JPH03502928A - 精神神経性欠損症の治療に用いられる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 乾癖および精神神経性欠損症の治療に 用いられる組成物 細胞表面のレセプタ一部位へのヒト免疫不全症ウィルス（ＨＩ　Ｖ）の結合を阻 害するペプチドは、乾癖および記憶欠損や情緒障害のような神経精神病性障害の 治療用の薬剤として有用であることが示されている。舌下および経鼻投与用に配 合された組成物が特に有用であることが認められている。

発明の背景 式 ％式％（１） ［式中、Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−又はＤ−Ａｌａを表わし、Ｒｂはカルボ キシ末端残基−Ｔｈｒまたは−Ｔｈｒアミドまたはこれとアミノおよびカルボキ シ末端の一方または両方における追加のＣｙｓ−残基との誘導体であるかまたは 式 ％式％（） （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｔｈｒ−１Ｓｅｒ−１Ａｓｎ−１Ｇｌｕ−１Ａｒ ｇ−１Ｉｌｅ−またはＬｅｕ−であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇｉｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５は好ましくはカルボキシ末端残基−Ｔｈｒ、−Ａｒｇまたは−Ｇｌｙである かまたはこれとアミノ末端残基としての対応するＤ−アミノ酸との誘導体および ／またはカルボキシ末端残基および／または追加的にアミノおよびカルボキシ末 端の一方または両方におけるＣｙｓ−残基での対応するアミド誘導体である）を 有するペプチドを表わす］を有するペプチドの使用が、パーｈ　（Ｐｅｒｔ）ら によって開示されている（米国特許出願第０７７０４８．１４８号公報）。これ らの短ペプチドは、細胞表面のレセプタ一部位をブロックすることによってヒト 細胞へのヒト免疫不全症ウィルスの結合を阻害する。

ウィルスが細胞膜上の極めて特異的な部位に付着することによって向細胞および 組織性を発揮することができることが判ったことによって励まされて、研究者達 は細胞膜のウィルスレセプタ一部位に結合し、これらの細胞に対する特異的ウィ ルスの結合を防止する薬剤を求めた。

特異的レセプターが介在したワクシニアウィルス感染性が合成ペプチドによって ブロックされることは以前に証明されている（ニブシュタイン（Ｅｐｓｔｅｌｎ ）ら、Ｎａｔｕｒｅ。

３１８、６６３−８８７）。

ＨＩＶウィルスは、Ｔリンパ球および大食細胞のようなＨＩＶの感染を受けやす い各種の細胞上に存在するＣＤ４または０ＫＴ４領域としてしられる表面分子に 結合することが示されている（ＨＩＶ−ＩＩＩの向性の議論については、シャク （Ｓｈａｗ）ら、５ｃｉｅｎｃｅ、２２６．１１ｆｔ５〜１１７１を参照）。

免疫不全症から起こる症状に加えて、エイズ患者は神経精神病性の欠損症を示す 。中枢神経と免疫系は神経ペプチドが介在した細胞間連絡のレセプターとして働 く多数の特異的細胞表面認識分子を共有している。神経ペプチドとそれらのレセ プターは進化論的安定性が極めて高く、単細胞生物から高等動物に至るまでほと んど変化しない形態を高度に保存している。更に、中枢神経および免疫系は、Ｈ ＩＶエンベロープ糖タン白質（ｇｐ　１２０）の結合用のレセプターとして働く 共通のＣＤ４（ＯＫＴ４）細胞表面認識分子を示す。同様に高度に保存された神 経ペプチド情報物質はＨＩＶに著しく類似したレセプターによって免疫および脳 機能を一体化しているので、ＨＩＶ糖タン白質ｇｐ　１２０およびニブシュタイ ン−バールウィルスのエンベロープ領域からもう一方の関連から以前に同定され た短ペプチドの間の極めて類似のアミノ酸配列がウィルスレセプター結合にとっ て本質的なコアペプチドを示すものと仮定された。これらのペプチドはレセプタ ー細胞と結合してＨＩ　Ｖ　ｇｐ　１２０の結合をブロックすると思われるので 、かかるペプチドはエイズに冒されている患者の新たな細胞の感染を防止するの に有用であり、レセプタ一部位に結合しているこれらのペプチドはペプチド配列 に対する抗体を産生じ、これらのペプチドはエイズを予防するための免疫学的基 礎を提供するのに用いられると考えられた。

発明の記載 当該技術分野の状況および本明細書に開示される意外な発見を考慮すれば、本発 明の目的は神経精神病的障害および乾量のような慢性病状態の治療に用いられる ペプチド含有組成物を提供することである。

開示される本発明は、式Ｉおよび１１のペプチドを投与することによる乾量およ び記憶欠損や情緒障害のような神経精神病的障害を治療する手段を提供する。本 明細書には、長期の治療を要する場合に特に有用な新規組成物も開示される。

研究は、食品医薬品局の承認を得るためにエイズ患者の治療におけるパートのペ プチドの効力を評価するためヒト被験者で開始した。試験を行ったヒト被験者の 中には、乾１に罹っている者がいた。しかしながら、しかしながら、幾人かの患 者は、エイズ関連ではない乾量に罹っていた。これらの患者を、被験者の中でコ ントロールとして用いた。これらの被験者は、本発明の組成物を用いる治療に極 めて良好に応答することが判った。

コントロール被験者の幾人かは、エイズ関連ではない神経精神病的障害にも罹っ ていた。これらのペプチドをエイズの治療に用いるため評価を行っているうちに 、ＨＩＶに対する抗体に陰性であるが、痴呆および／または前期情緒障害に罹っ ている患者は、ペプチド療法を受けているうちに著しい改善を示した。これらの ペプチドで治療中に一般的意味でのエイズ患者の安寧は好転することはね前から 知られていたが、これらのペプチドがＨＩＶの感染性をブロックすることとは関 連しないチモレブティック（ｔｈｙＩＩｏｌｅｐｔｆｃ）特性を有することは本 発明で知られたことである。

これらのペプチドに対する総ての応答のうちで最も興味深いことは、記憶欠損を 示した患者に改善が見られたことであった。これらの知見を考慮すれば、記憶欠 損から起こる学習廃失の治療における式Ｉおよび式１１の化合物の製剤の使用は 本発明の特に重要な観点である。製薬組成物は、アルツハイマー病のような老人 の記憶欠損および痴呆に罹っている年配者の記憶を増加させる手段としても有用 と思われる。

本発明の実施に用いる化合物の種類には、式％式％（１） ［式中、Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−５Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わ し、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびエステルおよびアミドのようなそれらの誘導体、ま たは、式 ％式％（） （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ１であるか、またはＲ１がＴｈｒ−１Ｓｅ ｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅｕ−１１１ｅ−１Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸが ＣｙｓであるときにはＲ１であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｔまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、、Ｇｉｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ’　Ｘ又はＲ′であり、但しＲ′は任意のアミノ 酸（ＴｈｒＳＡｒｇまたはｃｔｙが好ましい）である）を有するペプチドである かまたは式（ＩＩ＋） Ｒ１、ｌ：ｊＲ３−Ｒ４，、−Ｒ５ （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−ＲまたはＸ−Ａｌａ −Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ− Ｃｙｓである）を有するペプチドかまたはその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）であるコを有するペプチドまたはその生理学的に許容し得る塩 を含む。

但し、用いた略号は下記の意味を有する。

アミノ酸　　　　　　三文字コード　−文字コードアルギニン　　　　　　ａｒ ｇ−Ｒ アスパラギン　　　　　ａｓｎ　　　　　　Ｎアスパラギン酸　　　　ａｓｐ　 　　　　　Ｄシスティン　　　　　　ｃｙｓ　　　　　　Ｃグリシン　　　　　 　　ｇｌｙ　　　　　Ｇセリン　　　　　　　ｓｅｒ　　　　　ｓスレオニン　 　　　　　ｔｈｒ　　　　　　Ｔチロシン　　　　　　　ｔｙｒ　　　　　　Ｙ 上記ペプチドＴと同様に最も好ましいペプチドは、式％式％ のオクタペプチド、および下記の式ＣＩ＋）Ｔｈｒ−Ａｓｐ−＾５ｎ−Ｔｙｒ− ＴｈｒＴｈｒ−Ｔｈｒ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−ＴｈｒＴｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙ ｒ−Ｔｈｒのペンタペプチド及びアミノ末端残基としてＤ−Ｔｈｒを有する同族 体および／またはカルボキシ末端におけるアミド誘導体である。

本発明の化合物は、分子が血液−脳関門を通過し易くすることが知られている方 法によって有利に改質することができる。アセチル化がペプチドの結合活性を向 上させるのに特に有用であることが判っている。末端アミノおよびカルボキシ部 位は、改質に特に好ましい部位である。

これらのペプチドは、安定性および経口利用可能性を改良するため形態に改質す ることもできる。

これらのペプチドは、本発明者らと製造業者との間の秘密の合意によりベニンシ ュラ・ラボラトリーズ（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ）で受 注合成された０メリフイールド法による固相ペプチド合成を用いた。（米国特許 第３，５３１．２５８号公報を参照されたい。この特許公報の内容は参考として 本明細書に包含される。）合成ペプチドが特に好ましい。ペプチドＴおよびその 一部分であるペンタペプチドはウィルスから単離することができたが、メリフィ ールド法によって調製されたペプチドはウィルスおよび細胞破片を含まない。し たがって、合成ペプチドを用いるときには、混入物による好ましくない反応は起 こらない。

本発明のペプチドは、任意の通常のペプチド合成法によって製造することができ る。固相および液相法の療法を用いることができる。本発明者らは、メリフィー ルドの固相法が特に好都合であることを見出した。この方法では、鎖のカルボキ シ末端が不溶性の支持体に共有結合的に結合したまま、ペプチドを逐次的に合成 する。中間合成段階中にペプチドは固相のままであるので、好都合に操作するこ とができる。固体支持体は、クロロメチル化スチリル−ジビニルベンゼンコポリ マーであった。

カルボキシ末端アミノ酸のＮ−保護形態、例えば１−ブトキシドカルボニル（Ｂ ｏｃ−）によって保護されたアミノ酸を、クロロメチル化スチリルジビニルベン ゼンコポリマー樹脂のクロロメチル残基と反応させて樹脂の保護されたアミノア シル誘導体であってアミノ酸がベンジルエステルとして樹脂にカップリングして いるものを製造する。これを脱保護して、次に必要とされるアミノ酸の保護され た形態と反応させて、樹脂に結合した保護されたジペプチドを生成させる。アミ ノ酸は、通常は例えばカルボジイミドまたは活性エステルを用いることによって 活性化された形態で用いられる。この手順を繰り返して、必要なペプチドが樹脂 上に集められるまで、ペプチド鎖はアミノ末端で必要とされるＮ−保護アミノ酸 と縮合することによって一度に一個の残基だけ成長する。次に、ペプチド樹脂を 乾燥したフッ化水素酸で処理して、集められたペプチドを樹脂に結合しているエ ステルを開裂させて、所望なペプチドを放出させる。合成手続き中に通常の方法 を用いてブロックしなければならないアミノ酸の側鎖官能基も、同時に除去する ことができる。カルボキシ末端にアミド基を有するペプチドの合成は、４−メチ ルベンズヒドリルアミン樹脂を用いて任意の従来法で行うことができる。

薬学的に許容し得る担体または賦形剤と共に本発明のペプチド化合物を含んで成 る薬学組成物は、チモレブティック剤として服用しまたは乾癖の治療に用いるの に好適である。このような組成物は、１種類以上の生理学的に許容し得る担体ま たは賦形剤と混合して任意の通常の方法で使用に供することができる。

例えば、本発明のペプチドは、経口、頬内、非経口、局所または直腸投与用に配 合することができる。

ペプチドは注射または輸液用に配合することができ、アンプルでのまたは防腐剤 を加えた多数回投与容器での単位投与形態で供することができる。組成物は、油 性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態を採る ことができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含むことが できる。或いは、活性成分は粉末状にして、使用の前に滅菌した発熱性物質不含 水のような好適なビヒクルで構成することができる。

本発明の薬学組成物は、抗微生物剤または防腐剤のような他の活性成分を含むこ ともできる。

本発明の方法の実施に使用するのに好ましい経路は経鼻吸入（「スノーティング 」）である。しかしながら、注射なしで容易に生物学的利用可能性を提供する任 意の手段、例えば頬内または舌下投与も有利である。ビサ（Ｐｉｔｈａ）の方法 （米国特許第４．７２７．０６４号公報、この公報の内容は参考として本明細書 に包含される）によって調製される頬内製剤が好適である。しかしながら、これ らの小さ迂ペプチドは腸管内で破壊されないので、本発明の方法に用いられるこ れらのペプチドの投与の手段は前記の好ましい手段に限定されない。

本発明の特に好ましい組成物は、鼻内投与用の組成物である。ペプチドは、充填 剤を用いてまたは用いずに調製した凍結乾燥した粉末として供することができる 。配合物はマンニトールを含んだものを調製した。他の製剤はこのような添加剤 を欠いていた。凍結乾燥した粉末は、適当な用量を含むバイアルで調製した。バ イアルを壊して開けることによって、患者がバイアルの中味を「嗅ぐ」ことにな るものであった。

粉末は溶液にして、経鼻スプレーによって投与することもできる。成人の１．２ 〜３０■７日の用量では、１ａ＋ｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌの溶液を用いた。こ れらの用量では、毒性作用は認められなかった。それぞれの投与では、４回噴射 する。好ましい投与法を用いれば、患者は鼻腔を換えてそれぞれ噴射する。製剤 を冷蔵した場合には、溶液は粘稠になった。しかしながら、バイアルを室温に１ 〜２日間加温したところ、溶液は清浄になった。組成物をもっと早めに使用した いときには、バイアルを両手で転がして内容物を加温した後、数回激しく振り混 ぜて、内容物を液化することができる。

試験を行った患者の群において、１名は軽度の乾量であって、個人的選択によっ て、ヒドロコルチゾーン、コールタール誘導体およびカラミンローションで局部 治療のみを受けた病歴を持っていた。試験の後１カ月間の観察中に、問題の外傷 は元に戻らずまた新たな外傷も発生しなかった。

薬剤投与に伴うＣＮＳまたは免疫学的毒性の証拠は、どの患者にもまたはどの正 常な志願者にも認められなかった。

神経精神病的徴候および症状に対するこれらのペプチドの活性を表−１に示す。

投薬した試験を下記に説明する。

１．トレイルスＢ：注意および認識柔軟性の試験。ハルステッド−レイタン神経 心理学的装置の部品であるトレイルスＢは一般的脳機能の感受性の高い尺度であ り、被験者が無作為に置かれた文字と数字を正確に交互の順序に繋げることを行 わせるものである（例えば、１−Ａ−２−Ｂ−３−Ｃ等）。別種の版のトレイル スＢを用いた。この試験では、文字と数字の記号としての意味の認識、視覚的走 査、精神運動速度および複合認識配列または二重概念の分類を行う。

２、　バサート（ベイスト・オーディトリー・セリアル・アディション・テスト （Ｐａｃｅｄ　Ａｕｄｉｔｏｒｙ　５ｅｒｉａｌ　Ａｄｄｉ−ｔｉｏｎ　Ｔｅ５ ｔ））　　：個人の注意力、認識した組の変換能力および数学的能力の評価。数 学的能力を試験するには、基礎教育による理解力が必要である。バサートでは、 被験者が無作為に並べた数字のそれぞれをその直前の数字に加えるようにした６ ０対加算する必要がある。これらの数字は音声テープで示され、数字を表示する 速度が変わる４つのブロックに構成されている。ブロック１では２．４秒の速度 であり、ブロック２では２．０秒の速度であり、ブロック３では１．６秒の速度 であり、ブロック４では１゜２秒の速度である。この試験は複雑な持続性の注意 力と注意と速度の持久性を必要とするので、これは情報処理能力の欠損の極めて 敏感な尺度である。これは、後期振盪症患者の回復の敏感な尺度であることが判 っている。

３、　ベタスラー記憶：モダリティ−特異性記憶欠損の評価法であり、この試験 は論理的および視覚的成分の両方を有している。被験者に対する得点が高いこと は、二種類の脚色の一つの物語の詳細を思い出す能力に基づいた論理または記憶 の得点が高いことであり、これによって薬物投与前および後の試験を評価するこ とができた。

年齢に適した標準と比較した標準偏差の得点の変化によって、改善を判定するの である。

４、　　　ＣＶＬＴ　（カリフォルニア・ヴアーバル・ラーニング・テスト（Ｃ ａｌｉｒｏｒｎｌａ　Ｖｅｒｂａｌ　Ｌｅａｒｎｉｎｇ　Ｔｅ５ｔ）　）　　： ＣＶＬＴは、記憶および学習並びに様々な形態の記憶障害に伴う戦略および方法 の銘記における障害の量の簡潔且つ敏感な評価法を提供する。これは、神経学的 障害や精神病的問題から生じる記憶障害の診断と治療に用いられてきた。ＣＶＬ Ｔは、５回の試験で単語のリストを学習し、第二の干渉リストを学習し、短時間 および長時間後に最初のリストを自由およびキューにより想起し、認識する能力 を評価する。記憶および学習の１１種類の異なる分野の定量的尺度が、それぞれ についての規準データーと共に提供される。年齢に適した平均からの標準偏差が １以上異なる得点を有意であると考える。この試験は二種類あり、開始時と試験 後とに評価することができるようになっている。被験者は、この試験では長時間 後の想起の能力が増加した。

５、　ベックの署病尺度：ｗＩ病の臨床的尺度は、臨床的に有意な抑留に対する 切り捨て得点を受は入れている。

コントロール被験者は、以前ぽ病の病歴を有する者と記載された患者であった。

彼等はぼ病の得点は高かったが臨床的には有意とはいえず、投薬によって改善し た。

６、　　シュピールバーガーの特性状態不安：状態不安の試験では、個人の常態 での不安状態並びに不安に対する一般的な素因（特性）の両方を測定する。

７、　　　ＰＯＭＳ　（気分状態の輪郭）：疲労、活力、抑留、不安、怒りおよ び錯乱の６種類の二次的尺度を有する自記装置。本明細書に記録した事例では、 被験者は疲労の得点が減少し、活力の得点が増加する。３名の被験者では抑ｔの 得点が上昇し、ベックの場合と一致した。他の場合には、他の尺度についての得 点の範囲は、正常範囲内であった。この試験では、規準線を５０として、その周 りの標準偏差の変動を測定するＴ得点を記録する。本明細書に記載された臨床的 有意性は、一つの標準偏差の得点以上の変化である。

表に示したように、物質濫用、幼児期の失語症および禦病の症状は改善された。

式 Ｄ−＾１ａ−８ｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−アミ ド　　（式Ａ）を有するペプチドを０．０３３■／ｋｇ／日〜０．１３３■／ｋ ｇ１日の投与量で７日間投与した。表に示したように、ＨＩＶ抗体に陰性を示し た志願者で認められた意外な作用は下記の通りであった。

１、標準的神経精神病の試験（例えば、ハルステッドーレイタントレイルスＢ１ ペイスト・オーディトリー・セリアル・アディション・テスト、ベクスラー記憶 試験、カリフォルニア・ヴアーバル・ラーニング中テスト）の記憶および注意力 成分についての得点の増加は、ペプチドＴを中断した後は緩和した。

２、Ｉｌ病に対する気分の得点改善は以前を病の病歴を持つ２名の研究志願者で 比例している。この効果は、追跡調査の１力月間持続した。

総ての被験者は疲労の減少とエネルギーおよび活力の増加を報告した。この効果 により、薬物の必要がなくなった。

総ての被験者では、投薬時には肉体的活力の増加を示したが、投薬を中断すると 継続しないことが観察された。

ペプチドＴのこれらのＣＮＳ発現は、リンパ球スベット数、窒素刺激または天然 キラー活性に対する免疫学的に介在される効果とは全く無関係であった。

モルフインに対するのと同様な親和性定数が作用しているものと仮定された。こ の仮定に基づいて、０．００３　ｍｇ／ｋｇ／日〜０．３３ｍｇ／ｋｇ／日の投 与量を選定した。

この−日投与量は、１〜４回に分けて投与するのが好ましい。

組成物の調製 Ａ、　　２．５％マンニトール１２００ｍ１および式Ａの９１．７％ペプチド含 有ペプチド製剤３．５６ｇの混合物を十分に混合した。混合物をｐＨ８，１５に 調整した。溶液を０．２２２ミフロンデニラポア■フイルター用いて濾過し、滅 菌溶液を嬬動ポンプによって２ｍｌの分量を無菌の５ｍｌ結成バイアル瓶に移し た。これらのバイアル瓶に栓をして、凍結乾燥機に移した。乾燥が完了した後に 、バイアル瓶を密封した。このバイアルは、凍結条件下で数か月間保存すること ができた。

Ｂ、蒸留水（７８８ｍｌ）を、ベニンスラ製の式Ａのペプチド９７％を含むペプ チド製剤９．９ｇに加えた。生成した粉末化したペプチドは極めて軽量で且つ極 めて安定であった。溶液に蓋をして音波処理を行い、溶解させた（４〜８時間） 。次いで、溶液をサイロ濾過装置に移し、０．２２２ミフロンデユラポアフイル ターを用いて濾過して、無菌容器に移した。無菌溶液をバイアルに分配して、前 記と同様の方法で乾燥した。

注射または輸液によって投与するには、体重が約７０ｋｇの成人の治療に用いら れる一日投与量は０．２ａ＋ｇ〜１０■、好ましくは０．５〜５　ｔａｇであり 、投与経路および患者の状態によって１〜４回に分けて投与することができる。

経鼻または舌下投与では、幾分高めの投与量が必要となる。

約７０ｋｇの成人では、５〜５０＋ｏｇを一日１〜４回投与することができる。

補正書の翻訳文提出！Ｆ（特許法第１８４条の８）平成　２　年　１１月　２７ 日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １、　特許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ　　８９１０２２０５ ２、発明の名称 乾１および精神神経性欠損症の治療に用いられる組成物３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国バージニア用、スプリングフィールド、ボート、ロイ ヤル、ロード、５２８５ 名　称　　　アメリカ合衆国 請求の範囲 １、（補正）　式 ％式％（１） （式中、Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−１Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わ し、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミドであ る）のペプチドのチモレブティック有効量、または式 ％式％（） ［式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ’であるか、またはＲ′がＴｈｒ−１Ｓｅ ｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅｕ−５１１ｅ−１Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸが ＣｙｓであるときにはＲ′であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、ＡｓｎＳＡ ｒｇＳＧｉｎ。

ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ″ＸであるかまたはＲ′であり、但しＲ′は任意 のアミノ酸（ＴｈｒＳＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができるコを 有するペプチドであるか、または式（ＩＩ＋）Ｒ１゛−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒｌｏはアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−ＲまたはＸ−Ａｌ ａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ −Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）またはその生理学的に許容し得る塩のチモレブティック有効量 を投与することから成る、精神障害の治療法。

２、　ペプチドが式 ％式％ を有する、請求の範囲第１項に記載の方法。

３、　投与される組成物がシクロデキストリン包接錯体である、請求の範囲第１ 項に記載の方法。

４、　投与される組成物が凍結乾燥したペプチド製剤である、請求の範囲第１項 に記載の方法。

５、　投与される組成物が舌下または経頬投与に適している、請求の範囲第１項 に記載の方法。

６、（補正）　式 ％式％（１） （式中、Ｒはアミノ末端残基Ａｌａ−１Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし 、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−アミド、Ｔｈｒ −ＣｙｓまたはＴｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステル およびアミドである）を有するペプチド、または式 ％式％（） ［式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ’であるが、またはＲ′がＴｈｒ−１Ｓｅ ｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅｕ−１１１ｅ−１Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且っＸが ＣｙｓであるときにはＲ′であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇｉｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ″ＸであるかまたはＲ′であり、但しＲ′は任意 のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができる］の ペプチドであるか、または式（Ｉ！り Ｒ１二Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒｌｏはアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−ＲまたはＸ−Ａｌ ａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ −Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）またはその生理学的に許容し得る塩を活性成分として含むシク ロデキストリン包接錯体または粉末である物質の組成物。

７、式 ％式％ のペプチドを含む、請求の範囲第６項に記載の組成物。

８、（補正）　式 ％式％（１） （式中、Ｒはアｑ）末端残基Ａｌａ−１Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし 、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｔｉｒ−アミド、Ｔｈｒ−Ｃｙｓまたは Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミドで ある）を有するペプチド、または 式 ％式％（） ［式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ’であるか、またはＲ′がＴｈｒ−１Ｓｅ ｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅｕ−１１１ｅ−１Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且っＸが ＣｙｓであるときにはＲ′であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇｉｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ’　ＸであるかまたはＲ′であり、但しＲ′は任 意のアミノ酸（Ｔｈｒ％ＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができる］ を有するペプチドであるか、または式（ＩＩ＋＞Ｒ１’　　Ｒ２Ｒ３Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒｌｏはアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ’またはＸ−Ａ ｌａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈ ｒ−Ｃｒｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のア ミドおよびエステル）または吸入に適したその生理学的に許容し得る塩を含んで 成る物質の組成物。

９、　凍結乾燥した粉末である、請求の範囲第８項に記載の組成物。

１０６（補正）　式 ％式％（１） （式中、Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−１Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わ し、 Ｒはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴｈ ｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミド）を有 するペプチド、または 式 ［式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ’であるが、またはＲ′がＴｈｒ−１Ｓｅ ｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅｕ−１１１ｅ−１Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且−）Ｘ がＣｙｓであるときにはＲ′であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｔ、Ａｓｎ％Ａ ｒｇ、Ｇｉｎ。

ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ’　ＸであるかまたはＲ′であり、但しＲ′は任 意のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができる］ を有するペプチドであるか、または式（ＩＩ＋）Ｒ１−Ｒ２Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒｌｏはアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａ ｌａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈ ｒ−Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミ ドおよびエステル）またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を投与すること を特徴とする、乾１の治療法。

１１、　　組成物を凍結乾燥した粉末またはシクロデキストリン包接錯体として 投与する、請求の範囲第１０項に記載の方法。

１２、（補正）　式 ％式％（１） （式中、Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−１Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌｇを表わ し、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミドであ る）を有するペプチド、または式 ％式％（） ［式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ’であるか、またはＲ′がＴｈｒ−１Ｓｅ ｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅｕ−１１１ｅ−１Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸが ＣｙｓであるときにはＲ′であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｔまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇ１ｎ５ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ’　ＸであるかまたはＲ′であり、但しＲ′は任 意のアミノ酸（ＴｈｒＳＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができる］ を有するペプチドであるかまたは式（ＩＩ＋） Ｒｌｏ−Ｒ２−Ｒ３，、−Ｒ４，、−Ｒ５（式中、Ｒ１゛はアミノ末端残基Ａｌ ａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａｌａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ 末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ−Ｃｙｓである）を有するペプチド およびその誘導体（好ましくは、酸のアミドおよびエステル）またはその生理学 的に許容し得る塩を、粉末状でまたは薬学上許容し得る溶媒に粉末を溶解するこ とによって得られる溶液状で含んで成る物質の組成物。

１３、　　防腐剤を含む、請求の範囲第１２項に記載の組成物。

１４、　　防腐剤がベンジルアルコールである、請求の範囲第１３項に記載の組 成物。

１５、式 ％式％（１） （式中、Ｒ８はアミノ末端残基Ａｌａ−１Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わ し、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミドであ る）を有するペプチド、または 式 ％式％（） ［式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ−Ｒ’であるか、またはＲ′がＴｈｒ−１Ｓｅ ｒ−１Ａｓｎ−１Ｌｅｕ−１１１ｅ−１Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸが ＣｙｓであるときにはＲ′であり、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅ　ｒ、Ａｓｎ、 Ａｒｇ、Ｇｉｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ’　ＸであるかまたはＲ′であり、但しＲ′は任 意のアミノ酸（ＴｈｒＳＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができる〕 を有するペプチドであるか、または式（ＩＩ＋）Ｒ１゛−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ ５ （式中、Ｒｌｏはアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａ ｌａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈ ｒ−Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミ ドおよびエステル）またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を投与すること を特徴とする、記憶欠損の治療法。

国際調査報告

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．式 Ｒａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ（Ｉ）［式中、 Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−、Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミド、ま たは式Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（ＩＩ）（式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ −Ｒ′であるか、またはＲ′がＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａｓｎ−、Ｌｅｕ−、ＩＩ ｅ−、Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸがＣｙｓであるときにはＲ′であり 、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ′ＸであるかまたはＲ′であり、但しＲ′は任意 のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができる）を 有するペプチドであるかまたは式（ＩＩＩ） Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａｌ ａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ −Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）である］を有するペプチドまたはその生理学的に許容し得る塩 のチモレプティック有効量を投与することから成る、精神障害の治療法。
2. ２．ペプチドが式 Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−アミ ドを有する、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．投与される組成物がシクロデキストリン包接錯体である、請求の範囲第１項 に記載の方法。
4. ４．投与される組成物が凍結乾燥したペプチド製剤である、請求の範囲第１項に 記載の方法。
5. ５．投与される組成物が舌下または経頬投与に適している、請求の範囲第１項に 記載の方法。
6. ６．式 Ｒａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ（１）［式中、 Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−、Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミド、ま たは式Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（ＩＩ）（式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ −Ｒ′であるか、またはＲ′がＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａｓｎ−、Ｌｅｕ−、１１ ｅ−、Ａｒｇ−またはＧＩｕ−であり且つＸがＣｙｓであるときにはＲ′であり 、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ′′ＸであるかまたはＲ′′であり、但しＲ′′ は任意のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧＩｙが好ましい）であることができ る）を有するペプチドであるかまたは式（ＩＩＩ） Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒ１アミノ末端残基Ａ１−ａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａｌ ａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ −Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）である］を有するペプチドまたはその生理学的に許容し得る塩 を活性成分として含むシクロデキストリン包接錯体または粉末である物質の組成 物。
7. ７．式 Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−アミドの ペプチドを含む、請求の範囲第６項に記載の組成物。
8. ８．式 Ｒａ−Ｓｏｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ（１）［式中、 Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−、Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミド、ま たは式Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（ＩＩ）（式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ −Ｒ′であるか、またはＲ′がＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａｓｎ−、Ｌｅｕ−、Ｌｌ ｅ−、Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸがＣｙｓであるときにはＲ′であり 、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡＳＰであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ′′ＸであるかまたはＲ′′であり、但しＲ′′ は任意のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができ る）を有するペプチドであるかまたは式（ＩＩＩ） Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａ１ａ−Ｒ１またはＸ−Ａｌ ａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ −Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）である〕を有するペプチドまたは吸入に適したその生理学的に 許容し得る塩を含んで成る物資の組成物。
9. ９．凍結乾燥した粉末である、請求の範囲第８項に記載の組成物。
10. １０．式 Ｒａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ（１）〔式中、 Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−、Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミド、ま たは式Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（ＩＩ）（式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ −Ｒ′であるか、またはＲ′がＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａｓｎ−、Ｌｅｕ−、Ｉｌ ｅ−、Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸがＣｙｓであるときにはＲ′であり 、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｃｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ′′ＸであるかまたはＲ′′であり、但しＲ′′ は任意のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができ る）を有するペプチドであるかまたは式（ＩＩＩ） Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａｌ ａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ −Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）である］を有するペプチドまたはその生理学的に許容し得る塩 の有効量を投与することを特徴とする、乾癬の治療法。
11. １１．組成物を凍結乾燥した粉末またはシクロデキストリン包接錯体として投与 する、請求の範囲第１０項に記載の方法。
12. １２．式 Ｒａ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ（Ｉ）［式中、 Ｒａはアミノ末端残基Ａｌａ−、Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミド、ま たは式Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（ＩＩ）（式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ −Ｒ′であるか、またはＲ′がＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａｓｎ−、Ｌｅｕ−、Ｉｌ ｅ−、Ａｒｇ−またはＧＩｕ−であり且つＸがＣｙｓであるときにはＲ′であり 、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓｐであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒｇ、Ｇ１ｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ′′ＸであるかまたはＲ′′であり、但しＲ′′ は任意のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧＩｙが好ましい）であることができ る）を有するペプチドであるかまたは式（ＩＩＩ） Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ａ１ａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａｌ ａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈｒ −Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミド およびエステル）である］を有するペプチドまたはその生理学的に許容し得る塩 を粉末状でまたは薬学上許容し得る溶媒に粉末を溶解することによって得られる 溶液状で含んで成る物質の組成物。
13. １３．防腐剤を含む、請求の範囲第１２項に記載の組成物。
14. １４．防腐剤がベンジルアルコールである、請求の範囲第１３項に記載の組成物 。
15. １５．式 Ｒａ−Ｓｃｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｒｂ（１）〔式中、 Ｒａはアミノ末端残基ＡＩａ−、Ｄ−Ａｌａ又はＣｙｓ−Ａｌａを表わし、 Ｒｂはカルボキシ末端Ｔｈｒ−またはＴｈｒ−アミド、Ｔｈｒ−ＣｙｓまたはＴ ｈｒ−Ｃｙｓ−アミドおよびそれらの誘導体、例えばエステルおよびアミド、ま たは式Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５（ＩＩ）（式中、Ｒ１はアミノ末端残基Ｘ −Ｒ′であるか、またはＲ′がＴｈｒ−、Ｓｅｒ−、Ａｓｎ−、Ｌｅｕ−、１１ ｅ−、Ａｒｇ−またはＧｌｕ−であり且つＸがＣｙｓであるときにはＲ′であり 、 Ｒ２はＴｈｒ、ＳｅｒまたはＡｓＰであり、Ｒ３はＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、Ａ ｒ９、Ｇｌｎ、ＬｙｓまたはＴｒｐであり、 Ｒ４はＴｙｒであり、 Ｒ５はカルボキシ末端アミノＲ′′ＸであるかまたはＲ′′であり、但しＲ′′ は任意のアミノ酸（Ｔｈｒ、ＡｒｇまたはＧｌｙが好ましい）であることができ る）を有するペプチドであるかまたは式（ＩＩＩ） Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｒ５ （式中、Ｒ１′はアミノ末端残基Ａｌａ−Ｒ１、Ｄ−Ａｌａ−Ｒ１またはＸ−Ａ ｌａ−Ｒ１であり、Ｒ５はカルボキシ末端残基Ｔｈｒ、ＴｈｒアミドまたはＴｈ ｒ−Ｃｙｓである）を有するペプチドおよびその誘導体（好ましくは、酸のアミ ドおよびエステル）である］を有するペプチドまたはその生理学的に許容し得る 塩の有効量を投与することを特徴とする、記憶欠損の治療法。