JPS6322049A - 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 - Google Patents

不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤

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JPS6322049A
JPS6322049A JP62154261A JP15426187A JPS6322049A JP S6322049 A JPS6322049 A JP S6322049A JP 62154261 A JP62154261 A JP 62154261A JP 15426187 A JP15426187 A JP 15426187A JP S6322049 A JPS6322049 A JP S6322049A
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パメラ・アン・チャンバース
ロウレンス・アイバン・クルス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを不可逆
的に抑制する新規な化合物および新規な医薬組成物なら
びにドーパミン−β−ヒドロキシラーゼを抑制する方法
に関する。
発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびドー
パミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびアス
コルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドロキシラー
ゼ（ＤＢＨ）によりノルエピネフリンに水酸化される。
カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルブーム、マヨ・クリニカル・ブロシーデインダ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、Ｍａｙｏ　　Ｃｌｉｎ
。
Ｐｒｏｃ、　）、５５．３９（１９８０）は、アドレナ
リン様受容体に作用してカテコールアミン活性を抑制す
る化合物を報告している。また、カテコールアミン生合
成経路はその３工程のいずれかにおいて抑制することが
でき、これによりＮＥｆｉ度が減少する。抗高血圧症作
用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利尿剤、ナトリ
ウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作用する。
ＤＢＨ活性の抑制はＤＡ濃度を増加させる利点を付加す
ることができ、これは、エルレイヒら、「ニュー・アン
チハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペクトラム・パ
ブリッシング（Ｅ　ｈｒｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、
　、“ＮｅｗＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　Ｄ
ｒｕｇＳ”、Ｓｐｅｃｔｕｍ　　Ｐｕｂ−ｆｉｓｈｉｎ
ｇ）、１９７６．４０９〜４３２頁によって報告されて
いるように、ある濃度において選択的な血管拡張活性を
有することが判明している。
ＤＢＨ抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形成を
減少または防止することがヒダ力ら、「カテコールアミ
ン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パーマゴンプ
レス、オックスフォード（Ｈｉｄａｋａｅｔ　　ａｌ、
　、’Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ　　ａｎｄ　　５ｔ
ｒｅｓｓ”、ｅｄｉｔ。
ｂｙ　　Ｕｓｄｉｎ　　ｅｔ　　ａｔ、　、Ｐｅｒｍａ
ｇｏｎ　　Ｐｒｅｓｓ、　０ｘ−ｆｏｒｄ）、　１９７
６　、１５９〜１６５頁およびオスミら、ジャパニーズ
・ジャーナル・才ブ・ファーマコロジー（Ｏｓｕｍｉ　
　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｊａｐａｎ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ−
ｍａｃｏｌ、　）、２３，９０４（１９７３）によって
証明されている。
多数の可逆的なりＢＨ抑制剤が知られている。
これらは、通常、二種類に分けられており、すなわち、
酵素中の銅と結合する金属キレート剤およびフェネチル
アミン同族体である。ローゼンベルグら、「エッセイズ
・イン・二ニーロケミスドリー・アンド・ニューロファ
ーマコロジー、第４ＳＪ、ユーディムら編、ジョン・ラ
イレイ・アンド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　　ｅｔ
　ａｌ、、”Ｅｓ５ａｙｓ　ｉｎ　　Ｎｅｕｒｏ−ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　ＮｅｕｒｏｐｈａｒＩｌ
ｌａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ、　４゜“ｅｄｉｔ　　ｂｙ
　　Ｙｏｕｄｉｍ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｊｏｈｎ　　Ｗ
ｉｌｅｙ＆　　５ｏｎｓ）、１９８０．１７９〜１９２
頁およびゴールドシュタイン、ファーマコロジカル・レ
ビューズ（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｒｅｖ、　）、上８（＋）。
７７（＋９６６）はＤＢＨ抑制剤を報告している。
前者は、多くの強力なりＢＨ抑制剤がＤＡの芳容族環に
匹敵する大きさの疎水性側鎖を有しており、フェネチル
アミン同族体の４〜６炭素側鎖の末端ヒドロキシル基の
導入が強力な抑制剤を生じうろことを示唆したと報告し
ている。
公知の可逆的ＤＢＨ抑制剤としては、 （ａ）５−アルキルピコリン酸類［スダら、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｓｕｄａ
　　ｅｔ　　ａｔ、　、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ、　）、１７．２３７７（１９６９）；ウメザワ
ら、バイオケミカル拳ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗ
ａ　　ｅｔ　　ａｌ、　。
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、上９．
３５（１９６９）；ヒダ力ら、モレキューラ−・ファー
マコロジー（Ｈｉｄａｋａ　　ｅｔ　　ａｔ、　、Ｍｏ
１．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、９，１７２（１９７
３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・プリテン（Ｍｉｙａｎｏ　　ｅｔ　ａｌ、。
Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、　）、２６．２３
２８（１９７８）；　ミャノら、ヘテロサイクルズ（Ｍ
　１ｙａｎｏ　　ｅｔａｌ、、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ）、上４，７５５（１９８０）；クラックストンら
、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ嘩ファーマコロジー
（Ｃ１ａｘｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ｅｕｒ。
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、３７．１７９（１９
７６）参照］（ｂ）ＢＲＬ　８２４２　［クラックスト
ンら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー（Ｃ１ａｘｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｅｕｔ、
　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）。
３７．１７９（１９７６）参照コ （０月−アルキルイミダゾール−２−チオール類［ハン
ロンら、ライフ・サイエンシーズ（Ｈａｎｌｏｎｅｔ　
　ａｌ、、Ｌｉｒｅ　　Ｓｃｉ、）、１２．４１７（１
９７３）；フラーら、アトバーンシーズ・イン・エンザ
イム・レギュレーション（Ｆ　ｕｌｌｅｒ　　ｅｔ　　
ａｌ、　、　Ａｄｖ。
Ｅｎｚｙｍｅ　　Ｒｅｇｕｌ、　）、上５，２６７（１
９７６）参照］（ｄ）置換チオウレア類［ジョンソンら
、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラビューティクス（Ｊ　ｏｈｎｓｏ
ｎ　　ｅｔａｌ、、　　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、　１６８　。
２２９（１９６９）参照］および （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジン
［フレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ
・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｂ
ｉｏ−ｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ）、６土
、１２５（１９６２）；フレベリングら、バイオヒミカ
・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　
　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｂｉｏｃｈｉｍ。
Ｂｉｏｐｈｓ、　Ａｃｔａ）、８，２１５（１９６２）
；パン・デル・スクートら、ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビュー
ティックス（Ｖａｎ　　Ｄｅｒ　　５ｃｈｏｏｔ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、　。
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　
）、１４１．７４（１９６３）、ブルーム、アンルズ・
オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエン
ス（Ｂｌｏｏｍ。
Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）、１
０７，８７８（１９６３）参照〕が挙げられる。
明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、おそら
くアルキル置換基と該酵素の非特異的相互作用によるも
のと思われる。
ヘンジルオキノアミンおよびベンジルヒドラジンはフェ
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。
前記化合物の池に、ルンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・サイエンティフィ力（Ｒｕｎｔｉ　　
ｅｔ　　ａｌ、　、ＩＩ　　Ｆａｒｍａｃｏ　　Ｅｄ、
　Ｓｃｉ、）。
３６．２６０（１９８０）は、他のフザリン酸誘導体お
よび同族体がＤＢＨを抑制するということを報告してい
る。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有する
フェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブチル）
ピクリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘導体
の置換アミドおよび５−ブチロイルピコリン酸、５−ア
ミノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸および
それらの誘導体のアミドのようなその他の化合物が挙げ
られる。
ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉｄａ
ｋａ　　ｅｔ　　ａｌ、　、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　　Ｐ
ｈａｍａｃｏｌｏｇｙ）。
９．１７２〜＋７７（１９７２）は、５−（３，４−ジ
プロモブヂル）ピクリン酸および５−（ジメチル　・ジ
チオカルバモイルメチル）ピクリン酸がＤＢＨ抑制剤で
あることを報告している。
ブピコミドである５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンは
エルレイヒら、「二ニー・アンチハイパーテンシブ・ド
ラッグズ」、スペクトラム・パブリケーションズ（Ｅｈ
ｒｒｅｉｃｈ　　ｅｔ　　ａｌ、どＮｅｗ　　Ａｎｔｉ
−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　　Ｄｒｕｇｓ’、Ｓｐｅ
ｃｔｒｕｍ　　Ｐｕｂｌｉｃａ−ｔｉｏｎｓ）、　１９
７６．４０９〜４３２頁によって血圧を低下させる能力
を有するＤＢＨ抑制剤であることが報告されている。
ヨーロッパ特許出願第１．２５０３３号には、２位にメ
ルカプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェ
ニルおよびｌ−フェニルアルキルイミダゾール化合物が
開示されている。これらの化合物は、ＤＢＨ抑制活性を
有するものと記載されている。
米国特許第４５３２３３１号は、ＤＢＨ活性を抑制する
種々の１−ベンジル−２−アミノメチルイミダゾール誘
導体を開示しており、これらの誘導体を含有する医薬組
成物およびＤＢＨ活性を抑制するためのこれらの誘導体
の使用の方法を包含している。
米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティシ
リウム（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｍ）の
株の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピリジン
誘導体を開示している。これらの化合物はＤＢＨ活性を
抑制する。
フリートマンら、サイコツマティック・メディソン（Ｐ
ｒｉｅｄｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａ
ｔｉｃ　　Ｍｅｄ、）。
±０．１０７（１９７８）は、該観察の有意性は不確実
であるが、α−メチル−Ｄ　ＯＰ　Ａ、グアネチジンお
よびレセルピンで処置した患者はＤＢＨ！度が低下する
が、プロプラノロールおよび利尿剤で処置した患者はＤ
ＢＨａ度が低下しないことを報告している。
公知のＤＢＨ抑制剤の非特異的で、しばしば、毒性であ
る性質のため、これらの化合物の臨床的使用が排除され
てきた。例えば、フザリン酸は、肝毒性であることが知
られている。例えば、テラサワら、ジャパニーズ・サー
キュレーション・ジャーナル（Ｔｅｒａｓａｗａ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、、　Ｊ　ａｐａｎ、　Ｃｉｒ、　　Ｊ　、
）。
３５．３３９（１９７１）およびその引用文献参照。
おそらく、ピクリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵
素と非特異的に相互作用し、認められる種々の副作用を
生じるものと考えられる。
発明の要約 本発明は、ＤＢＨが置換β−エチニルおよびβ−エテニ
ルベンゼンエタンアミン化合物によって抑制され、およ
びこれらの化合物によって生じるＤＢＨ抑制が不可逆的
であるという発見にある。
これらの化合物は強力であり、かつ、持続的ＤＢＨ抑制
を生じろ。
本発明の好ましい化合物としては、β−エチニルベンゼ
ンエタンアミン、β−エチニル−３−ヒドロキシベンゼ
ンエタンアミン、β−エチニル−４−ヒドロキシベンゼ
ンエタンアミン、β−エチニルベンゼンエタンアミン、
β−エチニル−３−ヒドロキシベンゼンエタンアミンお
よびβ−エチニル−４−ヒドロキシベンゼンエタンアミ
ンが挙げられる。
発明の詳説 不可逆的にＤＢＨを抑制する本発明化合物は式：［式中
、Ｘは水素またはヒドロキシおよびＲはエチニルまたは
エチニルを意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物である。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応式■に示すような方法
により置換フェニルメチレン化合物から製造される。反
応式■において、Ｘｌは水素もしくはパラ−炭素数１〜
４のアルコキシベンジルオキシ、Ｒ２は１．３−プロパ
ン二酸ジー炭素数１〜４のアルキルエステル、好ましく
はジエチルエステルまたは２．２−ジメチル−１，３−
ジオキサン−４，６−ジオンおよびＸは前記と同意義で
ある。
反応式■は、置換フェニルメチレン化合物とトリー炭素
数１〜４のアルキルシリルアセチレングリニヤール、好
ましくはトリメチルシリルアセチレンを反応させ、つい
で塩酸のような強酸を添加して置換フェニル（トリメチ
ルシリルエチニル）メチルプロパン二酸ジエチルエステ
ル類（Ｂ）または置換２．２−ジメチル−５−フェニル
（トリメチルシリルエチニルメチル）−１，３−ジオキ
サン−４゜６−ジオン類（Ｃ）を製造することを示して
いる。
ついで、式（Ｂ）の化合物とアルカリ金属水酸化物のよ
うな強塩基、例えば、水酸化ナトリウムを約８０〜１２
０℃に加熱し、塩酸のような強酸でこの反応混合物を酸
性にして該二酸を得、ついで該二酸とトリエチルアミン
、アミノピリジンまたは、好ましくはピリジンのような
水性有機塩基を約８０〜１２０℃に加熱することによっ
て置換β−エチニルベンゼンプロパン酸化合物（Ｄ）を
製造する。
式（Ｄ）の化合物は、また、式（Ｃ）の化合物とトリエ
チルアミン、アミノピリジンまたは好ましくはピリジン
のような水性有機塩基の混合、物を約８０〜１２０℃に
加熱し、ついで該混合物とフッ化カリウムをジメチルホ
ルムアミドのような非プロトン性双極性溶媒中約４０〜
６０℃に加熱し、その結果塩を生産し、ついで塩酸のよ
うな強酸の添加により該塩を酸性化することにより製造
する。
つぎに、このように形成した該置換β−エチニルベンゼ
ンプロパン酸化合物（Ｄ）とジフェニルホスホリルアジ
ド、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンおよび４−
メトキシベンジルアルコール（Ｐ　ＭＢ　ＯＨ）のよう
な４−炭素数１〜４のアルコキシベンジルアルコールを
約８０〜１２０℃に加熱して置換２−（エチニル−２−
フェニルエチル）カルバミン酸４−メトキシフェニルメ
チルエステル類（Ｅ）を製造する。
エーテル性塩化水素飽和溶液の添加によって式（Ｅ）の
化合物を脱保護して、β−エチニル基を有する式（１）
の化合物（Ｆ）を製造する。β−エチニル基を有する式
（１）の化合物（Ｈ）は、アルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニーから入手できるリンドラ−触媒（鉛で被毒した
炭酸カルシウム上パラジウム）上式（Ｅ）の化合物の水
素化により式（Ｇ）の化合物を製造し、ついでエーテル
性塩化水素飽和溶液の添加による式（Ｇ）の化合物の脱
保護によって形成する。
Ｘが２または３位の水素またはヒドロキシである式（１
）の化合物は、Ｒ′が１．３−プロパン二酸ジー炭素数
１〜４のアルキルエステルまたは２゜２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−４，６−ジオンである式（Ａ）の化
合物から製造できる。しかし、反応式■の反応によれば
、Ｘが４−ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２
が２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジ
オンである式（Ａ）の化合物から形成しなければならな
い。
フェニルメチレンプロパン二酸ジー炭素数１〜４のアル
キルエステル（ＸはＨ）である式（Ａ）の出発化合物は
入手できるか、公知の方法により製造できる。パラ−炭
素数１〜４のアルコキシベンジルオキシ基を有する式（
Ａ）の化合物は、メトキシベンジルクロリドのような適
当なアルコキシベンジルハライドを用い公知の方法によ
りアルキル化することにより対応するヒドロキシ化合物
から製造される。対応するヒドロキシ化合物は入手でき
るか、公知の方法により製造できる。
２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ンである式（Ａ）の化合物は、公知の方法に従ってメル
ドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　　ａｃｉｄ）（２，２
−ジメチル−１，３−）オキサン−４，６−ジオン）と
の反応により対応するアルコキシベンジルオキシベンズ
アルデヒド類から製造する。例えば、トルエンのような
有機溶媒中のメトキシベンジルオキシベンズアルデヒド
とメルドラム酸を氷酢酸およびピペリジンの存在下に反
応させて、式（Ａ）のメトキシベンジルオキシベンズア
ルデヒド−１゜３−ジオキサン−４，６−ジオン化合物
を得る。
本発明は、本発明の式（１）の化合物の製造に有用な式
（■）： ［式中、Ｘｌはｒ−１または 、Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ２はＣＨ（ＣＯｙ
Ｒ’）ｔまたは 、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキルおよびＲ′は炭素数１
〜４のアルキルを意味する；但し、Ｘｌがである場合、
Ｒ２は であるコ で示される化合物、式（■）： ［式中、ＸｌはＨまたは およびＲ＠は炭素数１〜４のアルキルを意味する］で示
される化合物ならびに式（■）； ［式中、ＸｌはＨまたは 、Ｒ＠およびＲ７は炭素数１〜４のアルキルならびにＲ
は−ＣＥＣＨまたは−ＣＨ＝　ＣＨｔを意味するコ で示される化合物を包含する。
後記の反応式■に示し、かつ実施例に記載したように式
（ＴＩ）、（Ｉｎ）および（ＩＶ）の化合物の新規な合
成法も本発明に包含される。
反応式■ １）　（ＣＨ３）＋Ｓ＋Ｃ１ＣＭｇＢｒ反応式ｔ　（続
き） （Ｆ）　　　　　　　　　　　　（Ｇ）（Ｈ） 式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、強い
または適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法に
より形成される。例えば、該塩基を無機または有機酸と
、エタノールめような水混和性溶媒中で反応させ、溶媒
本除去して塩を単離させるか、または、エチルエーテル
またはクロロホルムのような核酸を溶解できる水非混和
性溶媒中で反応させ、直接または溶媒の除去により所望
の塩を分離する。本発明に包含される該塩の例としては
、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）のβ−エチニルまた
はβ−エチニルベンゼンエタンアミン化合物を投与する
ことによりヒトを含む哺乳類にＤＢＨ抑制を生じさせる
方法に関する。
ｉｎ　　ｖｉｔｒｏにおける酵素抑制動力学的研究は、
本発明の方法に有用な化合物が強力なりＢＨ抑制剤であ
るということを示している。ＤＢＨの存在下、チラミン
のオクトパミンへの変換を分析するための標準的な方法
により、ＤＢＨ活性を検定した。ジェイ・ジエイ・ピサ
ノら、バイオヒミヵ・工・バイオフィジカ・アクタ（Ｊ
、　　Ｊ、　Ｐｉｓａｎ。
ｅｔ　　ａｌ、　、Ｂｉｏｃｈｉｍ　　Ｂｉｏｐｈｙｓ
、　Ａｃｔａ、４３，５６６〜６８２（１９６０）参照
。オクトパミンを、過ヨウ素酸ナトリウムでｐ−ヒドロ
キシベンズアルデヒドに酸化した後、３３０ｎｍにおけ
る分光光度法により吸光度の測定により分析した。
ＤＢＨ抑制を測定するため、該酵素を１０．２０．４０
または８０Ｍ濃度のβ−エチニル−４−ヒドロキシベン
ゼンエタンアミンとともに５０分までの間インキュベー
トした。本発明のこの化合物は、濃度依存性ＤＢＨ抑制
を生じた。さらに、該酵素抑制は時間依存性であり、本
発明の化合物が不可逆的ＤＢＨ抑制剤であるということ
を示している。
ｉｎ　　ｖｉｖｏにおける研究は、本発明の方法に有用
な化合物が、効果的に血圧を減少させるということを示
している。
自然発生高血圧症ラットにＩ　００　ｙ９／に９の用量
にてβ−エチニルベンゼンエタンアミンメタンスルホン
酸塩の懸濁液または溶液を腹腔的投与し、尾部動脈中に
挿入した内在カニユーレを用いて２６０分間平均動脈血
圧を測定した。この化合物の投与後２０〜４０分で約２
０％の血圧の低下が見られた。この化合物の投与後２６
０分において血圧は依然としてビヒクル処理した対照と
比較して約２０％減少していた。
β−エチニル−３−ヒドロキシベンゼンエタンアミン塩
酸塩を１００　Ｈ／ｋｇ腹腔内投与した自然発生高血圧
症ラットにおいても血圧をモニターした。化合物投与後
４０分で約３０％の血圧低下が見られた。化合物投与後
２６０分においても血圧は依然として約１０％減少して
いた。
本発明の方法に有用な化合物は、カプセル、錠剤または
注射剤のような都合のよい投与単位形に処方される。固
体または液体医薬担体を用いることができる。固体担体
には、澱粉、乳糖、硫酸カルシウムニ水和物、白陶土、
ンヨ塘、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカノア
、ステアリン酸マグネンウムおよびステアリン酸か包含
される。
液体担体には、シロップ、ビーナツツ浦、オリーブ油　
生理食塩水および水が包含される。同様に、担体あるい
は希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはりス
テアリン酸グリセリルの単独またはワックスとの併用な
ようないずれもの遅延物質か包含される。固体担体の量
は広範に変化させることができるが、好ましくは、投与
単位当たり約２５１９〜約１９である。液体担体を用い
る場合、該調製物は、シロップ、エマルジョン、ソフト
ゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液または
水性もしくは非水性ｌ！濁液の形とすることができる。
医薬調製物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分の混合、顆粒化および、要すれば、錠剤につ
いて打鍵あるいは混合、充填および溶解を含む通常の製
剤化技術に従って製造される。
医薬投与単位における本発明の化合物の用量は、該活性
化合物の０．１−１０００ｍ９／ｋｇ、好ましくは、ｌ
Ｏ〜１００　ｎ／に９の範囲から選ばれる有効、かつ、
非毒性量とすることができる。この選択した用量を治療
の必要なヒト患者に１日当たり、１〜６回、経口的、経
直腸的、または注射により、または連続的注入により投
与する。非経口投与は比較的低用量を用いることが好ま
しい。しかしながら、経口投与は、患者に安全で、都合
のよい場合には、比較的高用量で用いることもできる。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ β−エチニルベンゼンエタンアミン アルゴン雰囲気下でマグネシウム屑１．４ｙ（０゜０５
８グラム−原子）およびＴＨＦ７５ｚ（ｊの混合物を撹
拌しつつ、ブロモエタン７．３９（０，０６７モル）の
ＴＨＦＩＯｍＱ中溶液を加えた。ヨードメタン０．０５
ｍ１２を加えて反応を開始し、マグネシウム屑の溶解か
止まった後（３０〜４０分）、トリメチルシリルアセチ
レン６．３４ｙ（０，０６５モル）のＴＨＰ２０ｍ（中
溶液を加え、得られた溶液を室温にて１時間撹拌した。
フェニルメチレンブロバン二酸ジエチルエステル０．０
２９モルのＴＨＦｌｏｏｘ（７中溶液を加え、ＴＬＣで
判断して該フェニルメチレンプロパン二酸ンエチルエス
テルが完全に反応するまで得られた溶液を撹拌した。反
応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、
乾燥してフェニル（トリメチルシリルエチニル）メチル
プロパン二酸ジエチルエステルを６０％の収率で得た。
フェニル（トリメチルシリルエチニル）メチルプロパン
二酸ジエチルエステル０．０１４モルのエタノール４５
村中溶液を撹拌しつつ、水酸化ナトリウム１．６８９（
０，０４２モル）の水１０５ｕ（ｉ中溶液を添加し、つ
いで透明溶液が生じるまで１００℃で加熱した。該水層
を冷却し、１２ＮＨｃＱでＩ）Ｈ２の酸性にし、生成物
を酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル抽出液を水で洗
浄し、乾燥し、濃縮してβ−エチニルベンゼンプロパン
酸を得た。
二酸化炭素の発生が止むまでアルゴン雰囲気下で該粗製
酸を１７０℃に加熱した。該冷却溶融物を酢酸エチル５
０ｘＱに溶解し、生じた溶液を１０％水酸化ナトリウム
水溶液で抽出した。該酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、
乾燥し、活性炭で処理して結晶固体のβ−エチニルベン
ゼンプロパン酸（７６％）を得た。融点８３〜８６℃。
β−エチニルベンゼンプロパン酸とジフェニルホスホリ
ルアジド（１当量）、トリエチルアミン（１当量）およ
び４−メトキシベンジルアルコール（１当量）を１００
℃にて８時間加熱して（２−エチニル−２−フェニルエ
チル）カルバミン酸４−メトキシフェニルメチルエステ
ルを５２％の収率で製造した。該反応混合物を冷却し、
濃縮し、水および酢酸エチルの間で分配した：該酢酸エ
チルを濃縮して固体残渣を得た。融点８８〜８９℃。
ついで（２−エチニル−２−フェニルエチル）カルバミ
ン酸４−メトキシフェニルメチルエステルをつぎの方法
で脱保護した。該カーバメー）１９の酢酸エチル／エー
テル（１：１）６０ｚ＆中溶液を撹拌しつつ、エーテル
性ＨＣ＆飽和溶液２０ｍＱを添加し、該溶液が混濁する
まで撹拌を継続した。
結晶化が完了するまで該溶液を室温で放置した。
メタノール／酢酸エチルから再結晶してβ−エチニルベ
ンゼンエタンアミン塩酸塩（６３％）を得た。
融点２０６〜２０８℃。
実施例２ β−エチニル−３−ヒドロキシベンゼンエタンアミン ＤＭＦ中水素化ナトリウムで処理することにより（３−
ヒドロキシフェニルメチレン）プロパン二酸ジエチルエ
ステルを４−メトキシベンジルクロリドでアルキル化し
た。該粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶
離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製
し［３−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニルメ
チレンコプロパン二酸ジエチルエステル（８５％）を得
た。
［３−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニルメチ
レン］プロパン二酸ジエチルエステルと実施ｆＰＩ　Ｉ
と同様にして製造したトリメチルシリルアセチレンマグ
ネシウムプロミドを反応し、ヘキサン／酢酸エチル（５
：１）を°用いてフラッシュクロマトグラフィーにより
実質的に精製した後４７％の［３−（４−メトキシフェ
ニルメトキシ）フェニル］−３−（）リメチルシリルエ
チニル）メチルプロパン二酸ジエチルエステルを油状物
として得た。
前記と同様にして製造した該プロパン二酸ジエチルエス
テル６．７７９（０，０１４モル）のエタノール４５靜
中溶液を撹拌しつつ、水酸化ナトリウム１．６８９（０
，０４２モル）の水１０５ｘＱ中溶液を添加し、ついで
透明溶液が生じるまで１００℃に加熱した。該溶液を室
温にてさらに１時間撹拌し、ついで水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。
該水層を冷却し、１２ＮＨＣＩ２でｐＨ２の酸性にし、
生成物を酢酸エチルで抽出した。該酢酸エチル抽出液を
水で洗浄し、乾燥し、濃縮してＣ３−Ｃ４−メトキシフ
ェニルメトキシ）フェニル］（トリメチルシリルエチニ
ル）メチルプロパン二酸３．９５１Ｆ（６６％）を得た
。粗製二酸５．４９９（０，０１３モル）のピリジン／
水（３：１）５０ｘＱ中溶液を１００℃で１時間加熱し
た。該反応混合物を冷却し、１２ＮＨＣＱで注意深＜ｐ
Ｈ２の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液
を乾燥し、濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム０．５２９
（０，０１３モル）を含有する最少量のエタノールに溶
解した。該エタノール溶液を水１００ｍ１２で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。該水層を冷却し、１２ＮＨＣ１
２でｐＨ２の酸性にし、該生成物を酢酸エチルで抽出し
た。
該酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、乾燥し、活性炭で処
理し、濃縮してβ−エチニル−３−（４−メトキシフェ
ニルメトキシ）ベンゼンプロパン酸３．３２９（６５％
）を得た。融点１４１−１４２℃。
前記にて製造した該ベンゼンプロパン酸を実施例１で用
いた方法と同様の方法で反応させて［２−エチニル−２
−［３−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニルコ
エチルコカルバミン酸４〜メトキシフェニルメチルエス
テル（３５％）を製造した。
融点６４〜６７°Ｃ０ ［β−エチニル−２−［３−（４−メトキシフェニルメ
トキシ）フェニル］エチル］カルバミン酸４−メトキシ
フェニルメチルエステル０．９０ｇ（１゜９ミリモル）
の酢酸エチル２０ｖｆＪ中溶液をエーテル性ＨＣＱ飽和
溶液２酎で処理し、ＴＬＣで判断して反応が終了するま
で室温にて撹拌した。エーテルを加え、沈澱を濾過し、
エタノール３ｘ（ｌに溶解し、この溶液を酢酸銀０．３
１５９（１，９ミリモル）のエタノール４村中＠濁液に
加え、該混合物を３分間撹拌し、濾過した。該濾液をシ
ュウ酸０゜１７１９（１，９ミリモル）の溶液と混合し
、生じた溶液を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリ
ルでトリチュレートし、メタノール／アセトニトリルか
ら再結晶してβ−エチニル−３−ヒドロキシベンゼンエ
タンアミンシュウ酸塩０．１１７９（２５％）を得た。
融点１７６〜１７８℃。
前記で製造した該カーバメートの溶液を実施例１と同様
にエーテル性塩化水素を用いて脱保護してβ−エチニル
ベンゼンエタンアミン塩酸塩（６３％）を得た。融点２
０６〜２０８°Ｃ０実施例３ β−エチニル−・１−ヒドロキシベンゼンエタンアミン
塩酸塩 ２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ンｌ　４．４９ＣＯ，ｌ　０モル）および４−（４−メ
トキシベンジルオキシ）ベンズアルデヒド２４゜２９（
０，１０モル）のトルエン１００ｍ（７中溶液を氷酢酸
２ｍＱおよびピペリジン１ｘＱで処理した。該溶液を撹
拌し、ディーンースターク脱水が終了するまで加熱還流
した。該反応混合物を冷却し、生じた橙色固体生成物を
濾過し、冷トルエンで洗浄して２．２−ジメチル−５−
［４−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニルメチ
レン］−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン２４．９
９（６８％）を得た。
融点１５５〜１５７℃。
前記で製造した該１，３−ジオキサンー４，６−ジオン
ｌ　Ｏ，７９（０，０２９モル）のＴＨＰ　Ｉ　ＯＯｘ
Ｑ中溶液を実施例１と同様にして製造したトリメチルシ
リルアセチレンマグネシウムプロミドの溶液に加え、生
じた溶液をＴＬＣで判断して反応が終了するまで撹拌し
た。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液中に注
ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を水
で洗浄し、乾燥し、濃縮して２．２−ジメチル−５−［
４−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニル］（ト
リメチルシリルエチニルメチル］−１，３−ジオキサン
−４，６−ジオンｌ　３．２９Ｃ１００％）を得た。融
点１３２〜１３５℃。
前記と同様にして製造した該トリメチルシリルエチニル
メチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン１４．２
ｇ（０，１３１モル）のピリジン／水（３・１）１２０
ｍ＆中溶液を１００℃にて４時間加熱し、ついで水中で
冷却した、該冷溶液を１２ＮＩ（Ｃσで注意深＜ｐＨ２
の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を水
で洗浄し、乾燥し、活性炭で処理し、濃縮して［４−（
４−メトキシフェニルメトキシ）フェニル］（トリメチ
ルシリルエチニル）メチルプロパン酸中間体８．４３９
（６３％）を製造した。融点９８〜１０１　’Ｃ０この
酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩の分析試料をアセ
トニトリルから再結晶して調製した。融点１４８〜１４
９℃。
粗トリメチルンリルアルキン８．４３ｇ（０，０２モル
）およびフッ化カリウム１．６５９（０，０２９モル）
のＤＭＦ５０ｘ（７中溶液を５０℃で９０分間加熱した
。該反応混合物を冷却し、濾過し、固体カリウム塩をジ
エチルエーテルで洗浄した。該カリウム塩の水５０ｍＱ
中懸濁夜会撹拌し、１２ＮＨＣ１２でｐＨ２の酸性にし
、生成物を酢酸エチルで抽出した。該有機抽出液を水で
洗浄し、乾燥し、濃縮してβ−エチニル−４−（４−メ
トキシフェニルメトキシ）ベンゼンプロパン酸５．４４
ｙ（７０％）を得た。融点１５４〜１５６℃。この酸を
さらにメタノール／アセトニトリルから結晶化した該ジ
シクロヘキシルアミンとして確認した。融点１５３〜１
５６℃。
前記にて製造した核酸を実施例１て用いた方法と同様の
方法で反応させて［２−エチニル−２−［４−（４−メ
トキトフェニルメトキノ）フェニル］工チル］カルバミ
ン酸４−メトキシフェニルメチルエステルを得た。分析
試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して調製した。
融点１１２〜１１４℃。
実施例１の方法で前記カーバメートを脱保護してβ−エ
チニル−４−ヒドロキシベンゼンエタンアミン塩酸塩（
５３％）を得、メタノール／酢酸エチルから再結晶した
。融点１６０〜１６３℃。溶離液として酢酸エチル／１
４Ｎアンモニア水（７５：２）を用いてフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、ついで該塩酸塩に再変換し、メ
タノール／アセトニトリルから再結晶してこの化合物の
分析試料を調製した。融点１７１−１７３℃。
実施例４ β−エチニルベンゼンエタンアミン塩酸塩実施例１と同
様にして製造した（２−エチニル−２−フェニルエチル
）カルバミン酸４−メトキシフェニルメチルエステル１
．５５９（５ミリモル）のジクロルメタン５０１１Ｑ中
溶液をアルドリッチ・リンドラ−触媒（鉛で被毒した炭
酸カルシウム上パラジウム）２３０７１ｇ上大気圧下で
生成物への変換がＴＬＣで判断して完了するまで（典型
的には９０分）水素化した。該混合物を濾過し、該濾液
を濃縮し、残渣を溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（
３：１）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製
しく２−エチニル−２−フェニルエチル）カルバミン酸
４−メトキシフェニルメチルエステル１．４６ｇ（９４
％）を得た。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液
として用い繰り返しフラッシュクロマトグラフィーに付
してこの化合物の分析試料を調製した。融点５３〜５５
℃。
実施例１に記載した方法で前記カーバメートを脱保護し
、酢酸エチルから再結晶後β−エチニルベンゼンエタン
アミン塩酸塩（３８％）を得た。融点１１３〜１１６℃
。
実施例５ 実施例４と同様にして［２−エチニル−２−［３−（４
−メトキトフェニルメトキシ）フェニルコニチル］カル
バミン酸４−メトキシフェニルメチルエステルを水素化
して［２−エチニル−２−［３−（４−メトキトフェニ
ルメトキシ）フェニル］エチル］カルバミン酸４−メト
キシフェニルメチルエステルを得た。
実施例１に記載した方法により前記カーバメートを脱保
護し、メタノール／酢酸エチルから再結晶後β−エチニ
ルー３−ヒドロキシベンゼンエタンアミン塩酸塩（２９
％）を得た。融点１５３〜１５５°Ｃ０ 実施例６ β−エチニル−４−ヒドロキシベンゼンエタンアミン塩
酸塩 実施例４と同様に［２−エチニル−２−［４−（４−メ
トキトフェニルメトキシ）フェニル］エチルコカルバミ
ン酸４−メトキシフェニルメチルエステルを水素化し、
溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（３：ｌ）を用いて
フラッシュクロマトグラフィーにより精製して［２−エ
テニ冗−２−［４−（４−メトキトフェニルメトキシ）
フェニルコニチル］カルバミン酸４−メトキシフェニル
メチルエステル（６５％）を得た。
前記カーバメートを実施例１の方法で脱保護し、メタノ
ール／酢酸エチルから再結晶後、β−エチニル−４−ヒ
ドロキシベンゼンエタンアミン塩酸塩（３８％）を得た
。融点１６８〜１７０℃。
実施例７ 経口投与形態の本発明の化合物は、以下に示した割合の
成分を篩にかけ、混合し、ハードゼラチンカプセルに充
填することにより製造する。
成分　　　　　　重最 β−エチニルベンゼンエタン アミン塩酸塩　　　　　　　　　　　　５０ｍ９ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　５肩９乳糖　　　　
　　　　　　　　　　　　７５＋９実施例８ 示した割合にてショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および
以下に示したβ−エチニルベンゼンエタンアミンを１０
％ゼラチン溶液とともに混合し、造粒する。該湿潤顆粒
を篩にかけ、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸
と混合し、篩にかけ、２個の錠剤に打錠する。
成分　　　　　　　重量 β−エチニル−３−ヒドロキシ ベンゼンエタンアミンシュウ酸塩　　　１００ｘｙ硫酸
カルシウムニ水和物　　　　　　　１５Ｑｙｔｇシヨ糖
　　　　　　　　　　　　　　　　２０＋１１９澱粉　
　　　　　　　１０Ｒ９ タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　５巧ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　　　　　３１１９実施
例９ β−エチニル−３−ヒドロキシベンゼンエタンアミン塩
酸塩７５ｍｇを標準生理食塩水２５ｘｆＪ中に分散し、
注射用調製物を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ンヨン

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシおよびＲはエチニル
    またはエテニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. （２）β−エチニルベンゼンエタンアミンもしくはその
    塩酸塩、β−エチニル−３−ヒドロキシベンゼンエタン
    アミンもしくはそのシュウ酸塩、β−エチニル−４−ヒ
    ドロキシベンゼンエタンアミンもしくはその塩酸塩、β
    −エテニルベンゼンエタンアミンもしくはその塩酸塩、
    β−エテニル−３−ヒドロキシベンゼンエタンアミンも
    しくはその塩酸塩またはβ−エチニル−４−ヒドロキシ
    ベンゼンエタンアミンもしくはその塩酸塩である前記第
    （１）項の化合物。
  3. （３）前記第（１）項の化合物および医薬上許容される
    担体からなることを特徴とする医薬組成物。
  4. （４）該化合物がβ−エチニルベンゼンエタンアミンも
    しくはその塩酸塩、β−エチニル−３−ヒドロキシベン
    ゼンエタンアミンもしくはそのシュウ酸塩、β−エチニ
    ル−４−ヒドロキシベンゼンエタンアミンもしくはその
    塩酸塩、β−エテニルベンゼンエタンアミンもしくはそ
    の塩酸塩、β−エテニル−３−ヒドロキシベンゼンエタ
    ンアミンもしくはその塩酸塩またはβ−エテニル−４−
    ヒドロキシベンゼンエタンアミンもしくはその塩酸塩で
    ある前記第（３）項の医薬組成物。
  5. （５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＾１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 、Ｒ＾６は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ＾２はＣＨ（Ｃ
    Ｏ＿２Ｒ＾７）＿２または ▲数式、化学式、表等があります▼ 、Ｒ＾７は炭素数１〜４のアルキルおよびＲ＾４は炭素
    数１〜４のアルキルを意味する；但し、Ｘ＾１が▲数式
    、化学式、表等があります▼ である場合、Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ である］ で示される化合物。
  6. （６）フェニル（トリメチルシリルエチニル）メチルプ
    ロパン二酸ジエチルエステル、［３−（４−メトキシフ
    ェニルメトキシ）］−３−トリメチルシリルエチニル）
    メチルプロパン二酸ジエチルエステルまたは２，２−ジ
    メチル−５−［４−（４−メトキシフェニルメトキシ）
    フェニル］（トリメチルシリルエチニルメチル）−１，
    ３−ジオキサン−４，６−ジオンである前記第（５）項
    の化合物。
  7. （７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＾１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ およびＲ＾６は炭素数１〜４のアルキルを意味する］で
    示される化合物。
  8. （８）β−エチニルベンゼンプロパン酸、β−エチニル
    −３−（４−メトキシフェニルメトキシ）ベンゼンプロ
    パン酸またはβ−エチニル−４−（４−メトキシフェニ
    ルメトキシ）ベンゼンプロパン酸である前記第（７）項
    の化合物。
  9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＾はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 、Ｒ＾６およびＲ＾７は炭素数１〜４のアルキルならび
    にＲは−Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ＝ＣＨ＿２を意味する］ で示される化合物。
  10. （１０）２−エチニル−２−フェニルエチルカルバミン
    酸４−メトキシフェニルメチルエステル、２−［エチニ
    ル−２−［３−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェ
    ニル］エチル］カルバミン酸４−メトキシフェニルメチ
    ルエステル、２−［エチニル−２−［４−（４−メトキ
    シフェニルメトキシ）フェニル］エチル］カルバミン酸
    ４−メトキシフェニルメチルエステル、２−エテニル−
    ２−フェニルエチルカルバミン酸４−メトキシフェニル
    メチルエステル、［２−エテニル−２−［３−（４−メ
    トキシフェニルメトキシ）フェニル］エチル］カルバミ
    ン酸４−メトキシフェニルメチルエステルまたは２−［
    エテニル−２−（４−（４−メトキシフェニルメトキシ
    ）フェニル）エチル］カルバミン酸４−メトキシフェニ
    ルメチルエステルである前記第（９）項の化合物。
  11. （１１）Ｒがエチニルである場合、式（ＸＸＸ）：▲数
    式、化学式、表等があります▼（ＸＸＸ） ［式中、Ｘ＾１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ ならびにＲ＾６およびＲ＾７は炭素数１〜４のアルキル
    を意味する］ で示される化合物を脱保護し、または、Ｒがエテニルで
    ある場合、前記式（ＸＸＸ）の化合物を水素化し、つい
    で脱保護することを特徴とする式：▲数式、化学式、表
    等があります▼ ［式中、Ｘは水素またはヒドロキシおよびＲはエチニル
    またはエテニルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩の製造
    法。
  12. （１２）製造される化合物がβ−エチニルベンゼンエタ
    ンアミンもしくはその塩酸塩、β−エチニル−３−ヒド
    ロキシベンゼンエタンアミンもしくはそのシュウ酸塩、
    β−エチニル−４−ヒドロキシベンゼンエタンアミンも
    しくはその塩酸塩、β−エテニルベンゼンエタンアミン
    もしくはその塩酸塩、β−エテニル−３−ヒドロキシベ
    ンゼンエタンアミンもしくはその塩酸塩またはβ−エチ
    ニル−４−ヒドロキシベンゼンエタンアミンもしくはそ
    の塩酸塩である前記第（１１）項の製造法。
  13. （１３）式（ＸＸII）： （Ｒ＾４）＿３−Ｓｉ−Ｃ≡Ｃ−ＭｇＺ（ＸＸII）［式
    中、Ｒ＾４は後記と同意義およびＺはＢｒ、Ｃｌ、Ｆま
    たはＩを意味する］ で示される化合物を式（ＸＸ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） ［式中、Ｘ＾１およびＲ＾５は後記と同意義ならびにＲ
    ＾２はＣ（ＣＯ＿２Ｒ＾５）＿２または ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味する］ で示される化合物に加えて反応混合物を形成し、該反応
    混合物を酸水溶液に加えることを特徴とする式（ＸＸ）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） ［式中、Ｘ＾１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 、Ｒ＾６は炭素数１〜４のアルキル、Ｒ＾４は炭素数１
    〜４のアルキルおよびＲ＾２は−ＣＨ（ＣＯ＿２Ｒ＾５
    ）＿２または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾５は炭素数１〜４のアルキルを意味する；但し、Ｘ
    ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合、Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ である］ で示される化合物の製造法。
  14. （１４）（ａ）強塩基および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＾１は後記と同意義、Ｒ＾４は炭素数１〜４
    のアルキルおよびＲ＾５は炭素数１〜４のアルキルを意
    味する］ で示される化合物の混合物を不活性有機溶媒中約８０〜
    １２０℃に加熱し、（ｂ）該混合物を強酸の添加により
    酸性にし、（ｃ）該混合物を水性有機塩基とともに約８
    ０〜１２０℃に加熱することを特徴とする式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ［式中、Ｘ＾１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ およびＲ＾６は炭素数１〜４のアルキルを意味する］で
    示される化合物の製造法。
  15. （１５）（ａ）水性有機塩基および式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ＾１は後記と同意義およびＲ＾４は炭素数１
    〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物の混合物を約８０〜１２０℃に加熱し
    、（ｂ）該混合物の有機抽出液とフッ化カリウムを非プ
    ロトン性双極性溶媒中約４０〜６０℃に加熱し、その結
    果塩を生産し、（ｃ）該塩を強酸の添加により酸性にす
    ることを特徴とする式（ＸＬ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＬ） ［式中、Ｘ＾１はＨまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ およびＲ＾６は炭素数１〜４のアルキルを意味する］で
    示される化合物の製造法。
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