JPH03503048A

JPH03503048A - 心房の，ナトリウム排出亢進性ペプチドの直鎖アナログ

Info

Publication number: JPH03503048A
Application number: JP1501372A
Authority: JP
Inventors: スカーボロー，ロバート　エム．; レウィッキ，ジョン　エー．; ジョンソン，ロリン　ケー．
Original assignee: California Biotechnology Inc
Current assignee: Scios LLC
Priority date: 1987-12-24
Filing date: 1988-12-22
Publication date: 1991-07-11
Anticipated expiration: 2014-02-10
Also published as: KR900700121A; PT89336B; JP2855143B2; CA1340007C; EP0323740A2; IL88776A; WO1989005654A1; PT89336A; KR970009887B1; EP0323740A3; AU2927889A; IL88776A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】心　の、ナトリウム　　−°　ペプチドの　　アナログ皮直立団本発明は、心臓血管系の代謝調節の分野に関する。特に、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／゛あるいは血管弛緩作用のある化合物のクラスに向けられている。

１１区亙１９８７年５月７日に公開され、参考のためにここに挙げられている本出願人のＰＣＴ公開公報ＷＯ３７１０２６７４には、心房組織中に発見され、心臓血管系においてテンションを調節するペプチドに類似する血管に作用するペプチドのクラスを開示する。これらの化合物は、天然の心房の環式ナトリウム排出亢進性ペプチド（ＡＮＰ）の合成直鎖アナログである。ナトリウム排出亢進、利尿および／あるいは血管弛緩作用に役立つ特定のクラスの直鎖ペプチドの他に、公開公報には、前記のペプチドを合成し、インビボで塩と水のバランスおよび心臓血管のテンションを調節する能力を評価する方法が開示されている。

公開公報で開示されている様に、心房のペプチドの直鎖型は合成され得る。その場合、Ｎ末端は、本来、一般的に疎水性の非ペプチド基で補われる（前記出願の実施例３０６および３０７には、この様なアナログを合成する方法が説明されている）。

更に、公開公報には、簡単なインビトロ試験で、インビボで心臓血管の調節剤として機能する被試験化合物の能力を予測し得る、生物学的アッセイが開示されている。培養されたＢＡＳＭ細胞もしく　ＢＡＥ細胞に結合させるための天然のＡＮＰとの競合を使用したレセプター結合アッセイは、麻酔されたラットおよび犬における哺乳動物の全身を用いたアッセイの結果との、相関関係が示された。単離した組織アッセイでは、それらの化合物は、インビボでは活性であったが、一般に活性ではなかったく例えば、単離した潅流したラットの腎臓）。それにもかかわらず、これらの単離された組織中の天然ＡＮＰの効果を増強することは可能であった。出願人が特定の理論に縛られるわけではないが、インビボおよびインビトロ両方でのアッセイの結果から、本発明の合成アナログは、天然のＡＮＰのクリアランスレセプターの結合により、少な（ともいくぶんかは、効果的であり得る。

公開された出願の実験結果は、参考のためにここに引用され、編入されている。

良豆ユ！玉本発明の合成アナログ化合物の大部分は、アミノ酸残基のコアペンタペプチド配列を保持する。この配列は、Ｎａｔｕｒｅ　（１９８４）　３０９ニア１７−７１９のＡｔ１ａｓらの同定システムを用いて、天然ＡＮＰの配置’ＪＡＡｓ−ＡＡ１２に対応する。ここで、アミノ末端アルギニン残基は、ポジションエにある。既知の天然ＡＮＰでは、このコア配列は、ラットにおいてはＲＩＤＲＩであり、人においてはＲＭＤＲｌである。この配列のある種の確定された交換は、ＡＡＩ２が存在しない場合を含めて、インビボでの活性を保持し、コアペプチド構造がペプチドの生物学的活性の重要な要素であることを示す。しかしながら、ここで説明した様に、これらの化合物の多数は、利尿もしくはナトリウム排出亢進性活性のアッセイのインビトロモデル系では、活性ではない。これらのアナログは、ペプチドのクリアランスレセプターを保護すること、内的なＡＮＰの機能を増強するようである。

従ｑ　で、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に向けられている：Ｚ＋Ｚ２−ＡＡｅ−ＡＡｅ−ＡＡ＋５−ＡＡ＋　１−ＡＡＩ２−Ｚ３　　　　　　　（１）ここで、各ＡＡｓおよびＡＡｌｔは、独立して、好ましくは、塩基性／非環式の、または、中性／無極性／小型の、あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり得、更にＡＡｓは、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸であり得；ＡＡｓは、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；Ａｌｈａは、酸性のアミノ酸残基であり；およびＡＡＩ２は、ＤまたはＬ配置の、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり；ここで、Ｚｌは、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基もしくはそのｄｅｓＮＨ２型を持つ、１から１２５個のアミノ酸のペプチドであるかもしくは、６から２０個の炭素原子を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳香族混合の有機基であり；ｚ２は、約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有するか、または、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得るスペーサー基であり；ｚ３は、（ＯＨ）、Ｎｌ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’　Ｒ”　テあり、ここテＲ°、Ｒ ”はそれぞれ独立して、１〜ｌＯ個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで１または２個の炭素はＯ，Ｎ、　　もしくはＳで置き換えられ得る、あるいは、ＡＡＩ　２が共有結合である場合は、ｚ３は０ＨＳＮＨ２もしくはペプチドではあり得ないという条件で、ｚ３は、１〜２０個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしくはそれらのアミドあるいはアルキルアミドである；ここで、隣接するアミノ酸残基間のひとつもしくはそれ以上のアミドバックボーン結合が、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−５−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨｌＩＣＨ−（シスおよびトランス）　、　−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される結合によって置き換えられる。　別の面においては、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に向けられている：ＺｌＺ２−ＡＡｓ−ＡＡＩ−ＡＡＩ５−ＡＡｔｔ−ＡＡＩ２−Ｚ３（１）ここで：各ＡＡａおよびＡＡｔｔは、独立して、好ましくは、塩基性／非環式の、または、中性／無極性／小型のあるいは中性／極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり得；更に、ＡＡｓは、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸であり得；ＡＡＩは、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；ＡＡ＋ｓは、酸性のアミノ酸残基であり；およびＡＡＩ２は、共有結合であり；ここでｓＺ＋は、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基もしくはそのｄｅｓＮＨ２型を持つ、１から１２５個のアミノ酸のペプチドであるか、６から２０個の炭素原子を宵する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳香族混合の有機基であり；ｚ２は、約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有するか、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得るスペーサー基でありｚ３は、ＮＨＲ’またはＮＲ’　Ｒ”　テあり、ココテ、Ｒ゛またはＲ”はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１もしくは２個の炭素は０％Ｎ１　　もしくはＳで置き換えられ得る。

本発明の前述の化合物では、隣接するアミノ酸残基間のひとつもしくはそれ以上のアミドバックボーン結合は、−ＣＨ２ＣＨ２，−ＣＨ２−５−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ’ＣＨ−（シスおよびトランス）、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＲ（ＯＨ）ＣＨ２および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される結合によって任意に置き換えられ得る。

更に別の面では、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に向けられている：ＺＩＺ２−ＡＡＩ−ＡＡＩ−ＡＡＩＩＩ−ＡＡＩＩ−ＡＡＩ２−Ｚ３　　　　　　　（１）各ＡＡｓおよびＡＡｔｔは、独立して、好ましくは、塩基性／非環式の、または、中性／無極性／小型の、あるいは中性／極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり得、更に、ＡＡＩは中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸であり得；ＡＡＩは、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；ＡＡＩ９は、酸性のアミノ酸残基であり；およびＡＡＩ２は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり；ここで、ｚｌは、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基もしくはそのｄｅｓＮＨ２型を持つ、１から１２５個のアミノ酸のペプチドであるか、６から２０個の炭素原子を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳香族混合の有機基であり；ｚ２は、約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供する、つまり、結合基中に３〜９の原子を含有するか、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得るスペーサー基であり、以下の群から選択される： −（Ｐ）ｎ−（ｃｏ）ｘ−１ここで、Ｘは０もしくは１であり、ｎは１〜６であり、そして、ｐはＣＨ２テあり、ココテ、ｚ２は−ＮＨ（ＣＨ２）３−ｅＣＯ− ではあり得ないという条件で、トＮ結合が生成しないならば、前記−ＣＨ２−基の１〜２個は、Ｎ）Ｉによって置き換えられ得；および−（ｏ）ａ−Ｂ−（ｑ）ｍ−（ｃｏ）ｘ−１ここで、Ｘが０もしくは１であり、各ｍは独立してＯ〜３であるが、両方のｍの合計は５以下であり；−Ｎ−Ｎ−結合が生成しないという条件で、ＱはＣＨ２もしくはＮＨであり、Ｂは任意にＮヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６貝環であり、ＢはＱに対して１．４位もしくは１．３位で結合できる；ｚ３は、（ＯＨ）、ＮＦＩ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’　Ｒ”　テあり、ココテ、Ｒ″ 、Ｒ”はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで、１または２個の炭素は０、Ｎ１　　もしくはＳで置き換えられ得る、あるいは、ＡＡ、２が共有結合である場合は、ｚ３はＯＨ，ＮＨ２もしくはペプチドではあり得ないという条件で、ｚ３は、１〜２０個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしくはそれらのアミドあるいはアルキルアミドである。

本発明の前述の化合物では、隣接するアミノ酸残基間の１もしくはそれ以上のアミドバックボーン結合は、−ＣＨ２ＮＨ−。

−ＣＨ２−５−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびトランス）　、　−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）　ＣＨ２および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される結合によって任意に置き換えられ得る。

更に別の面では、本発明は、哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有し、以下の構造を有する直鎖アナログペプチド化合物に同けられている：ＺＩＺ２−ＡＡｓ−ＡＡｓ−ＡＡ＋ａ−ＡＡｓｔ−ＡＡ＋２−Ｚ３（１）各ＡＡｓおよびＡＡｓｔは、独立して好ましくは塩基性／非環式の、または、中性／無極性／小型のあるいは中性／極性／大型／非芳香族の、アミノ酸残基でもあり得：更にＡＡｓが、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸であり得；ＡＡｅは、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；ＡＡｓａは、酸性のアミノ酸残基であり：およびＡＡＩ２は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり：ここで、ｚＩノ構造はＲ’ｌＣＯ，Ｒ’１ＣＯＣＨ２，Ｒ’ｌＯ−もしくはＲｏｌ−であり、ここで、Ｒｏｌはカルボニル部分に対してα位に少なくともひとつのハロゲン基を含有し；ｚ２は、約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供する、つまり、結合基中に３〜９個の原子を含有するか、折りたたみによって適当な間隔に適合させられ得るスペーサー基であり；そしてｚ３が、（ＯＨ）、ＮＨ２、ＮＨＲ’まタハＮＲ’Ｒ”テあり、ココテＲ’、Ｒ ”はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１もしくは２個の炭素は０、Ｎ１　　もしくはＳで置き換えられ得る、あるいは、ＡＡ１２が共有結合である場合、Ｚ３は０ＨＳＮＨ２もしくはペプチドではあり得ないという条件で、ｚ３は、１〜２０個のアミノ酸残基のペプチド残基、もしくはそれらのアミドあるいはアルキルアミドである。

本発明の前述の化合物では、隣接するアミノ酸残基間のひとつもしくはそれ以上のアミドバックボーン結合は、−ＣＨ２ＮＨ−、−Ｃ）！２−Ｓ−，−Ｃ）１２ｃ）１２−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびトランス）、　−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される結合によって任意に置き換えられ得る。

本発明の全ての様々な面のペプチド中で、工もしくは２個のアミノ酸残基は、ＡＡ９、および適用出来るならばＡＡ１２に加えて、もしくはその代わりに、対応するＤ異性体によって置き換えられ得る。

本発明はまた、ナトリウム排出冗進薬、利尿薬、血管拡張神経薬および／もしくはレニンーアンギオテンシンーアルドステロン系のモジュレータ−として役立つ薬剤合成物に向けられている。その組成物は、上記で列挙したアナログペプチド化合物を含有し、それらのアミドおよびエステルとそれらの無毒の添加塩と共に薬剤的に許容し得る液体、ゲル、もしくは固体担体を含む。前記合成物の治療上効果的な量の投与は、哺乳類のホストへ上記に列挙した生物学的活性を効果的に供給し得る。

本発明の更なる面は、この様な化合物および合成物の製造方法および治療薬としてその化合物および合成物を使用する方法を提供することである。

区ｊしυ１星’Ａ　Ｍ１方箪１図は、ここに用いられるアミノ酸の分類を概説する概略図。

第２図は、本発明の様々な化合物のリストである。

第３図は、本発明の化合物に類似しているが、その範囲外である様々な化合物のリストである。

（以下余白）発明を実施するための形態本発明により、心房す）　ＩＪウム排出元進作用を有する天然ペプチド（ＡＮＰ）化合物の新規なアナログが提供される。これらのアナログは、インビボにおいて哺乳類の上記天然ペプチドのナトリウム排出作用、利尿作用および／または血管弛緩作用を示し、もしくはこれらの作用を調節するこができる。

コアペンタペプチドを含む１本発明の１合成による上記アナログ化合物のアミノ酸残基の配列、およびその好ましい態様は、特定のサブクラスの、ある特徴を有するアミノ酸によって定義される。

アミノ酸残基は一般に、以下に述べるとともに第１図に示す４つの主要サブクラスに分けることができる。

酸性：この残基は生理的ｐｏにおいて水素イオンを失うための負の電荷を有し、その残基は、ペプチドが生理的ｐＨの水性媒体中に存在するとき、この残基が含有されるペプチドの配座中の表面位置を求めて、水溶液に吸引される。

塩基性：この残基は生理的ｐ）Ｉにおいて水素イオンと結合するので正の電荷を有し、その残基は、ペプチドが生理的ｐＨの水性媒体中に存在するとき、この残基が含有されるペプチドの配座中の表面位置を求めて水溶液に吸引される。

中性／無極性：この残基は生理的ｐＨにおいて電荷をもたず。

この残基は、ペプチドが水性媒体中に存在するとき９　この残基が含有されるペプチドの配座中の内部位置を求めて、水溶液に反発される。またこれらの残基は９本明細書においては”疎水性”とも呼ばれる。

中性／極性：この残基は生理的ｐＨにおいて電荷をもたないが、この残基は、ペプチドが水性媒体中に存在するとき、この残基が含有されるペプチドの配座中の外部位置を求めて水溶液に吸引される。

個々の残基の分子の統計的コレクションでは、いくつかの分子は電荷を有し、いくつかは電荷をもっていない。従って。

大なり小なり、水性媒体の吸引もしくは反発があることは勿論明らかである。” 電荷を有する″という定義に適合するには、有意の割合（少なくとも約２５％）の個々の分子が生理的ｐＨで電荷を持っていることが必要である。極性もしくは無極性として分類するのに必要な吸引もしくは反発の程度は任意的なものであるから１本発明の特定のアミノ酸は、それぞれ特定して分類されている。特定の名称がないアミノ酸のほとんどのものは、公知の挙動に基づいて分類することができる。

アミノ酸残基は、さらに、残基の側鎖の置換基についての。

環式もしくは非環式、および芳香族もしくは非芳香族の自明な分類、ならびに小型もしくは大型という分類にサブクラス分類することができる。残基は、カルボキシル基の炭素原子を含めて合計４個以下の炭素原子しかない場合、小型とみなしている。小さな残基は、もちろん常に非芳香族である。

天然に存在するタンパクのアミノ酸について、先のスキームによるサブクラス分類は次のとおりである（第１図もまた参照のこと）。

酸性：アスパラギン酸およびグルタミン酸；塩基性／非環式：アルギニン、リジン；塩基性／環式：ヒスチジン；中性／極性／小型ニゲリシン、セリンおよびシスティン；中性／極性／大型／非芳香族：トレオニン、アスパラギン。

グルタミン；中性／極性／大型／芳香族：チロシン；中性／無極性／小型：アラニン；中性／無極性／大型／非芳香族：バリン、イソロイシン。

ロイシン、メチオニン；中性／無極性／大型／芳香族：フェニルアラニンおよびトリプトファン。

遺伝子がコードするアミノ酸のプロリンは、技術的には中性／無極性／大型／環式および非芳香族の群に含まれる。ペプチド鎖の二次立体配座に基づいた公知の影響による特別なケースなので、上記定義の群には含まれない。

普通に遭遇するいくつかのアミノ酸で、遺伝コードでコードされていないものがあり、それには９例えば次のアミノ酸が含まれる：β−アラニン（β−ａｌａ）　、またはその他のω−アミノ酸類〔例えば３−アミノプロピオン酸（３−ａｍｉｎｏ　ｐｒｏｐｒｉ。

ｎｉｃ　ａｃｉｄ）　、　４−アミノ酪酸など〕、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、サルコシン（Ｓａｒ）　、オルニチン（Ｕｒｎ）　、　シトルリン（Ｃｉｔ）　。

ｔ−ブチルアラニン（ｔ−ＢｕＡ）、　ｔ−ブチルグリシン（ｔ−ＢｕＧ）　、　Ｎ−メチルイソロイシン（Ｎ−Ｍｅｌｌｅ）　、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）　。

およびシクロへキシルアラニン（Ｃｈａ）　、　ノルロイシン（Ｎｌｅ）　。

システィン酸（Ｃｙａ）　、およびメチオニンスルホキシド＜ＭＳＯ）。

これらのアミノ酸は特定の区分に入れるのが便利である。

上記定義に基づいて。

Ｓａｒおよびβ−ａｌａは中性／無極性／小型；ｔ−ＢｕＡ、　ｔ−ＢｕＧ、　Ｎ−Ｍｅｌｌｅ、　ＮｌｅおよびＣｈａは中性／無極性／大型／非芳香族：Ｏｒｎは塩基性／非環式；％式％Ｃｉｔ、　　アセチルＬｙｓおよびＭＳＯは中性／極性／大型／非芳香族；ならびにＰｈｇは中性／無極性／大型／芳香族である（第１図参照）。

種々のω−アミノ酸は、その大きさによって、中性／無極性／小型アミノ酸として（β−アラニンすなわち３−アミノプロピオン酸、４−アミノ酪酸）または大型アミノ酸として（残り全部）分類される。

遺伝子内にコードされているその他のアミノ酸置換体も。

この発明の範囲内のペプチド化合物に含まれ、この一般のスキームに分類することができる。

この発明のＡＮＰアナログ化合物を述べるのに用いる命名法は、アミノ基が、ペプチドの各アミノ酸の左に位置し、カルボキシル基が右に位置すると仮定するという従来の慣行に従っている。本発明の選択された特定の態様を示す式においては、アミノ末端基およびカルボキシ末端基は、具体的に示さない場合が多いが、特に指示のない限り、生理的ｐＨ値においてとる形態であると理解される。従って、生理的ｐＨにおけるＮ末端Ｈ４□とＣ末端０−とは、特定の実施態様もしくは一般式に必ずしも記載し示してはいないが、存在することが理解される。示されたペプチドにおいて、コードされている各残基は、それが適当な場合には、以下の従来のリストに従って、アミノ酸の慣用名に対応する単一文字の名称で示される。

アスパラギン　　　　　　　　　　Ｎアスパラギン酸　　　　　　　　　Ｄグルタミン酸　　　　　　　　　　　　Ｅプロリン　　　　　　　　　　　　　Ｐセリン　　　　　　　　　　　Ｓトリプトファン　　　　　　　　　Ｗ遺伝子でコードされていないアミノ酸は、上記のように短本出願で示す特定のペプチドにおいて、光学異性体を有するどのアミノ酸残基のＬ形も、特にことわりのないかぎり。

上付きダガー印け）で示す。本発明のペプチドの残基は通常、天然のし光学異性体形であるが、１もしくは２個、好ましくは１個のアミノ酸が（ＡＡ、および／またはＡＡ、２に加えて。

もしくはその代わりに）、光学異性体であるＤ形で置換されてもよい（ＡＡ、およびＡＡ、２がともにＬ型である態様を含む）。

遊離の官能基（カルボキシル末端もしくはアミノ酸末端が遊離であるものを含む）は、アミド化、アシル化もしくは他の置換反応により修飾され得、その結果１例えばその化合物の活性に影響することなしに、化合物の溶解度を変えることができる。

特に、心房す）　ＩＪウム排出冗進性ペプチドのカルボキシ末端のアミ・ドを修飾したアナログが特に強力なのでこの発明の好ましい態様であることが発見された。一般に、アミド基の窒素原子は、カルボニル基の炭素原子と共有結合しており。

Ｎｉ１．　、−ＮＩＩＲ’　　もしくはＮＲ’ｌｌ”の形態（式中Ｒ°およびＲ ”は、直鎮もしくは分枝鎖であり、　ＩＣ〜ＩＯＣ好ましくはＩＣ−６Ｃのアルキルもしくはアルキルアシル基であり、これら基の１〜２個の炭素原子は窒素、酸素もしくは硫黄原子で置換されているものを含む）である。このようなアミド基の代表的なものは次の通りであるニー１１Ｌ、　−ＮＨＣＨ−、−Ｎ（Ｃ１ｌｓ）２．−ＮＨＣｔ（−ＣＬ。

−ＩＪ）ＩＣＬＣＩ＋、、　−ＮＨＣＨ，ＣＨ（ＣＨ３）２．−ＮＨＣＨ２ＣＨ（Ｃ）１．）ＣＨ２ＣＨ３，−Ｎ）ＩＣＨ２０Ｈ。

−Ｎ）ＩＣＨ２ＣＨ２ＱＣ）Ｉ−ＣＨｓおよび−Ｎ　（ＣＨ３）　ＣＨ３ＣＯ，ＳＣＨ，Ｃ１１，。

本発明のアミド化されたアナログを生成するときに、そのアナログ化合物は９例えばＢｏｃ−ＡＡｘ−ｐＭＢＨＡ−樹脂もしくはＢｏｃＡＡｘ−ＢｔｌＡ−樹脂（式中ＡＡｘは、以下に詳述する所望のアナログ化合物からの選択されたカルボキシル末端アミノ酸である）を用いて直接合成することができる。あるいは１本発明のアナログ化合物は、当該技術分野に公知の手段を用いてペプチドを合成した後、化学的もしくは酵素的にアミド化するか、または標準の溶液相ペプチド合成法によって製造することができる。

本発明の化合物はすべて、下記式で表されるペンタペプチドのコア配列を有している：ＡＡｓＪＡｓ−ＡＡ　＋　ｏ−ＡＡ　＋　＋−ＡＡ　＋　２ここで、　ＡＡ、− およびＡＡ、は、独立して。

塩基性／非環式の：または。

中性／無極性／小型の；または。

中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基；さらにＡＡＩ中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸であり得。

さらにＡＡ、は、ＤもしくはＬ配置の中性／無極性／非芳香族のアミノ酸残基； −ＡＡ、。は酸性アミノ酸残基；そして。

ＡＡ、２は、ＤもしくはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基、または共有結合である。

このコアの最も好ましい配列は、　Ｒ（１／Ｍ）ＯＲ１であり、この式中の残基はすべてＬ配置であり、括弧内のアミノ酸残基はどちらかが選択される。次に好ましいのは、　Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＩ残基の１つだけが上記定義内の選択された残基で置換された配列である。好ましい置換基は１次のとおりである：ＡＡ、については、Ｒの代わりにに、アセチルＬｙｓ　、　Ａ、　Ｑ。

Ｎ、　　ＬまたはＮｌｅ　；ＡＡｓ　Ｌ：　ツイテは、Ｉ／Ｍ（７）代わすｔ、：Ｖ、　Ｖ　十り、　Ｌす　ｌ＋、　Ｍｔｔ−ＢｕＡ、　ｔ−ＢｕｇまたはＣｈａ　　；Ａ、。については、Ｄの代わりにＥまたはＣｙａ；Ａｚ　ｉこついては、Ｒの代わりにに、アセチルＬｙｓ、Ａ、　Ｑ。

Ｎ、　ＯｒｎまたはＣｉｔ　　；Ａｌ１１こついてはＩの代わり（こＭ、Ｍ＋、Ｖ、Ｖ士、　　Ｌ、　　Ｌ＋Ｉ＋　、　ＮＪｌｅｌｌｅ、　ｔ−ＢｕＡまたは共有結合。

特に好ましいのは、この配列が、下記配列でなる群から選択される態様である：Ａ（１／Ｍ）ＤＲＩ　　　　ＲＭｔＤＲＩ　　　　　　Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＬＫ（１／Ｍ）ＯＲＩ　　　　　ＲＬＤＲＩ　　　　　　　Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＭアセチルＬｙｓ　（１／Ｍ）　ＤＲＩＱ（＋／Ｍ）ＤＲＩ　　　　　　　Ｒ（＋／Ｍ）ＥＲ［Ｒ（１／Ｍ）ＤＲＭヤＲＶＤＲＩ　　　　　　　Ｒ（１／Ｍ）ＤＫＩ　　　　Ｒ（＋／Ｍ）ＤＲＩ＋ＲＩ＋ＤＲＩ　　　　　Ｒ（１／Ｍ）ＤＱＩ　　　Ｒ（＋／Ｍ）ＤＲＶ　。

天然に存在する旧ＯＲ＋もしくはＲＭＤＲＩ配列からの１つを越える変化した配列も本発明の範囲に含まれるが、余り好ましくはない。この群の中で特に好ましいサブセットには、他の置換に加えて、グルタミン酸残基が、ＡＡ、。とじて、アスパラギン酸残基の代わりに入ったものが含まれる。

Ｂ、ＺＩの態様Ｚ、の好ましい形態には、以下に述べる非アミノ酸の疎水性残基に加えて、１〜５個、より一般的には１〜３個のアミノ酸もしくはそのｄｅｓＮＩＩａ形のペプチドが含まれ、そのペプチドのＣ末端アミノ酸は疎水性、すなわち中性かつ無極性であり。

特にＰｈｅもしくはｄｅｓＮＩＩａ−Ｐｈｅが好ましい。ＺＩの好ましい態様としては、　Ｒ−Ｓ−Ｓ−Ｃ−Ｆ、　Ｒ−３−３−Ａ−Ｆ、　Ｙ−Ａ−Ｆ、　Ｒ− Ｃ−Ｆ、　５−Ｃ−Ｆ、　Ａ−Ｆ、　Ｃ−Ｆ、　　およびＦもしくはｄｅｓＮＨｚ−Ｆがある。つまり、これらのＣ末端アミノ酸残基はＦであってそ上流の残基はＹ、　Ａ。

Ｃ，Ｓ、およびＲから選択される。

Ｚｌの好ましい非ペプチド由来の形態としては、アミノ酸残基について通常見出される置換基に比べて、一般に、非毒性。

疎水性でかつ比較的大型のかさ高い有機置換基が挙げられる。

好ましい有機置換基の群のひとつのクラスは、下記式で示（式中Ｒ１は有機の疎水性基である）。

この式には、２−置換アセチル基、３−置換プロピオニル基および４−置換ブチリル基が含まれ、これらの基の置換基には、中性で疎水性の単環式および多環式の芳香族もしくは飽和環式の系の一般的なりラスが含まれる。ＣＤに対してα位のハロゲン原子が含まれている態様では、その置換基は、Ｒ’、ＣＯで表される。他のクラスのものは、一般式Ｒ，−ＣＯＣＨ，−，Ｒ，−０−、Ｒ’。

−ＣＯＣ）１．−、　Ｒ’、−０−、または単にＲＴ−もしくはＲＴ、−で表される。

（以下余白）好ましい置換基の代表例には次のような基が包含される：フルオレニルメチルオキシＩＪルｆ二藤　（ＦＭＯＣ）ペンシルオキシカルｆニル　（ＣＢＺ）２−　（２’　−（６’−メトキシナフチＩりプロピオニル２−　（２’　−（６’　 −ＭｅＯＮＡＰ）ジフェニルプロピオニル（ＤＰＰ）ビフェニル７セチル（ＢＰＡ）トリフェニルプロピオ＝４（ＴＰＰ）シクロヘキシルアセチル（ＣＩＡ）３−イシＦ−ルブロピ才二ル（３−ＩＰ）４−インドールブチリル（４−ＩＢ）１−７ダマンチル７セチル（ＡＡ）ｌ−ナフチル７セチル（１−ＮＡ）２−ナフチル７セチル（２−ＮＡ）ｌ−ナフトキシ７セチ蕗（１−ＮＯＡ）２−ナフトキシアセチル（２−ＮＯＡ）３−フェノキジブＤピオニル（３−ＰＯＰ）２−ナフトイル（２−ＮＹＬ）２−ナフトキシ（２−Ｎｏ）２−ナフチル（２−ＮＬ）２−へロアセチルフェニルアラニル、　例えば、　　２ＣＩＡＦ　　または２ＢｒＡＦＣＩＣＨｚＣＯ−Ｆ−またはＢｒＣＨｚＣＯ−Ｆ−２−へｎフェニルアセチル、　例えば、　　２Ｃ］ＰＡ　　または２ＢｒＡＦ２−ハロ形は、′自己不活化（ｓｕｉｃｉｄｅ）”バインダーとして。

クリアランス受容体に共有結合する可能性があると考えられｃ、ｙリロ１１櫃本発明の化合物において、Ｚ２は、　ＡＡｓをＺｌの疎水性部分から分離するスペーサ要素を提供する。リンカ−Ｚｔは、　ＡＡｓと疎水性部分との間に６通常の伸びの連鎖の３〜９個の原子に相当する約４．５〜１５人の距離を達成できなけれがならない。

勿論、もっと大きなリンカ−でも、その三次元立体配置がこの間隔の距離をとることができれば使うことができる。

２！の好ましい実施態様は以下の群から選択される。すなわち。

（ａ）　（ＡＡ）ａ、ここで、　ＡＡはアミノ酸、ａはｌもしくは２であり、特に各ＡＡはＧ、　Ｓ、　Ａ、　ＳａｒおよびＡｉｂから選択される。

（ｂ）　−（Ｐ）ｎ−（ＣＯ）ｘ−、ここで、ＸはＯもしくは１．ｎは１〜６、ＰはＣＨ，であり、　Ｎ−Ｎが生成しないかぎり１〜２個の上記−ＣＨ，−基はＮＨで置き換えられてもよい、そして。

（Ｃ）−（Ｑ）ａ＋−Ｂ−（Ｑ）＋ｏ−（Ｃｏ）ｘ−、ここで、ＸはＯもしくは１．各−は独立してＯ〜３であるが両方の−の合計は５以下である；Ｑは、−Ｎ −Ｎ−が生成しないかぎりＣＨｚもしくはＮＨであり、Ｂは、任意に窒素のへテロ原子を有する飽和もしくは不飽和の５員環もしくは６員環である。Ｂは、Ｑと、１と４の位置または１と３の位置で連結してもよい、特に好ましいのはＰ−アミノフェニルアセチル！（４−ＡＰＡ）である。

Ｄ−ｈ、■２皿焦盪ｚ３として好ましいものは、　Ｎ）Ｉｔ、　ＮＨＲ”、およびＡＡ、、が１っの結合手である化合物を除いて１〜３個のアミノ酸からなるペプチド残基のアミドもしくはアルキルアミド基である。　ＡＡｌｔが共有結合の場合、　ｚ３はアルキルアミド形９例えば−ＮＨＲ’　（ここで　Ｒ１は２〜１０の炭素原子を有する）が好ましい、ペプチド残基の実施態様の中で特に好ましいのは、そのアミノ酸がＧ、　ＡおよびＳから選択されたものである。

Ｅ、匪ニブ土ヱ坐趙金本発明の一実施Ｈ様において、コアのペンタペプチド中のアミド結合（−Ｃｏ− ＮＨ−）　、　　または２．および／もしくはＺ、およびもしくは２．内のアミド結合は、当該技術分野で公知の方法によって、他の種類の結合１例えば−ＣＨｔＮＨ−、−ＣＨｔＳ−、−ＣＨｔＣＨｔ−−ＣＨ，ＣＨ−（シスおよび）　− ｙ　７ス）、　−ＣＯＣＨｚ−、−Ｃ（ＯＨ）ＣＨｚ−および−ｃＨｚｓｏ−で置換され得る。下記の文献には、これらの代替の連結部分を有するペプチドアナログの調製について記載されている：　５ｐａｔｏｌａ、　Ａ、Ｆ、　、　ｎ■ 」虹■１９８３年３月）１巻、３頁、′ペプチド主鎖の修飾″　（総説）　；５ｐａｔｏｌａ、Ａ、Ｆ、”アミノ酸ペプチドとタンパクの化学と生化学”、　１９８３年（Ｂ、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎら編集）　Ｍｃｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、　　二ｓ−ヨーク、２６７頁（総説）；Ｍａｒｌｅｙ＋Ｊ、Ｓ、、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｖａ　Ｓｃｉ　（１９８０年）、　４６３〜４６８頁（総説；　Ｈｕｄｓｏｎ、　Ｄ、　ら、ＩｎｔＪ二Ｐｅ　ｔ　Ｐｒｏｔ　Ｒｅｓ　＋　（１９７９年）１４巻。

１７７−１８５頁（−ＣＨＪＨ−＋　−ＣＨｚＣＨｚ−）　　；　５ｐａｔｏｌａ、Ａ、Ｆ、ら、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉ（１９８６年）、３８巻、　１２４３〜１２４９頁（−ＣＨｚ−５）　；　　Ｈａｎｎ、　Ｍ、　Ｍ、＋Ｊ　ＣｈｅＩＩＩＳｏｃ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ　　（１９８２年）　３０７〜３１４頁、　（−ＣＨ−ＣＨ，シスおよびトランス）　　；　Ａｌｍｑｕｉｓｔ、Ｒ，Ｇ、　　ら、　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｗ（１９８０年）２３巻、　１３９２〜１３９８頁（−ＣＯＣＨ２−）　　；　Ｊｅｎｎｉｎｇｓ−Ｗｈｉｔｅ。

Ｃ３ら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　（１９８２年）２３巻、　２５３３頁（−ＣＯＣＨ！−）　　；Ｓ　ｚ　ｅ　ｌ　ｋ　ｅ　＋　Ｍ　＋　　ら、ヨーロッパ特許出願第ＨＰ　４５６６５号（１９８２年）ｕｂｙ、Ｖ、Ｊ、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ　（１９８２年）３１巻、　１８９−１９９頁（−ＣＨ！−５−）である、特に好ましいのは−ＣＨ！ＮＨ−である。

豆炭本発明の範囲に含まれる化合物は１例えば固相ペプチド合成法のような当該技術分野で公知の手段によって化学的に合成することができる。この合成法は、α− アミノ基が保護されたアミノ酸を用いてペプチドのカルボキシル末端から開始される。ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基は、他の保ｉｔ基が適切である場合でも、全てのアミノ基に対して用いることができる０例えば、　Ｂｏｃ −Ａｓｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ａｒｇ−ＯＨまたはＢｏｃ−Ｔｙｒ−ＯＨ（すなわち選択されたＡＮＰアナログのカルボキシル末端アミノ酸）は、クロロメチル化ポリスチレン樹脂支持体にエステル化することができる。ポリスチレン樹脂支持体は、スチレンと約０．５〜２％のジビニルベンゼンとのコポリマーが好ましいが、このジビニルベンゼンは、架橋剤であって、ポリスチレンポリマーをいくつかの有８！溶媒に対して完全に不溶性にする（Ｓｔｅｗａｒｔら、”固相ペプチド合成”　（１９６９年）　Ｗ、Ｈ，Ｆｒｅｅａ＋ａｎ　Ｃｏ、、サンフランシスコ；およびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、　Ｊ、Ａｍ　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　（１９６３年）８５巻。

２１４９−２１５４頁、参照）、これらおよび他のペプチド合成法は。

米国特許第３．８６２．９２５号、第３．８４２，０６７号、第３．９７２，８５９号および第４．１０５，６０２号にも例示されている。

上記の合成法は９手動法を用いても、あるいは１例えば。

Ａｐｐｌｉｅｄ　ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ　４３０Ａ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（米国、カリフォルニア州、フォスター・シティ）またはＢｔｏｓｅａｒｃｈ　ＳＡＭＩＩａｕｔｏｍａｔｉｅ　ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ　（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ、　Ｉｎｃ、＋米国曾カリフォルニア州、サン・ラフアニル）を用い、メーカーが供給する指示マニュアルに提示されている指示に従う自動的方法も利用できる。

本発明のアナログ化合物を合成する過程で本発明の開示にしたがって構築される中間体は、それ自体新規で有用な化合物なので本発明の範囲に含まれることば、ペプチド合成の一般的な技術を存する当業者ならば容易に分かるであろう。

あるいは１本発明の選択された化合物は、公知の方法にしたがって調製された組換え体ＤＮＡ構造体の発現によって製造することができる。このような製造法は、大量生産法もしくはこのような化合物の別の態様を提供するのに望ましいものであり得る。このペプチド配列は比較的短いので、Ｕ換え製造法が容易である。

改亙汰立■盈本発明の化合物は、健全な哺乳動物内でナトリウム排出亢進作用、利尿作用および血圧低下作用があることが判明しており、および血管弛緩作用を有し、すなわちアルデステロンとレニンの放出を阻害する。

したがってこれらの化合物と、これを含有する組成物は。

腎臓の潅流が蕪効なこと、または糸球体の濾過速度が低下していることが原因の高血圧と腎不全に加えて２例えば、うつ血心不全、ネフローゼ症候群と肝硬変、肺疾患のような各種の浮腫状態の治療の治療剤としての用途を見出すことができる。

したがって９本発明は、単独で上記の治療上の利益を与える働きがある１本発明の化合物（それには、化合物の非毒性付加塩、アミドおよびエステルを包含する）の有効量を含有する組成物を提供するものである。このような組成物は、生理学的に許容できる液体、ゲルもしくは固体の希釈剤、アジュバントおよび賦形剤を含有していてもよい。

これらの化合物と組成物は、家畜に対するような獣医学的用途およびヒトの臨床用途に、他の治療剤と同様の方式で哺乳類に投与するとかできる。一般に、治療効果を得るのに必要な投与量は、被験体の体重１ｋｇ当り約０．Ｏ１〜１００１００Ｏの範囲であり、０．１から１０００＋Ｉｌｃｇがより一般的である。あるいは。

これらの範囲内の投与量は、所望の治療利益が得られるまで。

長期間にわたって、一定の点滴量で投与することができる。

典型的には、上記の組成物は、液体溶液もしくは懸濁液の注射可能薬剤として調製されるが、注射する前の液体の溶液もしくは懸濁液に適切な固体形態としても調製され得る。製剤は乳濁液にしてもよい、活性成分は、生理学的に許容できる。活性成分と適合する希釈剤もしくは賦形剤と混合することが多い、適切な希釈剤と賦形剤としては１例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセリンなど、およびその組合せがある。さらに、所望により２組成物は、湿潤剤もしくは乳化剤、安定化剤もしくはｐＨ緩衝剤などの補助剤を少量含有していてもよい。

組成物は２通常１例えば皮下もしくは静脈に注射することにより非経口投与される。他の方式の投与に適切なその他の様式には、坐剤、鼻内用エアロゾルおよびある場合には、経口用製剤がある。坐剤用の伝統的な結合剤と賦形剤には２例えばポリアルキレングリコール類もしくはトリグリセリドがあるが、このような坐剤は、０．５〜１０％、好ましくは１〜２％の範囲の活性成分を含有する混合物で形成される。経口用製剤は９例えば医薬グレードのマンニトール、ラクトース。

デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの通常用いられる賦形剤を含有している。これらの組成物は、溶液、懸濁液１錠剤、丸剤、カプセル剤、除放性製剤または散剤の形態をとり。

活性成分を１０〜９５％含有し、好ましくは２５〜７０％含有している。

ペプチド化合物は、中性もしくは塩の形態で組成物に処方され得る。薬理学的に許容できる非毒性塩には、　（遊離のアミノ基で形成された）酸付加塩が含まれ、これら酸付加塩は。

例えば塩酸もしくはリン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成された塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄のような無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することができる。

ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および血管弛緩作用を示す本発明の化合物に加えて９本発明の化合物は、有用な化合物を合成する際の中間体として利用することもできる。あるいは、適切に選択することによって、活性レベルが減少するか全く消失する本発明の化合物は１例えば他の受容体に結合し、受容体の代謝回転を刺激し、または分解酵素活性もしくは分解受容体活性を有する別の基質を与えて、その結果これらの酵素もしくは受容体を阻害することによって９本発明の範囲以外の化合物を含む他の利尿性、ナトリウム排出凡退性もしくは血管弛緩性化合物の活性を調節するのに利用できる。このような方法で用いる場合、このような化合物は、他の活性化合物との混合物として用いるか、または例えばそれ自体の担体中に入れて別個に用いることもできる。

本発明の化合物は、標識をつけた試薬を利用する免疫検定法に用いる抗血清１通常は抗体を製造するのに使うこともできる。ポリペプチドを、必要に応じてジアルデヒド、カルボジイミドにより、もしくは市販のリンカ−を用いて抗原性を付与する担体に、簡便に接合することができる。これらの化金物と免疫試薬には１発色団３例えばフルオレセインもしくハローダミンノヨうな螢光体　１！５１．３３Ｓ、　＋４（、もＬ＜ハ”Ｈのような放射性同位元素、または磁化粒子のような各種の標識を用いて、当該技術分野で公知の方法で標識してもよい。

これらの標識化合物と試薬、またはそれらを認識し特異的に結合することができる標識試薬は９例えば９診断薬としての用途がある。生物学的試料由来の試料は１本発明の化合物によって、共通抗原決定基を有する物質の存在もしくは量を検定することができる。さらにモノクローナル抗体を当該技術分野の公知の方法で製造することができ、この抗体は２例えばインビボでの免疫学的類縁化合物の過剰産生を中和する治療用途がある。

（以下余白）以下の実施例は、本発明の限定を意味するものではなく、実例のために提供される。

Ｘ立見以下の実験に基づく開示では、化学合成されたＡＮＰアナログ化合物のアミノ酸配列は、Ｎａｔｕｒｅ　（１９８４）　３０９ニア１７−７１９のＡｔ１ａＳらで開示される天然のねずみから誘導された心房のナトリウム排出亢進性ペプチド配列のポジシ璽ン１に見られるデルギニン残基に対応するアミン末端アルギニン残基から番号を付けられている。

本発明の化合物は、手作業で行われるかもしくは、製造者の指示に従ってｔ−Ｂｏｃアミノ酸を用いて、アブライドバイオシステムズ４３０Ａペプチドシンセサイザー（Ａｐｐｌｉｅｄ　ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ４３０Ａ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）　（カリフォルニア州フォスターシティ−）もしくはバイオサーチサム！■自動ペプチドシンセサイザー（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ　Ｓａｗ　ＩＩ　ａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ＞（バイオサーチ、カリフォルニア州すンラフィアル）で行われる固体相技術によって合成された。

玉！−人Ｂｏａ−ＡＡ　、、、ＡＡ　−−ＡＡｎ−’Ａヒドロキシメチルポリスチレンエステルの−１１グラムノ選択されたＢｏｃ−ＡＡｎ−０−ポリスチＬ／７樹脂（０，２−０゜６ｍ＋ｏｏｌｅ／ｇ樹脂）（例えば、Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　Ｌａｂｓ、　Ｉｎｃ、より入手可能）を、Ｂｏａ−ＡＡｎ−＋−ＯＲの結合のために計画Ａに従って処理する。

１五−人１）ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃ１２）で３回洗浄；２）　ＴＦＡ　：　ＣＨ２Ｃｌ２　：エタンジチオール（ＥＤＴ）　（体積比４５：５０：５）で１分間処理；３）　ＴＦＡ　：　ＣＨ２Ｃｌ２　：　ＥＤＴ（体積比４５：５０二５）で２０分間処理：４）　ＣＨ２Ｃ１ｚで３回洗浄；５）　ＣＨ２Ｃｌ２中のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１０％Ｖ／Ｖ　）で１分間処理することを２回繰り返す；６）　ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄；７）メタノール（ＭｅＯＨ）で２回洗浄；８）　（５−７）を一度繰り返す；９）　ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄；１０）あらかじめ調製した適切に保護されたＢｏａ−アミノ酸の対称の無水物をＣＨ２Ｃｌ２もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ＞／ＣＨ２Ｃｌ２（５０：５０体積）、中に溶解した溶液の１〜６当量を添加（Ｂｏａ−Ａｓｎ−ＯＨ，Ｂｏａ−Ｇｉｎ−ＯＨおよびＢｏａ−Ａｒｇ（ＴＯＳ）−ＯＲがＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて活性エステルとして結合された）；１１）ＣＢ２Ｃ１２で２回洗浄；１２）１０％ＤＩＰＥＡで２回洗浄；１３）ＣＨ２Ｃ１２で２回洗浄；１４）ＭｅＯＨで２回洗浄；１ｓ）ＣＨ２Ｃ１２で２回洗浄；１６）段階（１１−１５）を一度繰り返し；１７）Ｋａｆｓｅｒら、Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　３４：５９５　（１９７０）ｌこ従ってニヒドリン反応によって試験。結合反応が不十分な場合には、段階（１０−１６）を繰り返すか、Ｎ−アセチルイミダゾール（ＤＭＦ中、０．３０Ｍ）、もしくはＣＨ２Ｃｌ２中で過剰の無水酢酸を用いてキャップ合成玉！−１Ｂｏｃ−ＡＡｎ−−メチルベンズヒドリルアミン。　の−１選択されたＢｏｃ− ＡＡｎ−ＯＨを、以下に示す様に、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミドを介してｐ−メチルベンズヒドリルアミン（ｐＭＢＨＡ）樹脂に結合させた。

１五一旦１）　ｐＭＢＨＡ　ＨＣＩ樹脂を洗浄；２）上記樹脂をＤＩＰＥＡノＣＨ２Ｃｌ２溶液１０％　（Ｖ／Ｖ）　テ２回洗浄；３）　ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄；４）　ＭｅＯＨで２回洗浄；Ｓ）　ＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄；６）反応時間０．５〜２４時間でＣＨ２Ｃｌ２中で溶解した、あらかじめ調製した適切に保護されたＢｏｃ−アミノ酸の対称の無水物の１〜６の当量を添加；反応しなかったアミノ群は、０．３０Ｍ　Ｎ−アセチルイミダゾール：ＤＭＦもしくは無水酢酸：Ｃ）＋２ＣＩ２でアセチル化する。次の実施例は、典里的なアナログＡＮＰ化合物（ＡＰＲとじて示される）の化学合成を示しており、本発明のある局面を例示する。

本発明の化合物は、以下に示すように調製され、ＷＯ３７１０２６７４から便益のためにここに編入されている。

良血江−１立立＊　　ＡＰ３０６　　（２−ナフチルアセチル）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１ −Ｇ−Ａ−ＮＨ２計画計画用いて得られたＩｇｍのＢｏａ’−Ａｌａ−１）ＭＢＨＡ樹脂（０，４ｍｅｇ／ｇｍ）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ末端置換基（Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｂｏａ−！１ｅ−ＯＨ１／２）１２０．　Ｂｏｃ −Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−１１ｅ−ＯＨ１／２Ｈ２０，Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＨ，Ｂｏａ−Ｇｌｙ−ＯＲ，Ｂｏａ−Ｇｌｙ−ＯＨ，２−ナフチル酢酸の順に導入されている）と共に手順Ａにかけた。保護されたペプチジル樹脂を、ＣＨ２Ｃｈテ３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、真空内で乾燥した。

上記ペプチジル樹脂をその後、１０ｔアニソール　２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦ中で一１０℃で３０分間、および０°Ｃで３０分間懸濁した。真空下で蒸発させることによりＨＦを取り除き、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテル中で懸濁した。フリット化したロートに移動させた後、ペプチド／樹脂混合物を、エチルエーテルで２度、クロロホルムで１度、エチルエーテルで１度、クロロホルムで１度、そしてエチルエーテルで再度洗浄した。その後、ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物から抽出し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥した。

１００ｍＭ　ＮＨＪＯＡＣ％ｐＨ６，５を、ｌｏａ＋Ｍ　Ｎ）＋４０Ａｃ、　ｐＨ４，５に加えることによって調製した溶離グラディエンドを用いたＣＭ−Ｓａｐｈａｒｏｓｅ＠（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）でのイオン交換クロマトグラフィーによって、上記ペプチドを精製した。２５４ｎｍで、留分をモニターし、逆相）ＩＰＬｃで分析した。最低９７％の純度を持っ留分をプールし、Ｈ２Ｏから数回凍結乾燥して、純粋なＡＰ３０６アセテート塩を得た。

爽立匹−１１工本ＡＰ　３０７　（２−＋　７　トキシアセチ／し）−ＮＨ（Ｃ１ｈ）ａＣＯ− Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２計画Ｂを用いて得られたＩｇｍのＢｏｃ−１１ｅ−１）ＭＢＨＡ樹脂（０，４ｍｅｇ／ｇｍ）を、必要な配列のアミノ酸およびアミノ末端置換基（Ｂｏａ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＯＲ，Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−０Ｈ，Ｂｏｃ−１１ｅ−ＯＨｌ／２Ｈ２０，ＢＯＣ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−０Ｈ，Ｂｏａ−ＮＨ（ＣＨ２）４ｃＯＯＨ，２−ナフトキシ酢酸の順に導入されている）と共に手順Ａにかｊすた。保護されたペプチジル樹脂を、（Ｊ２Ｃ１２で３回洗浄し、ＭｅＯＨで３回洗浄し、真空内で乾燥した。

上記ペプチジル樹脂をその後、ｒｏｘアニンール、２％エチルメチルスルフィドを含有する無水ＨＦ中で−ｌＧ℃で３０分間、および０℃で３０分間、懸濁した。真空下で蒸発させることによりＨＦを取り除き、ペプチド／樹脂混合物をエチルエーテルで懸濁した。フリット化したロートに移動させた後、ペプチド／樹脂混合物を、エチルエーテルで２度、クロロホルムで１度、エチルエーテルで１度、クロロホルムで１度、そしてエチルエーテルで再度洗浄した。その後、ペプチドを２．０Ｍ酢酸で混合物から抽出し、Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥した。

１００ａ＋Ｍ　ＮＨ４０Ａｅ、　ｐＨ６，５を、ｌｏｍＭ　ＮＨ４０Ａｃ％ｐＨ４，５に加えることによって調製した溶離グラディエンドを用いたＣＭ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅｅ（Ｐｈａｒａ＋ａｃｉａ）でのイオン交換クロマトグラフィーによって、上記ペプチドを精製した。２５４ｎｍで、留分をモニターし、逆相ＨＰＬＣで分析した。最低９７％の純度を持つ留分をプールし、［２０から数回凍結乾燥して、純粋なＡＰ３０７アセテート塩を得た。

次に挙げるのは、実施例３０６および３０７で（アナログペプチドＡＰ３０６およびＡＰ３０７を生産するために）概説した手順に適切な改良を加えたものである。第２図および第３図に記載したＡＮＰアナログを合成した。図中、上記に記載の略語および次に挙げた略語を用いた。

ＡＡ　−アダマンチルアセチルＢＰＡ−ビフェニルアセチルＣＨＡ−シクロへキシルアセチルＤＢＡ々ジベンジルアセチルＤＰＰ−ジフェニルプロピオニル１Ｂ雪インドールブチリルＩＰ−インドールプロピオニルＮＡ−ナフチルアセチルＮＬ冨ナフチルＮＭ宥ナフチルメチルＮＯ富ナフトキシＮ０Ａ−ナフトキシアセチルＮＴＡ＝ナフチルチオアセチルＮＹＬ−ナフトイルＰＯＰ＝フ二ノキシブロビオニルＴＰＰ−ト！Ｊフェニルブ口ビオニルＮｅ０ＮＡＰ”メトキシナフチルプロピオニル星印を付けた各実施例では、アミノ酸分析は、ペプチドの適当なアミノ酸配列を得たことを示した。

Ｉｌ、生物８的試　：レセプター結合アッセイ上記に開示したように合成された本発明の選択された心房の、ナトリウム排出亢進性ペプチド（ＡＮＰｓ）アナログの生物学的活性のデータを、レセプター結合アッセイの結果として以下に示す。単離した組織のアッセイと、全体の哺乳類の生物学的アッセイとの、相関関係は、ＷＯ８？１０２６７４に記載されている。

どの様な理論にも縛られるものではないが、本発明のＡＮＰアナログ化合物の活性は、腎臓、および内生的なＡＮＰのクリアランスに影響する責のある他の位置中のレセプターへの親和性に依存すると考えられる。以下のインビトロでの生物学的データには、本発明のアナログ化合物が、培養されたウシ属の大静脈の平滑筋（ＢＡＳＭ）細胞およびウシ属の内皮（ＢＡＥ）細胞からのレセプターに結合するヨウ素化天然ＡＮＰ分子と競合することが示されている。前記競合は、明らかに、関連したクリアランセレセブターへの結合に特徴的である。この相関関係は、上記記載のｌｌ’０８７１０２６４のデータで確かめられる０更に、本発明のアナログは、低減された環式のＧＭＰの活性、つまりＡＮＰの直接の生物学的な機能の顕著な特徴である活性を示す。

更に発明者は、ここで開示されたペプチドおよびペプチドアナログが、多くはなくとも、いくらかの経口活性をも有すると考えている。

特定のＡＮＰレセプター位置が、腎臓、副腎、血管および培養細胞の様なターゲット組織について同定されてきた。Ｎａｐｉｅｒ、　　Ｍ、Ａ、ら、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　　ｔｌｓＡ　　（１９８４）　　８１：５９４６− ５９４０；　　ＤｅＬｅａｎ、　　Ａ、ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ　　　（１９８４）　　１ｌｊ−：１６３６−１６３８：　　５ｃｈｅｎｋ、　　Ｄ、Ｂ、ら、Ｂｔｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｏｈｖｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｍｍ　　（１９８５）　　１２ユニ４３３−４４２゜前記の特定のレセプター位置へのＡ翼ＰもしくはＡＮＰアナログの結合は、生物学的活性の先行必須条件と考えられるので、前記レセプターのＡＮＰアナログの結合は、生物学的活性の前兆と考えられている。

一般的に、前出の５ｃｈｅｎｋ、およびＳｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ、　Ｒ，Ｍ、ら、よりｉｏｌ　Ｃｈｅｍ　（１９Ｈ）　２６１：１２９５０−１２９６４に従って、アッセイが発達しており、ＡＮＰアナログが標識された天然のＡＭＰと競合して培養ＢＡＳＭ細胞および培養ＢＡＥ細胞に結合する能力を評価する。

この天然ＡＮＰは：Ｒ−Ｓ−５−Ｃ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−Ｑ−Ｓ−Ｇ−Ｌ− Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｓ　−Ｆ−Ｒ−Ｙのアミノ酸配列を持ち、カルボキシ末端Ｙ残基でヨウ素化された。前記ＡＮＰは、（”り−ｒＡＮＰ＜１２６−１５０）として同定される。類似の「競合置換」レセプター結合アッセイは、特定のりガントレセプター相互作用を試験するには一般的な技術と考えられている。

このアッセイでは、０．５ｎＭ（１２ｓＩ）−ｒＡＮＰ（１２６−１５０）を、様々な童の標識されていないｒＡＮＰ（１２６−１５０＞もしくは試験化合物の存在するＢＡＳＭ細胞の各個別標本で培養する。最大５０％の（＋２Ｊ）−ｒＡＮＰ（１２６−１５０）結合が置換される標識されていないペプチドの濃度は、Ｋｉ（ａｐｐ）と呼ばれ、レセプター結合親和性を反映する。

従って、Ｋｉ（ａｌ）り）＝１００ｎＭを持つ仮定のペプチドＡは、Ｋｉ　（ａｐｐ）　＝１０ｎＭを持つ仮定のペプチドＢよりも、レセプターと実質的に弱い相互作用を示す。これらのＡＮＰアナログが、ひとつもしくはそれ以上のＡＮＰレセプター位置で作用すると仮定すると、増加したレセプター親和性は、増加した生物学的有効性を反映するはずである。

表１〜５は、本発明のアナログ化合物が、ＢＡＳＭもしくはＢＡＥ細胞の特定のレセプター位置から（”［）−ｒＡＮＰ（１２６−１５０）結合を置換する濃度を比較するデータを示す。

老−」２ＡＰ５２４　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−工−Ｄ−Ｒ−工−Ｇ−ＮＨ−（Ｉｆ　６）　　　　　２　、７６ＡＰ５２５　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ −Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−（Ａｉｂ）−ＮＨ２２２，７５ＡＰ５２８　　２（２’−（６’−ＭｅＯＮＡＰｌ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−２２，５Ｇ−ＮＨ−（（ナル）ＡＰ５３１　　　（３−４Ｂ）−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２）　　　　　　　　９．３４ＡＰ５３２　　　（３−ｒＢ　）　−ｂｅｔａ−ＡＸａ −Ｒ−ニーＤ−Ｒ−Ｘ　−Ｇ−Ａ−ＮＨ２１１１−９５ＡＰ５３４　　　（ＤＢＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ，Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２）　　　　　　８・８１ＡＰ５９７　　　（３−ｒＢ）−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ｒ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２９・３前記の化合物は全て、好ましいＲ（１／Ｍ）ＤＲ［コアを本質的に含む。

ＡＰ５１Ｂ　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｅ−Ｒ−４−ＮＨ２３８ＡＰ５２２　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｑ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２２３，０ＡＰ５２３（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−に−ニーＤ−Ｒ−ニーＮＨ２３６，７ＡＰ５２７　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｃｈａ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２２２，５ＡＰ５２９　　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｎ−Ｍｅ工１ｅ−８７，３Ｇ−ＮＨ−（蓼す＋ｌ／）ＡＰ５３５　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｖ’−ＮＨ２）　　　　　　１４．０ＡＰ５３７　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｆ −ＮＨ２）　　　　　　　＞１６０ＡＰ５９０　　　（２−ＮＡ　１−Ｇ−Ｇ− Ｒ−ｔＢｕＡ−Ｄ−Ｒ７Ｘ　−ＮＨ２１２，０ＡＰ５９１　　　（２−ＮＡ　） −Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｔＢｕＧ−Ｄ−Ｒ−Ｘ　−ＮＨ２１４−０ＡＰ５９２　　　（２ −ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｏｒｎ−１−ＮＨ２２５，０ＡＰ５９３　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｉ−ＮＨ２５５，０ＡＰ５９４（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−ｔＢｕＡ−ＮＨ２１５，。

ＡＰ５９５　　　（２−ＮＡＩ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｐｈｇ−ＮＨ２１００，０ＡＰ５９６　　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−ＲＪ−Ｄ−Ｒ−ＮＭｅ工１ｅ −ＮＨ（Ｚケルっ　　　８７・３八Ｐ５９９（２−ＮＡ）−〇−Ｇ−Ｒ−Ｃｈａ −Ｏ−Ｒ−ニーＮ１（２２２，５ＡＰ３３３　　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ− ４−Ｄ−Ｒ−Ｖ−ＮＨ２１０６，４ＡＰ　５１４　　　（２−ＮＡ　）　−Ｇ− Ｇ−Ｎｌ　ｅ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２２６７−０ＡＰ５１９　　　　　　（２ −ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｐ−ＮＨ２＞４００ＡＰ５２１　　　（２ −ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｆ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２４００ＡＰ　５７５　　　（２ −ＮＡ　）　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｐｈｇ−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−ＮＨ２１９４，０ＡＰ７Ｂ９　　　（２−ＮＯＡ）−ＮＴ（−（ＣＨ２）、−Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ− ＮＨ２３８０上記の化合物で、ｚ２スヘーサーは、（ＡＡ）ａもしくはＨＮ　（ＣＨ２）　ｌＩＣ０−である。これらの場合、ｚ３はＮＨ２、Ｎ１（Ｒ’もしくは１〜３アミノ酸残基の非常に短いペプチドあるいは、それらのアミドもしくはアルキルアミドである。

Ｋｉによって判断される比較的低い活性を持つ化合物は、表の終わりに位置する。ＡＰＳ１２．　ＡＰ５１４．　ＡＰ５１５．　ＡＰ５１６．　ＡＰ５１９゜ＡＰＳ２１およびＡＰ５７５は、あるとしても、非常に低い活性しか持たない。ＡＰＳ１９を除いては、必要なペンタペプチドコアに欠けているので、発明化合物の範囲外である；　ＡＰ５１９は、好ましい実施例態様ではない。

表２は、−（Ｑ）ｓ−Ｂ−（Ｑ）＋５−（ｃｏ）ｘ−の構造のスペーサーを有する表１の化合物のアナログ化合物の活性を示す。

宍−一工ＡＰ５６Ｂ　　（２−ＮＡ）−ＮＨＣＨ２−○−Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ−朴ＮＨ２１２，５ＡＰ５７４　　（２−ＮＹＬ）−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ− ＮＨ２２６，５ＡＰ７９１　　（２−ＮＯＡ）−ＮＨ−（）−Ｃｏ−Ｒ−４−Ｄ −Ｒ−工−ＮＨ２３１，ＩＡＰ７９２　　（２−ＮＯＡ）−Ｎ）（−〇−ＣＨ２ −Ｃｏ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２６，３ＡＰ７９５　　（２−ＮＹＬ）−ＮＨＣＨ２−■−Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２１１，９ＡＰ７９６　　（２ −ＮＬ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−０−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ（−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２２７，３ＡＰ８１６　　（２−ＮＯＡＩ−ＮＨ−■−ＣＨ２（ＣＨ２ＮＨ）−Ｒ− Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２１７，４ＡＰＥｌ１７　　（２−ＣＩＰＡ）−ＮＨ（）ＣＨ２Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２２１，ＩＡＰ８１Ｂ　　（２−ＢｒＰＡ）−ＮＨｅＣＨ２Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２２０，５ＡＰ５３９　　（２−ＮＯＡ）−ＮユＣｏ−Ｒ，Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２９，ＩＡＰ５６０　　（２−ＮＡ）−ＮＨ−○−Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２６Ｂ、８表３は、コアＲ（＋／Ｍ）ＤＲＩ配列が、少なくともひとつの置換基、好ましくはＲよりもむしろにあるいは（アセチル）　Ｌｙｓ、　　または（１／）１１）よりもむしろＬを含んでいることを除いて、表２と同様の化合物を示す。

ＡＰ７９８　　（２−ＮＯＡ）−ＮＨ−■−ＣＪ−Ｃｏ−に−Ｘ−Ｄ−Ｒ−１− ＮＨ２３，９５ＡＰ７９９　　（２−ＮＡ）−ＮＨ−◎−ＣＭ２Ｃｏ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−に−Ｉ−ＮＨ２３，６ＡＰ８００　　（２−ＮＡＩ−ＮＨ−■−ＣＨ２−Ｃｏ−に−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２２，９０ＡＰ８０１　　　　（２−ＮＯＡ）　 −ＮＨＤＣＨ２−ＣＯ−（アーヒラー＋し）Ｌｙｓ−１−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２３，９５ＡＰ８０２　　（２−ＮＹＬ）−ＮＨ−■−ＣＨ２Ｃｏ−に−４−Ｄ−Ｒ −４−ＮＨ２Ｂ、ＩＡＰ８０９　　（２−ＮＹＬ）−ＮＨ−■−ＣＨ２Ｃｏ−Ｋ（ＣＭ２ＮＨ）−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ｘ−ＮＨ２１４，７表４は、コア配列中に非ペプチド結合を宵するが、修飾されていないＲ（＋／Ｍ）ＤＲＩを含むか；もしくはその中に、ひとつだけ他の修飾を含む化合物についての結果を示す。

表−１ＡＰ７０１　　（２−ＮＡ）−ＮＨ−◎−ＣＨ２Ｃｏ−Ｒ−１（ＣＨ２ＮＨ）Ｄ −Ｒ−Ｉ−ＮＨ２６０，３ＡＰ８０６　　（２−ＮＡ）−ＮＨ−■−ＣＭ２Ｃ０４（ＣＨ２ＮＨ）Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２１４，０ｋＰ８０１　　（２−ＮＡＩ −ＮＨ−■−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｋ（ＣＨ２ＮＨ）Ｉ−ＮＨ２１１２表５は、Ａｌ１が共有結合である実施態様の活性を示す。他の変更も適用し得る。

ＡＰ５０９　（２−ＮＯＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２１２０．０ＡＰ５１０　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＭ（ＣＨ３）２１１６．０ＡＰ５１１　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ＮＨ−Ｃ）（２−ＣＭ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３Ｂ４．ＩＡＰ８１６　（２−ＮＯＡ）−〇ＣＯ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ＮＨ−（Ｓ）−２−ｍｅｔｈＹｌｂｕｔｙｌ　　　１４．ｒＡＰ８１１（２−ＮＹＬ）−ＮＨｅＣＨ２Ｃｏ− Ｒ−］］ニーＤ−Ｒ−ＮＨ−Ｓ）−２−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ　　２．５２ＡＰ［］１２　（２−ＮＯＡ）−０ＣＨ２ＮＨ−Ｒ−Ｉ−０−Ｒ−ＮＨ−（Ｓ）− ２−ｍｅｔｈＹｌｂｕｔｙｌ　　３２．０前記データは、上記の実施例４〜５Ｃで、ｚ３がＮＨＲ“でありＲｏがアルキルならば、Ａｌ１でのｌｉｅは、活性には必須ではないことを示している。

レセプター結合アッセイは、ＡＮＰに特異的であることを示すために、ｒＡＮＰ　（１２６−１５０）と相互作用をするＡＮＰレセプターと、関連のないペプチドホルモンであるアンギオテンシン１１．　　グルカゴン、上皮小体のホルモンおよびガンマ−ＭＳＨと、を比較するデータを示す〇ペプチド　　　　　　　　　　　　　　■」１吐ｒＡＮＰ（１２６−１５０）　　　　　　　　　　　　　７．５０アンギオテンシンＩ＋　　　　　　　　　＞５００グルカゴン　　　　　　　　　　　　　〉５００上皮小体ホルモン　　　　　　　　　　〉５００ガンマ−ＭＳＨ＞５００上記に示されるように、ｒＡＮＰ（１２６−１５０）のみが、検出し得るＡＮＰリセブター類似性を示す。このことは、本レセプターに関連したＡＮＰ特異性を立証する。

上記の表のデータは、本発明の化合物の多くの典型的なサンプルは、上記特異的レセプター結合アッセイにおいて親和性を示すことを証明している。

上記の発明は、理解を助けるために説明されてきたが、添付の請求範囲の精神および範囲内において、本発明の変更がなされ得る。

ＦＩＧ、　ＩＭ−）ｔ　；　　にｌｕ　　（Ｅ）＋　　Ａｓｐ　　ｔｏ＋；ｅスティン所ン＜ｃｙａｌＣｙｓ　（Ｃ）　　　　Ｇｉｎ　（Ｑ）　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｌｅ　（ＩＩＣｉｔ　　　　　　　　　　　　　　　５ａｒ　　　　　　ｔＢｕＡＭＳＯＢｅｔａ−ａｌａ　　ｔＢｕＧ　　　　　ＰｈｇｈａＦＩＧ、　２−１゛　アミノ酪分求星〆行−゛われＴコこと盲示す・・Ａ　Ｐ　１００　　　Ａ　 −ｒ　−Ｇ　−Ｇ　−Ｒ−Ｉ　−Ｄ　−Ｒ−ｒ　−Ｇ　−Ａ　−Ａ　−Ｎ　Ｈ２豐　ＡＰＩ０３　　　　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ４−ＮＨ２”ＡＰＬ０４　　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−Ａ−ＮＨ２ＡｐＨ８Ａ− Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ４−Ｇ−ＮＨ２”ＡＰＬ１９　　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ４Ｉ−ＡＰ１２２Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−ニーＤ−Ｒ−ニーＧ −ｒ４Ｈ２”　ＡＰ１３０　　　（ｄｅｓＮＨ２−’Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１３１　　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ −Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２”　ＡＰ１３２　　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２会　ＡＰ　Ｌ３３　　　　　人−Ｆ−Ａ　　 −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−工−Ｇ−Ａ−Ｎ）（２ＡＰ　１３５　　　Ａ−Ｆ−Ａ　 −Ｇ−Ｒ−１−〇−Ｒ−ニーＮ　Ｈ２？％Ｐ　Ｌ３６　　ｒ　−Ａ　−Ｇ−Ｒ− Ｉ　−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＦＩＧ、　２−２Ａ″Ｐ１３７　　Ｆ−Ａ−Ｇ−Ｒ小ＣＩ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２↑ ＡＰＬ３８　　Ｆ−Ａ　−Ｇ−Ｒ−ｒ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｎ）［２ＡＰ１３９　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆｌ−Ａ−Ｇ−ＲＪ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１４０　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１４３　　Ａ−Ｆ’−５−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−工−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１４４　　Ａ″″ Ｆ″″Ｓ　−Ｇ−Ｒｏ４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２ＡＰＬ４５　　Ｆ−５，−″Ｇ″ ″Ｒ″″Ｉ−Ｄ−トドＧ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＬ４６　　Ｆ’−Ｓ　−Ｇ−Ｒ″″ｒ −Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ″″ＮＨ２↑ ＡＰ１４７　　Ｆ″″Ｓ、−Ｇ″″Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＯ２ＡＰＬ４８　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−５−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−ｒ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１４９　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−５，−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１５０　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆｌ−５−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−ＮＯ２會ＡＰ１５１Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１５２　　Ａ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＯ２ＡＰ１５３　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−ＮＨ２ＦＩＧ、　２−３ＡＰＬ５４　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＬ５５　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＬ５６　　Ｆ″″Ｇ−Ｇ− Ｒ″″Ｉ−Ｄ−Ｒ″″Ｉ　−ＮＨ２ＡＰ１５７　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｉ−Ｄ −Ｒ−ｒ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１５８　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｚ−Ｄ−Ｒ−Ｉ −Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１５９　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ａ、−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−ＮＨ２ＡＰＬ６０　　Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−工−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＬ６１　　Ｆ２Ｏ−Ａ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−／Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＬ６２　　Ｆ−Ｇ−Ａ、− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２ＡＰ１６３　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ａ−Ｒ −４−Ｄ−Ｒ−トＧ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１６４　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ａ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１６５　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ− Ａ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２ＡＰ１６６　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ− Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ、−ＮＨ２ＡＰＬ６７　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ −Ａ−ＮＨ２ＡＰ　Ｌ６　Ｂ　　（ｄｅｓ　ＮＨ２−Ｆ　ｌ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ　−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−Ａ　、　−ＮＨ２ＡＰ１６９　　Ａ″″Ｆ′″Ｇ″″Ｇ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａ　−Ａ、ＮＨ２ＡＰＬ７０　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａ、−Ａ″′ＮＨ２ＡＰ１７１（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ −ニー〇−Ｒ−■−Ａ、−Ａ−ＮＨ２ＦＩＧ、　２−４ＡＰＬ７２　　Ａ−Ｆ’−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−１−Ａ−ＮＨ２ＡＰＬ７３　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ａ−ＮＨ２ＡＰＬ７４　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１７５　　Ｙ−Ａ−Ｆ −Ｇ−Ｇ−Ｒ−ｒ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１７６　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｙ−ＮＯ２ＡＰＬ７７　　Ａ−ｒ−ａ−ｃ−Ｒ−Ｉ −ｉニーＲ−ｘ−ｃ−Ａ−ｓＨ２ＡＰ１７８Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−に−Ｉ−Ｅ−Ｒ− Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＯ２ＡＰＬ７９　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−に−４−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ− Ａ−ＮＨ２ＡＰ１８０　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−に−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１８１　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ −ＮＨ２ＡＰ１８２　１ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ −Ｎ）１２ＡＪ１１８３　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−ＮＨ２ＡＰ１１］４　　Ａ−Ｆ−Ａ−Ｇ−Ｒ−に−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＬ８５　　Ａ−Ｆ−Ａ　−Ｇ−Ｒ−に−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−ＮＨ２Ａｌ１１８６　　Ａ−Ｆ−Ａ　−Ｇ−Ｒ−に−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２ＡＰＬ８７　　Ｆ− Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＩＥ１８　　Ｆ’−Ａ−Ｇ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＩＥ１９　　Ｆ−Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ −１−ＮＯ２ＦＩＧ、２−５ＡＰ　１９０　　（ｄｐ　ｓ　ＮＨ２−Ｆ　ｌ　−Ａ　−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− １−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰＩ９１　　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆｌ−Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｍ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ１９２　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ａ−Ｇ−Ｒ−Ｍ −Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２ＡＰＬ９３　　Ａ−Ｆ−５−″Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｒ−Ｉ−Ｇ −Ａ−Ｎ）（２ＡＰ１９４　　Ａ−Ｆ−５−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＬ９５　　Ａ−Ｆ’−５−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２ＡＰ１９６　　Ｆ−５−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ１９７　　Ｆ−５−Ｇ −Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰＬ９１１　　Ｆ−５−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ− Ｒ−ｒ−ＮＨ２ＡＰ１９９　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−５−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ，Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ　２００　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ　ｌ　−Ｓ　−Ｇ− Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ　−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ２０１　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−５− Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２ＡＰ２０２　　Ａ−Ｆ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−に−Ｄ −Ｒ−ニーＧ−Ａ−Ｎｌ（２ＡＰ２０３　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ− Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ２０４　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−バーＤ−Ｒ−Ｉ−聞２ＡＰ２０５　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−トＤ−Ｒ−ニーＧ−Ａ−ＮＨ２↑ ＡＰ２０６　　Ｆ　−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−ＮＨ２ＦＩＧ、２−６ＡＰ２０８　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２０９　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ２１０　　Ａ−Ｆ −Ｇ−Ａ−Ｒ−に−Ｄ−Ｒ−４−ＮＨ２ＡＰ２１１　　Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ −Ｒ−ｒ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２１２　　　Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１− Ｇ−ＮＨっ↑ ＡＰ２１３　　Ｆ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−ＮＯ２ＡＰ２１４　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２１５　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−ＮＨ２゛　　ｔＡＰ２１６　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−ＲＪ−ＮＯ２ＡＰ２１７　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ　−ＮＨ２ＡＰ２１８　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−に−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ　−ＮＨ２ＡＰ２２ＯＡ−Ｆ−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ａ　−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２２１　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ− Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａ　−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２２２　　（ｄｅｓＮＨ２−Ｆ）−Ｇ− Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａ’−Ａ−ＮＨ２↑ ＡＪ’２２３　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−１−Ａ　−ＮＨ２↑ ＡＰ２２４　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ａ−ＮＨ２ＡＪ＋２２５　　（ｄｅ＋ＮＨ２−Ｆｌ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−ｒ−Ａ’−ＮＨ２ＦＩＧ、２ −７ＡＰ２２６　　　Ｙ−Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２２７　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ｙ−ＮＨ２ＡＰ２２８　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｅ−Ｒ４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２フ９　　　　Ａ −Ｆ−Ｇ−Ｇ−に−Ｍ−Ｅ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２八Ｐへ３ＯＡ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −に−に−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−人−ＮＨ２ＡＰ２３１　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−に −Ｄ−に−トＧ−Ａ−ＮＨ２ＡＰ２９０　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−Ｒ−Ｉ− Ｎ）（２ＡＰ２９３　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−ＲＪ−Ｇ−ＮＨ２ＡＰ２９７　　Ｆ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｍ−Ｄ−ＲＪ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２”ＡＰ３０２　　Ａ−Ｆ− Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２脅ＡＰ３０４　　Ａ−Ｆ−Ｇ−Ｇ −Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２會ＡＰ３０６（２，−Ｎ入）−Ｇ−Ｇ− Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２會　ＡＰ３０７　　　　（２−ＮＯＡＩ− ＮＨ（ＣＨ２１４Ｃｏ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−ＮＨ２會　ＡＰ３０Ｂ　　　　（ＴＰＰＩ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２”　ＡＰ３０９　　（１−ＡＡＩ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２会　八Ｐ３１０　　　（ＣＢＺ）−Ｇ −Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｎｌ（２ＦＩＧ、２−８會　ＡＰ３１１　　　　（ＦＭＯＣ）　−・Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−ＲＪ−ＮＨ２會ＡＰ３１２　　（ＦＭＯＣ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−Ｇ−Ａ−ＮＨ２會　ＡＰ３１３　　　　（ＩＰ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−１−Ｇ−Ａ−ＮＨ２★ＡＰ３１４　　（２−ＮＡＩ−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−ｒ）−Ｒ−工−ＮＨ２會　ＡＰ３１５　　　　（１−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−ｒ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２會ＡＰ３１６　　（１−ＮＯＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２会ＡＰ３１７　　（４−ＢＰＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２會ＡＰ３１Ｂ　　（２−ＮＯＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−１−Ｄ−Ｒ−Ｉ−Ｇ−Ａ−ＮＨ２會　ＡＰ３１９　　　　（２−ＮＯＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２會ＡＰ３２０　　（２−ＮＡ）−Ｇ−（Ｓａｒ）−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２★ＡＰ３２１　　（２−ＮＡ）−Ｇ−（Ａｉｂ）−Ｒ−Ｉ−Ｄ−Ｒ−４−ＮＨ２會ＡＰ３２２　　（２−ＮＯＡ）−Ａ−Ｇ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２壷ＡＰ３２３　　（ＦＫＯＣ）−ＮＨ（ＣＩ２）４Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ−ＲＪ−ＮＨ２会　ＡＰ３２４　　　　（２−ＮＡ）−ＮＨ（ＣＨ２）４Ｃｏ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−１−ＮＨ２會１＾Ｊ’３２５　　（２−ＮＯＡ）−ＮＨ（ＣＨ２）５Ｃｏ−Ｒ−１−Ｄ− Ｒ−Ｉ−ＮＨ２會ＡＰ３２６　　（ＦＭＯＣ）−聞（ＣＩ２）３Ｃｏ−Ｒ−Ｉ− Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２”　　ＡＰ３２７　　　（２−ＮＡ）−ＮＨ（ＣＩ２）３Ｃｏ−Ｒ−４−Ｄ−Ｒ−Ｉ−ＮＨ２◆ＡＰ３２８　　（２−ＮＡ）−Ｇ−Ｇ−Ｒ− 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Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直鎖ペプチド化合物であって、該直鎖ペプチド化合物は次式を有する：Ｚ１Ｚ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｚ３（１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して、塩基性／非環式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり、そして、ＡＡ８は、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり得；ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族アミノ酸残基であり；ＡＡ１０は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり；そして、Ｚ１は、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基もしくはそのｄｅｓＮＨ２型を持つ、１から１２５個のアミノ酸のペプチドであるか、もしくは、６から２０個の炭素原子を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳香族混合の有機基であり；Ｚ２は、ＡＡ８とＺ１の疎水性部分との間に約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり；Ｚ３は、（ＯＨ）、ＮＨ２、ＮＨＲ ′、ＮＲ′Ｒ′′であり、ここでＲ′、Ｒ′′はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで、１または２個の炭素は０、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得る、あるいは、ＡＡ１２が共有結合である場合には、Ｚ３はＯＨ、ＮＨ２もしくはペプチドではあり得ないという条件付きで、Ｚ３は、１〜２０アミノ酸残基のペプチド、もしくはそれらのアミドあるいはアルキルアミドであり；そして隣接するアミノ酸残基間のひとつもしくはそれ以上のアミド結合は、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、 −ＣＨ２ＣＨ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２および−ＣＨ２ＳＯ− からなる群から選択される結合によって置き換えられる。
２．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直鎖ペプチド化合物であって、該直鎖ペプチド化合物は次式を有する：Ｚ１Ｚ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｚ３（１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して壇基性／非環式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり、そしてＡＡ８は、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；ＡＡ１０は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、共有結合であり；そしてＺ１は、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基もしくはそのｄｅｓＮＨ２型を持つ、１から１２５個のアミノ酸のペプチドであるか、もしくは、６から２０個の炭素原子を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳香族混合の有機基であり；Ｚ２は、ＡＡ８とＺ１の疎水性部分との間に約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり；Ｚ３は、ＮＨＲ′またはＮＲ′Ｒ′ であり、ここでＲ′またはＲ′′はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１個もしくは２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得；そして、隣接するアミノ酸残基間の１もしくはそれ以上のアミド結合は、−ＣＨ２ＮＨ− 、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される結合によって任意に置き換えられ得る。
３．哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直鎖ペプチド化合物であって、該直鎖ペプチド化合物は次式を有する：Ｚ１Ｚ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｚ３（１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して、塩基性／非環式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり、そして、ＡＡ８は、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり得；ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；ＡＡ１０は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり；Ｚ１は、カルボキシ末端残基として疎水性のアミノ酸残基もしくはそのｄｅｓＮＨ２型を有する、１から１２５個のアミノ酸のペプチドであるか、もしくは、６から２０個の炭素原子を有する疎水性の脂肪族、芳香族、あるいは脂肪族／芳香族混合の有機基であり；Ｚ２は、ＡＡ８とＺ１の疎水性部分との間に約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり、次からなる群から選択される： −（Ｐ）ｎ−（ＣＯ）ｘ−、ここでＸはＯもしくは１であり、ｎは１〜６であり、そしてｐはＣＨ２であり、Ｎ−Ｎ結合が形成されないならば、前記−ＣＨ−基は、ＮＨによって置き換えられ、および−（Ｑ）ｍ−Ｂ−（Ｑ）ｎ−（ＣＯ）ｘ −、ここでＸはＯもしくは１であり、各ｍは独立して０〜３であるが、両方のｍの合計は５以下であり；−Ｎ−Ｎ−結合が形成されないという条件でＱはＣＨ２もしくはＮＨであり、Ｂは任意にＮヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和の５もしくは６員環であり、Ｚ２が−ＮＨ（ＣＨ２）３−６ＣＯ−ではあり得ないという条件で、ＢはＱに対して１、４位もしくは１、３位で結合し得る；Ｚ３は、（ＯＨ）、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′Ｒ′′であり、ここで、Ｒ′、Ｒ′′はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、ここで１または２個の炭素はＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得、あるいは、ＡＡ１２が共有結合である場合には、Ｚ３はＯＨ、ＮＨ２もしくはペプチドではあり得ないという条件付きで、Ｚ３は、１〜２０個のアミノ酸残基のペプチド、もしくはそれらのアミドあるいはアルキルアミドであり；隣接するアミノ酸残基間の１もしくはそれ以上のアミド結合は、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２− Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−および−ＣＨ２ＳＯ−からなる群から選択される結合によって任意に置き換えられ得る。
４．哺乳類においてナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管弛緩作用を有する直鎖ペプチド化合物であって、該直鎖ペプチド化合物は次式を有する：Ｚ１Ｚ２−ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２−Ｚ３（１）ここで、各ＡＡ８およびＡＡ１１は、独立して、塩基性／非環式の；中性／無極性／小型の；あるいは中性／極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基でもあり、そして、ＡＡ８は、中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり得；ＡＡ９は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であり；ＡＡ１０は、酸性のアミノ酸残基であり；ＡＡ１２は、ＤまたはＬ配置の中性／無極性／大型／非芳香族のアミノ酸残基であるか、もしくは共有結合であり；Ｚ１はＲ′１ＣＯ、Ｒ′１ＣＯＣＨ２、Ｒ′１０−もしくはＲ′１−で示され、Ｒ ′１はカルボニル部分に対してａ位に少なくともひとつのハロゲン基を含有し；Ｚ２は、ＡＡ８とＺ１の疎水性部分との間に約４．５〜１５オングストロームの寸法間隔を提供し得るスペーサー基であり；Ｚ３は、（ＯＨ）、ＮＨ２、ＮＨＲ ′またはＮＲ′Ｒ′′であり、ここでＲ′またはＲ′′はそれぞれ独立して、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、１もしくは２個の炭素がＯ、Ｎ、もしくはＳで置き換えられ得；あるいは、ＡＡ１２が共有結合である場合には、Ｚ３はＯＨ、ＮＨ２もしくはペプチドではあり得ないという条件付きで、Ｚ３は、１〜２０個のアミノ酸残基のペプチド、もしくはそれらのアミドあるいはアルキルアミドであり、隣接するアミノ酸残基間の１もしくはそれ以上のアミド結合は、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２および′−ＣＨ２ＳＯ −からなる群から選択きれる結合によって任意に置き換えられ得る。
５．請求項１から３に記載の化合物であって、Ｚ１は、フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（２′−（６′−メトキシナフチル））、プロピオニル、ジフエニルプロピオニル、ピフエニルアセチル、トリフエニルプロピオニル、シクロヘキシルアセチル、３−インドールプロピオニル、４−インドールブチリル、１−アダマンチルアセチル、１−ナフチルアセチル、２−ナフチルアセチル、１−ナフトキシアセチル、２−ナフトキシアセチル、ジベンジルアセチル、ｂｉｓ（１′−ナフチルメチル）アセチル、２−ナフチルチオアセチル、３−フェノキシプロピオニル、２−ナフト−ル、２−ナフトキシ、２−ナフチル、フェニルアラニルおよびｄｅｓ−ＮＨ２フエニルアラニルからなる群から選択される。
６．請求項４に記載の化合物であって、Ｚ１は、２−ハロフエニルアセチルおよび２−ハロアセチルフエニルアラニルからなる群から選択される。
７．請求項１から４に記載の化合物であって、Ｚ２は、４−ＡＰＡである。
８．請求項１、３もしくは４に記載の化合物であって、ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１−ＡＡ１２はＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩであり、多くてもその中のひとつの残基は、ＡＡ８としてＲの代わりに、Ｋ，（アセチル）Ｌｙｓ，Ａ，Ｑ，Ｎ，ＬもしくはＮＭｅｌｌｅこ、ＡＡ９としてＩまたはＲの代わりに、Ｖ，Ｖ＋，Ｌ，Ｌ＋，Ｉ＋，Ｍ＋，ｔ−ＢｕＡ，ｔ−ＢｕＧもしくはＣｈａに、ＡＡ１０としてＤの代わりに、Ｅに、ＡＡ１１としてＲの代わりに、Ｋ，（アセチル）Ｌｙｓ，Ａ，Ｑ，Ｎ，ＯｒｎもしくはＣｉｔに；そしてＡＡ１２としてＩの代わりに、Ｍ，Ｍ＋，Ｖ，Ｖ＋，Ｌ，Ｌ＋，Ｉ＋，Ｐ，Ｎ− Ｍｅｌｌｅ，ｔ−ＢｕＡもしくは共有結合に、置換することによって置き換えられている。
９．請求項８に記載の化合物であって、ＡＡ８−ＡＡ９−ＡＡ１０−ＡＡ１１− ＡＡ１２は、Ａ（Ｉ／Ｗ）ＤＲＩＲＭ＋ＤＲＩＲ（Ｉ／Ｗ）ＤＲＬＫ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩＲＬＤＲＩＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＭ（アセチル）Ｌｙｓ（１／Ｍ）ＤＲＩ＋Ｑ（Ｉ／Ｗ）ＤＲＩＲ（Ｉ／Ｗ）ＥＲＩＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＭ＋ＲＶＤＲＩＲ（１／Ｍ）ＤＫＩＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＲＩ＋ＲＩ＋ＤＲＩＲ（Ｉ／Ｍ）ＤＱＩＲ（Ｉ／Ｗ）ＤＲＶでなる群から選択される。
１０．ナトリウム排出亢進薬、利尿薬および／あるいは血管拡張薬として有用な組成物であって、該組成物は、薬学的に受容され得るキャリアと共に、治療上効果のある量の請求項１〜８に記載の化合物を有する。
１１．哺乳類において、ナトリウム排出亢進作用、利尿作用および／あるいは血管拡張作用を有する、ペプチド化合物の製造方法であって、該ペプチド化合物は、請求項１〜８に記載の化合物もしくは、その中に薬剤的に受容され得る塩の構造を有し、該方法は、次の工程を包含する：ａ．反応混合物中で固体樹脂担体に結合した保護ペプチドを調製すること、ここで、該ペプチドは、上記のアミノ酸配列を有する；ｂ．該ペプチドから固体樹脂担体を除去し、ペプチドを脱保護すること；ｃ．必要に応じて、上記の所望の有機置換基が加えられるように、ペプチドを修飾すること；およびｄ．反応混合物からペプチドを単離し、必要に応じて、該ポリペプチドを酸添加塩に変換すること。