖ１す邊；　Ｃｏｎｔｒａｃｅ　ｔｉｖｅ　 ａｎｄ　Ｔｈｅｒａ　ｅｕｔｉｃ　独１Ｈ−ｃａｔｉｏｎｓ　Ｐａｒｔ　２．　 ｅｄｓ、Ｖｉｃｋｅｒｙ、Ｂ、Ｈ，＆　Ｎｅ５ｔｏｒ、Ｊ、Ｊ、、Ｊｒ、、）（ ＭＴＰ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｔｄ、、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ）　ｐｐ 、１７９−１９０゜５、リヒ′エル、シ゛工仁イー１．　ボータ、シ゛エイ−サ ビエル。シー、エル１．　へ°りン、エム、。

コリカ゛ン、エイ−フック、り゛フ゛リエ、エイー　シラカ゛ニアン、アール、 ビー　及び　へ′イル。

り゛フ゛リュ、り゛フ゛すｘ　（Ｒｉｖｉｅｒ、Ｊ、Ｅ、、Ｐｏｒｔｅｒ、Ｊ、 、Ｒｉｖｉｅｒ、Ｃ，Ｌ、。

Ｐｅｒｒｉｎ、Ｍ、、Ｃｏｒｒｉｇａｎ、Ａ、、Ｈｏｏｋ、Ｗ、Ａ、、Ｓｉｒａ ｇａｎｉａｎ、Ｒ，Ｐ。

＆　Ｖａｌｅ、Ｗ、Ｗ、）　（１９８６）　！、Ｗｅｄ、Ｃｈｅｍ、乳９．　１ ８４６−１８５１゜６、νスケ、アール、り゛フ゛リュ、、　チャタルへ′テ゛ イ、エヌ、シー１．　リニトへ°７゛リナ、チー、。

及び　コへ゛ルクス゛−り、エム　（Ｒｏｅｓｋｅ、Ｒ，Ｗ、、Ｃｈａｔｕｒｖ ｅｄｉ、Ｎ、Ｃ，。

Ｈｒｉｎｙｏ−Ｐａｖｌｉｎａ、　Ｔ、、＆　Ｋｏｗａｌｃｚｕｋ、　Ｍ、）　 （１９ｇ？）　ＬＨＲＨ及びその類似体における避妊と治療への応用へ°−ト２ ゜エテ゛＜９−ビフケリ。

Ｐａｒｔ　Ｚ、　ｅｄｓ、Ｖｉｃｋｅｒｙ、　Ｂ、Ｈ，＆　Ｎｅ５ｔｏｒ、　Ｊ 、Ｊ、、　Ｊｒ、、）　（ＭＴＰＰｒｅｓｓ　Ｌｔｄ、、Ｌａｎｃ、ａｓｔｅｒ 、Ｅｎｇｌａｎｄつ　ｐｐ、１７−２４゜７、ホカルト、ニス、シ゛エイ−ネカ ロ、エム、）イ　及び　コ仁テ゛仁エイチ　（ＨＯＣａｒｔ。

Ｓ、Ｊ、、Ｎｅｋｏｌａ、Ｍ、Ｖ、＆　Ｃｏｙ、Ｄ、Ｈ，）　（１９８７）　Ｊ 、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３０゜７３９−７４３゜ ８、ネストル、シ゛工仁シ゛工仁、　タヒルラマニ、アール１．　ホー、チー、 エル１．　マクラエ、シ゛−。

アイ　及び　ヒ゛フケリ、ピー、エイチ　（Ｎｅｓｔｏｒ、Ｊ、Ｊ、、Ｔａｈｉ ｌｒａｍａｎｉ、Ｒ，。

Ｈｏ、　Ｔ、Ｌ、、　ＭｃＲａｅ、　Ｇ、１．　＆　Ｖｉｃｋｅｒｙ、　Ｂ、Ｈ ，）　（１９８８）　２．　Ｍｅｄ。

ｑ扛旦凹、　旦、６５−７２゜ ９、へ゛シ゛エスス゛、ニス０．　コへ゛クス、エム１．　力ス゛り−り、エム ８．　本゛クセル、　エル、。

カラシマ、　チー６．　セルナス、　フ゛仁シ゛工仁、　シ゛ヤナキー、チー０ ．　コ゛−ス、シ゛エイ　及びシャリ仁工仁フ゛イ　（Ｂａｊｕｓｚ、Ｓ、、Ｋ ｏｖａｃｓ、Ｍ、、Ｇａｚｄａｇ、Ｍ、。

Ｂｏｋｓｅｒ、Ｌ、、Ｋａｒａｓｈｉｍａ、Ｔ、、Ｃ５ｅｒｎｕｓ、ＶＪ、、Ｊ ａｎａｋｙ、Ｔ、。

Ｇｕｏｔｈ、Ｊ、＆　５ｃｈａｌｌｙ、Ａ、Ｖ、）　（１９８８）　Ｐｒｏｃ、 Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ。

≦９１ユ　Ｖ旦Ａ　見５，１６３７−１６４１　。

１０、　リヒ゛エル、シ′工仁、　り７°リスセ゛ウスキ、シ゛−１，へ゛ルヵ ゛、シ゛工仁、　ネ゛−タ、グエ仁、　リヒ゛エル、シー１．　へ°リン、エム ９．　八り゛チー３工仁、　ストルサス゛、　ニス、、　コリがン、エイ　及び 　へ′イル、り゛フ゛すｘ　（Ｒｒｖｉｅｒ、Ｊ、、Ｋｕｐｒｙｓｚｅｗｓｋｉ 、Ｇ、。

Ｖａｒｇａ、Ｊ、、Ｐｏｒｔｅｒ、Ｊ、、Ｒｉｖｉｅｒ、Ｃ，、Ｐｅｒｒｉｎ、 Ｍ、、Ｈａｇｌｅｒ。

Ａ、、５ｔｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓ、、Ｃｏｒｒｉｇａｎ、Ａ、＆　Ｖａｌｅ、Ｗ、 ）　（１９８８）　Ｚ。

Ｋ旦す、ｃｈ旦二、　ジ１．　６７７−６８２゜１１、ネルカース゛、ケ仁、　 ネ゛ウェルス゛、シー、ワ仁、　シーエ、エイチロ−エム０．　リウ、ワ仁−セ ゛フト２．　キアオ、ニス、−ヒ゛−１，タンク゛、ピー、−エフ、エル　及び 　チュー、シ゛工仁−ワイ（Ｆｏｌｋｅｒｓ、Ｋ、、Ｂｏｗｅｒｓ、Ｃ，Ｙ、、 ５ｈｉｅｈ、Ｈ，−Ｍ、、Ｌｉｕ、Ｙ、−Ｚ、。

Ｘ１ａｏ、　Ｓ、−Ｂ、、　Ｔａｎｇ、　Ｐ、−Ｆ、Ｌ、　＆　Ｃｈｕ、　Ｊ、 −Ｙ、）（１９８４）　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

旦１９２ｈヱ旦、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、１２３　（３）　１２２１−１２２６ ゜１２、　ハン７°リース″、シ゛工仁、　ハ゛ン、ワ仁−１−１，ネルカース ゛　、ケイ　及び　ホ゛ウェルス゛、シー、ワイ　（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ、Ｊ、 、Ｗａｎ、Ｙ、−Ｐ、、Ｆｏｌｋｅｒｓ、Ｋ、＆Ｂｏｗｅｒｓ、Ｃ，Ｙ、）　（ １９７８）　２．　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２１（ｉ）、１２０−１２３゜１３、　 ミャモト、ケ仁、　へ七ヵ゛ワ、ワ仁、　ノムラ、エム０．　イカ゛ラシ、エム ０．　カナヵ゛ワ、ケイ及び　マフオ、エイチ　（Ｍｉｙａｍｏｔｏ、Ｋ、、Ｈ ａｓｅｇａｗａ、Ｙ、、Ｎｏｍｕｒａ、Ｍ、。

Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、　ＵＳＡ　８１．　３８７４−３８７８．１４、 シェルウフト′、エヌ０．　エイテ゛ン、エル３．　）゛ラウンスタイン、エム １．　スビース゛、シ゛工仁。

リビエル、シ゛エイ　及び　へ゛イル、り゛フ゛すｘ　（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ、Ｎ 、、Ｅｉｄｅｎ、Ｌ、。

Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ、Ｍ、、５ｐｉｅｓｓ、Ｊ、、Ｒｉｖｉｅｒ、Ｊ、、＆　 Ｖａｌｅ、Ｗ、）（１９８３）　Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ｔｌ ｓＡ　８０．　２７９４−２７９８゜１５、シェルウフピ、エヌ、エム０．　ソ ウエル、ニス、１仁、　マルシャーク、テ゛仁アール、、　フレイサ゛。

ヒ′−、エイ　及び　７′ラウンスタイン、エム、シ゛エイ　（Ｓｈｅｒｗｏｏ ｄ、Ｎ、Ｍ、、Ｓｏｗｅｒ。

Ｓ、Ａ、、Ｍａｒｓｈａｋ、Ｄ、Ｒ，、Ｆｒａｓｅｒ、Ｂ、Ａ、＆　Ｂｒｏｗｎ ｓｔｅｉｎ、Ｍ、Ｊ、）（１９８６）　Ｚ、Ｋ１９ユ、ｃｈ旦！、　１旦１．　 ４８１２−４８１９゜１６、　ネコラ、エム、７′仁、　ネルへ′ス、工仁、　 ケ゛−，エル、−シ゛工仁、　コ仁テ゛仁エイチ及び　シャリ−１工仁フ゛イ　 （Ｎｅｋｏｌａ、Ｍ、Ｖ、、Ｈｏｒｖａｔｈ、Ａ、、Ｇｅ、Ｌ、−Ｊ、。

Ｃｏｙ、Ｄ、Ｈ，＆　５ｃｈａｌｌｙ、Ａ、Ｖ、）　（１９８２）　５ｃｉｅｎ ｃｅ　２１８．　１６０−１６１゜ １９、　９５　（１９６７）。

１８、　７ｙイ７工、チー、エイチ　及び　７°リス゛スタス　チー、シ゛エイ 　（Ｆｉｆｅ、Ｔ、Ｈ，ａｎｄＰｒｚｙｓｔａｓ、　Ｔ、Ｊ、、）　Ｊ、　Ａｍ 、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、１０７．１０４１　（１９８５）。

１９、　レフヘルら　（Ｌｅｃｈｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、）　Ｕ、Ｓ、２，８７２ ，４８４．　Ｆｅｂ、３゜１９５９、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、５３．　１１２３ ８ｃ。

２０、　シ゛エンク゛　ら　（Ｔｊｏｅｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、）　Ｃｈｅｗ、旦 ｅｒ、里、　８６２（１９７５）。

２１、Ａン７’　リース゛　ら　（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ　ｅｔ　ａｌ、、）　２ ．　Ｗｅｄ、Ｃｈｅｍ、２１（１）。

１２０　（１９７８）。

２２、へ”ノイトン、エル　（Ｂｅｎｏｉｔｏｎ、Ｌ、、）　Ｃａｎ、Ｊ、　Ｃ ｈｅｍ、４２　２０４３（１９６９）。

２３、７°ラサト′　ら　（Ｐｒａｓａｄ　ｅｔ　ａｌ、、）　Ｊ、Ｍａｄ、Ｃ ｈｅｒｎ、１９．　４９２（１９７６）。

２４、　チナー、エイチ　及び　フィードう、エイチ　（Ｚｉｎｎｅｒ、Ｈ，ａ ｎｄ　Ｆｉｅｄｌｅｒ。

Ｈ９，）　紅曲、υ工び、υ■（暮）、３３０　（１９５８）。

以下の請求の範囲で明確にするように、本発明の概念及び範囲から離れなければ 、特別のアミノ酸又は誘導体及びここに記述したこれらの組合せ又はここに記述 した方法の工程又は工程の順序で置換えを行ってもよい。

１−−−”−ＩＡ＃−に−１’−ＮｅＰＣＴ／ＵＳ８８１０２９２２”ｌ”−” −Ａ””””　”　ＰＣＴ／ＵＳ　ＢＢ１０２９２２１、ｌ＋ａｍｍ電、−＾＃ ＃１．ｔｊ１ｍｓＮ。ＰＣＴ／ＵＳＩｌＢ１０２９２２国際調査報告　ＰＣＴ／ ＵＳ　８Ｂ１０２９２２国際調査報告　ＰＣＴ／１ｊｓ８８１０２９２２ＳＡ　 ２４５５０

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｓｅｒ４，ＰｉｃＬｙｓ５及びＤ−ＰｉｃＬｙｓ６を含む抗排卵活性を有す るデカペプチド。
2. ２．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｓｅｒ４，Ｄ−Ｐｉｃ Ｌｙｓ５及びＰｒｏ９を含む抗排卵活性を有するデカペプチド。
3. ３．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３，Ｓ ｅｒ４，Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ６，Ｐｒｏ９及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗排卵活性を 有するデカペプチド。
4. ４．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａ１３，Ｓ ｅｒ４，ＮｉｃＬｙｓ５，Ｐｒｏ９及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗排卵活性を有す るデカペプチド。
5. ５．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３，Ｓ ｅｒ４，Ｌｅｕ７，Ｐｒｏ９及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗排卵活性を有するデカ ペプチド。
6. ６．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３，Ｓ ｅｒ４，Ｌｅｕ７，Ｐｒｏ９及びＤ−Ｓｅｒ１０を含む抗排卵活性を有するデカ ペプチド。
7. ７．Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｐｒｏ９及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗排卵活性を有す るデカペプチド。
8. ８．Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｐｒｏ９及びＳｅｒ１０を含む抗排卵活性を有するデ カペプチド。
9. ９．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３，Ｎ ｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，ＩＬｙｓ８及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗排 卵活性を有するデカペプチド。
10. １０．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，ＩＬｙｓ８及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗 排卵活性を有するデカペプチド。
11. １１．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， ＰｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ６，ＩＬｙｓ８及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗 排卵活性を有するデカペプチド。
12. １２．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，ＩＯｒｎ８及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗 排卵活性を有するデカペプチド。
13. １３．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， ＰｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ６，ＩＯｒｎ８及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗 排卵活性を有するデカペプチド。
14. １４．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， ＭＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＭＮｉｃＬｙｓ６，ＩＯｒｎ８及びＤ−Ａｌａ１０を含 む抗排卵活性を有するデカペプチド。
15. １５．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， ＰｚｃＬｙｓ５，Ｄ−ＰｚｃＬｙｓ６，ＩＯｒｎ８及びＤ−Ａｌａ１０を含む抗 排卵活性を有するデカペプチド。
16. １６．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ１，Ｄ−３−Ｐａｌ３，Ｔｙｒ５，Ｄ−Ｎｉ ｃＬｙｓ及びＩＬｙｓ８を含む抗排卵活性を有するデカペプチド。
17. １７．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｃｌ２Ｐｈｅ１，Ｄ−３−Ｐａｌ３，Ｔｙｒ５，Ｄ−Ｎｉ ｃＬｙｓ６及びＩＬｙｓ８を含む抗排卵活性を有するデカペプチド。
18. １８．アシル化されたＬｙｓ５，Ｄ−アシル化されたＬｙｓ６及びＮ−アルキル 化されたジアミノ酸を含む抗排卵活性を有するデカペプチド。
19. １９．ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６及びＩＬｙｓ８を含む抗排卵活性を 有するデカペプチド。
20. ２０．ＰｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ６及びＩＬｙｓ８を含む抗排卵活性を 有するデカペプチド。
21. ２１．ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６及びＩＯｒｎ８を含む抗排卵活性を 有するデカペプチド。
22. ２２．ＰｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＰｉｃＬｙｓ６及びＩＯｒｎ８を含む抗排卵活性を 有するデカペプチド。
23. ２３．ＭＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＭＮｉｃＬｙｓ６及びＩＯｒｎ８を含む抗排卵活 性を有するデカペプチド。
24. ２４．ＰｚｃＬｙｓ５，Ｄ−ＰｚｃＬｙｓ６及びＩＯｒｎ８を含む抗排卵活性を 有するデカペプチド。
25. ２５．Ｔｙｒ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６及びＩＬｙｓ８を含む抗排卵活性を有する デカペプチド。
26. ２６．Ｔｙｒ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６及びＩＯｒｎ８を含む抗排卵活性を有する デカペプチド。
27. ２７．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＮｉｏＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ８，Ｐｒ ｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２を含む抗排卵活性を有するデカペプチド。
28. ２８．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＰｉｃＬｙｓ５，シス−Ｄ−ＰｚＡＣＡｌａ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ ８，Ｐｒｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２を含む抗排卵活性を有するデカペプチド 。
29. ２９．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ８，Ｐｒ ｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２の構造を有するデカペプチドを動物に投与してこ の動物の排卵を抑制する方法。
30. ３０．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＰｉｃＬｙｓ５，シス−Ｄ−ＰｚＡＣＡｌａ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ ８，Ｐｒｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２の構造を有するデカペプチドを動物に投 与してこの動物の排卵を抑制する方法。
31. ３１．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ８，Ｐｒ ｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２の構造を有するデカペプチドをこの動物に投与し てこの動物の思春期の開始を抑制する方法。
32. ３２．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ８，Ｐｒ ｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２の構造を有するデカペプチドを動物に投与してこ の動物の性的衝動を抑制する方法。
33. ３３．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ８，Ｐｒ ｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２の構造を有するデカペプチドを動物に投与してこ の動物の生殖腺機能を変える方法。
34. ３４．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ８，Ｐｒ ｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２の構造を有するデカペプチドを動物に投与してこ の動物のホルモンに依存した隆起の成長を抑制する方法。
35. ３５．Ｎ−Ａｃ−Ｄ−２−Ｎａｌ１，Ｄ−ｐＣｌＰｈｅ２，Ｄ−３−Ｐａｌ３， Ｓｅｒ４，ＮｉｃＬｙｓ５，Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ６，Ｌｅｕ７，ＩＬｙｓ８，Ｐｒ ｏ９及びＤ−Ａｌａ１０ＮＨ２の構造を有するデカペプチドを経閉期後の女性に 投与してこの女性の血清中のＬＨ及びＦＳＨを低下させる方法。