JPH03501972A - ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤泣乳Δ元！ 本発明はドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制する新規化合物に関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工程にてノルエピネフリン （ＮＥ）に変換される。中間体はジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）お よびドーパミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびアスコルビン酸の存 在下、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ（Ｄ　Ｂ　Ｈ）によりノルエピネフリ ンにヒドロキシル化される。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を減少させる。ウェインシルポーム、？ヨー クリン・ブロク（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　Ｃ１１ｎ、Ｐｒｏｃ 、）。

ることによってカテコールアミン活性を抑制する化合物について検討している。

また、カテコールアミン生合成経路は、３工程のいずれかで抑制することができ 、ＮＥ濃度の減少が得られる。抗高血圧効果の発現に加えて、ＮＥ合成抑制剤は 、利尿剤、ナトリウム排泄増加剤、強心剤および血管拡張剤として活性である。

ＤＢＨ活性の抑制は、ＤＡ濃度を増加させる付加的な利点を有しており、そのこ とは、エルライヒら（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、）、ｒ新規抗高血圧剤」 、スペクトラム・パブリッシング（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ） 、ｌ　９７６　＋４０９〜４３２頁によって報告されているように、ある濃度に て選択的血管拡張活性を有する。

また、ヒダ力ら（Ｈ４ｄａｋａ　ａｔ　ａｌ、）、　ｒカテコールアミンおよび ストレス」、ウスジンら（Ｕｓｄｉｎ　ａｔ　ａＬ）扁、パーマボン・プレス（ Ｐ　ｅｒｍａｇｃｎ　Ｐ　ｒｅｓｓ）　、オックスフォード、１９７６．１５９ −１６５頁により、およびオスミら（Ｏｓｕｍｉｅｔ　ａｌ、）、ジャパン・ジ ェイ・ファーマコール（Ｊａｐａｎ　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、２３．９ ０４　（１９７３）によって、ＤＢＨ抑制剤がラットにおける胃潰瘍形成を減少 させ、または予防することが示された。

多くのＤＢＨ抑制剤が知られている。これらは、一般に、２種類、すなわち、銅 ／酵素と結合する金属キレート化剤、およびフェネチルアラミン類似体に分類さ れる。ローゼンバーグら（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇｅｔ　ａｔ、）、　ｒ神経化学お よび神経薬理学における試み」、４巻、ヨウジムら（Ｙｏｕｄｉｍ　ｅＬ　ａｌ 、）編、ジョン・ウィリー＆サンズ（Ｊ　ｏｈｎＷｉｌｅｙ＆５ｏｎｓ）、１９ ８０．　１７９−１９２頁およびゴールドスタイン、７アーマコロジカル・レビ ュー（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｒｅｖ、）、１８　（１）、　７７　（１９６６）は、ＤＢＨ抑制剤にツイテ検 討している。前者は、多数の強力なりＢＨ抑制剤がＤＡの芳香族環に匹敵する大 きさの疎水性側鎖を有することを報告しており、フェネチルアラミン類似体の４ −ないし６−炭素側鎖上の末端ヒドロキシル基の導入が強力な抑制剤を産するか もしれないことを示唆している。

公知ＤＢＨ抑制剤は： （ａ）５−アルキルピコリン酸［スダら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ ィカル・ブレチン（Ｓｕｄａ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ 、）。

（１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・７アーマコロジー（Ｈ１ｄａｋａｅｔ 　ａｌ、、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、９．　ｌ　７２　（１９７３）； ミャノら（Ｍｉｙａｎｏ　ａｔ　ａｌ、）、ケミカル・アンド・７アーマシユー テイカル・プレチン、ｌ旦、２３２８　（１９７８）；ミャノら、ヘテロサイク ルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１土、７５５　（１９８０）；クラックス トンら、ヨーロピアン・ジャーナル・オフ・フ７−マコロシー（Ｃ１ａｘｔｏｎ ｅｔ　ａｌ、、Ｅｕｒ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　３７．　１７９　（ １９７６）参照］：（ｂ）ＢＲＬ８２４２　［タラツクストンら、ヨーロピアン ・ジャーナル・オフ・ファーマコロジー、３７．１７９　（１９７６）参照］； （Ｃ）ｌ−アルキルイミダゾール−２−チオール［ハンロンら、ライフ・サイエ ン；ｌ　（Ｈａｎｌｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）、１２．４１７ （１９７３）；フユラーら、アトパンセス・イン・エンザイムルギュレ（１９７ ６）参照〕　； （ｄ）置換チオ深索［ジョンソンら、ジャーナル・オフ・ファーマコロジー・ア ンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ　ｏｈｎｓｏｎ　ａｔ　 ａｌ、、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）、上６８，２２９ （１９８９）参照〕　；および （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジン〔タレベリングら、バイ オシミ力・エト・バイオフィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇｅｔ　ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）　、　８土、１２５　（１９６２ ）；タレベリングら、バイオシミ力・エト・バイオフイジカ・アクタ、ｌ。

２１５（１９６２）；ファン・デエア・スコツトら（Ｖａｎ　ＤｅｒＳｃｈｏｏ ｔ　ｅｔ　ａｌ、）、　’；ヤーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド・エク スペリメンタルいセラビューティックス、上土上、７４　（１９６３）；ブロー ム、アンナレス・オフ・ザ・二ニー・ヨーク・アカデミ−・オフ・サイエンシス （Ｂｌｏｏｍ、　Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）、Ｉ　Ｏ７゜８７８（ １９６３）参照］ 明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジンを除く前記の すべての化合物は、金属キレート化特性に対するその抑制効果に基づいている。

アルキル置換基と酵素との非特異凶相〜互作用のため、おそらく、イミダゾール −２−チオールのアルキル誘導体がより強力である。ベンジルオキシアミンおよ びベンジルヒドラジンはフェネチルアラミン類似体で・あり、明らかに拮抗性抑 制剤として作用する。

前記化合物に加えて、ルンチら、イル・ファーマコ・ニド・サイ（Ｒｕｎｔｉ　 ｅｔ　ａｌ、、Ｉ　Ｉ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓｃｉ、）、　３６＊　２６０ 　（１９８０）は、他の７ザリン酸誘導体および類似体がＤＢＨを抑制すること を報告している。これらは、７ザリン酸の２倍の抑制活性を有するフェニルピコ リン酸、５−（４−クロロブチル）ピコリン酸、ならびにフザリン酸およびフザ リン酸類の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５−アミノピコリン酸 および５−ヒドラジノピコリン酸のアミドおよびその誘導体のような他の化合物 を包含する。

ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー、９．１７２〜１７７（１９７２） は、５−（３，４−ジブロモブチル）ピコリン酸および５−（ジメチルジチオカ ルバモイルメチル）ピコリン酸がＤＢＨ抑制剤であると報告している。

プビコミド（Ｂ　ｕｐｉｃｏｍｉｄｅ）の５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンが 、抗高血圧活性を有するＤＢＨ抑制剤であることが、エルライヒら。

「新規抗高血圧剤」、スペクトラム・パブリケーション、１９７６゜４０９〜４ ３２頁にて報告されている。

欧州特許出願第１２５０３３号（１９８４年１１月１４日公表）において、２− 位にメルカプトまたはアルキルチオ基を有する一連のｌ−フェニルおよびｌ−フ ェニルアルキルイミダゾール化合物が開示されている。これらの化合物は、ＤＢ Ｈ抑制活性を有すると記載されている。

米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルチシリウム（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏ ｖｅｒｔｉｃｔｌｌｉｕｍ）系の発酵ブロスから単離された複数のメチルビリジ ン誘導体を記載している。これらの化合物は、ＤＢＨ活性を抑制する。

米国特許第４５３２３３１号は、ＤＢＨ活性を抑制する種々のｌ−ベンジル−２ −アミノメチルイミダゾール誘導体を記載しており、これら誘導体を含有する医 薬組成物およびＤＢＨ活性を抑制するためのこれら誘導体の使用方法を包含して いる。

公知ＤＢＨ抑制剤についての非特異的で、しばしば毒性である効果が、これら化 合物の臨床的使用を排除してきた。例えば、７ザリン酸は肝毒性である０例えば 、テレサワら、ジャパン・サー・ジェイ（Ｔｅｒｅｓａｖａ　ａｔ　ａｌ、、Ｊ ａｐａｎ、Ｃｉｒ、Ｊ　、）、　３５．３３９　（１９７１）およびその引用文 献参照。ピコリン酸構造が、多数の金属結合蛋白および酵素と非特異的に相互作 用して観察される副作用を発現するものと推定される。

イバーソン、アクタ・ケミ力・スカンジナビ力（Ｉ　ｖｅｒｓｏｎ、　Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｃａｎｄ、）、　２上、２．７９　（１９６７）は、式：１式 中、Ｒは一〇〇！Ｈまたバー　ＣＨ＊　Ｎ　ＨＣ＊　Ｈ＊とすることができる】 で示される化合物を報告しているが、該化合物についての医薬使用を報告してい ない。

ネオプレンゴム加硫混合物において、ｌ、３−ジヒドロ−４−フェニル−２Ｈ− イミダゾール−２−チオンは加硫促進剤として用いられている。エラストマー　 （Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓ）、　９２　：　１６５０１３ｕ　（１９８０）。

λ肌ダ！椎 本発明は、ＤＢＨが置換２−カルボキシアルキルチオ−１−アラルキルイミダゾ ールおよびその炭素数１〜４のアルキルエステル誘導体により抑制されるという 知見にある。これらの化合物は、強力な持続作用ＤＢＨ抑制剤である。

本発明の代表的な好ましい化合物、医薬組成物に配合され、本発明の方法に用い られる化合物は、２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベ ンジル）イミダゾールである。

本発明はまた、有効量の置換２−カルボキシアルキルチオ−１−７ラルキルイミ ダゾールまたはその炭素数１〜４のアルキルエステル誘導体を、恩着に内用投与 することからなる、ヒトを包含する哺乳動物のＤＢＨ活性を抑制する方法に関す る。

本発明は、本発明の方法に有用な化合物と医薬担体とからなる医薬組成物を包含 する。

及肌見圧旦至監炙 ＤＢＨを抑制する本発明の化合物は、次式：［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、 臭素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、ＣＮ、Ｎｏ、、Ｓ　Ｏ２Ｎ　Ｈｚ、Ｃ ０ＯＨ，０ＨＳＣＨＯ。

炭素数１〜４のアルコキシ、ＣＨｚ　ＯＨＳＣＨ２０−アルキル（アルキルノ炭 素数１〜４）　、ＣＦ３、Ｃ，Ｆ、、Ｃ３Ｆ、、Ｓｏ、ＣＨ３、ＳＯ，ＣＦ、も しくはＣＯ２ＣａＨ２ａ、＋　（ａは１〜５）または可能なその５個までの置換 基のいずれかの組み合わせ；ｎはＯ〜５；ｍは１〜５：Ｒは水素または炭素数１ 〜４のアルキルを意味する１反応式１によれば、Ｒが水素である化合物（ｂ）、 すなわち、式（Ｉ）の化合物が所望の最終生成物である場合、実施例１に示すよ うに化合物（ａ）およびハロアルカン酸、好ましくは、クロロアルカン酸を、好 適な溶媒、好ましくは、ジメチルホルムアミドおよび水と、２モル当量のトリエ チルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、または、好ましくは、水酸化カ リウムのような塩基の混合物中に加えて化合物（ｂ）を得る。

Ｒが炭素数１〜４のアルキルである式（Ｉ）の化合物が望ましい場合、前記ハロ アルキル酸を、以下の実施例９に示すようにハロアルカン酸エステルに置き換え る。用いられるＳ−アルキル化条件は、１モル当量の強塩基を要件とする以外、 カルボン酸で用いる条件と同様である。これらのカルボン酸エステルはまた、明 らかに、該エステルを、水性酸、例えば、塩酸水溶液、または好ましくは、水性 塩基、例えば、水酸化ナトリウム水溶液のいずれかを用いるマイルドな加水分解 条件に付すことによって、カルボン酸自体の中間体として供することもできる。

後者の場合、最終生成物は、実施例１０に示すように、加水分解物を水性酸で中 和することによって得られる。

ＸがＯＨである式（Ｉ）の化合物は、公知加水分解法を用い、例えば、実施例２ に例示するように、適当な溶媒中、三臭化ホウ素または臭化水素で処理すること によって　ＸＩが炭素数１〜４のアルコキシである式（ｂ）の化合物から製造さ れる。

反応式１における出発物質として用いられるフェニルアルキル−２−メルカプト イミダゾールは、以下の反応式■に示されるような公知方法を用い、対応するベ ンズアルデヒドまたはフェニルアルキルアルデヒドから製造される。出発ベンズ アルデヒドおよび７エ二ルアルキルアルデヒドは公知であり、確立された操作に 従って製造することができ、または種々の市販業者から容易に入手することがで きる。反応式Ｈにおいて、ｘｌはＯＨ以外の式ＣＩ）のＸと同じであり、ｎ′は １〜５、ｑは０〜４を意味する。

反応式■ （Ｃ） Ｃｄ） （ｅ） （ａｏ） 反応式■によれば、好適な有機溶媒中、化合物（ｃ）を、アミノアセトアルデヒ ドジアルキルアセタール（アルキルの炭素数１〜４）と反応させて化合物（ｄ） を得る。その後、好適な触媒、好ましくはパラジウム／炭素を用いて化合物（ｄ ）を接触水素添加に付すか、または水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ ムリチウムまたは水素化アルミニウムのような好適な還元剤を用いて化合物（ｄ ）を還元して化合物（ｅ）を得る。化合物（ｅ）を、塩酸中、チオシアン酸塩、 好ましくは、チオシアン酸カリウムの酸性溶液と反応させて、ｎが１〜５の反応 式Ｉにおける化合物（ａ）である化合物（ａｏ）を得る。

ｎが０である式（１）の化合物は、以下の実施例８に示すように、適宜置換した イソチオシアン酸フェニルをアミノアセトアルデヒドジアルキルアセタール（ア ルキルの炭素数１〜４）と反応させ、つづいて強酸触媒環化に付すような公知方 法により製造される、対応するフェニルイミダゾールから合成される。

Ｒが炭素数１〜４のアルキルである式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加 塩は、当該分野における公知方法により適当な有機または無機酸で形成される。

例えば、該塩基を、エタノールのような水混和性溶媒中、好適な無機または有機 酸と反応させて、溶媒を除去することによって塩を単離するか、またはエチルエ ーテルまＩ；はクロロホルムのような酸が溶解する水非混和性溶媒中で所望の塩 を直接分離するかまたは溶媒を除去することによって単離する。本発明に包含さ れる塩の例は、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホ ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、 塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、キニン酸塩および硝酸塩である。

Ｒが水素である式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、公知方法に より、非毒性のアルカリ金属およびアルカリ土類塩基、例えば、水酸化カルシウ ム、ナトリウムおよびカリウム；水酸化アンモニウム、およびトリエチルアミン 、ブチルアミン、ピペラジンおよび（トリヒドロキシメチル）メチルアミンのよ うな非毒性有機塩基を包含する有機および無機塩基から製造される。

式（Ｉ）の化合物はＤＢＨ活性を抑制するため、該化合物は、利泳剤、ナトリウ ム排泄増加剤、強心剤、抗高血圧剤および血管拡張剤、ならびに抗潰瘍発１生剤 および抗パーキンソン症剤として有用である。

ＤＢＨの存在下、チラミンのオクトパミンへの変換を検定する標準操作により、 ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制について試験した式（Ｉ）の化合物を表Ｉに 示す。ジエイ・ジエイ・ビサノら、バイオシミ力・エト・バイオフィジカ・アク タ（Ｊ　、　Ｊ　、　Ｐ　１ｓａｎｏ、　ｅｔ’　ａｌ、、　Ｂ　ｉｏｃｈｉｍ 。

Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）＋土３．５６６〜５６ｇ　（１，９６０）、オク トバミンは、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに過ヨウ素酸ナトリウム酸化した 後、３３０ｎｍにおける分光光度法による吸光度を測定することにより検定した 。抑制は、ＤＢＨ活性が半減した際の化合物のモル濃度（ＩＣ，。）にて示され る。この試験でフザリン酸は８Ｘ１０−’Ｍのｒｃｓ。を有し、２−（カルボキ シメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾールは４．２Ｘ １０−２ＭのＩＣ５ｏを有する。

自発的高血圧症ラットを、腹腔内投与量５０　ｍｇ／　ｋｇにて２−（カルボキ シメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾールで処理し、 平均”〔脈血圧を、大腿動脈における内在カニユーレを用いて４時間モニター観 察した。ビヒクル処理対照と比較した場合、この化合物で処理した動物は、処理 後３０分以内に有意な血圧低下を示し、４時間有意に減少したままであった。最 大血圧低下は約４３關Ｈｇであっｔ；。

式（Ｉ）の化合物を、カプセル、錠剤または食物摂取、注射または吸入用液体の ような通常の医薬投与形に配合する。固体または液体医薬担体を用いることがで きる。固体担体は、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウムジ水和物、白土、シュー クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネ シウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリ ーブ油、生理食塩水および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、単独で またはワックスと共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリ セリルのような活性化合物の持続放出を付与するのに用いられるいずれの物質を 包含していてもよい。固体担体の量は、広範に変化するが、好ましくは、投与単 位当たり、約−２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シ ロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液また は水性または非水性液体懸濁液の形態である。

医薬調製物は、成分を、適宜、混合し、顆粒化し、錠剤形で要すれば打錠するか 、または混合し、充填し、溶解して所望の経口または非経口生成物を得ることを 包含する製薬化学の通常の技法に従って製造する。

前記医薬投与単位における式（Ｉ）の化合物の用量は、活性化合物０．１−１０ ０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選要とするヒト患 者に、−日当たり１〜６回、経口的、直腸的、注射で、吸入で、または点滴によ り連続的に投与する。ヒト投与用経口投与単位は、好ましくは、活性化合物１〜 ５００■を含有する。低投与量を用いる非経口投与が好ましい。しかしながら、 患者にとって安全でかつ都合がよい場合、高投与量での経口投与を用いることも できる。

ヒトを包含する哺乳動物におけるＤＢＨ活性を抑制する本発明の方法は、有効な りＢＨ抑制量の式（Ｉ）の化合物を患者に内用投与することからなる。

ヒトを方法する哺乳動物における血圧を減少させる本発明の方法は、有効量の式 （Ｉ）の化合物を患者に内用投与することからなる。

以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製造例である。該実施例は、前記および以 下に請求する発明の範囲を限定する意図ではない。

実施例１ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ ール １−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール２゜２６ｇ （０，０１０モル）８よびクロロ酢酸０．９５　ｇ　（０，，０１０モル）を、 ジメチルホルムアミドｌｏｍ１２および水０．５−の混合物に溶かし、水酸化カ リウム１．１２　ｇ　（０，０２０モル）／水１０艷を、室温にて撹拌しながら ３０分間にわたって滴下した。撹拌を室温にて５時間続けた。ついで、該溶液を 水１０ｍ１２で希釈し、濃塩酸で酸性化しｔ；。微量の沈澱物を形成した。混合 物を濾過し、濾液のｐＨを濃水酸化アンモニウムで５．５に調整し、該混合物を 塩化メチレンで３回抽出しｔ；。合した抽出物を濃縮して清澄な重油を得、それ を沸騰エーテルでトリチュレーションした。白色結晶固体を形成し、それを濾過 し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２−（カルボキシメチルチオ）−１− （３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾール１．１８ｇ（収率４２％）を得た 。融点１０１〜１０３℃。

実施例２ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）イミダブトイ ミダゾールを用いて２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−メトキシベンジ ル）イミダゾールを得る。塩化メチレン中、この化合物を三臭化ホウ素と反応さ せて２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）イミダゾ ールを得る。

実施例３ ２−（カルボキシメチルチオ）−１（フェニルブチル）イミダゾール実施例１の 操作で、１〜（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾールの 代わりに１−（１−フェニルブチル）−２−メルカプトイミダゾールを用いて２ −（カルボキシメチルチオ’）−１−（１−フェニルブチル）イミダゾールを得 る。

実施例４ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベン ジル）イミダゾール 実施例１の方法で、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミ ダゾールの代わりに１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−２− メルカプトイミダゾールを用いて２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５ −ジフルオロ−４−メトキシベンジル）イミダゾールを得る。

実施例５ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（２，４，６−ドリクロロー３−メトキシ −５−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾール実施例１の操作で、１−（３ ，５−ジフルオロベンジル）−２−メルク、ブトイミダゾールの代わりに１−（ ２，４，５−トリクロロ−３−メトキシー５−トリフルオロメチルベンジル）− ２−メルカプトイミダゾールを用いて２−（カルボキシメチルチオ）−１−（２ ，４，５−トリクロロ−３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンジル）イミ ダゾールを得る。

実施例６ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−シアノベンジル）イミダゾ−実施例 １の方法で、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾー ルの代わりに１−（４−シアノベンジル）−２−メルカプトイミダゾールを用い て２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−シアノベンジル）イミダゾールを 得る。

実施例７ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾール 実施例１の方法で、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミ ダゾールの代わりに１−（４−ニトロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール を用いて２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−ニトロベンジル）イミダゾ ールを得る。

実施例８ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（、４−メトキシフェニル）イミダゾール クロロホルム１００−中、イソチオシアン酸ｐ−メトキシフェニル１０ｇ（０， ０６モル）の溶液を、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール６−３ｇ　（ ０，０６モル）と反応させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶し 、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｎ’−（β、β−ジメトキシエチル）チオ尿 素９．２ｇ（５７％）を得Ｉ；。

濃硫酸５−および水２０艷の溶液中、このチオ尿素の懸濁液を３時間還流した。

該混合物を冷却し、固体を濾過し、水で洗浄して乾燥した。エタノールから再結 晶し、１−（４−メトキシフェニル）−２−メルカプトイミダゾール４．９ｇ（ ７０％）を得た。融点２１５〜２１７℃。

実施例１の操作で、１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミ ダゾールの代わりに１−（４−メトキシフェニル）−２−メルカプトイミダゾー ルを用いて２−（カルボキシメチルチオ）−１−（４−メトキシフェニル）イミ ダゾールを得る。

実施例９ ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−１−（３，，５−ジフルオロベンジル ）イミダゾール 水０．５−を含有するジメチルホルムアミドｌ〇−中、１−（３，５−ジフルオ ロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール２．２６ｇ（０−０１０モル）およ び水酸化カリウム０．５６　ｇ　（０，０１０モル）を、アルゴン下、室温にて 撹拌し、３−ブロモプロピオン酸メチル１．６７ｇ（０，０１０モル）を一度に 加える。反応混合物を９５℃にて１６時間加熱し、冷却し、エーテルで３回抽出 する。合したエーテル抽出物を濃縮して油を得る。これをメタノール／塩化メチ レンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２ −（２−カルボメトキシエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イ ミダゾールを得る。

実施例１０ ２−（２−カルボキシエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミ ダゾール ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル） イミダゾール３．１２ｇ　（０，０１０モル）を、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水 溶液２０ｍ１２と一緒に撹拌し、該反応混合物を１時間加熱還流し、ついで冷却 して濃塩酸で中和する。ついで、該混合物をエーテルで３回抽出し、合したエー テル抽出物を濃縮する。残渣を沸騰ヘキサンでトリチュレーションすることによ り結晶固体を得る。

これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２−（２−カルボキシエチルチオ） −１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾールを得る。

実施例１１ 本発明の化合物を投与するための経口投与形は、以下の表■に示されている割合 にて成分をスクリーニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填すること により製造する。

表　工 成　分　配合量 ２−（カルボキシメチルチオ）−１−Ｃ３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ ール　５０＋ｎｇステアリン酸マグネシウム　５■ ラクトース　７５％ｇ 実施例１２ シュークロース、硫酸カルシウムジ水和物および以下の表■に示されている式（ Ｉ）の化合物を、所定の割合にて１０％ゼラチン溶液と混合し、顆粒化する。該 湿式顆粒をスクリーニングし、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合 し、スクリーニングして錠剤に打錠する。

２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ ール　１００ｍｇ硫酸カルシウムジ水和物　１５０■ シユークロース　２０■ 澱粉　１０■ タルク　５＋ｎｇ ステアリン酸　３一 実施例１３ ２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミダゾ ールジ塩酸塩７５■を、通常生理食塩溶液２５ｄに分散させて注射調製物を製造 する。

ヒトを包含する哺乳動物に投与した後、式（Ｉ）の化合物に代謝されるか、また は十分な速度および十分な量でいずれかの式ＣＩ）の化合物の活性代謝産物に代 謝されて式（Ｉ）の化合物の生理学活性を引き起こす化合物は、式（Ｉ）の化合 物の均等物であると考えられる。

かかる化合物もまた本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法に用いられる 。

本発明の好ましい具体例−は前記に示されているが、発明がここ１こ開示されて いるその通りの指示に限定されると理解すべきで１まなく、以下の請求の範囲内 であるすべての修飾が保留されてしすることを認識すべきである。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、炭素数１〜４のアルキル、Ｃ Ｎ、ＮＯ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＨＯ、炭素数１〜４のアルコキ シ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、ＣＦ３、Ｃ ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３もしくはＣＯ２ＣａＨ２ａ＋１ （ａは１〜５）または可能なその５個までの置換基のいずれかの組み合わせ；ｎ は０〜５；ｍは１〜５；Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキルを意味する］で 示される化合物またはその医薬上許容される塩または水和物。
2. ２．ｎが１である請求項１記数の化合物。
3. ３．ｍが１である請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒが水素である請求項３記載の化合物。
5. ５．２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）イミ ダゾールである請求項４記載の化合物。
6. ６．医薬担体と請求項１記載の化合物とからなる医薬組成物。
7. ７．化合物が２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジ ル）イミダゾールである請求項６記載の医薬組成物。
8. ８．有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物におけるド ーバミン−β−ヒドロキシラーゼ活性の抑制方法。
9. ９．化合物が２−（カルボキシメチルチオ）−１−（３，５−ジフルオロベンジ ル）イミダゾールである請求項８記載の方法。
10. １０．有効量の請求項１記載の化合物を投与することからなる哺乳動物における 血圧を低下させる方法。