JPH03502103A - 抗血小板，抗血栓活性を有するプロスタン酸化合物，その調製方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血小板、抗血栓活性を有するブロスタン酸化合物、その調製方法及びそれを含 む医薬組成物本発明は、プロスタグランジン様構造を有する化合物の活性及び使 用並びに血小板抗凝集、抗血栓活性を有する前記化合物の医薬組成物に関する。

ＡＤＰ、コラーゲン、トロンビン、アラキドン酸のような物質は、乏血性、心臓 −及び大脳疾患、アテローム硬化性末梢動脈疾患及び静脈性血栓症の主な原因で ある血栓の形成を引き起こす血小板凝集現象を助けることは知られている。従っ て、それらの効果を中和することができる物質が、適切な治療対象物である。

１９８５年１０月４日に出願されたＩＴ　１．１９０，４００及び１９８７年６ 月２５日に出願されたＩＴ　１，２０５，１８３　（１９８８年２月１０日のＰ ＣＴ特許出願ＩＴ８８１０００１０に対応する）に記載される、抗遺瘍活性を有 するプロスタグランジン様化合物に対する出願者により実施された研究において は、その中に開示され、そして本出願の式（１）に対応する化合物のいくつかが 、抗血小板活性、抗血栓活性を有することが発見された。

〔式中、ｎ＝２　、３　；ｍ＝４　、５　、６　、７　；Ｘ＝ＮＩＩＲ。

ＣＨｚＮＨＲ，ＮＨＮＨｚ　（ここでＲ＝Ｈ１線状又は枝分れした（Ｃ。

＝Ｃ，）アルキル、線状又は枝分れした（Ｃ，−Ｃ，）アシル）７Ｙ　＝Ｃ）Ｉ Ｊｉｌｚ、　Ｃ０ＯＨ，Ｃ０ＮＨｚ（但し、ｎ＝２　、　ｍ、＝５　、　Ｘ＝Ｎ ｔｌＲ（Ｒ＝Ｈ１線状又は枝分れした（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、線状又は枝分れ した（Ｃ＋〜Ｃ４）アシル）　；　Ｙ＝ＣＯＯＨ，ＣＯＮ！＋□の化合物を除り ）〕で表わされる化合物は、星印により同定される３個の不斉原子を有し、従っ て８種の立体異性体が可能である。

従って、特にことわらない場合、上記式（１）は、すべての可能性ある立体異性 体、複数の立体異性体のすべての可能性ある組合せ、鏡像異性体のすべての可能 性ある組合せ又はいづれかの割合での鏡像異性体の混合物を包含する。

コード番号１．ＢＩ−Ｐ　−（１）　Ａ、　、　　ＩＢＩ−Ｐ−（１）　Ｂ　。

ＩＢＩ−Ｐ−（１）Ｃ、ＩＢＩ−Ｐ−（１）Ｄにより示される可能性ある４組の 鏡像異性体が次のように示される：（トランス−トランス）（トランス−トラン ス）（トラフ１−′駒　　　　　　（トランス−シス）ここで、化学文献におい て慣習的であるように、シートの水平面に横たわる平面又はほとんど平面の環を 考慮して、点線は、特定の置換基が分子面下に存在することを示し、そしてくさ び型の形の実線は、特定の置換基が分子面上に存在することを示す。シス及びト ランスは、お互いに関して置換基の相対的位置を示すために使用される。

より詳しくは、本発明は、抗血小板活性、抗血栓活性を有する医薬組成物を調製 するために有用な上記式（１）の化合物に関する。

式（１）の化合物は１９８５年１０月４日に出願されたＴＴ　１．１９０，４０ ０及び１９８７年６月２５日に出願されたＩＴ　１，２０５．１８３の主要物質 であることが再び興味の対象であり、ここで坑道瘍剤としてのそれらの活性及び 医薬組成物を調製するためのそれらの使用が記載され、そして従って、それらは ここではそれ自体、請求の範囲に記載されておらず、ところが出願者は、血小板 凝集のインヒビター及び抗血栓剤としてのそれらの使用の保護を所望する。

ｎ＝２　、　ｍ＝５　、　Ｘ＝ＮＨＲ（Ｒ＝Ｈ１線状又は枝分れした（Ｃ１〜Ｃ ，）アルキル、線状又は枝分れした（　Ｃ＋〜Ｃ４）アシル）　、Ｙ＝ＣＯＯＨ ，Ｃ０ＮＩＩ２の弐（１）の化合物は、出願者により所有される、１９７４年８ 月７日に出願されたＩＴ　１．０６０，３６６の請求の範囲内に存在し、そして これは、血小板凝集のインヒビターとしてのそれらの活性を開示し、そして従っ て、そのような化合物は、本発明から除かれる。

本発明はまた、Ｙ＝ＣＯＯＫの式（１）の化合物の医薬的に許容されるカチオン 塩及び一般的に、医薬的に許容されるアニオン塩も包含する。

本発明に使用される場合、パ医薬的に許容されるカチオン塩″とは、アルカリ及 びアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ ウムの塩、又はアルミニウム１、アンモニウム、亜鉛の塩及び有機アミン、たと えばアミノ酸、たとえばリジン、アルギニン、フェニルアラニン及びプロリン、 トリエラ２ノールアミンの塩、内部塩及び塩基性樹脂の塩を茸及する。

本発明に使用される場合、“医薬的に許容されるアニオン塩“とは、塩酸、臭酸 、硝酸、リン酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、ラウリルス ルホン酸、フマル酸、修酸、マＩ／イン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、アスコ ルビン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、ザリチル酸及び琥珀酸の添加による得られ る塩に関する。

多塩基酸に関しては、塩は酸１モル当たり塩基１モル以上を含むことができる。

しかしながら、本発明の化合物１モル当たり酸１モルから得られる塩が好ましい 。

最後に１、本発明は１、弐（１）の化合物を含む医薬組成物又は医薬的乙こ許容 されるそのアニオン又はカチオン塩に関する。

弐（１）の化合物のいくつかの調製法は、１９８５年１０月４日出願のＩＴ　１ ，１９０，４００及び１９８７年６月２５日出願のＩＴ　１，２０５，１８３に すでに記載されている。

たとえば、前記特許においては、下記成分の式（１）の化合物の調製法が記載さ れている：　ｎ＝２　、　ｍ　＝５　、　Ｘ＝ＣＨ，ＮＬ。

Ｙ　−ＣＯＯＨ（ＩＢＩ　　Ｐ　　０１．０５８）　ｎ　＝　２　、　ｍ、＝　 ５　、　Ｘ　＝ＮｔｌＮＨｚ、　Ｙ　＝Ｃ０ＯＨ（ＩＢＩ　−Ｐ−０１０６２） 　ｎ　＝　２　、　ｍ＝　５　、　Ｘ　＝Ｎ）Ｉ２．　Ｙ＝Ｃ）１２ＮＨ。

（ＩＢＩ　　　　Ｐ−０１０６８）ｎ＝３　　、　　ｍ＝５　　、　　Ｘ＝ＮＨ ｉ、　　Ｙ＝ＣＯＯＨ（ｉＢＩ　　Ｐ　　０５００６）　ｎ　＝　３　、　ｒｎ 　＝　５　、　Ｘ　＝Ｃ）ＩｚＮＨｉ、Ｙ　＝Ｃ０ＯＨ（ＩＢＮ　−０５０１１ ）　ｎ　＝　３　、　ｍ＝　５　、　Ｘ　＝ＮＨ２，Ｙ＝ＣＨｚＮＨｚ（ＩＢＩ −Ｐ−０５０１２）ｎ＝２　、　ｍ＝６　、　Ｘ＝ＮＨｚ、　　Ｙ＝ＣＯＯＨ（ ＩＢＩ　−Ｐ　−１２００４）。

例示的目的のためにだけ、下記成分の式（１）の化合物の調製法が下記に示され ：　ｎ＝２　、　ｍ＝４　、　Ｘ＝ＮＨｚ、　Ｙ＝ＣＯＯＨ（ＩＢＩ　　Ｐ　　 １２００３）　ｎ　＝　２　、　ｍ＝　７　、　Ｘ　＝Ｎ）Ｉｔ、　Ｙ　＝Ｃ０ ＯＨ（１Ｂ！−Ｐ−１２００５）ｎ＝３　、　ｍ＝５　、　Ｘ＝ＮＨ，Ｙ＝ＣＯ ＯＨ（Ｉ　Ｂ　ｊ−０５００６）、ここで前記化合物は、下記反応スケムＩによ り調製される： ここでＹ　’　”＝ＣＨＪＨｚ、　Ｃ０ＮＩＩ□、　Ｃ０ＯＲ’及びＲ’＝線状 又は枝分れし、たＨ　（Ｃ１〜Ｃ，）アルキルである。

ｎ−２の場合の式（ＩＩ）のシクロアルケノンは、本出願者により所有される、 １９８４年１月５日出願のＩＴ特許第１９０４３＾１８４号（１９８５年６月１ ３日出願のアメリカ出願Ｓ、　Ｎ、７４４４０６の１９８７年１１月５日出願の 一部継続出願Ｌ１．Ｓ、Ｓ、Ｎ、１１７６６９）に記載されるようにして調製さ れ得る。

ｎ　＝　３　、　Ｙ　’　＝Ｃ０ＯＣＬである場合の式（ＩＩ）のシクロアルケ ノンは、次の反応スケムＨに従って調製され得る：、　ス→二配１ （Ｖｌｌｌｌ　　　　　　　　　　　　　　　　＋ｌＸ　＋（Ｘｌ　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　＋ＸＮここで、ｎ＝３　；　Ｙ＝ＣＯＯＣＩＩｚ ；ＨａＪ２＝　ｃｚ、　Ｂｒ、　Ｔである。

８−カルボメトキシ−オクタン酸（Ｘ）のモノクロリド（ＩＴ特許出願１９０４ ３Ａ１８４に開示されるようにして調製された）は、不活性極性溶媒、たとえば テトラヒドロフラン、エチル特表平３−５０２１０３　（４） エーテル、ブチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド中において、下 記式（■）： 〔式中、Ｈａｌ＝　Ｃ１，Ｂｒ、Ｉ　；　Ｐ＝２．３である〕のグリニヤール化 合物として縮合される。

グリニヤール縮合により調製される１、５−ジカルボニル化合物（ＸＩ）のアセ タールが適切な溶媒中において分子間クロトン縮合を触媒する酸により環化され 、所望する式（ｎ）の化合物が得られる。

式（ＩＸ）の化合物は、文献からの既知の方法、たとえばＳｕｋ−ｋｕ−ｋａｎ ｇ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　１１６Ｈ１９８５）により記載されるようにして 実施される１、４−ブタンジオール（Ｖ）のモノハロゲン化、Ｐ、Ｌ、Ａｎａｌ ｌｉ＋　Ｃ，Ｂ１ｆｆ１．　Ｆ、Ｍｏｎｔａｎａｒｉ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｎ ＋。

５２、２５５９（１９８７）により記載されるようにして、酸化剤として次亜塩 素酸ナトリウム及び触媒として遊離基２．２．６．６−チトラーメチルービベリ ジニルー１−オキシルを用いての触媒方法によるω−ハロブタノール（Ｖｌ）の アルデヒド（■）の酸化及びエチレングリコール又は１，３−プロパンジオール による式（■）の化合物のカルボニル基の続く保護及びグリニヤール試薬、すな わち式（ＩＸ）の化合物への続く転換により調製され得る。

１９８７年６月２５日に出願されたＩ　Ｔ　１，２０５，１８３に記載されるよ うに、式（ＩＩ）のシクロアルケノンは、銅の塩、たとえばＣｕＣ／！　、　Ｃ ｕ（ＯＡｃ）ｚ、　ＣｕＣＮ、　Ｃｎｒ、　ＣｕＣ４２ｇの存在下で、グリニヤ ール試薬、たとえばＣＨｓ（ＣＨｚ）−ＭｇＨａＪ２　　ＣＨａｌ　＝　Ｃ１１ ，、Ｂ　。

■）を用いて式（■）〔式中、ｍ＝４　、５　、６及び７］のシクロアルカノン に転換され得る。極性及び不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジメチル −ホルムアミド、エチルエーテル、ブチルエーテルが一般的に使用される。

式（ＩＶ）の化合物は、反応スケムＩに従って又は技術文献から既知の方法、す なわち下記スケム■に従って、それ自体既知の反応、たとえばアルコール溶媒中 において３０＠〜１００°Ｃの温度で且つ１〜２０ａｔｍの圧力下で水素及び金 属触媒による還元性アミノ化法を用いることによってその対応するシクロアルカ ノン（ＩＩＩ）から調製され：スケム■ ここで沫素化リチウムアルミニウム、硼水素化ナトリウム、リチウムトリー５ｅ ｃ−ブチル硼化水素、リチウムジシクロへキシル−ｔｅｒｔ−ブチル硼化水素、 リチウムジー５ｅｃ−ブチル−＼キシル硼化水素、リチウムジイソブチル−ｔｅ ｒｔ−ブチル硼化水素から選択された水素化物によるアルコール（ＸＩＩ）への 式（ＩＩＩ）のシクロアルケノンの還元；メシレート（ＸＩ［［）の調製、弐（ ＸＩＶ）の化合物を得るためにアジ化ナトリウムによるそのメシレートの置換、 及び金属触媒及び水素による続く還元が存在する。１９８７年６月２５日に出願 されたＩＴ　１．２０５．１８３に開示されるように、式（ＩＶ）の化合物は続 いて、カルバルコキシ基を加水分解することができる塩基、たとえばＮａ０）１ ゜ＫｏＨ，Ｋ２ＣＯ２の水溶液又はアルコール水溶液もしくはアルコール溶液中 において、弐（Ｉ）〔式中、Ｙ＝ＣＯＯＨ及びＸ＝ＮＨ，）の化合物に転換され る。

特にことわらないかぎり本発明の方法に従って調製された弐（１）の化合物は一 般的に、合成の経路、使用される試薬及び実験条件に依存して、立体異性体の混 合物から成る。

所望する鏡像異性体の組は、当業者に既知の方法により立体異性体混合物を分離 することによって調製され得る。

式（Ｉ）又は式（ＩＶ）の化合物のすべての立体異性体を含む混合物から一組の 鏡像異性体をクロマトグラフィー処理により単離することが可能であり；固定相 として、たとえば酸性アルミナ、中性アルミナ、塩基性アルミナ、セルロース、 木炭、シリカ、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＸＡＤ２（Ｆｌｕｋａ）、　Ａｍｂｅｒｌ ｉｔｅ　ＩＲＣ５０（Ｆｌｕｋａ）を使用することができ；そして溶離剤として 、たとえばエタノール、メタノール、酢酸エチル、アセトン、エチルエーテル、 塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、ベトロールエーテル自体から選択され た溶媒又は溶媒混合物、又は塩基、たとえばジエチルアミン、イソプロピルアミ ン、トリエチルアミン及び水酸化アンモニウムとの混合物を用いることが可能で ある。このようにして分離された式（ＩＶ）の化合物の鏡像異性体の組は、アル コール性溶媒又はヒドロアルコール性溶媒における適切な塩基による鹸化により 、その対応する式（Ｉ）の鏡像異性体の組を生成する。

−２０″Ｃ〜＋４０℃の温度で、たとえばイソプロパツール、エタノール、メタ ノール、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ フラン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンから選択された溶媒 又は溶媒混合物中への、たとえば次の酸：塩酸、臭酸、硝酸、リン酸、硫酸、ベ ンゼンスルホン酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフ ルオロ酢酸、修酸、マレイン酸、安息香酸から選択された無機又はを機酸の添加 及びそれらの遊離形で所望する鏡像異性棒組を得るために塩基との続く反応によ り調製される式（１）又は式（ＩＶ）の化合物の立体異性体混合物の塩の分別結 晶により式（１）の鏡像異性棒組を調製することが可能である。

Ｃ，Ｈ，Ｂｒｏｗｎ、　Ｓ、Ｋｉｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ、　Ｊ、Ａｓ＋、Ｃ ｈｅｍ、Ｓｏｃ、７１５９（１９７２）により記載されるような立体選択性還元 剤による還元により、又は式（ＩＩＩ）の化合物の低い立体需要性（スケム■） を有する還元剤による還元により調製される立体異性体アルコール（ＸＩＩ）の 混合物のクロマトグラフィー処理による分離、対応するメシレートへの続く転換 、アジ化ナトリウムによる置換及び水素及び金属触媒による還元により式（Ｉ） の化合物のそれぞれの鏡像異性棒組を調製することがさらに可能である０本発明 は、さらに式（Ｉ）の化合物、式（１）の中間体及び鏡像異性棒組の調製法を例 示する次の例により記載されるであろう。

班−上 ２−６′−カルボメトキシ−ｎ−へキシル　−２−シクロヘキセン−１−オン　 ｎ＝３　　びＹ’−ＣＯＯＣＨで　る　　■ｐ１１」り− ａ）テトラヒドロフラン（２２０ｍ）中、マグネシウム（１９，６ｇ）の懸濁液 を、テトラヒドロフラン（１６００ｄ）中における２−（４−ブロモブチル）− １，３−ジオキソラン（反応スケム■に従って調製された）の溶液に、２０〜２ ５°Ｃの温度を維持しながら添加し、この添加の最後で、その反応混合物をさら に６０分間、撹拌下で維持する。反応混合物を一４５℃に冷却し、そして−４０ °〜−４５°Ｃの間の温度を維持しながら、８−カルボメトキシ−オクタン酸（ １９８４年１月５日出願のＩＴ特許出願１９０４３Ａ１８４に開示される方法に 従って調製された）のモノクロリドを添加する。その反応混合物を一１５°Ｃで ５時間撹拌し、この最後で、塩化ナトリウム（１２０ｄ　）及びエチルエーテル （１２０ｄ）の１５％溶液をそれに添加する。

有機相を分離し、塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、中性にし；次にそれを硫 酸ナトリウム上で無水化し、そして溶媒を減圧下で蒸発し、いづれの追加の精製 も伴わないで使用される粗２−（１１−カルボメトキシ）４−オキソ−ｎ−ウン デシル）−１，３−ジオキソラン１２５ｇを得る。

ｂ）テトラヒドロフラン（１０００ｄ）中に溶解された前記段階（ａ）で調製さ れた化合物（１２５ｇ）の溶液を、６Ｎの塩酸（３００ｄ）と室温で１６時間反 応せしめる。

最後に、その反応混合物を塩化メチレン（２Ｘ３００ｄ）により抽出し、そして 有機相を１０％ブライン溶液により洗浄し、中性にする。

次に、それをＮａ、ＳＯ，上で無水化し、そして溶媒を減圧下で蒸留する。この ようにして得られた粗材料は、メタノール及びＰ−１ルエンスルホン酸との反応 により標記化合物に転換される２−（６’−力シボキシ−ｎ−ヘキシル）−シク ロヘキセン−２−オンを主要副生物として含む。このようにして調製された化合 物を０．３　ｍｍＨｇで蒸留し、それによって、１４０゜〜１４２°Ｃのす、ｐ 、を有する両分を集め；標記化合物６０ｇを得る。

公捉ヱニ叉　　　・ Ｂ、ｐ、　：　０．３　ｍｍ）１ｇで１４０”〜１４２°Ｃ１、Ｒ，（ν＋ａａ ｘ　）　＝１７４０ＣＩ＋−’　、　１６７５Ｃ１−’ＮＭＲ（δ）−６−７５ （ｍ、　ＩＨ）　　：３．７　（ｓ　、　３Ｈ）　　；２．２　（ｍ。

８　Ｈ）　　；　１．５　（ｍ、　ｌ０Ｈ）計算値：　Ｃ＝　７０．５６％　Ｈ ＝＝９．３０％実測値：　Ｃ＝　７０．４７％　Ｈ＝９．２１％−６′−カルボ メ　キシ−ｎ−へキシル　−−ｎ−ヘキシル−シクロへキサノン　ｎ　＝　３　 、　Ｙ’−ＣＯＯＣＨで　るエユＪユＪコ１１生 この誘導体は、１９８４年１月５日に出願されたＩＴ特許出願１９０４３Ａ１８ ４に開示される方法に従って、２−　（６’−カルボメトキシ−ヘキシル）−２ −シクロヘキセン−１−オン）（４１ｇ）とブロモヘキサン（５２ｇ）及びＣｕ Ｉ（３，３ｇ）とを反応せしめることによって調製され；標記化合物４８．３　 ｇが得られる。

分１］シニ久 １、Ｒ，（νｗａａｘ　）　　：　１７４０ｃｍ−’　、　１７１０ｃ１１１− ’ＮＭＲ（δ）　＝３．１　（ｓ　、　３Ｈ）　　；　３．６〜１．１　　（ｍ 、３０Ｈ）　　；０．９５　（ｓ、　　３　Ｈ） 劃−」− ２−６′−カルボメトキシ−へキシル　−３−ペンチル−シクロペン　ノン この誘導体を、例２に記載されるようにして、２−（６’−カルボメトキシ−ヘ キシル）−２−シクロペンテン−１−オン（６７ｇ）とＭｇ、（１４，４ｇ　） 　、ブロモペンタン（９６，６ｇ　）及びＣｕｒ　（５，７ｇ）とを反応せしめ ることによって調製し；標配化合物７３ｇを得る。

１．Ｒ，（νｅｈｍｘ　）　　：　１７４０ｃｍ−’班−土 ２−　（６’−力ルボキシへキシル　−３−ペンチル−シクロペンタノン 例３・の化合物をメタノール（３００ｄ）に溶解し、そして水（３００ｍ）中、 ＮａＯＨ（２４ｇ　）の溶液により処理する。

この反応混合物を、反応の完結まで撹拌下で還流する０次に、ソレヲ冷却し、ｐ Ｈ２に酸性化し、塩化メチレン（２５ｏＩｄ）により抽出し、そして水により洗 浄し、中性にする。その反応混合物を無水化し、そして溶媒を蒸留し；標記化合 物６８ｇ２−６′−力ルボキシヘキシル　−３−ペンチル−シクロペンチルアミ ン　ｎ　＝　２　、　ｍ＝　４　、　Ｘ　＝ＮＨ２”　、　Ｙ＝ＣＯＯＨテある 工゛　Ｉ　の沫　　（ＩＢＩ−Ｐ・−１２００３））例４の化合物（６８ｇ）を 、オートクレーブ中において４０〜６０℃の温度Ｔ：）　夕／−ル（１０００ｄ ）　、７７モニ７（２００ｇ　）、Ｐｔ０ｚ　（３ｇ　）と共に反応せしめ、そ して水素圧下で３日間放置し、白色固体化合物４２ｇを得る。　　　　　”圀扼 ヱニ叉 …、ｐ、＝　１６６”〜１６８°Ｃ １、Ｒ，（＋’ｓｍｘ　）　　：　３３００ｃｍ−’　、　１５６０ｃａ＋−’ Ｎ？ｌＲ（δＬ＝４．６　（ｓ、、３Ｈ）；　２．８　（ｍ、ＬＨ）；　１．２ （ｍ。

２６Ｈ）　　；０．９　　（む　＋’　　３　　Ｈ）’滴定（塩基として）＝９ ６％ 計算値：　Ｃ＝　７２．０８％　Ｈ＝　１１．６６％　Ｎ＝４．９５％実測値： 　Ｃ＝　７１．９２％　Ｈ＝　１１．７２％　Ｎ＝４．９８％班一旦 ２−６′−カルボン　キシ−へキシル　−３−オクチル−この誘導体を、出発材 料として２−　（６’−カルボメトキシ−ヘキシル）−２−シクロペンテン−１ −オン（６７ｇ）を用いて、例３に記載される方法に類似する方法により調製す る；収量：標記化合物７８ｇ。

１、Ｒ−（ｖ　ｓａ、ｌ）：　１７４０ＣＩＩ＋−１■−１ ２−６′−力ルポキシへキシル　−３−オクチル−シクロペンチルアミン　ｎ＝ ２　、　ｍ＝’１　；　Ｘ　−Ｎｌｌｚ　　、　Ｙ＝ＣＯＯＨでる工　Ｉ　の葎 ’　　（ＩＢＩ）−Ｐ−１２００５））この誘導体を、出発材料として２”−（ ６′−カルボキシヘキシル）−３−オクチル−シクロペンタノン（７５ｇ）を用 いて、例５に記載される方法に類似する方法により調製する。

最後に、白色固体物質３４ｇを得る。

盪１〕シ：久 雷、ｐ、＝　　１５２’　　〜１５４　　°ＣＴ、Ｒ，（ｖ　＋ａｓｘ　）　　 ：　３３００ａａ−’　、　１５６０Ｃ１−’ＮＭＲ（δ）＝４．６　　（ｓ　 　、　３Ｈ）　　；２．８　　（ｍ、　　ＩＨ）　　；１．２　　（ｍ。

３２Ｈ）　　；　０．９　　（ｔ　　、　　３Ｈ）滴定（塩基として）＝９８％ ■一旦 ２−６′−カルボメトキシ−へキシル　−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキシルア ミン メタノール（ＩＯＭ）中、２−　（６’　−力ルボキシヘキシル）＝３−ｎ−ヘ キシル−シクロヘキシルアミン（２００ｇ）　（ＩＢＩ　−Ｐ−０５００６，１ ９８７年６月２５日に出願されたＩＴ　１，２０５．１８３に開示される化合物 ）の懸濁液に、ｐ−）ルエンスルホン酸を添加する。

その反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、次に溶媒を減圧下で濃縮し、そ してその反応混合物にＩＮのＮａＯＨ水溶液（１０００ＩＩｄｌ）を添加し、そ してエチルエーテル（２ｘ３００ｄ）により抽出する。

有機相を２０％ブラインにより洗浄し、中性にし、そしてＮａ２５Ｏ，上で無水 化し、溶媒を減圧下で蒸留し、無色の油状物２０３ｇを得る。

光丘尤二叉 ＩＲ，（ν　１ＩｌａＸ　　）　　　コ　１７４５ａ口１−’　　、　１６７０ ｃ１１−’計算値：　Ｃ＝　７３．８５％　Ｈ＝　１２．００％　Ｎ＝４．３１ ％実測値：　Ｃ＝　７３．９０％　Ｈ＝　１２．１１％　Ｎ＝４．２７％別−」 − Ｒ，Ｓ−シス−２−６′−カルボメトキシ−ヘキシル　−シスー３−ｎ−ヘキシ ル−シクロヘキシルアミンメタノール（５０，０ｇ　）中１．２−（６’　−カ ルボキシメトキシ−へキシル−３−＝ｎ−ヘキシルーシクロヘキシルアミン（１ ００ｇ）の溶液に、Ｐ−トルエンスルホン酸（６１，４ｇ）を添加し、そして室 温で１５分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で蒸留し；白色固体物質を得る。

このようにして得られた物質を、エチルエーテル（５０（ｌｄ）中に懸濁し、そ して室温で６０分間撹拌する。

その反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、そして固体物質を乾燥せしめ、Ｒ，Ｓ −シス−２−（６’−カルボメトキシ−ヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル− シクロヘキシルアミンｐ−）ルエンスルホネート１０４ｇを得る。

このようにして得られた固体を、水（２５０ｄ）及びＩＮのＮａＯＨ水溶液（２ ５０ｄ）により処理し、１０分間撹拌し、そしてエチルエーテル（５００ｄ）に より抽出し：有機相を２０％ブラインにより洗浄し、中性にし、Ｎａ、ＳＯ，上 で無水化し、そして溶媒を減圧下で蒸留する。収量：無色の油状物４３．５　ｇ 。

分捉ヱニ叉 １、Ｒ，（！’ｓａｗ　）　　：　１７４５ａａ−’　、　１６７５ｃｍ−’Ｎ ？ｌＲ（δ）：３．６　（ｓ　、３Ｈ）；２．６９（ｍ、ＩＨ）；２．２７（ｔ 。

２Ｈ）；１．６〜０．９（広い、３０Ｈ）　　；　０．８５　（ｔ　。

３Ｈ） 計算値：　Ｃ＝　７３．８５％　Ｈ＝　１２．００％　Ｎ＝４．３１％実測値： 　Ｃ＝　７３．７９％　Ｈ＝　１１．９５％　Ｎ＝４．３７％声Ｌ」曳 Ｒ，Ｓ−シス−２−６′−カルボキシヘキシル　−シスー例９の化合物（４０ｇ ）を、メタノール（４００ｄ）に溶解し、そして水（６０ｄ）中、炭酸カリウム （３４，２ｇ　）の溶液を添加する。その反応混合物を３時間還流し一次にそれ を冷却し、そして溶媒を減圧下で蒸留する。次にその反応混合物に、水（２５０ 成）を添加し、３ＮのＨＣ２溶液によりｐＨ＝５．６〜５．８に酸性化し、濾過 し、水、アセトンにより洗浄し、減圧下で乾燥せしめ、白色固体化合物３６ｇを 得る。

分」Ｌ乙二！− ｍ、ｐ、＝　２０８°〜２１０°Ｃ 滴定（塩基として）　＝　９８．６７％計算値：　Ｃ−７３，３１％　Ｈ＝　１ １．９０％　Ｎ＝４．５０％実測値：　Ｃ＝　７３．４１％　Ｈ＝　１２．００ ％　Ｎ＝４．６１％拠一旦 直重Ｓ−シス−２−６′−カルボメトキシ−ヘキシル　−シスー３−ｎ−ヘキシ ル−シクロヘキサノールａ）２−（６’　−力ルボキシヘキシル）　−３−ｎ− へキシル−シクロヘキサノール（１２５ｇ）と、Ｈ，Ｃ，Ｂｒｏｗｎなど、　Ｊ 、Ａｍ。

Ｃｈｅ＋＋、Ｓｏｃ、７１５９（１９７２）により記載される方法に従って、Ｔ ＨＦ　（８０Ｍ！　）中、ＩＮのりチウム−トリー５ｅｃ−ブチル硼化水素溶液 とを反応せしめ、Ｒ，Ｓ−シス−２−（６’−力ルボキシヘキシル）−シス−３ −ｎ−ヘキシル−シクロヘキサノール及びＲ，Ｓ−シス−２−（６’−カルボキ シヘキシル）−トランスー３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキサノールの混合物から 実質的に成る油状物質１３０ｇを得る。

丘五ヱニ叉 １、Ｒ，（ｖ　ｓｓｘ　）　　：　３４００Ｃ１−’　、　１７１０ｃｍ−’ｂ ）このようにして得られた化合物を、メタノール（７５０ｄ）中に溶解し、そし てＰ−１−ルエンスルホン酸（１２，５ｇ　）を添加する。その反応混合物を９ ０分間還流し、冷却し、そしてメタノールを減圧下で濃縮し；次にその反応混合 物に水（６００ｄ　）及びエチルエーテル（４００１１１）を添加した。

有機相を２０％ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ２上で無水化し、そして溶媒 を減圧下で蒸留し、Ｒ，Ｓ−シス−２−（６’　−カルボメトキシヘキシル）− シス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキサノール及びＲ，Ｓ−シス−２−（６’− カルボメトキシヘキシル）−トランス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキサノール の混合物から成る黄色の油状物（１２４，３ｇ　）を得る。

溶離剤として７：３のヘキサン：酢酸エチル混合物を用いて、シリカＴ、Ｌ、Ｃ ，により立体異性体混合物をクロマトグラフィー処理し、その結果がシスーシス 鏡像異性体組はＲ，ｆ、＝０．５０を付与し、ところがシスートランス鏡像異性 体組はＲ，ｆ。

＝０．５９を付与する。

立体異性体混合物を、溶離剤として７：３のへキサン：酢酸エチル混合物を用い てシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理し、Ｒ，ｆ、＝０．５０を有す る鏡像異性棒組を回収する。

収量：標記化合物７０゜ 分梶ヱニ久 １、Ｒ，（ｖ　１ｍ１ｌＫ　）　　：　３４５０ｃｍ−’　、　１７４２ｃｍ− ’ＮＭＲ（δ）：３．７０（ｍ、ＩＨ）；３．６８（ｓ　、３Ｈ）；２．３　（ ｔ。

２Ｈ）；１．８〜１　（広い、２９Ｈ）　　；　０．８７　（ｔ　。

３Ｈ）。

計算（！　：　Ｃ＝　７３．６１％　Ｈ＝　１１．．６６％実測値：　Ｃ＝　７ ３．５５％　Ｈ＝ｉ１．７１％拠−■ −Ｒ，Ｓ−一トランス−に」」’　−カルボメトキシヘキシル−シス−３−〇− ヘキシルーシクロへキシルアミド塩化メチレン（３５０Ｉ１１）中、Ｒ，Ｓ−シ ス−２−（６’　−カルボメトキシヘキシル）−シス−３−ヘキシル−シクロヘ キサノール（７０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（５１，，７ｄ）を添加し、 そして塩化メタンスルホニル（３４，３ｇ　）を、０°〜５°Ｃの温度で滴下し ；その反応混合物を、同じ温度で３０分間反応せしめ、そして最後に、それを水 （６００ｄ）中に注ぐ。種々の相を分離し；有機相を１０％ブラインにより洗浄 し、中性にし、ＮａｚＳＯａ上で無水化し、そして溶媒を減圧下で蒸留し、それ によって透明な油状物９３．９　ｇを得る。　　（１，Ｒ，（ν＠ＩＩＸ）：１ ７４０Ｃ１１−’　、　１３４０ＣＩ−’　、　１１．７０Ｃ１１−’　）　、 その残渣を水（８５０ｄ）に取り、ＮａＮｚ　（３７，４ｇ　）　、臭化ヘキサ デシルトリブチルホスホニウム（１２，２２ｇ）を添加し、そして６５°Ｃで４ 時間撹拌する。

最後に、その反応混合物を冷却し、そしてエチルエーテル（５００ｄ）により抽 出する。有機相を２０％ブラインにより洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，上で無水化し、そ して溶媒を減圧下で蒸留し、オレンジ色の油状物９６ｇを得る。その物質を、９ ５：５のヘキサン：酢酸エチル混合物を溶離剤として使用してシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製する。収量：標記化合物４２ｇ。

立折ヱニ久 １、、Ｒ，（νａｓｘ　）　　：　２１００ＣＩ−’　、　１７４５ｃｍ−’■ −且 Ｒ，Ｓ−）ランス−２ニエ６’−車止メメトキシヘキ扛火Ｙ−シス−３−ｎ−ヘ キシル−シクロへキシル−アミンメタノール（４００ａ！り　、エチルエーテル （２００ｄ）中、Ｒ，Ｓ−トランス−２−（６’　−カルボメトキシヘキシル） −シス−３−ｎ−ヘキシル−シクロへキシルアミド（４２ｇ）の溶液に、５％Ｐ ｄ／Ｃ（４ｇ）を添加する。

次に反応混合物を、水素雰囲気下で５時間振盪し、次に触媒を濾過し、そして溶 媒を減圧下で蒸留し；残渣を、８０　：　２０　：０．５のヘキサン：アセトン ：アンモニア混合物を溶離剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー 処理する。収量：標記化合物から実質的に成る油状′＃ｙＪ賞９．６ｇ。

分１づた：叉 １．９−　　（νｓａｗ　）　　：　１７４５ｃｍ−’　、　１６７５ｃｍ−’ ＩＪＭＲ（δ）：３．６５（ｓ　、３Ｈ）；２．６５（ｍ、ＩＨ）；２．２５Ｎ 。

２Ｈ）；１．７〜１　（広い、３０Ｈ）　　；　０．８２　（ｔ　。

３Ｈ） 例二」１ Ｒ，Ｓ−トーンス−２−６１−カルボキシへ土乞色と二車スー３−ｎ−ヘキシル −シクロヘキシルアミン（ＩＢＩ　−Ｐ　−Ｒ，Ｓ−トランス−２−（６’　− カルボメトキシヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキシルアミン９ ．６ｇを、例１０に記載されるのと同じ方法で処理する。収量：白色固体として 標記化合物５．２ｇ。

立捉に叉 ｍ、ｐ、−１，５４’　〜１５６°Ｃ ’、’−（Ｌ’　ｎｍｘ　）　　：　１５８０ｃｍ−’計算値：　Ｃ＝　７３． ３１％　Ｎ（＝　１１．９０％　Ｎ　＝　４．５％実測値：　Ｃ＝　７３．２８ ％　Ｈ＝　１１．９７％　Ｎ＝４．４５％滴定（塩基として）　９９．３％ 血小板凝集インヒビター及び抗血栓剤としての本発明の化金物の活性を、Ｇ、Ｖ 、Ｒ，Ｂｏｒｎ　：　Ｎａｔｕｒｅ　１９４　、　９２７〜９２９（１９６２） 及びＧ、Ｖ、Ｒ，Ｂｏｒｎ及びＭ、Ｊ、Ｇｒｏｓｓ：Ｐｈｙｓｉｏｌ、１６８． １７８〜１９５（１９６３）に従って、哺乳類の血小板−富化血漿（この後、Ｐ ＲＰとして言及する）を用いてＡＤＰ、コラーゲン、アラキドン酸及びトロンビ ンにより誘発された血小板凝集の％阻害率を４７旦上旦決定して調べた。

１）象　　れたＡＤＰによる　ハ　°　の−・トＰＲＰＣ，にゑＵ 試験を、ラットＰ　Ｐ　Ｐ　（５００，０００個の血小板／１ｌＩＩ１１３）に より次のようにして行なう二式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を 、その血漿濃度が１０−　’　Ｍになるように添加し、室温で９分間インキュベ ートし、その後、凝集剤としてＡＤＰ（３μＭ）を添加し、そして血小板凝集の ％阻害率を、Ｂｏｒｎ及びＣｒｏｓｓの比濁法を用いて測定する（第１表）。

２）蚕■直ｔたコラーゲンぐよ（１ｕ」【４東Ωう１上−ＰＲＰ−尺オｎｆＬ この試験は、凝集剤としてコラーゲン（３ｍｃｇ　／　Ｉｎ１ｌ　）を用いて、 サブ１）に記載されているようにして（添加されたＡＤＰによる血小板凝集の阻 害）行なわれる（第１表）。

３）添加Ａ」り穎ヱラキドに酸茸−＆（血止１１１集４辷５ｔヒ旦３−上窓−劣 ＝五皿濱− この試験は、凝集剤としてアラキドン酸く２００μＭ）を用いて、サブ１）に記 載されているようにして（添加されたＡＤＰによる血小板凝集の阻害）行なわれ る（第１表）。

４）ＩＬき」ユ犬」Σ町ン↓衾◇ζ＆条１０」え錠隼−へ因ム上ヱ」−ヱーにオ 」■１に この試験は、凝集剤としてトロンビン（０，ＩＵ／ｄ）を用いて、サブｌ）に記 載されているよ・）にして（添加されたＡＤＰによる血小板凝集の阻害）行なわ れる（第１表）。その透過率測定は、Ｃｈｒｏｍｏ　−Ｌｏｇ又はＥ１νｉ　８ ４０凝集測定器によりもたらされた。

亀」−表 本出願者が所有する１９７４年８月７日出願（７）ＩＴ　１，０６０，３６６ニ 開示される式（Ｉ）〔式中、ｎ＝２　、　ｍ＝５　、　Ｘ＝ＮＨＲ（ここでＲ＝ Ｈ１線状又は枝分れした（　Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、線状又は枝分れした（（Ｃ ＋　＝Ｃ４）７　シル）　、Ｙ＝ＣＯＯ８、Ｃ０ＮＨｚ　Ｔ：ある〕の化合物が 、血小板機能のひじょうに低い阻害性、すなわち抗血栓活性を示した。

第２表は、ラットＰＰＰによる血小板機能の％阻害率を示し、これは、血小板機 能の上記試験に使用されるのと同じ条件下及び同じ化合物濃度（１０−”Ｍ）で 並びに同じ凝集剤濃度で決定され、たとえば上記の好ましい式（Ｉ）の化合物に 関しては、下記成分のものである： ｎ＝２　、　ｍ＝５　、　Ｘ＝ＮＨｚ、Ｙ＝ＣＯＯＨ（１８１−Ｐ　−０１００ ９）ｎ　＝　２　、　ｍ　＝　５　、　Ｘ　＝ＮＨＣＯＣＨ＋、　Ｙ　＝Ｃ０Ｏ ）１（ＩＢＩ　　Ｐ　　０１０１２）ｎ　＝　２　、　ｍ　＝　５　、　Ｘ　＝ ＮＨＣ）１３．　Ｙ　＝Ｃ０ＯＨ（ＩＢＩ　−Ｐ　−０１０１３）ｎ、＝２　、 　ｍ＝５　、　Ｘ＝ＮＨＣＨ（ＣＨａ）ｚ、　Ｙ＝ＣＯＯＨ（ＩＢＩ　　Ｐ　　 ０１０１５）ｎ　＝２　、　ｍ＝５　、　Ｘ＝ＮＨｚ、Ｙ＝ＣＯＮ）Ｉｔ　（Ｉ ＢＩ−Ｐ−０１３０３６）。

従って、本発明の化合物は、１９８４年８月７日出願のＩＴｌ、０６０．３６６ に開示される化合物の活性よりも驚くべき高い（１０倍以上）抗血小板、抗血栓 活性を示すことが見出される。

本発明の化合物は好ましくは、■又は複数の医薬的に許容できる希釈剤及び／又 はキャリヤーと混合して医薬組成物として投与される。

本発明の範囲内によれば、“医薬的に許容できる希釈剤及び／又はキャリヤー゛ °とは、次の物質、たとえばスターチ及びその誘導体（トウモロコシスターチ、 Ｃｏ１ａｃｏｎ　Ｌｔｄ、、　Ｏｒｐｉｎｇ−ｔｏｎ、　ｋｅｎｔ、の商標であ るＳＴＡ　ｌ？χ１５０００　、米スターチ、カルボキシメチルスターチ）；セ ルロース及びその誘導体（たとえば、ＦＭＣＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、　Ｐｈ１ ｌａｄｌｐｈｉａ、　ＩＪ、Ｓ、Ａ、の商標であるＡｖｉｃｅ１９　及ヒメチル セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；シリ ケート及び酸化シリカ（たとえばタルク、水和珪酸カルシウム、珪酸マグネシウ ム及びアルミニウム、Ｗａｃｋｅｒ−Ｃｈｅｍｉｅ　Ｇｎ＋ｂＨ，Ｍｕｎｉｃｈ 、　Ｆｅｄ。

Ｒｅｐｕｂ、ｏｆ　Ｇｅｒｍａｎｙの商標であるＡｅｒｏｓｉｌ　＠　ｌｌｌ１ ．Ｒ，Ｇｒａｃｅ　＆　Ｃｏ、。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＩＪ、Ｓ、Ａ、の商標である５ｙｌｏｉｄｅ　）　　；イ オン性固体界面活性剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）及び非イオン性界面 活性剤（たとえばサッカロースの脂肪酸エステル）；アクリル酸透導体及びその ポリマー；アルカリ及びアルカリ土類金属の硫酸塩、炭酸塩及びリン酸塩；ポリ ビニルピロリドン及びその誘導体を言及する。好ましくは、本発明の化合物は経 口投与（たとえば錠剤、カプセル、顆粒、シロップ）又は非経口投与（ｊ、ｖ、 又はｉ、ｍ、　）される。投与量は、患者の症状、性別、体重及び症状並びに投 与のルートの頻度により異なるが、本発明の化合物は、１回の投与量たり１〜２ ０００■、好ましくは１０〜１０００■の毎日の投与量で、又は２４時間にわた って分割された投与量で成人に経口投与され得る。

国際調査報告 国際調査報告 ＩＴ　１３９０００６１

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒト及び獣医学において、抗血小板、抗血栓活性を有する医薬組成物を調製 するために、すべての可能性ある光学的及び／又は幾何学的異性体を含む下記式 （Ｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｎ＝２，３；ｍ＝４ ，５，６，７；Ｘ＝ＮＨＲ，ＣＨ２ＮＨＲ，ＮＨＮＨ２（ここでＲ＝Ｈ、線状又 は枝分れした（Ｃｌ〜Ｃ４）アルキル、線状又は枝分れした（Ｃ１〜Ｃ４）アシ ルである）、Ｙ＝ＣＨ２ＮＨ２，ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ２である〕で表わされる化 合物〔但し、ｎ＝２，ｍ＝５，Ｘ＝ＮＨＲ（Ｒ＝Ｈ、線状又は枝分れした（Ｃ１ 〜Ｃ４）アルキル、線状又は枝分れした（Ｃ１〜Ｃ４）アシル）、Ｙ＝ＣＯＯＨ ，ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を除く〕又は医薬的に許容できるその塩の 使用。
2. ２．Ｒ，Ｓ−シス−２−（６′−カルボキシヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシ ル−シクロヘキシルアミンの調製方法であって、２−（６′−カルボメトキシヘ キシル）−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキシルアミンのすべての立体異性体を含 む混合物への１当量ｐ−トルエンスルホン酸の添加により得られる化合物を、エ チルエーテルにより結晶化し、それによって、このようにして得られたＲ，Ｓ− シス−２−（６′−カルボメトキシヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル−シク ロヘキシルアミンｐ−トルエンスルホネートを塩基により処理し、それによって Ｒ，Ｓ−シス−２−（６′−カルボキシヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル− シクロヘキシルアミンを得ることを特徴とする方法。
3. ３．Ｒ，Ｓ−トランス−２−（６′−カルボキシヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘ キシル−シクロヘキシルアミンの調製方法であって、２−（６′−カルボキシヘ キシル）−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキサノンと、−７０℃でＴＨＦ中におい てリチウム−トリ−ｓｅｃ−ブチル硼化水素とを反応せしめ、それによってＲ， Ｓ−シス−２−（６′−カルボキシヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル−シク ロヘキサノール及びＲ，Ｓ−シス−２−（６′−カルボキシヘキシル）−トラン ス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキサノールの混合物を得、次にこのようにして 得られた混合物をメタノール及びｐ−トルエンスルホン酸により処理し、そして 溶離剤としてヘキサン：酢酸エチルの７：３混合物を用いてシリカゲル上でクロ マトグラフィー処理し、それによってＲ，Ｓ−シス−２−（６′−カルボメトキ シヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキサノールを分離し、その対 応するミシレートヘの続く転換の後及びアジ化ナトリウムによる置換及び金属触 媒及び水素による還元の後、続く鹸化がＲ，Ｓ−トランス−２−（６′−カルボ キシヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキシルアミンを生成するこ とを特徴とする方法。
4. ４．ヒト及び獣医学において、抗血小板、抗血栓活性を有する医薬組成物を調製 するために、請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できる その塩の使用であって、前記式において： ｎ＝２，ｍ＝５，Ｘ＝ＣＨ２ＮＨ２，Ｙ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝２，ｍ＝５，Ｘ＝ＮＨ ＮＨ２，Ｙ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝２，ｍ＝５，Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝ＣＨ２ＮＨ２；ｎ＝ ３，ｍ＝５，Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝３，ｍ＝５，Ｘ＝ＣＨ２ＮＨ２， Ｙ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝３，ｍ＝５，Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝ＣＨ２ＮＨ２；ｎ＝２，ｍ＝ ４，Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝ＣＯＯＨ；ｎ＝２，ｍ＝６，Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝ＣＯＯＨ； ｎ＝２，ｍ＝７，Ｘ＝ＮＨ２，Ｙ＝ＣＯＯＨであることを特徴とする使用。
5. ５．抗血小板、抗血栓活性を有するＲ，Ｓ−シス−２−（６′−カルボキシヘキ シル）−シス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキシルアミン、すなわち請求の範囲 第１項記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容できるその塩のヒト及び獣医学 における使用。
6. ６．抗血小板、抗血栓活性を有するＲ，Ｓ−トランス−２−（６′−カルボキシ ヘキシル）−シス−３−ｎ−ヘキシル−シクロヘキシルアミン、すなわち請求の 範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容できるその塩のヒト及び獣 医学における使用。
7. ７．抗血小板、抗血栓活性を有する医薬組成物であって、活性成分として、請求 の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含むこと を特徴とする組成物。
8. ８．活性成分として、請求の範囲第４〜６項のいづれか１項記載の化合物又は医 薬的に許容できるその塩を含む、抗血小板、抗血栓活性を有する医薬組成物。