JPH03504603A - Ｏ‐置換オキシム化合物の合成方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 ０−ｇＩＬ換オキシム化合物の合成方法本発明はＯ−置換オキシムの新規な製造 方法に関する。

更に詳細には、本発明は無水条件下でα−ハロカルボン酸をオキシムと反応させ ることによるＯ−置換オキシムの製造方法に関する。

２、先行技術 Ｏ−アルキルオキシムを製造する古典的な方法はオキシムを有機ハロゲン化物、 例えば臭化メチルまたはヨウ化メチル、およびアルカリ金属アルコキシド、例え ばナトリウムメトキシドと反応させることを含む。例えば、ダンスタン（Ｄｓｓ ａｔａ％）およびブールディング（Ｇｏｓｌ−ｄｓ＊ｇ　）は／、　Ｃｈａｔｙ ｈ、　Ｓｏｃ、、９１，６２８．１９０１でアセトンオキシムをヨウ化メチルお よびナトリウムメトキシドと反応させることによるアセトンオキシムのＯ−メチ ル化を開示した。　　゛ 欧州特許出顔第２３．５６０号明細薔（りンノ・−ト〔Ｌｉ五ａｒｔ〕ら、１９ ８０）にはＯ−アルキルオキシムを製造するための二つの方法が開示されている 。第１の方法は前記の古典的な方法の変法である。この変法は２工程法である。

その方法の第１工程ではオキシムをアルカリ金属アルコキシドと反応させること によって塩形態に変換する。この方法の第２工程では対応するアルカリ金属。次 に、オキシムの塩を精製し、非プロトン性の双極性溶媒中で臭化アルキルまたは 塩化アルキルと反応させる。実際には、リンハートらはオキシムを対応するナト リウム塩に転化するのにナトリウムメトキシドを用い、次いで塩化メチルをアル キル化剤として用いた。リンハートらによって開示された第２の方法ではオキシ ムを非プロトン性の双極性溶媒中、水の存在下で粉床水酸化ナトリウムおよび有 機ハロゲン化物と反応させることによってオキシムのＯ−アルキル化を行なった 。

オキシムおよびα−ハロカルボン酸を反応させることによってオキシム−〇−有 機カルボン酸を形成する方法は公知である。しかしながら、これらの通常の方法 では収率がよくない。例えば、エイチ・ニス・アンカー（Ｈ，Ｓ、　Ａｎｋａｒ ）およびエイチ・ティー・クラーク（Ｂ。

Ｔ、　Ｃ１ａｒｋｅ　）の［Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ−、全集、第ｍ巻」、第１７ ３頁には過剰の水酸化ナトリウム水裕准の存在下でのアセトンオキシムと七ノブ ロモ酢歌との反応による低収率（５７％）の７セトンオキシムー〇−酢酸の製造 が開示されている。同様に、ボレク（Ｂｏｒｍｋ）およびクラークにはクロロ酢 酸をアセトンオキシムおよび水性塩基と共に使用することが開示されているが、 生成物の収率が一層悪く（４６〜４９％）、精製するのが困難であったことが報 告されている。

本発明者は、意外にも、過剰の、オキシム反応体のアルカリ金属塩またはアルカ リ土類金属塩を実質的に無水の条件下でα−ハロカルボン酸と反応させることに よるＯ−置換オキシム化合物を製造する簡単な方法を発見した。この方法により オキシム−〇−有機カルボン酸が良好な収率で製造される。

発明の詳細な説明 本発明は式 を有するＯ−置換オキシム化合物の展進方法であって、（ａ１式 を有するオキシム化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化 物の水性浴数と有機浴剤中で反応させ、 （ｂｌ　　工程（α）の反応混合物を共沸蒸留に付して前記の反応混合物から水 の全部または一部な共沸混合物として除去して前記のオキシム化合物の塩から成 る残勧物および前記の反応浴剤の一部分を残し、 （ｃ）　　少なくとも約２モル過剰の、前記残留物中の前記オキシム化合物の金 鵬塩を式 を有するα−ハロカルボン酸と現場で反応させ、（ｄ）　　そして、反応混合物 および過剰のオキシム反応体混合物からＯ−置換オキシム化合物なα−ハロカル ボン酸の量に基づいて約７５％以上の収率で単離する工程を含んで成る前記方法 に関する。ここで、式中Ｘはハロゲンであり、 Ｒ，およびＲ１は同じであるかまたは異なるものであって、水素または置換若し くは非置換の７リール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキルスル フィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アルコキシアルキル、アルキル チオ、アルキルスルホニルまたはアラルキルであり、またはＲ８とＲ３とが一緒 になって置換または非置換のアルキレン銭またはアルケニレン鎖を形成して珈桐 造内に３〜約７個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル 基を完成してもよく、ここで許容できる諷換基は１個以上のフルキルチオ基、ア ルキルスルフィニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボ ニル基、アルキルチオカルボニル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、フェ ノキシ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アルコキシ基、アリ ールチオ基、アリールスルフィニル基、ペルフルオロアルキル基、シアノ基また はフッ素基であり、そして Ｒ１は有機残基である。

本発明の方法は二つの必須工程より成る。本発明の方法の第１の必須工程につい ての好ましい態様を下記の反応工程Ａで図式的に記載する： 工程Ａ Ｒ，Ｒ，Ｃ＝ＨＮ−ＯＲ＋ＭＯＢ−Ｒ，Ｒ，−Ｃ＝ＮＯＭ　＋Ｈ，０（１）　　 　　　　　　　　　（ｎ） 式中、Ｒ１およびＲ７は前記で足義した通りであり、Ｍはアルカリ金属またはア ルカリ土類金属である。本発明の方法の、オキシム化合物の対応するアルカリ金 属塩またはアルカリ土類金属塩を生成する第１の必須工程はアルカリ金属水酸化 物またはアルカリ土類金属水酸化物を、過剰のオキシム、および過剰のオキシム と適当な有機浴剤との混合物より成る群から選択される反応溶剤中で反応させる ことによって好都合に行なわれる。

オキシムが反応条件下で液体であるような場合には、オキシムを反応溶剤として 用いることができるし、あるいはオキシムと過当な有機補助浴剤との組み合わせ を反応溶剤とすることができる。オキシムが反応混合物下で固体であるような場 合には、補助浴剤を用いる。このとき、オキシム／補助溶剤浴准は反応浴剤とし て損耗する。

本文中で用いられる「適当な有＆Ｆ８剤」とはこの方法の反応条件下で水酸化物 およびオキシムの両反応体とは反応せず、オキシムおよび水酸化物の両反応体の 浴液な生ずることができ、しかも水と一緒に蒸留させるとき共沸混合物の形成を 助ける任意の有機浴剤である。不発明の好ましい態様において、反応は補助溶剤 を用いて行なわれる。有用な補助溶剤を例示すると、例えば脂肪族炭化水素およ び塊状脂肪族炭化水素などの非極性溶剤、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘ プタン、シクロペンタン、ペンタン、イソオクタン等；芳香族溶剤、例えばベン ゼン、トルエン、キシレン等；およびノ・四次化水素、例えば四塩化炭素、二塩 化メチレン、クロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロエタン、トリクロロト リフルオロエタン、クロロホルム等がある。本発明の実施に用いるための好まし い非極性有機溶剤はフルオロ炭化水素溶剤、炭化水素溶剤および芳香族浴剤であ り、この方法で利用するのに特に好ましいのは芳香族溶剤、例えばトルエンおよ びキシレン、および炭化水素溶剤、例えばペンタン、イソオクタン、シクロヘキ サン等である。

溶剤の量は１要ではないが、反応混合物から水を実質的に全部除去して実質的に 無水の媒質、すなわちその系の総重量に基づいて本釣０．５１重％以下で、その 媒質がオキ７ムのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を溶媒和するのに十 分な童の反応浴剤を含んでいる媒質を生成するのに十分な量でなければならない 。一般的に、浴剤の量はオキシム反応体の総重量に基づいて約５〜約２００重量 ％である。溶剤の好ましい量はオキシム反応体の約５〜約１００重量％である。

当然ながら、反応物の成分を単に稀釈するだけで特別な利点が得られないよ５な ｆを除いて、更に多量の酷刑を用いることができる。

本発明の方法の実施において反応体として有用であるオキシム化合物は式 ％式％ （式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義の通りである）から成る。このような化合物 は当業者に周知であり、例えばアセトアルデヒドオキシム、フロピオンアルデヒ ドオキシム、ｎ−ブチルアルデヒドオキシム、インブチルアルデヒドオキシム、 ｎ−バレルアルデヒドオキシム、ピバルアルデヒドオキシム、アセトンオキシム 、メチルエテルケトンオキシム、２−ペンタノンオキシム、３−ペンタノンオキ シム、２−へキサノンオキシム、エテルイソブチルケトンオキシム、バニリンオ キシム、フェニルアセトアルデヒドオキシム、メチルイソブチルケトン万キシム 、ベンズアルデヒドオキシム、アセトフェノンオキ７ム、プロピオフェノンオキ シム、ｎ−ブナロフェノンオキシム、シクロヘキサンカルボキサルデヒドオキシ ム、シクロペンタンカルボキサルデヒドオキシム、２．２−ジメチルシクロヘキ サンカルボキサルデヒドオキシム、シクロへブタン力ルポキサルテヒドオキシム 、２−メトキシアセトアルデヒドオキシム、２−エトキシプロピオ／アルデヒド オキシム、３−ブトキシブナルアルデヒドオキシム、ベンジルエテルケトンオキ シム、シクロヘキシルメチルケトンオキシム、２〜プロポキシバレルアルデヒド オキシム等の化合物が挙げられる。他の有用なオキシム反応体として２−フェニ ルプロピオンアルデヒドオキシム、３−フェニルバレルアルデヒドオキシム、ベ ンゾフェノンオキシム、シクロヘキサノンオキシム、シクロペンタノンオキシム 、ｏ−トルアルデヒドオキシム、悔−トルアルデヒドオキシム、２−ベンジルプ ロピオンアルデヒドオキシム、２−エチル−２−フェニルアセトアルデヒドオキ シム等が挙げられる。前記したように、前記の化合物の置換＆　Ｒ＋およびＲ７ はこの方法で用いられる反応条件下で相対的に非反応性である１個以上の官能基 で置換されていてもよい。このような非反応性官能基を例示すると、フッ素基、 アルコキシ基、ニトロ基、シアン基、アルキルチオ基、アリールスルフィニル基 、アリールスルホニル基、アルキル基、アリールチオ基、アルキルスルフィニル 基、アルキルスル不ニル基、フェ／’ｆ’／４、アミド基、アルコキシカルボニ ル基、ベルハロアルキル基および同様の非反応性官能基である。

不発明の実施に用いるのに好ましいのは前記の式を有し、式中Ｒ３およびＲ２が 同じであるかまたは異なるものであって、水素、または置換若しくは非置換フェ ニル、７〜幻１４１向の炭素原子を有する同アルキルフエ！ル、１〜約７偽の炭 素原子を有する同アルキルおよび７〜約１４個の炭素原子を有する同フェニルア ルキルであるオキシム化合物である。不発明の方法に用いるのに特に好ましいの はＲ，およびＲ２が水素、または置換若しくは非置換の、１〜約４１固の炭素原 子を有するアルキル、７〜約１１個の炭素原子を有するアルキルフェニル、また は７〜約１１個の炭素原子を有するフェニルアルキルであり、許容できる置換基 が１個以上のアルコキシカルボニル、アルキルチオ、ニトロ、シアノおよびトリ フルオロメチルであるオキシム化合物である。これらの特に好マしい態様の中で 最も好ましいのはＲ，およびＲ２が水素、または約１〜約４１向の炭素原子を有 する非置換の、または１個以上のアルコキシカルボニル置換基で置換されたアル キルである態様であり、そして前記の特に好ましい化合物のＲ１および／または Ｒ２が非置換または置換されたメチルまたは同エチルであるものが特に好ましい 。

本発明の方法で反応体として利用されるオキシム化合物は通常の方法にしたがっ て好都合に製造することができる。例えば、これらの化合物は適当なアルデヒド またはケトンを所望によりアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属戻酸塩またはア ンモニアの存在下でヒドロキシルアミン塩と反応させることによって好都合に製 造することができる。もう一つの方法は＊ｗ＆質中の対応するアルデヒドまたは ケトンをナトリウムニトリルまたはアンモニウムニトリルと、あるいはｌ血硫酸 ナトリウムまたは重亜硫酸アンモニウムおよび二酸化硫黄と反応させることを含 む。

任意のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物化合物、例えば水教化リ チウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化 ナトリウムを不発明の方法のｉ１１段階で用いることかでざる。

アルカリ金属水酸化物化合物が不発明の実施に用いるのに好ましい。用いるのに 特に好ましいのは水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムであり、不発明の実施 に用いるのに最も好ましいのは水酸化ナトリウムである。アルカリ金属またはア ルカリ土類金属の水酸化物の形態は重要ではない。水酸化物は固体形態で加える ことができるし、あるいは溶液形態で、例えば水に俗解させた形態で加えること もできる。

本発明の方法の第１工程の反応温度は反応混合物の凝固点から最大、オキシム塩 反応生ｇｗが分解し易くなる温度までであることができる。不発明の好ましい態 様において、反応温度は約り℃〜約１５０℃であり、本発明の特に好ましい態様 での反応温度は約り５℃〜約１２０℃である。こｎらの特に好ましい態様の内で 最も好ましいのは反応温度が約り０℃〜約１００℃である態様である。

本発明方法の第１工程の終了後、反応混合物は通常の方法を用いて共沸蒸留を行 なって反応混合物に加えられたまたは第１工程の反応の除に生成された水を全部 または一部分除去する。このような方法は当業者には周知であり、本文中では詳 しくは説明しない。場合によっては、過剰のオキシムと水側生物とは蒸麺される とき共沸混合物を生成することがある。他の場合には、共沸混合物の生成を助け ることができる前記した補助溶剤の内の１種類をｍえることができる。不発明の 好ましいｇ＝では、共沸蒸留を反応混合物の水分含量が約２００　ｐｐｍ未満に なるまで続け、そして％に好ましい態様では反応混合物の水分含量が約１０００ 　ｐｐｍ未満になるまで続ける。本発明のこれらの特に好ましい態様の内で最も 好ましいのは共沸蒸留を混合物の水分含量が約１００　ｐｐｍ未満になるまで続 ける態様である。

オキシム化合物のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は本発明の方法の第 ２の必須工程で適当なα−ハロカルボン酸と現場で反応さゼることができるし、 また反応混合物から率離し、後でこの方法の第２工程で用いるために当業者に公 知の２！！ｉ富の仮伍を用いて精製することもできる。本発明の好ましい態様に ２いては、塩およびα−ハロカルボン酸化合物を現場で反応させる。

本発明の方法の第２の必須工程を下記の反応工程Ｂで図式的に記載する。

式中、ＲいＲ，、Ａ１およびＸは１り記の通りである。不発明の方法の工程Ｂに おいて、オキシム１と合物のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、および α−ハロカルボン酸の反応を第１工程の反応浴剤中で行なわれる。不発明の好ま しい態様において、この溶剤は本発明の方法の第１工程で用いるのが許容される 溶剤より成る群から選択される。通常、α−ハロカルボン酸および少なくとも約 ２倍過剰のオキシム塩反応体を用いる。更に少量のオキシム塩を用いることもで きるが、生成物が更に低い収率で生じることを理解しなければならない。本発明 の好ましい態様では約２倍過剰のオキシム塩が用いられる。

本発明の方法で用いるのに有用なα−ハロカルボン酸化合物として、前記の式の Ｒ１がアルキル、例えばメチル、エチル、フロビル、ヘキシル、イソプロピル、 イソブチル、デシル、ペンチル等である化合物；Ｒ１がアルケニル、例えばアリ ル、２−ペンテニル、３−ブテニル、３−ペンテニル、４−へキセニル等マたは ＊ｍアルケニル、例えば３−クロロプロペニル、２，３−ジフルオロプロペニル 等である化合物；およびＲ８がアルキニル、例工４ｉ　フロパルギル、２−ペン テニル、３−ヘキシニル、２−フ？ニル、３−７’シエル、２−へキシニル、４ −へキシニル、４−オクテニル等である化合物が挙げられる。

他の有用な有機ハロゲン化物ｙ、応体は前記の式のＲ３が環式基、例えばシクロ アルキル基、例えばシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロペ ンチル等、またはシクロアルケニル基、例えば２−シクロヘキセニル、３−シク ロヘプテニル、２−シクロペンテニル等であるものである。不発明の方法で用い るのに有用な更に他の有機ハロゲン化物反応体を沙り示すると、Ｒ３が芳香族ａ ｈ、ｈｌｆフェニル、２−メチルフェニル、ベンジル、フェネチル等であるもの がある。当然ながら、前記したように、これらの基Ｒ８は非置換であってもよい し、本発明の方法の第２の必須工程のプロセス条件下で非反応性である１伽以上 の官能基で＆換されていてもよい。このような許容できる官能基としてペルフル オロアルキル、アルキル、アリール、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミド、ア リールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アル コキシカルボニル、アルコキシアルキル等が挙げられる。好ましい置換基はアミ ドおよびアルコキシカルボニルであり、置換されて１〜約７個の炭素原子を有す るアルキル基になるのが好ましい。

式／？３−ＣＨＸＣＯ□Ｈを有する任意のα−ハロカルボン酸を不発明の方法で 用いることができるが、入手可能性がより太さいことＸよび価格がより世いとい う坤田でα−クロロカルボン酸を不発明の好ましい態様では用いられる。本発明 の特に好ましい態様に８いて、式Ｒ５−Ｃ１１ＣＩＣ０２１１を有し、式中Ｒ８ が＆換または非置換の、１〜約７個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、７ 〜約１４個の炭素原子を有するフェニルアルキルおよびアルキルフェニル、およ び２〜７個の炭素原子を有するアルケニルであり、その場合許容できる置換基が １個以上のフルコキシ力ルボニル基、アルキルチオ基、アミド基、アルキルチオ カルボニル基、ニトロ基、シアノ基またはトリフルオロメチル基であるα−クロ ロカルボ／酸を用いる。本発明の特に好ましい態様で用いるためのα−クロロカ ルボン酸の内で最も好ましいものはＲ３が１〜約５個の炭素原子を有するアルキ ル、２〜約５個の炭素原子を有するアルケニル、フェニル、１〜約１１個の炭素 原子を有するフェニルアルキルおよびアルキルフェニルであり、非置換であるか ｌたは１個以上のアルコキシカルボニル置換基、アミド置換基またはトリフルオ ロメチル置換基で置換されている有機塩化物である。

本発明方法の反応体として利用されるα−ハロカルボン酸並びにその調製方法は 当該技術分野で周知である。

例えば、このような化合物はα−位に水垢な有する適当なカルボン酸を用いて塩 素などのハロゲンと反応させることによって容易に製造することができる。

α−ハロカルボン酸の添加段階で用いられる温度は通常不発明の第１工程で用い られる温度と同じ範囲である。

約り℃〜約１００℃の郭囲内の温度が好ましく、約り５℃〜約８０℃の反応温度 が特に好ましい。

本発明の方法は目的化合物を十分な収率で製造するのに十分な時間桁なわれる。

反応時間は反応体；反応温度；反応体の磁度およびどの反応体を選択する力弓ど の反応溶剤を選択するかおよびその盪度によって、および当業者に周知の他の因 子によってかなりの程度影響される。

概して、滞留時間は約数分〜２４時間以上であることができる。大抵の場合、好 ましい反応条件を用いると、反応条件を用いると、反応時間は約１時間〜約８時 間であることが見出だされる。

本発明の方法は回分法、半連続法または遵絖法で行なうことができる。反応体お よび試薬を厳初に反応区域に回分式で導入してもよいし、それらをこの方法の笑 り中に連続的にまたは断続的に前記の区域に導入してもよい。

反応の経過中に反応区域に反応体を断続的にかまたは連続的に導入する手段およ び／または導入される反応体の量を調整する手段が特に反応浴剤、反応体および 試薬の目的モル比を保持するためにこの方法で好都合に利用することができる。

反応は単一の反応区域でまたは複数の反応区域で連続的にまたは平衡して行なう ことがでさるし、あるいは長いチューブ状区域または一連のこのような区域で＃ 絖的にまたは連続的に行なってもよい。用いられる構造勿料は反応中反応体に対 して不法性でなければならないし、且つ装置の偽造は反応温度および反応圧力に 耐えることができなければならない。

反応区域には過反の温度変動を制卸するために、または起こり得る［無拘束（ｒ ｓｔｎａｗａｙ几反応温度を防止するために１愉以上の内部および、／！たは外 部熱父侠器を取付けることができる。この方法の好ましい感殊において、反応混 合物？：混合する程度を震える攪拌手段を用（・ることができる。振動、振と５ 、撹拌、回転、オシレーション（ｏｓｉｌｌａｔｉｏｎ）、Ｗ！ｉ晋仮振動等に よる混合が考えられる攪拌手段の種類を全て例示するものである。このような手 段は入手可能であって、当莱者には周知である。

生成物であるＯ−置換オキシム化合物は反応混合物から単能可能で、かつ通常の 方法を用いてｖＩｈ可能である。

通常、Ｏ−置換オキシム化合物の単離は反応物を水で稀釈し；その溶液を中和し ；中相された溶液な共沸蒸留に付すか、または反応浴剤で抽出して未反応オキシ ムを回収し；その水性溶准を酸性にし；そして濾過または有機溶剤での抽出によ って遊離した生成物を集めることによって行なうことができる。本発明の好まし い態様において、過菊のオキシムと任意の反応溶剤を含む共沸留出物を第１工程 に再循環させて反応浴剤および反応体として役立てる。ポット残物物ｔ！：酸性 にし、過当な浴剤で抽出し、そして抽出物な瓢圧下で濃縮して目的のＯ−置換オ キシム化合物なα−ノ・ロカルボン酸のＷｇｔに基づいて約７５％以上の収率で 得ることができる。不発明の好ｆしい態様において、〇−置換オキシム化合物の ％収率はα−ハロカルボキシル反応体の総量に丞づいて約８０％以上であり、そ して不発明の特に好ましい態様では七〇％収率は前記の基準で幻８５％以上であ る。

下記の実施例は不発明の方法を更に詳しく例証するために示すものであるが、こ れらの実施例をこの方法に対する制限と解してはならない。

メチルエチルケトキシム（１００２；過剰）を水酸化ナトリウム（４０ｆ；０． ５０モル）の５０％溶液およびトルエン（１００７ｄ）と、温度計、還流冷却器 およびディーンスターク水分離器を備えた５０ｏｍ／の三つロフラスコ中で混合 した。混合物を電磁攪拌子を用いて混合し、加熱マントル上で還流下加熱した。

約１時間後、デイーンスターク装置に水Ｃ２８９）が集められなくなると透明な 溶液がフラスコ中に生じた。これを約５０℃まで冷却し、これにモノクロロ酢酸 （１８，’ｌ；０．２モル）のトルエン（１０Ｑｄ）中溶液を攪拌しながら徐々 に加えた。添加を完了したら、混合物（これは除に濁っていった）を約８０℃で ３時間加熱した。

次に、この帯黄色スラリーを冷却し、水（５００ｍＡりで稀釈し、濃ＨＣｌ（１ ０ｔ）を用いてｐＨをｈＪ　１２．３から）７に調整し、その液−数理合物を、 温度計、クライゼンヘッドおよび冷却器を備えた１リツトルの三つロフラスコに 入れ、蒸留した。無色の共沸留出物をポット温度が１００〜１００．５℃に達し 且つそれを保持されている間集めた（二相混合物６４０ｍＪ）。この留出物の大 部分はポット温度８７〜８８℃で出てきた。蒸留可能な全有機物の除去な完了し たことを冷却器の先端から出た留出物の１滴をガスクロマトグラフィー分析する ことによって検査した（ＭＥＫオキシムまたはトルエンは検出されなかった）。

帯黄褐色の水性ポット残留物を水浴中で冷却しく０〜５°Ｃ）、濃ＢＣ６（２５ ｔ　）　　で徐々に酸性にした。この溶液のｐＨは０．６であった。次に、この 冷溶液を塩化ナトリウムで飽和にし、トルエン（８Ｘ１００Ｆｍ）で抽出し、そ して透明でほとんど無色のトルエン抽出物を減圧下で＃に紀した。得られた帯淡 黄色の油状液体（２８，５ｆ）をガスクロマトグラフィーによって分析した結果 、純度８３．５％のメチルエチルケトキシム〇−酢酸であり、他の二つの主成分 はトルエンおよびメチルエチルケトキシムであった。収率は用いたクロロ酢酸に 基づいて８２．１％であった。

この液体の蒸留により無色の油状液体（Ｏ１９ｍｌｉｙでの沸点９２〜９５８Ｃ ）が得られ、これはＩＨおよびＩｓＣの核磁気共鳴分析によってメチルエチルケ トキシムＯ−酢酸と同一であることが確認された。

実施例２゜ 温度計、ディーンスターク水分離器および還流冷却器を備えた２リツトルの三つ ロフラスコに輩素ブランケットを設けた。アセトンオキシムＣ６２５ｔ：８．５ ６モル）とトルエン（６００ｍ）との混合物をこのフラスコに入れた。混合物に 水酸化ナトリウムのペレツ）（１３２ｆ；３．３モル）を加え、内容物をオーバ ーへッドスターラーを用いて攪拌しながら還流下で加熱した。水を合計６０２除 去した。水がそれ以上蒸留されなくなったとき内容物を２５℃まで冷却し、クロ ロ酢酸の浴ｇ（１４１，８ｆ；１．５モル）を滴下漏斗から徐々に加えた。この 発熱反応を温度が７０℃を越えないように調節した。添加後、得られたスラリー を６０〜７０℃で１時間攪拌した。

上記スラリーを冷却しながら氷水と混合し、濃塩酸を加えてｐＨを１０にした。

上部の有機相を底部の水性相から分離し、水性相をトルエン（６Ｘ１００ｍｌ） で抽出してアセトンオキシムを全て除去した。次に、その透明な水性溶液を水浴 中で０℃まで冷却し、更に塩酸（１５５ｔ）を加えて、ＨなＩＫ低下させた。こ の水性浴液を初めから終りまで冷状態に保ちながら速やかにトルエン抽出（６Ｘ １００ｔＡ）１に行なった。トルエン抽出物を合わせ、このほとんど無色の抽出 物についてロートパップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で溶剤のストリッピングを行ない、 アセトンオキシムＯ−酢酸を融点７５〜７６℃の白色結晶性固体として採取した （１４９．９９）。収率は７６．３％であった。この生成物の同一性は１３Ｃお よびプロトン核磁気共鳴分析によって確認された。

アセトンオキシム（１７，５ｆ；０．２４モル）およびトルエン（１２０ｍｔ） を温度計、冷却器付きのディー／スタークトラップおよび雪素送入口を備えた２ ５０ｍｂの三つロフラスコに入れた。この浴ｇを水浴中で１０〜１５℃に冷却し た後、５０％八ａへＥ　（１６？　：　０．２’０モＡ）をε意深く加えた。白 色沈殿が生じた。水浴を取り除き、混合物を即熱還流し、そして水をディー／ス タークトラップから除去した。水が蒸留されなくなったら（温度１１０℃）それ を冷却し、ディー／スタークトラップを取り除いた後、水浴中で冷却しながらト ルエンＣ３ｒｌｌｂ）中の２−クロロプロピオン＠（１０，８ｆ；０．１０モル ）を滴加した。添加完了時に、水浴を取り除き、混合物を加熱還流し、セして３ ３Ａ時間保持した。次に、これを冷却し、水（７５ｍ／）で稀釈し、セして＠Ｈ ＣＩ＜３１１）を加えて、Ｈな７にした。上部の有機相を分離した。水性相をト ルエン（７５ｔｊりで１回洗浄した。

水性相を冷却しながら濃ＢＣ１（５ｔｔ）でｐＨｌまで酸性にした。これをトル エン（５ｘ５０′ＩＬｔ）で抽出した。

抽出物を合わせ、これについてトルエンのストリッピングを行なって黄色油（１ ５，６９）を採取した。１Ｂ核磁気共鳴分析によって、この液体生成物はトルエ ンが本質的に残っている純度８８．３％のアセトンオキシム−〇−２１−プロピ オン酸であることが確認された。収率は９５．０％であった。

シクロヘキサノンオキシム（２５，０ｆ；０．２２モル）およびトルエン（１３ Ｃｍ）をマグネテツクスターラー、温度計、冷却器付きのディー／スタークトラ ップおよびそれを水浴中で冷細し、５０％Ｎａ０Ｂ　（１４，６ｆ　；　０．１ ８モル）を徐々に加えた。白色沈殿が生じた。次に、マントル上で、トラップ中 に水を集められなくなるまで（２，５時間）加熱、還流した。

次に、ディー／スタークトラップを取り除き、水浴中で冷却しながら且つ攪拌し ながらトルエン（１５ｒＩＬｌ）に溶解させた２−クロロプロピオン酸（１０， ６ｆ；０．０９モル、純度９２％ンを加えた。これを還流下で６時間加熱した。

室温まで冷却した後、水（１００ｍＪ）を加え、そして濃ＨＣ１（２ｍｌ　）で ｐＥ’１５３７に調整した。その有機相を分液漏斗中で分離し、その水性相をト ルエン（１００ｄ）で１回抽出した。次に、その水性相のｐＢを濃ＥＣ１（５１ １Ｌｌ）で１に調整し、その混合物をトルエン（３×７５ｄ）で抽出した。トル エン抽出物を蒸発させ、放置して結晶化させた帝褐色油を侍た。収率は７６％で あった。生成物の同一性および純度についてはプロトン核磁気共鳴分析を用いて 行なった。

実施例５゜ 実施例３と全く同じ装置を用いた。アセトンオキシム１７゜５　ｆ　：　０．２ ４モル）を）Ａ／エフ　（１２０ｍａ）の存在下で５０％Ｎα０Ｈ（１６ｆ：０ ．２０モル）を用いる実施例３と同様の方法でそのナトリウム塩に転化した。水 がそれ以上共沸されな（なったら、それを冷却し、２〜ブロモプロピオン酸＜　 １５．３　ｒ　；　０．１モル）ヲトルエン（１０１ｄ）と−緒に徐々に加えた 。

このスラリーを還流下で４時間加熱した後、冷却し、そして水（７５１）で稀釈 した。この二相混合物の、ＢをＨ，Ｃ７ｌで７に調整し、有機相を除去した。水 性相をトルエン（７５ｍ／）で１回抽出し、トルエンｍ液を合わせて廃棄した。

次に、水性相を冷却し、磯ＨＣＩで酸性にしくｐＨ１）、そしてトルエ：／Ｃ３ Ｘ５０ｔｔｔｌ）で繰り返し迫出シた。抽出したトルエン全量をロートパップで 蒸発させ、黄色油（１３，２ｆ；純度９２．５％）を採取した。収率は８４．２ ％であった。

アセトンオキシムのナトリウム塩を実施例３と全く同様に、同様の装置を用い、 アセトンオキシム（１１，７ｔ　；０．１６モル）、トルエン（１３０ｍＡ）お よび５０％ＮａＯＨ（１０，４ｆ　；　０．１３モル）で開始して製造した。

実施例３と同様に、冷却しなから２−プロそフェニル酢酸（１３，２ｆ：０．０ ６モル）を加え、混合物を５時間速流した。次に、それを冷却し、水（１０Ｑｍ Ｊ）と混合し、そして濃ＥＣ１で中和した（ｐＢ７）。トルエン層を分離し、水 性相をトルエンで１回洗浄した。トルエン相を合わせて廃棄し、水性溶液を水浴 中で冷却し、そして濃ＥＣＩＩで散性にした（ｐＢｌ）。Ａ’　ａ　Ｃｌで飽和 させた後、それをトルエン（５Ｘ　６　ＱｍＪ）で繰り返し抽出した。トルエン を減圧下で除去すると、帝淡褐色油が採取されたＣ７．２ｔ；純度９３．６％ン 。生成物の同一性および純度についてはＩＨ核磁気共鳴によって行なった。収率 は５４．１％であった。

災り例７゜ 実施例３での装置を用いてメチルエチルケトキシム（１５，０ｆ；０．１７モル ）、トルエン（１０ＱｍＪ）および５０％ＮａＯＨ（１１，２ｆ　；　Ｏ，ｉ　 ４モル）を混合し、還流下で加熱し、そして水を除去した。そのスラリーを冷却 し、攪拌しなからトルエン（１５ｍｌ）Ｖｃｌ解させた２−ブロモ吉草酸（１２ ，０ｒ；０．０６６モル）を加えた。

混合物を還流下で６３Ａ時間那熱した。最初の諷状白色固体が頷細な白色粉末に なった。これを冷却し、水（１００ｍｌ）を加え、そしてｇ液の、Ｅを震ＥＣＩ Ｉ　（４ｒｄ　）で７に調整した。その水性層を上部の有機相から分離し、トル エンＣ１０Ｃ１０Ｏで１回洗浄した。有機相を合わせ、廃棄した。

水性浴徹を氷浴中で冷りし、磯ＨＣ１（４ｒＩＩｔ　）でε憲法く処理した後、 Ｎａ　Ｃｌで飽和させた。それをトルエン（４Ｘ５０ｍｌ）で完全に佃出し、合 わせたトルエン抽出物をロートパップでａｍし１こ。買巳γ山を採取した（　１ １．３ｔ；純度９４．３％）。生成物をｌＢ核磁気共鳴によって分有すると、メ チルエチルケトキシムーＵ−２′−ペンタン酸であると同定された。収車は８６ ．６％であった。

温度計、ディーンスタークトラソプおよび冷却器を備えた５００Ｋｌの三つロフ ラスコにシクロヘキサノンオキシム（２７，１ｒ；０．２４モルンおよびトルエ ン（１５０ｍｌ）を入れた。電磁攪拌子をその中に入れ、攪拌しながら且つ冷却 しながら５０％Ｎａ（ｉｌｌ　（１６？　：　０．２０モル）を徐々に加えた。

白色沈該が生じ、これを還流下でトラップ田に水がそれ柩上集めらｎなくなるま で加熱した。

次に、それを冷却し、トルエン（１５ｍｌ）と混合した３−ブロモプロピオン酸 （１４，９ｒ；０．０９７モル）を加え、そして還流下で１０時間加熱した恢そ れを冷却し、水Ｃ１００ｍ１）で稀釈した。ｐＨを＠ＢＣＩ　（３ｍｌ　）　テ ア、５に調整し、上部のトルエン層を分離し、そして水性相を新しいトルエン（ ８０ｍＡ）で１回抽出した。十分冷却しながらＴＩｋＢＣ６ｆｊ！：ｐＨが１に 低下するまで水性相に加え、その浴液をＮ　ａ　Ｃｌで飽和させ、そしてトルエ ン（４×５０ｍ１）で繰り返し抽出した。合わせたトルエン抽出物を蒸発させ、 帝褐色油を採取した（　１．６　ｆ　；純度９６．４％）。１Ｂ核磁気共鳴によ り、それは予想されたシクロヘキサノンＯ−３′−プロピオン酸であることが見 出だされた。収率は８．６％であった。最初のトルエン温液を蒸発させると７タ ロへキサノンオキシム（２２，５９）が回収されたが、これは反応が極めて遅い ことを示す。

実施例９゜ 実施例１０方法にしたがつ又、トルエン中のメチルエチルケトキシムを温度計、 速比冷却器およびディーンスターク水分難器ヲ儒えた５００ｆｆｉεの三つロフ ラスコ中で水が集められなくなるまで水酸化ナトリウムと反応さゼた。次に、得 られた混合物をクロロ酢酸とＩｙ、比、させた。

クロロ酢酸との反応終了時に、侍られた帯黄色スラＩＪ−を冷卸し、水＜５００ ｍｔ）で布状した。そのｐｉｔを塩酸の伶加によって１０に調整した。主として トルエンおよび過剰のメチルエチルケトキシムより成る上部の有機相を採取した ０水性の底部相なトルエン（６Ｘ１００ｍｊ）で繰り返し抽出し、その有機抽出 ｗ’ｒ上記の主たる有償画分と混合した。

洗浄された上記水性浴准のｐＨｔ注′Ｘ深く冷却しながら（０〜５℃）且つ攪拌 しながら濃ＨＣ１を酢加することによって０．８にｈａした。この冷浴准乞塩化 ナトリウムで飽和させ、新しいトルエン（６Ｘ１００ｍＪで速やかに抽出した。

トルエン抽出物を合わせた後、減圧下ロートパップで蒸発させてメチルエチルケ トキシム−〇−酢酸を９４，４％含む淡黄色油を得たＣ２０．２９）。収率は８ ５．３％であった。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　２年１１月２７日 特許庁長官　　　植　松　　　敏　　殿　　　　　　　　　　　　　し司１、特 許出願の表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０２１８８ ２、発明の名称 〇−置換オキシム化合物の合成方法 ３、特許出願人 住　所　　アメリカ合衆国ニューシャーシー州０７９６０．モーリス・カウンテ ィ、モーリス・タウンシップ、コロンビア・ロード・アンド・パーク・アベニュ ー（番地ない名　称　　アライド−シグナル・インコーホレーテッド４、代理人 住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区 ５、補正書の提出日 明　　　細　　　書 Ｏ−置換オキ７ム化合物の合成方法 １、発明の分野 本発明は〇−置換オキシムのｇＴ夙な製造方法に関する。

更に詳細には、本発明は無水条件下でα−ハロカルボン酸をオキシムと反応させ ることによるＯ−置換オキシムの製造方法に関する。

ダンスタン（Ｄｓ＊５ｔａｎ）およびブールディング（Ｇｏｓ−１ｄｉｎｇ　） は／、　Ｃｈａｍ、　Ｓｏｔ、、９１．Ｆ６２８．１９０１で７七トンオキシム をヨウ化メチル２よびナトリウムメトキシドと反応させることによるアセトンオ キシムのＯ−メチル化を開示した。

ＥＰ−Ａ−１５８，１５９号明細書には、オキシムをアルカリ金属水酸化物と、 所望によって水との共沸混合物を形成してオキシムのアルカリ金鵬塩と水との混 合物を形成する溶剤中で反応させ、その混合物を共沸蒸留することによって水の 一部又は全部を除去し、そして蒸麺揖み混合物を１磯ハライド化合物と反応させ ることを含む方法が開示される。

欧州特許出願第２３５６０号明細曹（す／ハートＣＬｉｎｈａｒｔ　〕ら、１９ ８０）には０−アルキルオキシムを製造するための二つの方法が開示されている 。第１の方法は前記の古典的な方法の変法である。この変法は２工程法である。

その方法の第１工程ではオキシムをアルカリ金風アルコキシドと反応させること によって塩形態に変換する。この方法の第２工桂では対応するアルカリ金属。次 に、オキシムの塩ｖｍ製し、非プロトン性の双極性溶媒中で臭化アルキルまたは 塩化アルキルと反応させる。実際には、リンハートらはオキシムを対応するナト リウム塩に転化するのにナトリウムメトキシドを用い、次いで塩化メチルをアル キル化剤として用いた。リンノ・−トらによって開示された第２０方法ではオキ シムを非プロトン性の双極性溶媒中、水の存在下で粉末水酸化ナトリウムおよび 有機ハロゲン化物と反応させることによってオキシムの０−アルキル化を行なっ た。

請求の範囲 を有するＯ−置換オキシム化合物の連続製造方法であつを有するオキシム化合物 をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水性溶層と有ｆＭ浴 剤中で反応させ、 （ｂ）　　工程（α）の反応混合物を共沸蒸留に付して前記反応混合物から水の 全部または一部を共沸混合物として除去して前記オキシム化合物の塩から成る残 留物および前記反応浴剤の一部分を残し、 （ｃｌ　　少なくとも約２モル過剰の、前記残留物中の前記オキシム化合物の金 ＪＩＩ４塩を式 を有するα−ハロカルボン酸と現場で反応させ、（ｄｉ　　反応溶剤および辿刹 のオキシム反応体からＯ−置換オキシム化合物をα−・・ロカルボン酸の重重に 基づいて約８６６夏蓋％以上の収率で単層し、そして前記溶剤および前記反応体 を工程（α１にレジスティングする工程を含んで成る前記方法：ただし、式中Ｘ はハロゲンであり、 Ｒ，およびＲ２は同じであるかまたは異なるものであり、水素または置換若しく は非置換のアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキルスルフ ィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アルコキシアルキル、アルキルチ オ、アルキルスルホニルまたはアラルキルであり、またはＲ，とＲ１が一緒にな って置換または非置換のアルキレン鎖またはアルケニレン鯖ヲ形成して環構造内 に３〜約７個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を 完成させてもよく、ここで許容できる直換基は１個以上のアルキルチオ基、アル キルスルフィニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ ル基、アルキルチオカルボニル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、フェノ キシ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アルコキシ基、アリー ルチオ基、アリールスルフィニル基、ペルフルオロアルキル基、シアノ基または フッ素基であり、Ｒ８は有機残基である。

２、工程ｔ６１で共沸蒸留に付された反応混合物が水および前記のオキシム化合 物と一緒に蒸留した場合に共沸混合物を形成する１ｍ類以上の丼極性丼反応性の １愼浴剤を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。

３．工程（ａｌの反応を水および前記のオキシム化合物と一緒に蒸留した場合に 共沸混合物を形成する１種類以上の非反応性非極性の有機浴剤の存在下で行なう 、請求の範囲第２項に記載の方法。

４、Ｒ，カフェニル、アルケニル、アルキルまたは１個以上のアミド基、シアノ 基またはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキルである、請求の範囲第１ 項に記載の方法。

５、Ｒ８がアルキル筐たはフェニルである、請求の範囲第４項に記載の方法。

６、前記の収率が約９０１１％以上である請求の範囲第１項に記載の方法。

７、Ｒ７およびＲ２が同じであるかまたは異なるものであり、　水素、アルキル 、フェニルまたはフェニルアルキルである、請求の軛囲褐ｌ填に記載の方法。

８、工程（ｄＩが （ａ＋　　水を反応混合物にその混合物中に存在する固体の全部または一部分を 俗解させるのに少なくとも十分な霊で加え、 （ｂｌ　　混合物を約７の２７７まで中和して鳩剰のオキンム塩を全て遊離オキ シムに転化し、 （ｃｌ　　遊離オキシムを反応混合物から除き、（ｄｌ　　反応混合物のｐｉｔ を幻ｌ禾滴に低下させてＵ−置換オキシム化合＠を全部または一部分沈奴させ、 そして（−）　〇−置換オキシム化合物を採取することを富んで成る、請求の範 囲第１項に記載の方法。

９、前記の遊離オキシムを共沸蒸−によってまたは反応溶媒による抽出によって 除去する、請求の範囲第８項に記載の方法。

１０、前記の収率が約９５憲重％以上である、請求の範囲第６項に記載の方法。

Ｉ　際　調　査　報　失 １ＩＩＩ＠Ｍｆｌ＃・−＾・−４−「自１ｒ瞥＾−−−ＰＣ？／υ５８９１０２ １！１８国際調査報告

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するＯ−置換オキシム化合物の製造方法であって、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するオキシム化合物をアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化 物の水性溶液と有機溶剤中で反応させ、 （ｂ）工程（ａ）の反応混合物を共沸蒸留に付して前記反応混合物から水の全部 または一部を共沸混合物として除去して前記オキシム化合物の塩から成る残留物 および前記反応浴剤の一部分を残し、 （ｅ）少なくとも約２モル過剰の、前記残留物中の前記オキシム化合物の金属塩 を式 　▲数式、化学式、表等があります▼ を有するα−ハロカルボン酸と現場で反応させ、（ｄ）反応溶剤および過剰のオ キシム反応体からＯ−置換オキシム化合物を単離する 工程を含んで成る前記方法：ただし、式中Ｘはハロゲンであり、 Ｒ１およびＲ２は同じであるかまたは異なるものであり、水素または置換若しく は非置換のアリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキルスルフ イニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アルコキシアルキル、アルキルチ オ、アルキルスルホニルまたはアラルキルであり、またはＲ１とＲ２が一緒にな って置換または非置換のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖を形成して環構造内 に３〜約７個の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を 完成させてもよく、ここで許容できる置換基は１個以上のアルキルチオ基、アル キルスルフイニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ ル基、アルキルチオカルボニル基、アルキル基、アルキルスルホニル基、フエノ キシ基、アミド基、アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アルコキシ基、アリー ルチオ基、アリールスルフイニル基、ペルフルオロアルキル基、シアノ基または フッ素基であり、そして Ｒ３は有機残基である。
2. ２．工程（ｂ）で共沸蒸留に付された反応混合物が水および前記のオキシム化合 物と一緒に蒸留した場合に共沸混合物を形成する１種類以上の非極性非反応性の 有機浴剤を含む、請求の範囲第１項に記載の方法。
3. ３．工程（ａ）の反応を水および前記のオキシム化合物と一緒に蒸留した場合に 共沸混合物を形成する１種類以上の非反応性非極性の有機溶剤の存在下で行なう 、請求の範囲第２項に記載の方法。
4. ４．Ｒ３がフェニル、アルケニル、アルキルまたは１個以上のアミド基、シアノ 基またはアルコキシカルボニル基で置換されたアルキルである、請求の範囲第１ 項に記載の方法。
5. ５．Ｒ３がアルキルまたはフェニルである、請求の範囲第４項に記載の方法。
6. ６．前記の反応溶剤および過剰のオキシムを工程（ａ）に再循環させる、請求の 範囲第１項に記載の方法。
7. ７．Ｒ１およびＲ２が同じであるかまたは異なるものであり、水素、アルキル、 フェニルまたはフェニルアルキルである、請求の範囲第１項に記載の方法。
8. ８．工程（ｄ）が （ａ）水を反応混合物にその混合物中に存在する固体の全部または一部分を溶解 させるのに少なくとも十分な量で加え、 （ｂ）混合物を約７のｐＨまで中和して過剰のオキシム塩を全て遊離オキシムに 転化し、 （ｅ）遊離オキシムを反応混合物から除き、（ｄ）反応混合物のｐＨを約１未満 に低下させてＯ−置換オキシム化合物を全部または一部分沈殿させ、そして（ｅ ）Ｏ−置換オキシム化合物を採取することを含んで成る、請求の範囲第１項に記 載の方法。
9. ９．前記の遊離オキシムを共沸蒸留によってまたは反応溶媒による抽出によって 除去する、請求の範囲第８項に記載の方法。
10. １０．Ｏ−置換オキシム化合物をろ過によってまたは有機溶剤による抽出によっ て採取する、請求の範囲第８項に記載の方法。