【発明の詳細な説明】
α−アドレナリン作動性受容体拮抗剤
及里二注！
本発明はσ−アドレナリン作動性受容体拮抗剤である新規な２−゛置換−３，４
，５，６−テトクヒドロチエノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピ
ン化合物に関する。
良里竺！ｉ
自律神経系”は、コリン作動性とアドレナリン作動性の神経系に分けられる。ア
ドレナリン作動性神経系の神経伝達物質であるノルエピネフリンは、効果器官ま
たは神経終末における受容体（アドレノセプター）との相互作用によりその活性
を発揮する。アドレノセプターｌ；は、＃およびβの２つの主、たる型がある。
−遍の作動剤および拮抗剤に対する受容体の選択性に基づき、ａアドレノセプタ
ーはｔＩＩおよびｉサブタイプに細分割される。
今日、多くの実験証拠は、σ、サブタイプが異質性アドレノセプタ一種であると
いう見解を支持している。（総説として、チメルマンスおよ７びヴアン・ツヴイ
ーテン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、２５％ １３Ｑ （
１９８２）（ＴｉｍｍｅｒｍａｎｓおよびＶａｎ Ｚｗｉｅｔａｎ％Ｊ 、Ｍｅ
ｄ、Ｃｈｅａ＋、）参照）、５−ｒｏｏ−９−（３−メチル−２−ブテニルオキ
シ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
（ＳＫ＆Ｆ １０４０７８）を用いる実験は、古典的アドレノセブタ、−が異
質的であり、ＳＫ＆Ｆ１０４０７８−鈍感とＳＫ＆Ｆ１０４０７８−敏感ａ、ア
ドレノセプターに分けることができることを示している。後者は、種々、接合後
ａ、アドレノ−セプター−（ｐｏＨｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａ ！ ａｄｒｅｎ
ｏｃｓｐｔｏｒ）、または１、好ま１くは、ａ２．アドレノ七ブタ−と称される
；１９８７年７月２８日付けの米国特許第４６８３２２９号。 −１末梢血
管トーンの主な調節剤の１つとして、ｖ、 （Ｉアドレノセプターは、長い間、
高血圧の、ような疾患の治療に・おける用途として、血管のトーンを変え、トー
ン変化における血管抵抗の変化が治療的有益性をもたらす有効な、薬剤を開発す
る際の対象であっｊ；。現在、臨床的使用において、σアドレノセプターとの相
互作用を介して作用する抗高血圧化合物は、メチルドパ（ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ
） ｓクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）およびプラゾシン（ｐｒａｚｏ＠ｉｎ
）を包含する。６アドレノセプターとの相互作用を介して交感神経系のトーンを
調節しようとする試みにより、ａｌまたはａクアドレルセプターと多少選択的に
相互に作用するいくつかの化合物が得られた０選択的作動剤は、優先的にａ、受
容体を活性化するフェニレフリン（ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ）およびメトキ
サミン（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｎｅ） ：および優先的にａ、アドレノセプター
を活性化するクロニジン、ａ−メチルノルエピネフリン（ａ −ｍｅｔｈｙｌｎ
ｏｒｅｐｉｎａｐｈｒｉｎｅ） ８よびドラマゾリン（ｔｒａｓ＋ａｚｏｌｉｎ
ｅ）を包含する０選択的ミーアドレノ七ブター拮抗剤の例は、ａｇアドレノセプ
ターに対して高選択性を有するプラゾシン（ｐｒａｚｏｓｉｎ） ；およびａ、
−選択的遮断剤であるヨヒンビン（ｙｏｈｉ＋ｍｂｉｎｅ）およびう９ポルスシ
ン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎａ）を包含する。
１９８４年９月４日付の米国特許第４４６９６３４号は、ｑ、アドレノセプター
親和性樹脂の調製用中間体として、かつ抗高血圧剤として有用なアリルオキシ−
およびアリルチオ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
を記載している。
米国特許第３８３３５９１号、第３９０４６４５号および第３９０６０００号は
、以下の基本構造を有する置換化合物を開示してし１これらの化合物は、血糖降
下型りして有用である。
ＰＣＴ出願番号ｗｏ ８７１００５２２は、一連の４−アミノテトラヒドロベン
ズ［ｃ、ｄｌインドールおよび一般式：Ｅ式中、Ａ−Ｂは、−ＣＨオー〇）Ｉ
（ＮＲＲ）−ＣＨ！＊たは−ＣＨｓ Ｃ，Ｈｔ −Ｎ Ｒ−ＣＨｓ を意味す
るｌで示されるテトラヒドロアゼピノ［３，４，５−ｃ、ｄｌ インドールを記
載している。これらの化合物は、降圧剤、と、して有用なドーバミ発明の要約
、
本発明は、種々の２−置換−３，，４，５，８−テトラヒドロチェノ［４，３，
２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン化合物が、ａ−アドレノセプター拮抗剤
であるか、またはσ−アドレノセプター拮抗剤の製造において有用であるという
知見にある。本発明の代表的な好ましい化合物は：
′７−クロロー３．４；５．６−チトラヒドロー４−・メチルチェノ〔４゜３．
２−ｅ ｆｌ ［３］・ベンズアゼピン−２−メタノール；・７−り四ロー３
．４．５．６−チトラヒドロー４−メチルチェノ［４゜３．２”ｅ ｆｌ ［
３］ベンズアゼピン−・２−カルボキシアルデヒド；７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ＝４−メチルチェノ、
【４゜３．２−ｅ ｆｌ’［３］ベンズ
アゼピン−２−カルボ′ン酸メ・チル：７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２
−カルボン酸エチル：７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−２−［（２−プロペニルオキシ）メチルエチルノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン：゛。
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ〔４゜３．２−
ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン：７−フクロ−３，４，５，６−チトラヒド
ＣＦ−２，４−ジメチルチェ・ノｒ４．３．２−ｅ ｆｌ ［３］ペンズアセ
ヒン；７−クロｊ：Ｉ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４
゜３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−エタン−２−オール：７−
クロロ−３，４，５，６−テトラヒドクー４−メチルチェノ【４゜３．２−ｅ
ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−エタン−２−オン：７−クロロ−３，４，
５，６−テトラしドロー４−メチ二重チ二ノ［４゜３．２−ｅ ｆｌ ［３］
ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド；Ｎ、Ｎ−ジメチル−７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［
３］ ２−ベンズアゼピン−カルボキシアミド：
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（ｌ−メチルエ
チル）チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３１ベンズアゼピン；
７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ
［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン：。
７−クロロ−２−プロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ
［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン；および２．７−ジクロロ−
３，４，５，６−テトラヒ゛ドロー４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピンを包含する。
さらなる態様において、本発明は、有効量の２−ｆ換−３，４，５゜６−テトラ
ヒドロチエノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン化合物を、患
者に内服投与することからなるヒトを包含する哺乳動物におけるａアドレノセプ
ターを抑制する方法を提供する。
本発明は、本発明の方法において有用な化合物および適当な医薬担体を有する医
薬組成物を包含する。これらの組成物を用いてσ−７ドレノセプター拮抗作用を
得、該組を物は本発明の方法において有用な化合物を有効量含有することが好ま
しい。
及鼠立臣晟
ａ−アドレノセプター拮抗剤であるか、またはａ−アドレノセプター拮抗剤の１
造に有用な本発明の化合物・は、式（１）： 。
【式中、Ｘは水素、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦ、、炭素数１〜６のアル
キル、ＣＯＲ”、ＣＯ＊ Ｒ’ ＠、Ｃ０ＮＲ”Ｒ１−ＣＮ。
Ｎｏ、、Ｈｉ１！Ｂ１１、ＯＲ”″、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数ｌ〜４）
、Ｓ （Ｃ’Ｈり。−、アリール、ＳＣＦ、またはこれらの置換基の３個まで
のいずれか可能な組合わせ：Ｒは水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３
〜５のアルケニル；
Ｒ”はＷ、（ＣＨａ）ｓ−ｔｃＷＹＺまタハ炭素数３〜５のアルケニル、ただし
、二重結合が１−位にある場合を除く；Ｒ１６は炭素数１〜６のアルキルまたは
（ＣＭり。−、アリール：ＲｌｍおよびＲｌｍは、独立して、水素、炭素数１〜
６のアルキルまたは（ＣＨｘ）＊−＊アリール：
Ｒ１１は水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ”または５Ｏ１−Ｒｌｓ；
Ｒ１３は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル：Ｒ１４およびＨ
ｔｓは、独立して、炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ，）。−、アリール；
Ｗは水素、Ｎｏ、、炭素数１〜６１７）アルキル、ＣＨ！ ＣＨ！ ＯＨ。
ＣＮ、Ｃ（Ｒつ、（ＯＲつ、ＣＨ，ＳＲ１、ＣＯＲ”、ＣＯ＊ＲζＣ０ＮＲ”Ｒ
４、ＳＯ，ＮＲ”Ｒ’、ＳＯ，Ｒ”、５ＯｔＲ’、５ＯＲ−５Ｒ’、Ｐ （０）
（ＯＲつ（ＯＲつ、Ｐ （０） Ｒ’ （ＯＲつ、Ｐ （０） Ｒ’Ｒ’
、 Ｐ（ＯＸＯＲリ ＮＲ”Ｒ’、 Ｐ （ＯＸＮＲ”Ｒ’） ！、Ｐ
（０）Ｒ’ （ＮＲ”Ｒつ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、Ｃ，Ｆ、または（Ｃ
Ｈｔ）。−、アリール；
Ｙおよび２は、独立して、水素または炭素数ｌ〜６のアルキル；Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ６は、独立して、水素、炭素数ｌ〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケニ
ルま゛たは（ＣＨｔ）。−、アリール；およ〜５のアルケニルまたは（ＣＨり。
−、アリールを意味する］ ′で示される化合物またはその医薬上許容される
塩である。
は３〜５債の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニルを意味し、アリ−・
ルは非置換の、または炭素数１〜６のアルキル、炭素数ｌ〜６のアル占キシ、・
・口’、 −ＣＦ ｓまたはＣＮによ・て置換されているフェニル基を意味し、
「いずれか可能な組合わせ」は化学合成により得られ、かつ安定しているフェニ
ル基上の置換基の３個までの組合わせを意味する。
代表的な好ましい式（１）の化合物は、式（Ｉａ）：【式中、Ｘは水素、塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素、ＣＦ、、炭素数〜４） 、Ｓ （ＣＨＩ）。−、アリー
ルまたはＳＣＦ＊；Ｒ’はＷ、（ＣＨＩ）＋１−１ｃＷＹＺまタハ炭素数３〜５
のアルケニル、ただし二重結合が１−位にある場合を除く：Ｒ１＠は炭素数１〜
６のアルキルまｌ；は（ＣＨり。−、アリール：たは（ＣＨ，）。−、アリール
；
ＲＩ′は水素、炭素数１〜６のアルキノジ、ＣＯＲ′４またはＳＯ，−Ｒ１２：
ＲＩ３は、各々独立して、水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ１４およびＲ
１１は、独立して、炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨり。−、アリール；
ＣＮ、 Ｃ（Ｒ’す、（ＯＲす、ＣＭ、ＳＲ”、ＣＯＲ”、ＣＯ□Ｒ２、Ｃ０Ｎ
Ｒ”Ｒ’、ＳＯ，ＮＲ”Ｒ’、ＳＯ，Ｒ”、ＳＯ＊Ｒ’、ＳＯＲ’。
ＳＲ’、Ｐ （０） （ＯＲす（ＯＲつ、Ｐ （０） Ｒ’ （ＯＲ”）、Ｐ
（０） Ｒ’Ｒ’、Ｐ （ＯＸＯＲ”） ＮＲ”Ｒ’、Ｐ （ＯＸＮＲ”Ｒつ３
、Ｉ；は（ＣＨり。−、アリール；
Ｙおよび２は、独立して、水素まｔ；は炭素数１〜６のアルキル；Ｒ１、Ｒ３お
よびＲ４は、独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケ
ニルまたは（ＣＨＩ）。−、アリール；および
Ｒ８およびＲ６は、独立して、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜５のアルケ
ニルまたは（ＣＨ，）。−、アリールを意味する］で示される化合物またはその
医薬上許容される塩を包含する。
式（Ｉ）の化合物は、反応式Ｉ〜■に示されている合成経路によって製造される
。反応式１〜■における、ｗ、ｘ、ｙおよび２は式＋１１１
区＆水１
衷−色−ム
区＆底１（つづき）
（Ｓ）
区皮ム１（つづき）
ｘ座式上（つづき）
Ｃ１４）
反応式Ｉ、方法Ａは、ａ−アドレノセプター拮抗剤であり、かつ他の式（１）の
化合物の合成における中間体として有用な２−位の置換基がＣＯ！ ＣＨｘ Ｃ
Ｈ３、ＣＨＯおよびＣＨ，ＯＨである式ＣＩ）の化合物の合成を示す。反応式Ｉ
によれば、チオ７エ／−ルまたは置換チオフェノールを、水のような適当な溶媒
中、水酸化ナトリウムのような塩基と反応させる。得られたナトリウムチオ７ｉ
ノラートを、ハロアセトン、好ましくはクロロアセトンと一緒にＯ℃〜７５°Ｃ
１好ましくは２５℃にて加熱し、（７シニルチオ）プロパノン（１）゛を得る。
置換ベンゾ［ｂｌチオフェンである式（２）の化合物は、式（１）の化合物を、
０℃〜１７５℃、好ましくは２５６Ｃ〜＋３０°Ｃにて、強酸、好ましくはポリ
リン酸（ＰＰＡ）と反応させることにより製造する。 、式（２）の
化合物を、不活性溶媒、好ましくはエチルエーテル中、適当な温度、好ましくは
Ｏ′Ｃにて、塩基、好ましくはブチルリチウムと、ついで適当な一度、好ましく
はＯ゛Ｃにて、クロロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸エチルと反応させて
式（３）の化合物を得る。
式（３）の化合物を、不活性有機溶媒門、好ましくはｇＥ塩化炭素（、Ｃ９Ｌ、
）中、好ましくは還流温度にて、ハロゲン化剤、好２、ましは過酸化ジベンゾイ
ルと反応させて式（４）の化合物を得る。弐 ゛（５）の化蕎物は、式（４）
の化合物をアセトンのような有機溶媒に溶かし、適当な塩基；好ましくは炭酸カ
リウム（Ｋ＊Ｃ０５）’ｊｔよびＮ−（炭素数１〜６のアルキル）−アミノアセ
トアルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキル）アセタール、好ましくはメチルアミ
式（５）の化合物を蒙、好ましくはトリフルオロメタンスルナト、または適嚢な
溶媒、好ましくはエタノール中、適当な触媒、好ましくは酸化白金を用いて接触
還元して式（７）のベンズアゼピン化合物を得る。
その後、式（７）の化合物を、不活性溶媒、好ましくはエチルエーテル中、適当
な還元剤、好ま−しくは水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）に加えて式（８
）の化合物を得る。式（８）の化合物を、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタ
ン中、適当な酸化剤、好ましくは二酸化マンガンと反応させて式（９）のカルボ
キシアルデヒド化合物を得る。
反応式！、方法Ｂは、２−位の置換基がＣＯ，ＣＨ，である式（ｒ）の化合物の
合成を示す。式（２）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは四塩化炭素（Ｃ
Ｃ１４）中、好ましくは還流温度にて、ハロゲン化剤、好ましくはＮ−ブロモス
クシンイミド（ＮＢＳ） お、１：び開始剤、好ましくは過酸化ジベンゾイルと
反応させて式（１０）の化合物を得る。
式（１１）の化合物は、式（１０）の化合物をアセトンのような有機ｉ媒に溶カ
ル、適当な塩基、好ましくは炭酸カリウム゛（Ｋ２ＣＯｓ）およびＮ’−、（炭
素数２〜６のアルキル）−アミノアセトアルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキル
）アセタール、好ましくはメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールを
加えることによって製造する。 一式（１１）の化合物を、エ
チルエーテルのような不活性溶媒中、適当な温度、好ましくは一３０℃にて強塩
基、好ましくはブチルリチウムと、ついで二酸化炭素と反応させてカルボン酸を
得、それを、エチルエーテルのような不活性溶媒中、ジアゾメタンのよ、うなア
ルキル化剤と７屓応させて式（１２）の化合物を得る。
式（１２）の化合物を、方法Ａの記載に従って式（１３）、式（１４−）、＝式
（８）８よび式（９）の化合物に変える。 。
区＆底１
反応式■は、２−位の置換基がＣＨ，ＣＷＹＺである式（りの化合物の合成を示
す。反応式Ｈにおいて、ｘ、Ｗ％Ｙおよび２は式（１）の記載と同じである。反
応式■４：よれば、式（１５）の化合物は、式（９）の化合物およびホスホネー
トまｔ；はホスホニウム塩を、エチルエーテルのような適当な溶媒中、水素化ナ
トリウムのような塩基と反応させることによって得られる。該ホス夾ネートまた
はホスホニウム塩は、Ｗ８よびＹが所望の式（１７）の化合物におけるものであ
るように選択する。ホスホネートと結合する金属カチオン（Ｍつは、合成のこの
工程にて用し゛られる塩基から誘導される。適当な金属イオンは、リチウム、ナ
トリウムおよびカリウムを包含する。
ＷがＣＨＯである式（１５）の化合物は、式（９）の化合物をジアルキルホスホ
ノアセトアルデヒドジアルキルアセタール、好ましくはジエチルホスホノアーセ
トアルデヒドジエチルア七タールと反応させ、つづいて酸加水分解に付すことに
より製造される。
ＷがＣＯ，Ｒ’％ＣＯＲ”、ＳＯＲ’、Ｓｏ！Ｒ’、ＳＯ，Ｒ”、ＳＯ：ＮＲ”
Ｒ’、Ｐ （０） ＯＲ’ （ＯＲつ、 Ｐ （０） Ｒ’ （ＯＲ”）、Ｐ
（０） Ｒ’Ｒ″、Ｐ （０） （ＯＲすＮＲ”Ｒ’、Ｐ（ｏ）（ＮＲｌＲつ。
ｔたｌｉＰ （０）Ｒ’ （ＮＲｌＲつテする式（１６）（７）化合物は、対応
する式（１５）の化合物を２、適当な溶媒、好ましくはエタノール中、水素およ
び適当な触媒、好ましくは酸化白金を用いて還元することにより製造する。
ＷがＣＨＯである式（１５）の化合物を接触還元し、つづいて酸加水分解に付し
て、ＷがＣＨＯである式（１６）の化合物を得る。
ＷがＮＯ８またはＣＮである式（１６）の化合物は、対応する式（１５）の化合
物を、適当な溶媒、好ましくはインプロパツール中、金属水素化物、好ましくは
水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより製造する。
ＷがＧｏ！Ｈである式（１６）の化合物は、ＷがＣＯ，Ｒ″である式（１６）の
化合物を、強酸、好ましくは塩酸／酢酸で加水分解することにより製造する。Ｗ
がＣ０ＮＲ”Ｒ’である式（１６）の化合物は、ＷがＣ０２Ｈである式（１６）
の化合物を、塩化チオニルのような公知のノ・ロゲン化剤で処理し、つづいてア
ミン、ＨＮＲ”Ｒ’と反応させるか、またはＷがＣＯ，Ｒ″である式（１６）の
化合物をアミン、ＨＮＲ”Ｒ’と反応させることにより製造する。
式（１６）の化合物、は、Ｊ、当な不、活性溶媒１好５まルくはテトラヒドロ７
ラン中、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させてアニオンを
得、それをアルキルｌ＼ロゲン化物またはアルキルスルホネートでアルキル化す
ることにより式（１７）の化合物に変えることができる。
式（１８）の化合物は、式（９）の化合物を、ジメチルホルムアミドおよびエチ
ルエーテルのような適当な溶媒中、臭化メチルトリフェニルホスホニウムのよう
なアルキルトリフェニルホスホニウム塩および水素化ナトリウムのような塩基と
反応させることにより製造する。該ホスホニウム塩は、Ｙおよび２が所望の式（
１８）の化合物におけるものであるように選択する。式（１９）の化合物は、式
（１８）の化合物を、エタノールのような適当な溶媒中、水素および適当な触媒
、好ましくは酸化白金で還元することにより製造す区区底１
反応式１［１ハ、２−位の置換基がＷ％ＣＨ，ＣＷＹＺによびｃｗｙｚである式
（１）の化合物の形成を示す。反応式■において、Ｘは弐（１）と同じである。
反応式■によれば、式（２０）の化合物は、反応式１１式（７）の化合物を、適
当なハロホルメート、好ましくはクロロギ酸エチルと反応させることによって製
造する。また、クロ゛ロギ謹゛トリクロロエチルのような他のハロホルメートを
用いてもよい。式（２０）、の化合物を、適当な溶媒、好ましくはテトラヒドロ
７ラン中、水素化ホウ素リチウムのような適当な還元剤と反応させて式□（２１
）の化合物を得る。式（２２）の化合物は、式（２１）の化合物を、適当な溶媒
、好ましくは塩化メチレン中、四臭化炭素のよ−うな適当なハロゲン化剤お′よ
びトリグエニルホスフィンと反応させることにより製造する。
ざらにまＩ：、式（２１）の化合物を、適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中
、塩化、チオニルまたは塩化メタンスルホニルのよう゛な適当な試薬およびトリ
エチルアミンのような′適当な塩基で処理することによりクロリドまたはスルホ
イ・−トに変換してもよい。式 、（２２）の化合物のハライドまたはスルホ、
ネート基を、アセトニトリルのような適当な溶媒中、１８−クラウン−６のよう
なりラウンエーテル触媒を用いて、求核体、例えば、シアンイオンと置換し、２
−位の置換基がｃ ｗ ｙ ｚで、ここにＷがＣＮ、Ｙおよび２が、−各々、水
素原子である式（１）の化合物を得てもよい。この生成物を合成し、さらに２−
位の置換基がｃｗｙｚで、ここにＷがＣＮ、Ｙおよび２が、各々、炭素数ｔ＝ａ
のアルキルであるか、またはＹが水素原子およびＺが炭素数１〜６のアルキル基
である式（１）の化１合物を得てもよい。これらの生成物は、前記式（１）の化
合物を、適当な不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロ７ラン中、リチウムジイン
プロピルアミドのような強塩基と反応させてアニオンを得、それをアルキルハラ
イドまたはアルキルスルホネートでアルキル化することにより形成され、所望の
式（１）の化合物を得てもよい。
２−位の置換基が（ＣＨ２）２ ＣＷ Ｙ Ｚである式（１）の化合物は、２−
位の置換基がｃｗｙｚである化合物の製造において記載されている方法に類似す
る方法にて形成される。この場合、出発アルコールは、反応式■におけるＷがＣ
Ｈ，ＯＨで、ＹおよびＺが、各々、水素原子である式（１７）の化合物である。
これらの式（１７）の化合物は、適当な溶媒、好ましくは塩化メチレン中、塩化
チオニルまｔ；は塩化メタンスルホニルのような適当な試薬およびトリエチルア
ミンのような適当な塩基と反応させることによりクロリドまたはスルホネートに
変換してもよい。該ハライドまたはスルホネート基を、アセトニトリルのような
適当な溶媒中、１８−クラウン−６のようなりラウンエーテル触媒を用いて、求
核体、例えば、シアンイオンと置換し、２−位の置換基が（ＣＨ２）２ ＣＷ
Ｙ Ｚで、ここにＷがＣＮ、ＹおよびＺが、各々、水素原子である式（１）の化
合物を得てもよい。２−位の置換基が（ＣＨ２）２ＣＷＹＺで、ここにＷがＣＮ
％ＹおよびＺが、各々、炭素数１〜６のアルキルであるか、まｔ；はＹが水素原
子および２が炭素数１〜６のアルキル基である所望の式（１）の化合物は、前記
式（１）の化合物を、適当な不活性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、リ
チウムジイソプロピルアミドのような強塩基と反応させてアニオンを得、それを
アルキルノ翫ライドまたはアルキルスルホネートでアルキル化することにヨリ製
造してもよい。
二重結合が１−位にある場合を除き、２−位のＲ換基が炭素１１−３〜５のアル
ケニルである式（１）の化合物は、反応式■における、Ｙ８よび２が、各々、水
素原子であるか、またはＹ、が水素原子で、２が炭素数１〜６のアルキル基であ
って、ＷがＣＭ、ＯＨである式（１７）の化合物から製造してもよい、これら（
１７）の化合物を、塩化チオニーにのようなハロゲン化剤およびトリエチルアミ
ンのような適当な塩基と反応させ、対応するハロゲン化物を得ることができる。
これらの化合物をリチウムジインプロピルアミドのような強塩基と反応させ、２
−位の置換基が炭素数３〜５のアルケニル（ただし、二重結合が１−位にある場
合を諏＜）である所望の式（１）の化合物を得てもよい。
式（２３）の化合物は、式（２２）の化合物を、１．２−ジメトキシエタンのよ
うな過当な溶媒中、アルキルメルカプタンおよび適当な塩基、好ましくは水素化
カリウムと反応させることにより製造する。
式（２４）の化合物は、式（２３）の化合物を、エチルエーテルのような適当な
溶媒中、適当な試薬、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで還元することに
より製造する。
式（２２）の化合物を、種々の知られている求核体、例えば、亜硝酸エステルの
ような窒素化合物；リチオ酢酸ｔ−ブチルのようなａ素化合物：フェニルスルフ
ィン酸ナトリウムのような硫黄化合物；および亜リン酸トリエチルのようなリン
化合物と反応させて式（１）の化合物を得てもよい。
さらに、反応式■における式（８）の化合物を、塩化チオニルのようなハロゲン
化剤と反応させ、エトキシカルボニル基がメチル基で置換されている式（２２）
の化合物に類似するハロ化合物を得てもよい０式（８）の化合物から得られるハ
ロ化合物を、種々の窒素、炭素、硫黄゛およびリン求核体と反応させて、直接的
に式ＣＩ）の化合物を得ることができる。
反応式■
反応弐■は、２−位の置換基が水素またはハロである式（１）の化合物の製造を
示す。反応式■において、Ｘは式（Ｉ）と同じである６反応弐■によれば、式（
２０）の化合物を、強酸、好ましくは塩１１／、酢ｍで弐゛（２５）の化合物に
加水分解する。、式（２５）の化合物を、好ましくは、１５０℃〜２５０℃、好
ましくは２００℃の＠度にて銅粉末およびキノリンで処理することにより脱炭酸
し、式（２６）の化合物を得る。式（２６）の化合物を、エチルエーテルのよう
な適当な溶媒中、適当な試薬、好ましくは水素化アルミニウムリチウムで還元し
、式（２７）の化合物を得る。式（２７）の化合物を臭化水素酸塩に変え、水性
酢酸のような適当な溶媒中、適当な臭素化剤、好ましくは臭素で処理して式（２
８）の化合物を得る。
２−位の置換基がクロロである式（１）の化合物は、その塩酸塩としての式（２
７）の化合物を塩素で処理することにより同様の方法にて製造する。
２−位の置換基がフェニルまたはＳＲ’基である式（１）の化合物は、式（２７
）の化合物を、テトラヒドロ７ランのような適当な溶媒中、ブチルリチウムのよ
うなリチオ化剤と反応させ、対応する２−リチオ誘導体を形成させることにより
製造する。この中間体を（Ｒｓ）、−ジスルフィド種（こ二に、Ｒｓは式（１）
の化合物と同じ）と反応させ、２−５Ｒ’化合物を形成させる。また、該２−６
チオのようなパラジウム触媒の存在下、塩化トリブチルスズのようなトリーデル
キルスズハライドと反応させ、゛つづいてヨードベンゼンのようなアリールハラ
イドと反応させて、２−位の置換基が′フェニルである式（■）の化合物を得る
。
゛ 反応式１〜■は、Ｒがメチルモある銚（Ｉ）の化合物の製造を示す。Ｒがメ
チル以外である式（１）の化合物は、窒素が所望により置換されるように、反応
式Ｉの式（′５）および（１１）の化合物を製造するのに用いるＮ−（Ｘ素数１
〜６のアルキル）アｉノアセトアルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキル）アセタ
ールを選択子ることにより形成される。別法として、Ｒがメチル以外である式（
１）の化合物は、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物を、約５０℃〜１００℃に
てハロギ酸アルキル、好ましくはクロロギ酸トリクロロエチルと反応させること
により製造し、カルバミン酸トリハロアルキル、 ′
を得る。テトラヒドロフランのような適当な有機溶媒に溶かしたこのカルバミン
酸エステルに、酸、好ましくは酢酸、および亜鉛粉末の化合物をハローＲ７化合
物（ここに、Ｒｙは炭素数２〜６のアルキ素数２〜６のアルキルまたは炭素数３
〜５のアルケニルである式（１）の化合物を得る。
反応式Ｉにおいて出発物質として用いる置換チオフェノールおよびハロアセトン
は商業上入手可能であるか、または公知方法により入手可能な物質から合成する
ことができる。加えて、反応式ｌ〜■において用いる反応体もまた、入手可能で
あるか、または公知方法により入手可能な物質から合成することができる。
式（１）の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される非毒性の酸付加塩は、当
該分野においてよく知られた方法により無機または有機酸を用いて形成される。
適当な酸の代表例は、マレイン酸、フ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、
クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸
である。
式（１）の化合物は、ａ−アドレノセプター拮抗剤であるため、該化合物は、高
血圧、肺動脈高血圧、うっ血性心不全、心筋虚血、狭心症および末梢血管疾患を
包含する血管抵抗の変化が望ましい心臓血管障害の治療に有用である。式（Ｉ）
の化合物はまた、良性前立腺肥大、糖尿病、緑内障、眼窩血圧、肥満症、結腸痙
牽、感応性腸症候群および匣秘症を包含する胃腸運動障害、不能症およびうつ病
および老人痴呆のような中枢神経系疾患を治療するのに有用である。加えて、本
発明の化合物は、不適当な血小板凝集により生じる疾患の治療において有用であ
る。
本発明のある種の化合物のａ−アドレノセプター活性を、以下ニ未ｔｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ系を用いて測定した。
ａｌアドレノセプター拮抗性活性は、ウサギの大動脈を用いて測定した。雄の二
二一ジランド（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）系のホワイトウサギ（Ｗｈｉｔｅ ｒ
ａｂｂｉｔ） （２〜４ ｋ ｇ）を頚部震盪により殺した。胸部大動脈４ａ＋
１部を摘出し、冷却した（１０℃）クレープスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ −
Ｈａｎｓｌｅｉｔ）溶液の皿に置いた。該組織から脂肪および連結組織を除去し
、長さが約３ｍ１１のセグメントに切断した。これらのセグメントを、０．２５
ｍ＋のタングステンワイヤーで構成されたハンガーを介して１ＯＩＩＩＩ２の組
織浴に吊り下げた。一方の／％ンガーを該俗の支持体に固定し、他方を絹糸を介
して応力−置換変換器に接続した。
組織セグメントは、薬剤試験の２時間前に平衡状態とし、その間、基底張力は２
ｇｍに維持した。この平衡期間の間、組織を３０分間隔で洗浄した。該クレープ
スーヘンゼライト溶液は、ニューロン摂取を遮断するためコカイン（ｃｏｃａｉ
ｎｅ） （６μＭ）およびβ−７ドレノセプターを遮断するためグロブラノロ
ール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ） （１μＭ）を含有した０組織を、通常、該平
衡期間中にノルエピネフリン（０，１ＰＭ）で−回攻撃し、生存能力をチェック
した。
ノルエピネフリンに対する累積濃度一応答曲線を、各大動脈セグメントにて得た
。ノルエピネフリンを洗い流した後、試験するコアドレノセプター拮抗剤を該浴
に加えた。該組織を３０〜６０分間拮抗剤と接触させた後、拮抗剤の存在下、ノ
ルエピネフリン濃度応答−曲線を繰り返した。ついで、該組織を再度洗浄し、１
０倍高濃度の拮抗剤を加えた。平衡（３０〜６０分間）後、該拮抗剤の存在下に
て第３のノルエピネフリン濃度一応答曲線を測定した。
拮抗剤についての受容体解離定数（Ｋ、）を、開運式：％式％
を用いて測定した。各拮抗剤濃度にて得られたに、値を平均化し、各実験での平
均に、を得た。
化合物のａ、アドレノセッター拮抗性活性を、単離した、適冷モルモットの左心
房を用いて測定した。ベントパルビタールー麻酔した雄のモルモットから、心臓
を簡単に摘出した。左心房を分離し、外来組織がないように切開し、適冷チャン
バー２ｍ１２に封入した。該組織を３０パルス／分に整調し、交感神経をフィー
ルド刺激により６分間隔にて興奮させた。神経刺激に対する応答を、基底収縮と
神経刺激後のピーク収縮の間の収縮応力における差異として測定する。
Ｂ−ＨＴ９２０ （公知のａ２作動剤）についての濃度一応答曲線を、各連続刺
激後、Ｂ−ＨＴ９２０の濃度を増加して投与することにより作成する。ついで、
組織を試験するσ−アドレノセプター拮抗剤と共に３０分間過冷却し、拮抗剤の
存在下にてＢ−ＨＴ９２０濃度−効果曲線を繰り返す。データは前記と同様にＫ
ｍ’として報告する。
この試験系のさらなる細部は、ヒーブル・ジエイ・ビイおよびアー、し。
シイ・ペンドルトン（Ｈｉｅｂｌｅ、Ｊ、Ｐ、およびＲ、Ｇ 、 Ｐ ｅｎｄｌ
ｅｔｏｎ）、アーカイブス・オブ・ツアーマコロジイ（Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、）、 ３０９：２１７〜２２４ （１９７９）に示されている。
ａ、アドレノセプター拮抗剤受容体活性は、試験系としてイヌの伏在静脈（Ｄ
Ｓ Ｖ）を用いて測定した。この試験系は、シナプス後部６ｇ（ｆｆ３）アドレ
ノセプターを特徴とする適当な調製物を示す：サリバン・エイ・ティーおよびシ
イ・エム・ドリュー（Ｓｕｌｌｉｖａｎ、Ａ。
Ｔ、およびＧ、Ｍ、Ｄｒｅｗ）、アーカイブス・オプ・ファーマコロジイ。
１ ： ２４９〜５８（１９８０）。麻酔したイヌから外側伏在静脈を摘出し、
該静脈を長さが４■のセグメントに切断することによってこの試験系を調製する
。セグメントを、単離したウサギ大動脈と同様に封入する。
興味のある化合物のｆｆ３アドレノセプター拮抗剤活性を、該試験化合物によっ
て誘発される個々の作動剤の用量一応答曲線におけるシフトを測定することによ
り決定する。ａ８、σ８作動剤、Ｂ−ＨＴ９２０を、表１に列挙した化合物を試
験するの１；用しまた。
前記のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験系を用いて試験した代表的な式（Ｉ）の化合物を表
１に列挙する。各試験化合物は、１以上のａアドレノセプターサブタイプにて活
性を有することが判明した。
色−１
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−
ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル；７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ〔４゜３．２−ｅ ｆｌ ［３
］ベンズアゼピン−２−メタノール；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−
カルボキシアルデヒド；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチェノ〔４゜３．２−ｅ ｆ）［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル
；７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（２−グロ
ペニルオキシ）メチル］チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼ
ピン；
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルヂエノｆ４゜３．２−
ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン； 、７−クロロ−３，４，，５，
６−テトラヒドロ−２，４−ジメチルチエ３．２−ｅ、ｆｌ ＝［３］ベンズア
ゼピン−？２−エタンー２−・・オール；７−クロロ−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−ｅｌｆｌ ’［３］ベンズアゼピン−
２−エタン−２−オン：７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチェ、ノ〔４゜３．２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシア
ミド；Ｎ、Ｎ−ジメチル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ −２−ベンズアゼピン−カル
ボキンアミド゛；
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（ｌ−メチルエ
チル）チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３，］ベンズアゼピン；
７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチｘｉ
［４，３，２ｅ ｆｌ ［３３ベンズアゼピン： ゛７−クロロー２−プロピ
ルー３ 、’４ 、’５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３、，
２−ｅ ｆ ］ ［６１′ベンズアゼピン；および２．７−ジクロロ−３，４
−、，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［
３］ベンズアゼピン。
化合物を医薬担体と共にカプセル、錠剤または注射調製物のような都合のよい投
与形に配合した場合、新規な医薬組成物が得られる。
固体または液体医薬担体を用いることができる。固体担体は、澱粉、ラクトース
、硫酸カルシウムニ水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、
ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する
。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セラインおよび水、を包合す
φ、同様に、担体または希釈剤は、単独で、またはワックスと共に、モノ、ステ
アリン酸グリセリルまたは・ジステアリン酸グリセリルのようないずれの徐放性
物質を有していてもよい、固体担体の量は広範に変わるが、好ましくは、投与単
位当たり、約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物はシロ
ップ、エリキシル、エマルジョン、ン７トゼラチンカプセル、滅菌注射液または
水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液の形態である。
医薬調製物は、錠剤形では、混合し、顆粒化し、要すれば圧縮するか、または混
合し、充填し、適宜該成分を溶かすことからなる製薬化学の常法に従って製造し
、所望の経口または非経口生成物を得る。
医薬投与単位における本発明の化合物の投与量は、活性化合物０゜０１〜１００
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される効能を
有する非毒性量である。選択用量を、１日に１〜６回、治療を必要とするヒト患
者に、経口的、直腸的、局所的、吸入により、または注射により、または点滴に
より連続的に投与する。
しかしながら、患者にとっては経口投与が都合がよいため、経口投与が好ましい
。
以下の実施例は、式（りの化合物の調製例を示す。該実施例は、前記および以下
のクレームにおける発明の範囲を限定する意図ではない。
実施例１ ・
方法Ａ−−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４
．’３．２−ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル
１）ｌ−［（４−クロロフェニル）チオ −２−プロパノンクａａアセトンＣ３
２，３ｇｓ ０−３４７％ｋ＞を、水（４００ｍｌ）中、４−クロロチオフェノ
ール（５０ｇ、０．３４７モル）および水酸化ナトリウム（１４ｇ、０．３４７
モル）の混合物に加え、該混合物を２５℃にて１時間撹拌した。該混合物をエチ
ルエーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て１−［（４−クロロフェニル）チオ］−２−プロパノン６８ｇ（９８％）を得
た。
■）５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂｌチオフェン１−［（４−クロロフェニ
ル）チオ〕−２−プロパノン（５０ｇ。
０．２５モル）をポリリン酸（３００，ｇ）に加え、該混合物を撹拌し、発熱が
開始するに従い温度が徐々に１２０℃まで上昇した。該混合物ヲ１３０℃にて１
時間撹拌し、水で希釈し、エチルエーテ、。
で抽出し、有機相を乾燥して濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍｌ）中にて
撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン１７．５ｇ（４０％）：沸点１２０℃（０、６ａｍ）を得た。
ブチルリチウム／ヘキサン（２，６Ｍ、２．３ｍ１）を、アルゴン下、０℃にて
撹拌した、エチルエーテル（２０ｍｌ）中、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ
ｌチオフェン（１，０ｇ、６ミリモル）の溶液に加えた。該混合物を３０分間撹
拌し、アルゴン圧下、エチルエーテル（２０ｍｌ）中、クロロギ酸エチル（０，
６３ｇ、６ミリモル）の撹拌溶液にゆっくりと移した。該混合物を０℃にて３０
分間、２５℃にて１．５時間撹拌した。該混合物を水で処理し、有機相を乾燥し
、濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂｌ
チオフェン−２−カルボン酸エチルｌ。
Ｏｇ（６７％）：融点９２．５〜９４℃を得た。
四塩化炭素（１５０ｍｌ）中、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボン酸エチル（９，０ｇ、０．０３５モル）、Ｎ−ブａモＸクシンイ
ミド（６，５３ｇ、 ０．０３７％ル） ＃よび過酸化ベンゾイル（１３０ｍｇ
）の混合物を還流し、太陽灯で２時間照明した。得られた懸濁液を冷却し、濾過
し、濾過ケーキをメタノールでトリチュレートして、メタノール不溶性の３−ブ
ロモメチル−５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル９−９
ｇ（８５％）：融点１４８〜１５０℃を得た。
Ｖ）５−クロロ−３−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチＪしくアミ
ノメチル） ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−乾燥アセトン（２００ｍｌ）中、３
−ブロモメチル−５−クロロペン’／ ［ｂｌチオフェン−２−カルボン酸エチ
ル（ｌ １．Ｏｇ、Ｑ。
０３３モル）、メチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（４，７６ｇ
、０．０４モル）および炭酸カリウム（ｌ １．４ｇ、０゜８モル）の混合物を
４８時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジ
メトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌ チオフェン−
２−カルボン酸エチル１１．８ｇ （９６％）を得た。
ｖｉ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチルチェノ−［４，３゜２−ｅｆ
３ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル５−クロロ−３−（Ｎ−（２，２
−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌチオフェン
−２−カルボン酸エチル（３，０ｇ、８．１ミリモル）を、アルゴン下、０°Ｃ
にて撹拌した、トリフルオロメタンスルホン酸（ｌｏｍｌ）に少しづつ加えた。
該混合物を２５℃にて４５分間撹拌し、水で希釈した。該混合物を水性水酸化ナ
トリウムで塩基性化し、エチルエーテルで抽出し、７−クロロ−３，４−ジヒド
ロ−４−メチルチェノ−［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−
カルボン酸エチルを得た。
ｖｉｉ）７−りａロー３．４．５・、６−テトラヒドロ−４−メチルチェｆｆｌ
≦【工２ユニ、工ｌ」−［３ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル
ジポラン／テトラヒドロフラン（ＩＭ、４０ｍ１）を、０℃にて撹拌した、テト
ラヒドロフラン（３０ｍｌ）中、７−クロロ−３゜４−ジヒドロ−４−メチルチ
ェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ
ル（２，８ｇ）の溶液に加えた。該混合物を３時間還流し、２５℃にて１６時間
撹拌し、冷却し、メタノール（５０ｍｌ）でも理し、１８時間還流して濃縮した
。残渣をエチルエーテル−ヘキサン
ロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４．３．２−ｅ
ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル１．６ｇ（６４％）：融
点１３８〜１４０℃を得た。該遊離塩基を塩化水素で処理し、７−クロロ−３．
４．５．６−チトラヒドロー４−メチルチェノ ［４，３，２−ａ ｆｌ ［
３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩：融点２４０℃を得た。
方法Ｂ−−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４
，３．２−ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル
１）３−ブロモメチル−５−クロロベンゾ ｂ チオフェン実施例１１方法Ａｓ
（＋ｖ）の一般的操作に従い、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ１チオフ
ェン−２−カルボン酸エチルの代わりに、５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェンを用いて、３−プロモメチル−５−クロロベンゾ［ｂｌチオフェン２
．７８ ｇ（５７％）：融点１２６〜１２８℃を得た。
１ｉ）５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（ア
ミノメチル） ベンゾ［ｂｌチオフェン寅実施例、方法Ａ、（ｖ）の一般的操作
に従い、３−ブロモメチル−５−クロロペン／ ［ｂ］チオフェン−２−カルボ
ン酸エチルの代わりに、３−ブロモメチル−５−クロロベンゾ［ｂｌチオフェン
を用ル１て、５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチ
ル−（アミノメチル）Ｊベンゾ［ｂ］チオフェン２．１ｇＣＪｊ５％）を得た。
１ｉ３５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（ア
ミノメチル ベンゾ ｂ チオフェン−２−カルボン酸
ブチルリチウム／テトラヒドロフラン（２，６Ｍ、０．０４モル）を、アルゴン
下、−３０℃にて撹拌した、新たに蒸留したテトラヒドロ７ラン（１００ｍｌ）
中、５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミ
ノメチル）】ベンゾ［ｂ］チオフェン（１０ｇ、０．０３３モル）の溶液にゆっ
くりと添加した。該混合物を３０分間撹拌し、乾燥二酸化炭素と５分間反応させ
、２５℃に加温した。該混合物をメタノールで処理し、氷水中に注ぎ、エチルニ
ーチルで抽出した。水相をｐＨ７，５に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機
相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して５−クロロ−３−［Ｎ−
（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌチ
オフェン−２−カルボン酸６．０ｇ（５４％）を得を二。
１ｖ）５−クロロ−３−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチル（アミ
ノメチル）１ベンゾ［ｂ チオフェン−２−カルボン酸メチル
塩化メチレン−テトラヒドロフラン中、５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメ
トキシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂ］ ｆオフｚ７−２
−カルボン＊ （５，０ｇ、１４．５ミリモル）の懸濁液を０℃にて撹拌し、エ
チルエーテル中、過剰のジアゾメタンで処理した。該混合物を０℃にて２時間撹
拌し、アルゴン流で処理し、濃縮して５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメト
キシエチル）−Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カ
ルボン酸メチル５．０ｇ（９６％）を得た。
？）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３゜２−ｅｆ］
’３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル実施例１１方法Ａ、 （ｖｉ）
の一般的操作に従い、５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−
Ｎ−メチル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂ］チオ７エンー２−カルボン酸エチル
の代わりに、５−クロロ−３−［Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチ
ル（アミノメチル）］ベンゾ［ｂｌチオフェン−２−カルボン酸メチルを用いて
、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチルを得た。
ｖｉ）７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４．３
．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸メチル
酸化白金（０，３ｇ）を含有するエタノール（３０ｍｌ）中、７−クロロ−３，
４−ジヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ［３］ベンズアゼピ
ン−２−カルボン酸メチルの溶液を、水素下（３０ｐｓｉ）にて２時間振盪した
。該混合物を濾過し、濃縮し、エーテル性塩化水素で処理し、７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［
３］ベンズアゼヒソー２−カルボン酸メチル塩酸塩二融点２１５〜２１６℃を得
た。
実施例２
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４゜エチルエ
ーテル（４ＪＬｍｌ）中、実施例１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルチモノ ［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼ
ピン−２−カルボン酸メチル（４，０ｇ。
１３．５ミリモル）の溶、液を、水素化アルミニウムリチウム（０，５３ｇ、１
４ミリモル）と反応させた。該混合物を１．５時間撹拌し、冷却し、水（２，０
ｍ１）、ｌ−０％水酸化ナトリウム（１，０ｍ、Ｉ）およｑ水（２，０ｍ１）で
注意して処理した。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて７−クロロ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ［１（３
３ベンズアゼピン−２−メタノール２．、ｌ ｇ （５７％）：融点１８４〜１
８５℃を得た。
実施例３
７−クロロ−３，４；５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４゜３．２−
ｅ ｆ〕 ［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドジクロロメタン（
１５０ｍｌ）中、実施例２にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ペンズアゼピンニ２
−メタノール（１，６ｇ、 ６ミリモル）の溶液を、アルゴン下、活性二酸化マ
ンガン（８，３ｇ）と−緒に２時間撹拌した。該混合物を、酸洗浄二酸化ケイ素
濾過剤（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ） ）を介して濾過し、濾液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して７−クロロ−３，４，５，６、−テトラヒドロ−４−メチ
ルチュノＥ４．３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシア
ルデヒド（収率６３％）を得た。
実施例４
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−
ｅ ｆｌ ［３ベンズアゼピン−２−カルボン酸実施例１にて製造した７１ク
ロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ［４，３，２−ｅ ｆ
ｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（３０ｇ）、６Ｎ塩酸（３
００ｍｌ）および酢酸（３００ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流し、冷却し、濾
過して７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４゜
３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸塩酸塩１５ｇを得
た。濾液を真空下にて濃縮し、濾過してさらに生成物１３ｇを得た。
１惠！１
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−
ｅ ｒコ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボンａｔ−ブチル実施例１にて製造
した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３
，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル、５人モレキ
ュラーシーブ、ｔ−フタノールおよび乾燥トルエンの混合物をカリウムｔ−ブト
キシドと反応させ、８０℃にて撹拌し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチエノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−
２−カルボン酸ｔ−ブチルを得る。
実施例６
ａＩ化７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェ／ ［４
，３，２−ｅｆ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボニルおよび
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４゜３．２−
ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−カルボン厳２−プロペ狂
トルエン（ｌｏＯｍり中、実施例４にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ［３］ベンズアゼピ
ン−２−カルボン酸塩酸塩（２８ｇ）８よび塩化チオニル（１００ｍ、１）の混
合物を５時間加熱還流し、冷却し、真空下にて濃縮した。残渣をトルエンで処理
し、真空下にて濃縮し、残渣をエチルエーテルと一緒に撹拌し、濾過し、塩化７
−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−
ｅ ｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−カルボニル塩酸塩：融点２７℃を得た。
テトラヒドロフラン中、塩化７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドａ−４−
メチルチェノｔ４．３．２−ｅ ｆｌ〔３・〕ペンズアゼビソー２−カルボニル
の懸濁液を撹拌し、アリルアルコールおよびトリエチルアミンと反応させ、７−
クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ
ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸２−プロペニルを得る。
哀叛匹Ｌ
７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローＮ、Ｎ、４−）リメチルチエノ
４．３．２−ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−カルボキシアミド
ジメチルアミンを、−２０℃にて５分間撹拌した、テトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）中、実施例６にて製造した塩化７−クロロ−３゜４．５．６−テトラヒドロ
−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ −
【３１ベンズアゼピン−
２−カルボニル塩酸塩（０，５ｇ）の混合物中に吹き込んだ、該混合物を撹拌し
、２５℃にて２時間加温し、真空下にて濃縮し、水で希釈して塩化メチレンで抽
出した。該有機相をＷＩＬ酸マグネシウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、油を得
、それをメタノール−塩化メチレン（１： １０）で溶出するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーに付り、７−クロロ−Ｎ、Ｎ、ジメチル−３゜４．５．６−テ
トラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ【３］ベンズアゼピン
−２−カルボキシアミド１２５ｍｇ ：融点１０３〜１０５℃を得ｔ；。
里叛匹１
７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローｆｆ＋ｆｆ＋４−トリメチルチェ
ノ ４，３．２−ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−アセトニΣ１と
塩化チオニル（３０ｍｌ）中、実施例２にて製造した７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルチ′エノ ［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ベン
ズアゼピン−２−メタノール（０，０１モル）の溶液を、アルゴン下にて加熱還
流し、冷却し、濃縮して７−クロロ−２−クロロメチル−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン
塩酸塩を得た。
乾燥アセトニトリル（２５ｍｌ）中、７−クロロ−２−クロロメチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］
ベンズアゼピン（５，０ミリモル）、シアン化カリウム（１０ミリモル）および
１８−クラウン−６（０，１ミリモル）の混合物を室温にて激しく撹拌する。反
応混合物を濾過し、その体積の１／３に濃縮し、５％炭酸水素ナトリウムで塩基
性化し、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して７−クロロ−３゜
４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ〔３］ベ
ンズアゼピン−２−アセトニトリルを得る。
−７８℃での無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中、７−クロロ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ベン
ズアゼピン−２−アセトニトリル（３，０ミリモル）の溶液を、リチウムジイソ
プロピルアミド（６，０ミリモル）と反応させる。該混合物を撹拌し、乾燥テト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）中、ヨウ化メチル（６，０ミリモル）の溶液で滴下処
理する。
反応混合物を撹拌し、水でクエンチして濃縮する。残りの残渣をエーテルで抽出
し、有機相を乾燥し、濃縮して７−クロロ−３，４，５゜６−チトラヒドローａ
、ａ、４−トリメチルチェノ［４，３，２−ｅｆ３［３］ベンズアゼピン−２−
アセトニトリルを得る。
５Ｉ！施例９
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４３．２−ｅ
ｆ ３］ベンズアゼピン−２−カルポキシアルデヒドヱニヱ！ヱ：」工４．
５ユｌ二二上乏よ」ヱニ」ニー１シヒがＬ乙ロユ３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベ
ンズアゼピン−２−カルボニトリル実施例３にて製造した７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［：Ｈ
ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩の溶
液に加え、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４
，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドオキ
シム塩酸塩を得る。
塩化メチレン中、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェ
ノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カル朶キシアルデ
ヒドオキシム塩酸塩およびトリエチルアミンの混合物を撹拌し、−７８℃に冷却
し、塩化メチレン中、無水トリフルオーテトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４
，３，２−、ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボニトリルｔ−ｉる。
２−アセチル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ
４．３．２−ｅ ｆｌ ３ ベンズアゼピン臭化メチルマグ、ネシウム
／テト礼ヒドロ７ラン（３Ｍ％ １５Ｊｎｌ、４５ミリモル）を、アルゴン下に
て撹拌した、エチルエーテル（１００ｍｌ）中、実施例１１方法Ａにて製造した
７−クロロ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−４メチルチエ、ノ ［４，，３，
２，−ｅ ｒｌ、 ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（３，０９ｇ
％ １０ミリモル）の溶液に加えた。該混合物を１時間撹拌し、飽和杢性塩化マ
グネシウムで処理し、エチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空下にて濃縮して残渣を得、それをメタノール−塩化メチレン（１：
１０）で溶出するシリカゲル上のクロ、トゲラフイーに付し、２−アｔチル−７
−クロロ−３，，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ ［ｊ、３．２
＝ｅ、ｆｌ ［３］ベンズアゼピン：融点７８〜８０℃を得た。
実施例１１
１．２−ジクロロエタン（８０ｍｌ）中、実施例１にて製造した７−クロロ−３
、４、、，５、６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４゜３．２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（５゜０ｇ％ １６ミリモル
）の溶液をクロロギ酸エチル（８，３ｇ、８０ミリモル）と反応させ１．７時間
加熱還流した。該混合物を真空下にて濃縮シ、残渣をエタノールから再結＾し、
７−クロロ−４−エトｅｆｌ ［３］ペン８７ゼピンー２−カルボン酸エチル
３ｇを得た。
酢酸（８０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（４０ｍｌ）中、７−クロロ−４−エトキシカ
ルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロチエノ［４゜３．２−ｅ ｆｌ （
３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル（３゜０ｇ）を、１０時間加熱還流
し、冷却し、濾過し、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−
チトラヒドロチエノ ［４，３゜２−ｅｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−カルボ
ンｆｉ１．８ｇを得た。
＄／シリンｌｏｍ＋）中、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，
６−チトラヒドロチエノ ［４，，３，２，−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピ
ン−２−カルボンｒｊｉ （０，６，ｇ）および活性化銅粉末（１，Ｏｇ）の混
合物を、２００℃にて３０盆間加熱し、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−
３，４，５，６−チトラヒドロチエノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３コベンズ
アゼピンを得た。
エチルエーテル（２５ｍ＋）中、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４
，５，６−チトラヒドロチエノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピ
ン（０，５ｇ％ １．７ミリモル）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（７
８ｍｇ、２ミリモル）と反応させ、１．５時間撹拌した。該混合物を、水（２滴
）、１０％水性水酸化ナトリウム（４滴）および水（８滴）で処理し、濾過し、
濾液を真空下にて濃縮した。残渣をエーテル性臭化水素でル理１．７−クロロ−
３゜４．５．６−ｉｉミラヒドロ４−メチルチェノ［４，３，２，−ｅｆｌ［３
］ベンズアゼピン臭化水素酸塩０．．３ ｊｇ （ｘ ｘ％）：融点２４８℃を
得た。
別法として、実施例４にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２，
−カルボン酸塩酸塩（３，０ｇ）を５分間２８５℃に加熱し、冷却し、残渣をエ
チルエーテルおよび水の間に分配した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２τｅｆ］ ［３］ベ
ンズアゼピンを得た。
ノ ［４，３，２−ｅ ｒｌ ［３］ベンズアゼピン、エタノール（３０ｍｌ
）中、５＋！施例２にて製造した７−クロロー３．４．５．６−テトラヒドロ−
４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ［３１ベンズアゼピン−２−メタノ
ール塩酸塩（［１２ｇ）の溶液を、製塩ｆｉ（５滴）および酸化白金（１６０ｍ
ｇ）と反応させ、水素下にて６時間振盪した。該混合物を濾過し、真空下にて濃
縮し、塩基性化し、エチルエーテルで抽出した。有機相を真空下にて濃縮し、残
渣をメタノール−塩化メチレン（１： ｌ Ｏ）で溶出する調製シリカゲルプレ
ート上のクロマトグラフィーに付して油を得た。該油ｔ−エチルエーテルに溶か
し、エーテル性塩化水素で処理し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２，４−ジメチルチエノ ［４゜チルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［
３］ベンズアゼピン実施例１２の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベン
ズアゼピン−２−メタノール塩酸塩の代わりに、７−クロロ−２−二テニルー３
．４．５．６−チトラヒドロー４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ ［
３］ベンズアゼピン塩酸塩を用い、７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−
テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，’２−ｅｆ］ ［３］ベンズア
ゼピン塩酸塩：融点１９５℃を得た。
実施例１４
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−メチルプ
ロピル）チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ペンズアゼビ乙
ブチルリチウム／ヘキサンの溶液を、アルゴン下、−１５℃にて撹拌した、新た
に蒸留したテトラヒドロフラン中、ヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウ
ムの懸濁液に加える。該混合物を、−１Ｏ℃〜−１５℃にて２０分間撹拌し、テ
トラヒドロフラン中、実施例３にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルチェノ ［’４．３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼ
ピン−２−カルボキシアルデヒドの溶液で滴下処理し、７−クロロ−３，４，５
゜６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）チェノ
［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３Ｆベンズアゼピンを得る。
実施例１２の操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチェノ ［４，３゜２−ｅｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−メタノール塩酸
塩の代わりに、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−
（２−メチル−１−プロペニル）チェ／ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベ
ンズアゼピン塩酸塩を用いて、７−りクロー３．４．５．６−チトラヒドロー４
−メチル−２−（２−メチルプロピル）チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［
３］ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
実施例１５
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４゜３．２−
ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−プロパン酸エチル水素化ナトリウム／
鉱油の５０％分散液（５８ｍｇ、１．２ミリモル）を、エチルエーテル（３０ｍ
ｌ）中、ホスホノ酢酸トリエチル（２６８ｍｇ、１．２ミリモル）の撹拌溶液
に加え、１５分間撹拌した。該混合物を、エチルエーテル（３０ｍｌ）中、実施
例３にて製造Ｌｔニアークロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチ
ェ／ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアル
デヒド（３００ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液と反応させ、２５℃にて１６時間
撹拌し、水でクエンチし、エチルエーテルで抽出した。有機相を洗浄し、乾燥し
、濃縮し、残渣をエーテル性塩化水素で処理し、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチエノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン−２−イル）−２−プロペン酸エチル塩酸塩２３０ｍｇ（
４０％）：融点２３４〜２３６℃を得た。
実施例１２の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メ
タノール塩酸塩の代わりに、（Ｅ）−３−（７−クロロ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン
−２−イル）−２−プロペン酸エチル塩酸塩を用いて、７−クロロ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベ
ンズアゼピン−”２−プロパン酸エチル塩酸塩を得る。
黒星気上１
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ〔４゜ラヒドロ
ー４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼ７−りクロ
ー３．４．５．６−チトラヒドロー４−メチルチェノ〔４゜３．２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン−２−プロパン酸エチルヲ用い、７−クロロ−３，，４
，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］
ベンズアゼピン−２−プロパツールを得る。
実施例１７
ツークロロ−２−（３−クロロプロピル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ、［３］ベンズア゛および
Ｌ二幻ジシづ−Ｌｉ」駈ｌ」乏互ヱ兄二虹−びツニ」ニゴ又−プロペニル）チェ
ノ ［４，３，２−ｅ ｆ 、 ３ ベンズアゼピン２−プロパツール塩酸
塩を、クロロホルム中、塩化チオニルおよびトリエチをアミンと反応させて７−
クロロ−２−（３−クロロプロピル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチェノ ［４，３゜２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
７、−クロロ−２−、（３−クロロプロピル’）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンｔＲ
離塩基に変え、リチウムジイソプロピルアミド／テトラヒドロフランで処理し、
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−プロペニ
ル）チェノ［４，，３，２−ｅｆｌ［３］ベンズアゼピンを得る。
７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローａ、ａ、４−トリメチルチェノ
４．３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−ブタンニトリル
実施例８の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチェノ ｊ４，３．２−、ｅ、ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メ
タノールの代わりに、実施例１６にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼ
ピン−２−プロパツールを用いて、７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドロ
ーａ、ａ、４−トリメチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズア
ゼピン−２−ブタンニトリルを得る。
実施例１９
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［工肚１三タ述
ヱム烈ｌ二紀」王△［４，３，２コニＬ７［３ベンズアゼピン
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、実施例２にて製造した７−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３゜２−ｅｆｌ［３］ベ
ンズアゼピン−２−メタノール（０，２ｇ、０゜７５ミリモル）の溶液を、水素
化ナトリウムの５０％分散液（３７ｍ ｇ ｓ Ｏ−７８ミリモル）と反応させ
、１５分間戸拌し、ヨウ化アリル（１２６ｍｇ、０．７５ミリモル）と反応させ
、１８時間撹拌した。一般的後処理を行なって油を得、それをエチルエーテルに
溶かし、塩化水素で処理し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
ｉチル−２−［（２−プロペニルオキシ）メチルチェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン塩酸塩０．１５ｇ（５８％）：融点１４０〜１４２℃
を得た。
哀嵐！ｌ立
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２一実施例１２の一
般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テセビン−２−メタノール塩酸
塩の代わりに、実施例１９にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−４−メチル−２−〔（２−プロペニルオキシ）メチル］チェノ ［４，３
，２−ｅ ｆｌ［３］ベンズアゼピン塩酸塩を用い、７−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチル−２−［（プロとルオキシ）メチル】チェノ［４
，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得る一衷皇亘呈上
７−クロロ−３，４５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（３−メチル−２
−ブテニルオキシ メチル チェノ ４ ３．２−ｅｆ ３ ベンズアゼピン
実施例１９の操作に従い、ヨウ化アリルの代わりに、臭化３−メチル−２−ブテ
ニルを用いて、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−
［（３−メチル−２−ブテニルオキシ）メチル］チェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン塩厳塩を得る。
１１艶２２
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（２−プロペニ
ルチオ）メチル チェノ ４．３．２−ｅｆ ３ベンズアゼピン
テトラヒドロフラン中、実施例１１にて製造した７−クロロ−４−エトキシカル
ボニル−３，４，５，６−チトラヒドロチエノ ［４，３゜２−ａｆｌ ［３
］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルの溶液を、アルゴン下にて撹拌し、２
Ｍ水素化ホウ素リチウム／テトラヒドロ “フランと、つづいてホウ酸ト
リメチルと反応させて７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−
チトラヒドロチエノ ［４，３゜２−ｅ ｆ３ ［３］ベンズアゼピン−２−
メタノールを得る。
塩化メチレン中、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４゜５．６−チト
ラヒドロチエノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メタ
ノールおよび四異化炭素の溶液を０℃にて撹拌し、トリフェニルホスフィンと反
応させる。該混合物を０℃にて２０分間撹拌し、濃縮し、残渣をクロロホルムで
溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、２−ブロモメチル−７−ク
ロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロチエノ ［４，
３゜２−ａｆｌ ［３］ベンズアゼピンを得る。
実施例１９の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メ
タノールおよびヨウ化アリルの代わりに、２−ブロモメチル−７−クロロ−４−
エトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロチエノ［４，３，２−ｅ
ｆｌ ［３］ベンズアゼピンおよびアリルメルカプタンを用い、７−クロロ−
４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロー２−［（２−プロペ
ニルチオ）メチル１チエノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン
を得る。
実施例１１の一般的操作に従い、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４
，５，６−チトラヒドロチエノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン
の代わりに、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒ
ドロー２−［（２−プロペニルチオ）メチル１チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピンを用い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチル−２−［（２−プロペニルチオ）メチル］チェノ ［４，３，２−
ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンを得る。
酢酸中、実施例１１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンの溶液を
、臭化水素酸と、ついで臭素と反応させて、２−ブロモ−７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェ／ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］
ベンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。
酢酸中、実施例１１にて製造した７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４
，５，６−チトラヒドロチエノ ［４，３，２−ｅ ｆ］−テトラヒドロチェノ
［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンを得る。
ジメチルホルムアミド中、２−ブロモ、−７，−クロロ−４−エトキシカルボニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ、［３］ペン
ズアゼゼン、ヨウ、化トリフルオロメチルおよび活性化鋼の混合物を、ステンレ
ススチール圧力容器中、１５０℃にて４８〜７２時間加熱する。該混合物を冷却
し、水および酢酸エチルで希釈し、厳洗浄二酸化ケイ素濾過剤（セライｌ−（Ｃ
ｅｌｉｔｅ） ）を介し工濾過し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ｆＩＬ
酸す、トリウムで乾燥して濃縮し・た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーに付し、７、−クロｃｙ、−９４−エトキシかルボニルー３ 、４ 、５．、
６−チトラヒドロー２−１．（トリフルオロ／チル）チェノ［４，３，２−ｅｆ
ｌ［３］ベンズアゼピンを得る。 一
実施例１１の一般的操作に従い、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４
，５，６−チトラヒドロチ千ノ［４，３，２−命ｆ］［３］ベンズアゼピンの代
わりに、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−３，４，５，６−チトラヒドロ
ー２− （）リフルオロメチル）チェノ［４，３’、２−ｅ ｆｌ （３］ベ
ンズアガビンを用い、７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー４−メチル
−２−（トリフルオロメチル）チェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズア
ゼピンを得る。
哀皇匠２５
７−クロロ−３，４，５，６−テ、トラヒドロ−４−メチル−２−二トロチェノ
［４，３，，２−、ｅｆ ［３ペン、メアゼピン実施例２３の一般的操作
に従い、臭素９代わりに硝酸を用いて、７−クロ、ロー３．４．５．６−チトラ
ヒド＋７−４−ンチルー２τ、ニトロチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３
］ベンズアゼピンを得る。
実施例２６
ツークロロｉ 、４．５．６−テトラヒドロチェノ ［４，３，２−ｅｆ ［
３ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル ７トルエン（１００ｍｌ）
中、実施例１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チルチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ［３１ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ
ル（４，５ｇ、１４．５ミリモル）、クロロギ酸トリクロロエチル（１２，７ｇ
、５８ミリモル）および炭酸カリウム（１，０ｇ）の混合物を７２時間加熱還流
し、冷却して濾過した。濾液を真空下にて濃縮し、放置し、濾過して、７−クロ
ロ−３，４，５，６−チトラヒドロー２−（トリク、ロロユトキシ力ルポニル）
チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ、［，３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エ
チル２．１ｇを４だ。
酢酸中１，７−クロロ−３，４゜５．６−チトラヒドロー２−（トリクロロエト
キシカルボニル）チェノ ［４，，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン
−２−カルボン酸エチル（２，１ｇ）および粉末亜鉛（４，５ｇ）の混合物を７
２時間撹拌し、濾過し、濾液を水で希釈し、５０％水性水酸化ナトリウムで塩基
性化し、エチルエーテルで抽出した。該有機相を１ｉＩＥ酸マグネシウムで乾燥
し、真空下にて濃縮し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロチェノ ［
４，３，２−ｅｆｌ’［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル０．８４ｇ
を得た。
７−クロロ−４−エチル−３，４，，５，６−テト、ラヒドロチェノ〔４゜３．
２−ｔｆ ［３］ベンズアゼピン−２−メタノール乾燥テトラヒドロフラン
中、実施例２６にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロチェノ
Ｅ４．３．２−ｅ、ｆｌ ［３］べ釜ズアゼビンー２−カルボン酸エチルお
よびトリエチルアミンの溶液を撹拌し、塩化アセチルと反応させて、４−アセチ
ル−７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロチェノ［４，３，２−ｅ、ｆｌ
［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを得ル。 、
、テトラヒドロ７ラン中１．４−アセチル−７−クロロ−３，４，５゜６−テト
ラヒドロチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カル
ボン酸エチルの溶液を、エチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウムの撹拌
懸濁液に滴下し、７−クロロ−４−エチル−３，４，５，６＝ｔ）ラヒドロチエ
ノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３１ベンズアゼピン−２−メタノールを得る
。
東裏気２８
７−？巳−−４−ｓΔ３−１＝Ｌ工」ヒ−ｆ＋５に：、Ｖヱ二五Ｌ３ −ｅｆ
３ ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド
実施例３の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｒｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メタ
ノールの代わりに、実施例２７にて製造した７−クロロ−４−エチル−３，４，
５，６−チトラヒドロチエノ［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン−
２−メタノールを用い、７−フクロ−４−エチル−３，４，５，６−チトラヒド
ロチエノ［，４’＋ ３．２−ｅｆｌ ｔ３］ベンズアゼピン−２−カルボキ
シアルデヒドを得る。
里凰匹２９
７−クロｅｌ−３，４，５，６−チトラヒドａ−２−メチルチェノ４．３．２−
ｅｆ３ ベンズアゼピンおよび
Ｌユムシ辷ヨし±５．６−７−ビソＪ」＝」二ｌヱ丘二工二特表千３−５０４６
０４ （２５）
（２−プロペニル）チェノ ４．３．２−ｅｆ３ ペンズアゼビヱ
実施例２６の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒＦｏ−
４−メチルチェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カル
ボン酸エチルの代わりに、実施例１２にて製造した７−クロｌ：ｌ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２，４−ジメチルチエノｊ４．３．２−ａ ｆｌ ［３
］ベンズアゼピンを用いて、７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドｏ−２−
メチルチェノ［４，３，２−ｅｆｌ ｒ、３］ベンズアゼピンを得る。
乾燥アセトン中、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチルチェ
ノ［４，３，２−＊ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンの溶液を炭謙カリウムおよ
びヨウ化アリルと反応させ、７−クロロ−３，４゜５．６−テ）ラヒドロー２−
メチル−４−（２−プロペニル）チェノ［４，３，２−ｍ ｆｌ ［３］ベンズ
アゼピンを得る。
！裏二ｌ立
３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メｄルチエノ ４．３．２−ＬＬＬＬ３
ベンズアゼピン−−カルボン エチＪし無水エタノール中、実施例１にて製造
した７−フクロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３
，２−ｅ ｆｌ ［３］ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩およ
び酸化白金の混合物を水素下にてｍ盪し、３．４．５．６−テトラヒドロ−４−
メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボ
ン酸エチル塩酸塩を得る。
裏簾気ｌ上
３４５６−テトラヒドロ−４−メチルーフ−ニトロチェノ ４゜３．２−ｅｆ３
ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルＮＩＩ中、実施例３０にて製造した
３、４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル塩酸塩の溶液を０℃にて撹拌し、
７０％硝酸と反応させ、３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルーフ−ニト
ロチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸
エチルを得る。
１裏気１１
７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４゜３．２−
ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル実施例１２の一般的操
作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［
４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メタノール塩酸塩の代わ
りに、実施例３１にて製造した３、４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルーフ
−ニトロチェノ
【４゜３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボ
ン酸エチルを用いて、７−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
チェノＥ４．３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ
無水エタノール中、実施例３１にて製造した３、４．５．６−テトベンズアゼピ
ン−２−カルボン酸エチル、３７％ホルマリンおよび酸化白金の混合物を１．水
素下にて振盪し、７−ジ、メチルアミノ、−３゜４．５．６−テトラ、ヒドロ−
４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ［３］ベンズアゼピンーイ２−カル
ボン酸エチルを得・る。 。
哀皇！ｌ土 １．′−゛
７−フルオロ−３，，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチユノ［４３２−
ｅｆ ｌ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル、７−フルオロ−３，
４，５，６−テ上ラヒドｏ−４−メチルチェノ７−７−ルオロー３．４．５．６
−チトラヒドΩ−４−メチルチェ、）４、．３．２ ＝ｅｆ ３ ベンズ
アゼピン−２−カルボキシアルデ旦旦
実施例１の一般的操作に従い、４−クロロチオフェノールの、２代、わ５．６−
テトラヒドロ−４−メチルチ千ノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ｊ３］ベンズア
ーゼピン、−２７カシレボン酸ニーチルを得る。
実施例２・Ｑ、一般的操作に従い、゛−７−クロロー３．．４．５．６−テトラ
ヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン
−２−カルボン酸エチルの代わりに、７−フ′Ａ１５オロー３．４．５゜６−テ
トラヒドロ−４−メチルチユノ ［４，３＝２−ｅ ｆ−］ ［］３］ベンズ
アゼピンー＝２−カルボ７１９９エチルを用い、−７−７、ルオロー３゜４．５
＝、６−テトラヒドロ−１−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ〔３］
ベンズアゼピン＝゛２−メタノールを得る。
実施例３の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，，６−チトラヒｉ”ロ
ー４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メ
タノールの代わりに、７−フルオロ−３，４，５，，６，７テトラヒドｏ−４−
）チルチェ／ −［４，３，２−ｅ ！］ （３］ベンズアゼピン−２−メタ
ノールを用い、７−フル、オロー３．４，５．６−チトラヒドロー４−メチルチ
ェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−・カルボキシア
ルデヒド実施例３５
実施例２の一般的操作に従い、７−クロロ−３．４，５．６−テ＋ラヒドロ−４
・−メチルチェノ ［４．３．’２−ｅｆ’］ ［３］ベンズアゼピン−２−
カルボン酸エチルの代わり”に、実施例３０にて製造し・た３、４．５．６−テ
トラヒドロ−４−メチルチェノ ［４．３．２＝ｅ ｆｌ［３］ベンズアゼピン
−２−カルボン酸エチルを用い、３．４．５。
６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４．３．２−ｅ ｆｌ ［、３］−
ベンズアゼピン−２−メタノール塩酸塩を得る。 ・！裏！主１
７−ブロモ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４。
３２−ｅｆ３ ベンズアゼピン−２−カルシボン酸エチル寅施例１の一般的操
作に従い、４−クロロチオフェノールの代わ−りに、４−ブロモチオフェノール
を用い、７−ブロモ−３．４，５。
６−チトラヒドａ−４−メチルチェノ ［４；３．２−ｅ ｆｌ ［３］ベン
ズアゼピン−２−カルボン酸エチルを得る。 、 −哀嵐匹３７
・− ・ ゛ ′７、９−ジクｐロー３
，４．５．６−、テトラヒドロ−４−メチルアミノ ４，３．２−ｅ ｆｌ．
３ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチ実施例１，の一般的操作に従い、
４ニクロロチオフエノールの代わりに、２．４−ジクロロチオフェノールを用い
、７．９７−ジクロロ−７−シアノ−３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチェノ【４。
３、２−ｅｆｌ、［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル、７−シアツー
３ 、 ４． 、、５．、 ６−テトラ、ヒドロ−４−メチルチェノ、４。
３、２−ｅｆ ［３ ベンズアゼピン−２−メタノール、および
７−ジアツー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４。
３２−ｅｆ３ ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒド実施例３６にて製
造した７−ブロモ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３
，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルを、ジメチル
ホルムアミド中、シアン化第−銅と一緒に加熱し、゛７−ジアツー３．４．５．
６−チトラヒドロー４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベン
ズアゼピン−２−カルボン酸エチルを得る。
！！Ｉ！施例２２の一般的操作に従い、７−クロロ−４−エトキシカルボニル−
３，４，５，６−チトラヒドロチエノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ［３］ベンズ７
ゼピンー２−カルボン酸エチルの代わりに、７−ジアツー３．４．５．６−テト
ラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピ
ン−２−カルボン酸エチルを用い、７−ジアツー３．４．５．６−チトラヒドｏ
−４−メチルチェノ ［４，３゜２−ｓ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−
メタノールを得る。
実施例３の一般的操作に従い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メタ
ノールの代わりに、７−ジアツー３．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチ
ェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メタノールを用
い、７−ジアツー３．４．５．６−チトラヒドａ−４−メチルチェノ［４，３，
２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドを得る。
！簾剋工１
９−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４′−メチルチエノ ４゜３．２
−ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチル、９−クロロ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４゜３．２−ｅｆ ３
ベンズアゼピン−２−メタノール、および
９−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドロー −メチルチェノ ４゜３．２−
ｅｆ３ ベンズアゼピン−２−カルボ′キシアルデヒド実施例３４の一般的操
作に従い、４−フルオロチオフェノールの代わりに２−クロロチオフェノールを
用いて、９−クロロ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，
３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアセヒン−２−カルボン酸エチル、９−クロ
ロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆ
ｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メタノールおよび９−クロロ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベン
ズアゼピン−２−カルボキシアルデヒドを得る。
東直亘土１
７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローＮ、Ｎ、４−トリメチルチェノ
４，３．２−ｅｆ ３ ベンズアゼピン−２−スルホンＬ主工
実施例１１にて製造した７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチ
ルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンを過剰のクロロス
ルホン酸と反応させ、該混合物を氷水中に注意して注ぎ、ジメチルアミンと注意
して反応させ、７−クロロ−３，４，５゜６−チトラヒドローＮ、Ｎ、４− ト
リメチルチェノ［４，３，２−ｅｆｌ〔３１ベンズアゼピン−２−スルホンアミ
ドを得る。
哀皇旦土上
（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ４．３．２−
ｅｆ３ ベンズアゼピン−２−イル）ホスホン酸ジエチル
実施例２３にて製造した２−ブａモー７−りＯロー３．４．５．６−テトラヒド
ロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンを、
ブチルリチウム／エチルエーテルと、ついでクロロリン酸ジエチルと反応させ、
（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２
−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−イル）ホスホン酸ジエチルを得る。
ｌ罠匠土ｌ
Ｌヨッヱニし土１」二二り基」８２１２１１５社」エチルチオ）チェノ［４，３
，２−ｅ ｆｌ ３ ベンズアゼピンテトラヒドロ７ラン（４０ｍｌ）中
、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，
２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン（０，７ｇ、３ミリモル）の溶液を一７
８℃にて撹拌し、ブチルリチウム／テトラヒドロ７ラン（２，５Ｎ、１．８ｍｌ
、４゜５ミリモル）と反応させ、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２−リチオ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼ
ピンを得たー
、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−リチオ−４−メチルチェノ
［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピンの溶液を、７０分間撹拌し
、水で処理し、エチルエーテルで抽出した。有機相をトラヒドロ−４−メチル−
２−（メ、チルチオ）チェノ ［４，３，２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン
塩酸塩０．３５ｇ（３７％）：融点２２０°Ｃ（分解）を得ｔ；。 ・
７．−罠菓鳳土ｌ 、 ・７−クロロ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−Ｘ、メチル−２−（フェニル）チェノ
４．３．２−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン 。
実施例４２の一一的操作に従い、メチルジスルフィドの代わリニ、塩化トリブチ
ルスズを用いて、トリブチル−［２−（７−り四ロー３．４．５．６−テトラヒ
ドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅｆｌ【３］ベンズアゼピン−２−イ
ル）】スタンナンを得た。
テトラヒドロ２ラン（２５ｍｌ）中、トリブチル−・［２ｍ （−７，７クロロ
ー３．．４．５．６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ （４，，３゜２−ｅｆ
ｌ ［３］ベンズアゼピン−２−イ街））スタンナン（０゜２７ｇ、Ｏ＝５ミ
リモル）およびヨードベンゼン・（０，１ｇ、 （１，５ミリモル）の溶液を、
塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１３（１９ｍｇ）と反応さ
せ、４８時間加熱還流した。該混合物を水で処理し、エチルエーテルで抽出し、
有機相を硫酸マグネジタムで乾燥し、真空下にて濃縮した一残渣をエチルエーテ
ル−ヘキサン（２：１）で溶出する調製シ、リカゲルプレート上でクロマトグラ
フィー４；付して油を得た。該油をエチルエーテルに溶かし、塩化水素で処理し
、７−クロロ−３，４，５，６−ｊ）ラヒドロー４．−メチル−２−（フェニル
）チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得た。
０、実施例４４ 。
７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローσ、４−ジメチルチェノ ４，３
．２−ｅ ｆ ［３ベンズアゼピン７−メタノール。
水素化ホウ素ナトリウム（０，２ｇ、５．ミリモル）を、０°Ｃ１；て撹拌した
、メタノール（３，０ｍ 、１． ）中、実施例１Ｏにて製造した２ルチエノ
［４，３，２７ｅｆ］ ［３］ベンズアゼピン（０，，２ｇ、、０゜７ミリモ
ル）の溶液に加えた。、該混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、エチルエーテル
で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下にて濃縮し、７−クロ
ロ−３，４，５，６−チトラヒドローａ、４−ジメチルチェノ ［４，３，２、
ｅｆｌ ［，３］ベンズアゼピン−２−メタノール：融点１６７〜１６８℃を
得た。
衷凰西土１
Ｌヨッヱニ３．４．５−牡ゴユユニ堕ヒ」」シ上二すｌニルチェｔ ［４，３，
２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズア゛ピン−２−メタノ−と
臭イヒメチルマグネシウム／テトラヒドロ７ラン（３Ｍ％ １５ｍ１゜４５ミリ
モル）を、アルゴン下にて撹拌した、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中、実施
例１、にて製造した７−クロロ−３，４，，５，６゜−テトラヒドロ−４−メチ
ルチェイ ［４，３，，２７？ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−カルボン酸
エチル（３，０９ｇ％ １０５９モル）の溶液に加えた。該混合物、を１時間撹
拌し１．飽和水性水酸化アンモシウムで乾燥し、真空下にて濃縮して油を得、そ
れをメタノール−塩化メチレン（１：１０）で溶出するシリカゲ））上のクロマ
１グラフイーに付し、７−クロロ−３，４，５，６−チトラヒドローσｌ ”
１１裏匹土旦
７−クロロ−２−４−（クロロフェニル）、メトキシ メチル１−３．４，５．
６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，，２７ｅｆ ［３］ベンズ
アゼピン
実施例１９の一般的操作に従い、ヨウ化アリルの代わりに塩化４−クロロベンジ
ルを用いて、７−クロロ−２−［［４−Ｃクロロフェニル）メトキシ］メチル］
−３，Ｃ５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ Ｃ４，３，２−ｇ ｆｌ
［３］ベンズアゼピン塩酸塩を得る。
実施例４７ −７−クロロ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４゜３．２−’ｅｆ ３ ベ
ンズアゼピン−２−カルボキシアミド実施例７の一般的操作に従い、ジメチルア
ミンの代わりにアンモニアを用い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−
カルボキシアミド：融点２０３〜２０４℃を得た。
実施例４８
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−２−（ｌ−メチルエ
チル）チェノ ４．３．２−ｅ ｆ ３］ベンズアゼピントリエチルアミン
（２ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（１゜１ｇ％ ｌＯミリ゛モ゛ル）を、
０℃にて撹拌した、塩化メチレン（５０ｍｌ）中、寅ｊｔｆ１１４５にて製造し
た７−クロｌ：ｌ−３，４，５，６−チトラヒドローａ、ａ、４−トリメチルチ
ェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン−２−メタノール（０，
７ｇ、２．３ミリモル）の溶液に加えた。該混合物を３時間撹拌し、水で希釈し
、１０％水性水酸化ナトリウムで塩基性化した。有機相をｆＩＬ酸マグネシウム
で乾燥し、真空下にて濃縮して油を得た。該油をエチルエーテルに溶かし、エー
テル性塩化水素で処理し、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−２−（ｌ−メチルエチニル）チェノ［４，３゜２−ｅｆ）［３］ベンズア
ゼピン塩酸塩：融点２０３〜２０５℃（分解）を得た。
実施例１３の一般的操作に従い、７−クロロ−２−エチニル−３゜４．５．６−
チトラヒドａ−４−メチルチェノ［４、３、２−ｒ’ｆｊ【３］ベンズアゼピン
塩酸塩の代わりに、７−クロロ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−４−メチル−
２−（ｌ−メチルエチニル）チェノ”−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メ
チル−２−（１−メチルエチル）チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベ
ンズアゼピン：融点２２５℃を得Ｉ；。
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り二久三三二３．，４ ５．ｅ辷ヨーＬシＬ白二二４−７＋、上気しニヱヱロピ
ル チェノ ４３．２−ｅｆ３ ベンズアゼピン実施例１３の一般的操作に従
い、異化メチルトリフェニルホスホニウムの代わりに、臭化エチルトリフェニル
ホスホニウムを用い、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル
−２−（クロビル）チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピン
塩酸塩：融点１４４〜１４５℃を得た。
思罠匹ｉ止
２．７−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ４，３
．２−ｅｆ３ ベンズアゼピン実施例１．方法Ｂ、ｉ％Ｖおよびマｉの一般的
操作に従い、二酸化度素の代わりに、Ｎ−クロロスクシンイミドを用い、２．７
−ジクロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２
−ｅｆｌ ［３］ベンズアゼピン塩厳塩：融点２２５℃を得々。 一実施例５
１
本発明の化合物を投与する経口投与形は、成分を以下の表Ｈに示す割合にてスク
リーニングし、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより得られる
。
表■
成 分 配ｊ１１７−クロロ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ
［３１ベンズ ５０ｍｇアゼピン−２−カルボン厳エチル
ステアリン厳マグネシウム ５ｍｇラクトース
７５ｍｇ１１匹５２
シュークロース、硫酸カルシウム二水和物および以下の表■に示す式（１）の化
合物を混合し、１０％ゼラチン溶液と一緒に顆粒化する。該湿式顆粒をスクリー
ニングし、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーニング
して錠剤に圧縮する。
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ ［４，３，２
−ｅ Ｌｌ ［３］ベンズ １０ （Ｌｍ ｇアゼピン−２−カルボン
際メチル
硫酸カルシウム二水和物 １５０ｍｇシュークロー
ス ２０ｍｇ澱粉
１０ｍｇタルク
５ｍｇステアリン酸
３ ｍ ｇ！１」［卜１ −
７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ＝４−メチル−２−〔（２−プロペ
ーニルオキン）メチル〕チェノ ［４，３，２−ｅ ｆｌ ［３］ベンズアゼピ
ン、７５ｍｇを規定塩水２５ｍ１に分散させて注射調製物を製造する。
式（１）の化合物の均等物は、ヒトを包含する哺乳動物に投与後、十分な速度お
よび十分な量にて式（１）の化合物に代謝されるか、またはいずれかの式（Ｉ）
の化合物の活性代謝産物に代謝され、式（１）の化合物の生理活性を付与する化
合物を意図する。かかる化合物はまた、本発明の医薬組成物に含め、本発明の方
法に用いるこに開示されている教示に限定されるもＱでなく、以下の請求の範囲
内とするすべての修飾する権利をも保有している。
国際調査報告