PT90720B - Processo de preparacao de3,4,5,6-tetra-hidrotieno{4,3,2-ef}{3}benzazepinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que sa contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Âmbito do invento

Este invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos 3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-ef_7/~3_/benzazepina substituído em 2- que são antagonistas do receptor °< -adrenérgico.

Antecedentes do invento sistema nervoso autonômico está separado nos sistemas nervosos adrenérgico e colinérgico.

A norepinefrina, o neurotransmissor do sistema nervoso adrenérgico, exerce a sua actividade por interacção com receptores (receptores adrenérgicos) nos órgãos efectores ou nas terminações nervosas. Os receptores adrenérgicos são de dois tipos pr_i mários: c< e /. Baseados na selectividade dos receptores para as séries de agonistas e antagonistas, os receptores o< -adrenérgicos foram divididos em subtipos e

Uma grande quantidade de provas experimentais confirma agora o parecer de que o subtipo é ^uma classe de receptor, adrenérgico heterogénea. (Para uma revisão geral ver Timmermans e Van Zu/ieten, 3« Msd. Chem.« 25, 1389 (1982)). Experiências usando 6-cloro-9-(3-metil-2-buteniloxi)-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (SK&F 104078) demonstraram que os receptores adrenérgicos clássicos são heterogéneos e podem ser divi dos em rje ceptores adrenérgicos sensíveis SK&F 104078 - e insensíveis a

SK&F 104078. Os últimos são de outro modo referidos como receptjo res % 2 adrenérgicos post-juncionais ou, de preferência receptores adrenérgicos, patente dos EUA nS. 4 683 229, 28 de Julho,

1987.

Como um dos reguladores primários do tónus vascular periférico, os receptores o( adrenérgicos, desde há muito têm sido al. vos dos esforços para desenvolver agentes efectivos na mudança do tónus vascular, para utilização no tratamento de doenças, tal como hipertensão, nas quais alterações na resistência vascular produzem benefícios terapêuticos. 0s compostos anti-hipertensores,

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-4presentemente no uso clinico, que funcionam por meio da interacção com receptores -adrenérgicos incluem a metildopa, a clonid_i na e a prazosina. Os esforços para regular o tónus simpático através de interacções com receptores <X -adrenérgicos resultaram em vários compostos que interagem algo selectivamente com recepto res ou o< 2-adrenérgicos. Agonistas selectivos incluem a fenilefrina e a metoxámina, que activam preferencialmente os recepto res e( i; e a clonidina, o< -metil-norepinef rina e tramazolina que activam preferencialmente os receptores adrenérgicos. Exemplos de antagonistas de receptores -adrenérgicos selectivos incluem a prazosina que tem alta selectividade para receptores oe^-adrenérgicos; e os bloqueadores o<2-^sel^ec6ivos yohiinbine e reserpina.

A patente dos E.U.A. pS. 4 469 634, datada de 4 de Setembro de 1984, descreve os aliloxi- e alitio-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-3-benzazepinas úteis como intermediários para a preparaçao de resinas com afinidade para receptor 2~adrenérgico e como agentes anti-hipertensores.

As patentes dos E.U.A. números 3 B33 591, 3 904 645 e 3 906 000 revelam compostos substituídos da estrutura de base seguinte :

Estes compostos são úteis como agentes hipoglicémicos.

pedido PCT número W0 87/00522 descreve uma série de 4-aminotetra-hidrobenzo/~c, d_7i_ndóis e tetra-hidroazepino/^-3,4,5—c,d_7indóis tendo como fórmula geral:

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\

HN---¹ em que A-B é -CH2-CH(NRR)-CH₂ ou -CH^-CH^-NR-CH^. Estes compostos são agonistas da dopamina úteis como hipotensores.

Sumário do invento presente invento consiste na verificação de que vários compostos 3,4,5,6-tetra-hi dr otieno/~4,3,2-ef_J⁷/^- 3_/benzazepina substituídos em 2- são antagonistas do receptor -adrenérgico ou são úteis na preparação de antagonistas de receptor o< adrenérgico Os compostos presentemente preferidos pelo invento incluem:

7-cloro-3,4,5,6-tet ra-hid ro-4-metiltieno/^- 4,3,2-efJ benzazepina-2-metanol,

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_T/” 3_/ benzazepina-2-carboxaldeído;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxilato de netilo;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-e f_/ /~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me til-2-/~(2-propeniloxi)me til_/tieno/~4,3,2-ef_//~3_7benzazepina

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_7/”^_7 benzazepina;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2,4-dime tiltieno/^-4,3,2-e f/7£~ 3_/benzazepina;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/” 4,3,2-ef_7/” !>J benzazepina-2-etan-2-ol;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_7 benzazepina-2-etan-2-ona;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//” 3_7 benzazepina-2-carboxamida;

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-y' z

-6N,N-cLiinetilo-7-cloro-3,4,5,6-tetra-h.idro-4-met ilt ieno/^-4,

3,2-ef_7/-3_/-2-benzazepina-carboxamida ;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metiletil)tieno/~4,3 _t2-ef J3_7benzazepina ;

7-cloro-2-etil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_/benzazepina;

7-cloro-2-propil-3,4,5,6-te tra-hid ro-4-me til tieno/” 4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina; ou

2,7-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidrο-4-metiltieno/^-4,3,2-efJ£3_/benzazepina.

Num aspecto adicional do invento são fornecidos métodos de antagonizar receptores -adrenérgicos em mamíferos, incluindo humanos, que compreendem a administração interna a um sujeito de uma quantidade efectiva de um composto 3,4,5,6-tetra-hidrotieno/”4,3,2-ef_//^—3_/benzazepina substituído em 2-.

Incluídas no presente invento estão composições farmacêut_i cas que contêm compostos úteis no método do invento e um veículo farmaceuticamente aceitável. De preferência, estas composições são usadas para produzir antagonismo do receptor \ -adrenérgico e contêm uma quantidade efectiva de compostos úteis nos métodos do invento.

Descrição detalhada do invento

Os compostos de acordo com o presente invento que são antagonistas do receptor o< -adrenérgico ou são úteis na preparaçSo de antagonistas do receptor -adrenérgico estão representados p_e la fórmula seguinte (i):

S

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COR¹⁰, co₂r¹⁰, (CHg)₀__g arilo

-7em que:

CQNR¹⁶R¹¹, é H, Cl, Br, F, I, CF^, alquilo »

CN, N0₂ nr¹²r¹³,

OR

S al qu. il c C

SCFj ou qualquer sua combinação aceitável com até três substituiri tes >

R ó H, alquilo C^ ou alcenilo C^

R¹ 6 W, CWYZ(CH₂)q ₂ ou alcenilo C^ excepto quando a dupla ligação está na posição 1-;

R¹⁰ á alquilo C₁_₆ ou (CH₂)q_₆ arilo;

R¹¹ e R¹^ são independentemente um do outro H, alquilo °1 6 ^ou (^CH2)o-6 ^aril°5

R¹² é H, alquilo , COR¹⁴ ou S0₂R¹⁵;

cada R¹³ ô independentemente uns dos outros, H ou alquilo °l-6 ’

R¹⁴ e R¹⁵ são independentemente alquilo C^_^ ou (C’Hg)₀_g arilo;

W ó H, N0₂, alquilo C^, CH₂CH₂QH, CN, C(R³)2(0R²), ch2sr², cor², co2r², conr³r⁴, so2nr³r⁴, so3r², so2r⁵, SOR⁵, SR⁵, P(0)(OR³)(OR⁴), P(O)R⁵(OR³), P(0)R⁵R⁶, P(D)(OR²)NR³R⁴,

P(0)(NR³R⁴)2, P(0)R⁵(NR³R⁴), Cl, Br, F, I, CF^, ou (GH2)_q_₆ arilo;

Y e Z são, independentemente um do outro, H ou alquilo w

3 4

R , R e R são independentemente H, alquilo C. , alceni ± — D lo C₃_₅ ou (CH_g)₀_g arilo; e

R⁵ e R^ são independentemente um do outro, alquilo C^ alcenilo C^ ou (CH₂)o-6 a^iloj ^ou um ^seu sal farmaceuticamente aceitável.

Como utilizado aqui, alquilo C^ significa alquilo linear ou ramificado de um a seis átomos de carbono, alcenilo C^ significa uma cadeia alcenilo linear ou ramificada tendo de 3 a 5 átomos de carbono, arilo significa um grupo fenilo que não é subs. tituido ou é substituído por alquilo alcoxi C^_£, halo, CF^

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-aou CN,qualquer sua combinação aceitável, significa qualquer com binação de mais de três substituintes na porção fenilo que está acessível por síntese química e á estável.

A fórmula (la) inclui os compostos presente preferidos:

(Ia) em que:

X é H, Cl, Br, F, I, CFj, alquilo C^, COR¹⁰, C0₂R¹⁰, ,12„13

C0NR¹⁶R¹¹, CN, N02, NR^x^R^a>, QR^a\ alquilo SC1_₄, S(CH₂)₀__g arilo ou SCF^;

R é H, alquilo & ou alcenilo £3,5>

R¹ é W, CWYZ(CH₂)g ₂, ou alcenilo excepto quando a dupla ligação está na posição 1-;

é alquilo ou (CHg^-G ^sr-l-l⁰

R¹¹ e R¹^ são, independentemente um do outro, H, alquilo '16* °^U (^2^0-6 ;

^,12 é H, alquilo C^ COR¹⁴ ou SO^R¹⁵; ,13

R· ^Jl-6 cada R é, independentemente uns dos outros, H ou alquilo

R¹⁴ e R¹⁵ são independentemente alquilo ou (CH₂)Q__g arilo ;

W é H, N0₂, alquilo ^₁__6> C^Ch^OH, CN, C(R¹³)2(OR²), ch2sr², cor², co2r², conr³r⁴, so2nr³r⁴, so3r², so2r⁵, SOR⁵, SR⁵, P(0)(0R³)(0R⁴) , P(O)R⁵(OR³), P(O)R⁵R^ó, P(0)(0R²NR³R⁴,

P(0)(NR³R⁴)₉, P(0)R⁵(NR³R⁴), Cl, Br, F, I, CF,, ou (CH

2» ^r ν“/'> \·'·* ·> / , ---» , , - , 3, ^Oil 2 6

Y e Z são, independentemente um do outro, H ou alquilo rilo

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-92 3 4

R , R θ R são, indapendentemente ins dos outros, H, alquilo Cj. ₆, alcenilo ou (CKg)o_6 arilo; e

R^ θ R^ são, independentemente um do outro, alquilo C^_g, alcenilo C^ ou arilo; ou um seu sal farmaceuticamenta aceitável.

Os compostos da fórmula (i) são preparados palas vias sin táticas mostradas nos esquemas I ató IV. Nos esquemas de I a IV, W, X, Y θ Z s3o definidos como na Fórmula (i).

ESQUEMA I

Método A

SH

1) NaOH, H₂0 cloroacetona

CH.

PPA

(2)

NBS

PeróxidoC^e^dibenzoilo

(4)

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SKB CASE 14406 d

-10Esquema I (continuação)

(7)

LiAlH, _4

Et₂0/THF

(8)

(9)

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-11Esquema I (continuação)

Método B

(2)

NBS.

cci₄

Peróxido de diberi zoilo

Λ

H ch₃nch₂ch(och₃)₂ acetona

(13)

H /PtO — --—-*

CH₃CH₂0H

Tal como no método A (9)

X (14)

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c.

-120 Esquema I, método A, mostra a sintese dos compostos de Fórmula (i) em que o substituinte na posição 2- é CC^Ct^CHj, CHO e CH₂0H, que são antagonistas de receptor o( adrenérgico e que também são úteis com intermediários na síntese de outros compostos de Fórmula (i). De acordo com o Esquema I, o tiofenol ou um tiofenol substituído é tratado ccm uma base tal como hidróxido de sódio num solvente adequado tal como água. Os tiofenelatos de s_ó dio resultantes são aquecidos de OSC a 75SC, de preferência a 25?C, com haloacetona, de preferência cloroacetona para produzir (feniltio)propanonas (l). Os compostos de fórmula (2) benzo/”b_7tiofeno substituídos são preparados por tratamento dos compostos da fórmula (l) com um ácido forte, de preferência ácido polifosf/ rico (APP), desde OSC a 1759C, de preferência de 25SC a 130SC.

Os compostos de fórmula (2) são tratados com uma base, de preferência butil-litio, num solvente inerte, de preferência éter etílico, a uma temperatura adequada, de preferência 090 e depois com um cloroformato de alquilo de preferência cloroformato de etilo, a uma temperatura adequada, de preferência OSC para produzir os compostos de fórmula (3).

Os compostos de fórmula (3) são tratados com um agente ha logenante, de preferência N-bromo-succinimida (NBS), e um inicia dor, de preferência peróxido de dibenzoilo, num solvente orgânico inerte, de preferência tetracloreto de carbono (CCl ), de preferêjn cia em refluxo, para produzir os compostos de fórmula (4). Os cam postos de fórmula (5) são preparados por dissolução dos compostos de fórmula (4) num solvente orgânico tal como acetona e adicionari do uma base adequada, de preferência carbonato de potássio (K₂C0^) e um N-(alquilo C )-aminoacetaldeído-di(alquilo C )-acetal de l—o 1-4 preferência metilaminoacetaldeido-dimetil-acetal.

Os compostos de fórmula (5) são tratados com ácido, de preferência ácido trifluorometanossulfónico, para produzir coropos tos de enamina de fórmula (6). Os compostos de fórmula (ó) são tratados com um agente redutor, de preferência diborano, num solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura adequada, tal como a refluxo, ou sSo reduzidos cataiiticame_n te com um catalisador adequado, de preferência óxido de platina,

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SKB CASE 14406 num solvente adequado, de preferência etanol, para dar compostos de benzazepina de fórmula (7).

Subsequentemente, os compostos de fórmula (7) são adicionados a um agente redutor adequado, de preferência tetra-hidretoaluminato de lítio (HAL), num solvente inerte, de preferência éter etílico, para produzir os compostos de fórmula (θ). Os compostos de fórmula (θ) são tratados com um agente oxidante adequado, de preferência dióxido de manganês, num solvente inerte, de preferên cia diclorometano, para dar compostos de benzazepina-2-carboxialdeído de fórmula (9).

Esquema I, Método B, mostra a síntese dos compostos de Fórmula (i), em que o substituinte da posição 2- é o CO^CH^. Os compostos de fórmula (2) são tratados com um agente halogenante, de preferência N-bromosuccinimida (NB5), e um iniciador, de prefe rência peróxido de dibenzoilo, num solvente orgânico inerte, de preferência tetracloreto de carbono (CCl^), de preferência a refluxo, para produzir os compostos de fórmula (lO).

Os compostos de fórmula (ll) são preparados dissolvendo os compostos de fórmula (10) num solvente orgânico, tal como acetona e adicionando uma base adequada, de preferência carbonato de potássio (K₂CO₃) e um N-(alquilo )-aminoacetaldeído-di(alquilo ) acetal de preferência metilaminoacetaldeído-dimetil-acetal.

Os compostos de fórmula (ll) são tratados com uma base forte, de preferência butil-lítio, num solvente inerte, tal como éter etílico, a uma temperatura adequada, de preferência a -309C, e depois com dióxido de carbono para produzir ácidos carboxílicos que são tratados com um agente alquilante, tal como diazometano, num solvente inerte, tal como éter etílico, para dar os compostos de fórmula (l2).

Os compostos de fórmula (l2) são convertidos nos compostos de fórmula (13), fórmula (14), fórmula (θ) e fórmula (9) como foi descrito para o Método A.

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SKB CASE 14406

ESQUEMA II

(9) (15)

(18)

(16)

(19)

(17)

Esquema II mostra a sintese dos compostos de Fórmula (i) em que o substituinte na posição 2- é CH^CWYZ. No Esquema II, X, W, Y e Z são definidos como na Fórmula (i). De acordo com o Esque ma II, os compostos de fórmula (15) são obtidos dos compostos de fórmula (a) e de um fosfonato ou um sal de fosfónio por tratamento com uma base, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como éter etílico. Os fosfonatos ou os sóis de fosfónio são

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-15seleccionados de modo a que W e Y sejam iguais aos dos compostos da fórmula (17) desejada. 0 catião metálico (M © ) associado com o fosfonato e derivado da base utilizada neste passo da sintese. Iões metálicos adequados incluem lítio, sódio e potássio.

Os compostos de fórmula (15), em que W é CHO, são prepara^ dos por reacção dos compostos de fórmula (9) com um dialquil-fosfonoacefcaldeído-dialquil-acetal, de preferência dietil-fosfonoace tato-dietil-acetal, seguida de hidrólise ácida.

2

Os compostos de fórmula (ló), em que W ê CO^R^, COR^Z , sor⁵, so2r⁵, so3r¹², so₂nr³r⁴, p(o)or³(or⁴), p(o)r⁵(or³),

P(0)R⁵R⁶, P(0)(DR²)NR³r\ P(0)(NR³R⁴)₂, ou P(0)R⁵(NR³R⁴) são preparados por redução dos compostos de fórmula (15) correspondentes com hidrogénio e um catalisador adequado, de preferência óxido de platina, num solvente adequado, de preferência etanol.

Os compostos de fórmula (15), em que W é CHO, são reduzidos cataliticamente, com a acetal, seguindo-se a hidrólise ácida para produzir os compostos de fórmula (16) nos quais W é CHO.

Os compostos de fórmula (ló), em que W é N0₂ ou CN, são preparados por redução dos compostos de fórmula (15) corresponden tes com um hidreto de metal, de preferência boro-hidreto de sódio, num solvente adequado de preferência isopropanol.

Os compostos de fórmula (16), em que W é C0₂H são prepara dos por hidrolização dos compostos de fórmula (ló), em que W é

CO R , com um ácido forte, de preferência ácidD clorídrico em áci ^z . . 34 do acético. Os compostos de fórmula (16), em que W é CONR R , são preparados a partir dos compostos de fórmula (ló), em que W é CO„H, por tratamento com um agente de halogenação conhecido, tal como cloreto de tionilo, seguido de reacção com uma amina HNR^R⁴ ou por tratamento de um composto de fórmula (ló), em que W é COR⁵

4 ^z com uma amina HNR R .

Os compostos de fórmula (ló) podem ser convertidos em com postos de fórmula (17), por tratamento com uma base forte, tal co mo diisopropilamida de lítio, num solvente inerte adequado, de preferência tetra-hidrofurano, para se obter um anião que é alqui lado com um haleto de alquilo ou um sulfonato de alquilo.

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-16Os compostos de fórmula (18) são preparados a partir dos compostos de fórmula (9), por tratamento com um sal de alquiltrifenil-fosfónio tal como brometo de metiltrifenilfosfónio, e uma base, tal como hidreto de sódio, num solvente adequado, tal como dimetilfosfamida, e éter etílico. Os sais de fosfónio são seleccionados de modo que Y e Z sejam iguais aos dos compostos de fórmula (18) desejados. Os compostos de fórmula (19) são preparados a partir dos compostos de fórmula (18), por redução com hidrogénio e um catai isador adequado de preferência óxido de platina, num sol vente adequado, tal como etanol.

ESQUEMA III 0

(23)

LiAlH

Et₂0

(24)

Esquema III mostra a formação dos compostos de Fórmula (I) nos quais o substituinte na posição 2- é W, CH₂CWYZ e CWYZ. No esquema III, X é tal como definido na fórmula (i). De acordo com o esquema III, os compostos de fórmula (20) são preparados a partir dos compostos de fórmula (7) do Esquema I, por tratamento com haloformato adequado, de preferência cloroformato de etilo.

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-17Outros haloformatos, tal como cloroformato de tricloroetil podem também ser utilizados. Os compostos de fórmula (20) são tratados com um agente redutor adequado, tal como boro-hidreto de litio, num solvente adequado, de preferência tetra-hidrofurano, para dar os compostos de fórmula (2l). Os compostos de fórmula (22) são preparados a partir dos compostos de fórmula (2l), por tratamento com um agente de halogenação adequado, tal como tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina, num solvente adequado, de preferência cloreto de metileno.

Os compostos de fórmula (2l) também podem ser convertidos em cloretos ou sulfonatos por tratamento com um reagente adequado, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de metanossulfonilo, e uma base adequada, tal como trietilamina, num solvente adequado, de preferência cloreto de metileno. 0 haleto ou grupo sulfonato nos compostos de fórmula (22) pode ser deslocado por um nucleófilo, por exemplo ião cianeto, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, utilizando um catalisador êter-coroa, tal como 18-coroa-6, para obter compostos de Fórmula (i), na qual o substituinte na po. sição 2- é CWYZ, em que W é CN e Y e Z são, cada um, átomos de hi drogénio. Cste produto pode ser elaborado posteriormente para produzir compostos de Fórmula (i), nos quais o substituinte na p_o sição 2- é CWYZ, em que W é CN e Y e Z são, cada um, alquilo C^ & ou Y é um átomo de hidrogénio e Z é um grupo alquilo C^ Estes produtos podem ser formados por tratamento dos compostos de Fórmjj la (I), acima referida, com uma base forte, tal como diisopropilamida de litio, num solvente inerte adequado, de preferência tetra-hidrofurano, para dar um anião que é alquilado com haleto de alquilo ou um sulfonato de alquilo, para produzir os compostos de Fórmula (i) desejados.

Ds compostos de Fórmula (i), em que o substituinte na posição 2- é (CH₂)₂CWYZ, são formados de um modo idêntico ao descr_i to para a preparação dos compostos em que o substituinte na posição 2- é CWYZ. Neste caso, o álcool de partida é um composto de fórmula (17) do Esquema II em que W é Ct^OH e Y e Z são, cada um, átomos de hidrogénio. Estes compostos de fórmula (l7) podem ser convertidos em cloretos ou sulfonatos, por tratamento com um rea69 351

SKB CASE 14406 f^L’

-18gente adequado, tal como cloreto de tionilo ou cloreto de metanossulfonilo, e uma base adequada, tal como trietilamina, num sol. vente adequado, de preferência cloreto de metileno. 0 grupo hal£ to ou sulfonato pode ser deslocado por um nucleófilo, por exemplo, ião cianeto, num solvente adequado, tal como acetonitrilo, utilizando um catalisador éter-coroa, tal como lB-coroa-6 para dar com postos de fórmula (i) em que o substituinte na posição 2- é (ch₂)₂cwyz em que W é CN e Y e Z são, cada um, átomos de hidrogénio. Os compostos de Fórmula (i) desejados, em que o substituinte na posição 2- é (CH₂)₂CWYZ, em que W é CN e Y e Z são, cada um, alquilo C^ ou Y é um átomo de hidrogénio e Z um grupo alqu_i lo C^ podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula (I) anteriores, por tratamento com uma base forte, tal como diisç) propilamida de lítio, num solvente inerte adequado, de preferência tetra-hidrofurano, para dar um anião que é alquilado com um haleto de alquilo ou sulfonato de alquilo.

Ds compostos de Fórmula (i), em que o substituinte na posição 2- é alcenilo excepto quando a dupla ligação está na posição 1-, podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (l7) do Esquema II, em que Y e Z são, cada um, átomos de hidro génio ou Y é um átomo de hidrogénio e Z é um grupo alquilo C^ e W é CH₂0H. Estes compostos de fórmula (17) podem ser tratados com um agente de halogenação, tal como cloreto de tionilo e uma base adequada, tal como trietilamina, para dar os haletos correspondentes. Estes compostos podem ser tratados com uma base forte tal como diisopropilamida de lítio, para obter os compostos de fórmula (i) desejados em que o substituinte na posição 2- é alcenilo C-j_^, excepto quando a dupla ligação está na posição 1-.

Os compostos de fórmula (23) são preparados a partir dos compostos de fórmula (22) por tratamento com um alquilmercaptano e uma base adequada, de preferência hidreto de potássio, num sol_ vente adequado, tal como 1,2-dimetoxi-etano.

Os compostos de fórmula (24) são preparados a partir dos compostos de fórmula (23), por redução com um reagente adequado de preferência, tetra-hidretoaluminato de lítio, num solvente ad£ quado tal como éter etílico.

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-190s compostos de fórmula (22) também podem ser tratados com uma variedade de nucleófilos conhecidas, tenda como exemplos: com postos de azoto, tal como o nitrito; compostos de carbono, tal como lítioacetato de t-butiloj compostos de enxofre, tal como fe nilsulfinato de sódio; e compostos de fósforo, tal como trietilfosfito; para obter os compostos de Fórmula (i).

Os compostos de fórmula (8) do Esquema I também podem ser tratados com agentes de halogenação, tal como cloreto de tionilo, para dar compostos halo semelhantes aos compostos de fórmula (22), onde o grupo etoxicarbonilo está substituido por um grupo metilo. Os compostos halo obtidos a partir dos compostos de fórmula (8) podem ser tratados com uma variedade de nucleófilos de azoto, car bono, enxofre e fósforo para dar directamente compostos de Fórmula (I).

ESQUEMA IV

(20)

X (28)

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-200 Esquema IV ilustra a preparação de compostos de Eórmula (I) em que o substituinte na posição 2- é hidrogénio ou halo. No Esquema IV, X é definido tal como na Fórmula (i). De acordo com o Esquema IV; os compostos de fórmula (20) são hidrolisados a compostos de fórmula (25) com ácido forte, de preferência ácido clorídrico em ácido acético. Os compostos de fórmula (25) são descarboxilados, de preferência por tratamento com pó de cobre e quinolina, a uma temperatura de 1509 a 2509C, de preferência 2009, para dar os compostos de fórmula (26). Os compostos de fórmula (26) são reduzidos com um reagente adequado, de preferência tetra -hidretoaluminato de litio, num solvente adequado, tal como éter etílico para produzir os compostos de fórmula (27). Os compostos de fórmula (27) são convertidos em hidrobrometo e tratados com um agente de bromação adequado, de preferência bromo, num solvente adequado, tal como ácido acético aquoso, para produzir os compostos de fórmula (28).

Os compostos de fórmula (i), em que o substituinte na posição 2- é cloro, são preparados de uma maneira semelhante, por tratamento dos compostos de fórmula (27), assim como os seus hidrocloretos com cloro.

Os compostos de Fórmula (i), em que o substituinte na po5 sição 2- é um grupo fenilo ou SR , são preparados a partir dos compostos de fórmula (27), por tratamento com um agente de litiação, tal como butil-lítio, num agente adequado, tal como tetra-h_i drofurano, para formar o derivado 2-lítio correspondente. Este intermediário é tratado com uma espécie (R⁵)„-dissulfureto, em 5 Z que R é tal como definido nos compostos de Fórmula (i) para formar os compostos 2-SR . Alternativamente o intermediário 2-lítio é tratado com um haleto de tri-alquilo-estanho tal como cloreto de tri-butil-estanho seguido por reacção com um haleto de arilo, tal como iodobenzeno na presença de um catalisador de paládio, tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio para produzir os compostos de fórmula (i) em que o substituinte na posição 2- é fenilo.

0s Esquemas de I a IV delineiam a preparação dos compostos de Fórmula (i) nos quais R é metilo, 0s compostos de Fórmula

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-21- ' I em que R ê diferente de metilo são formados seleccionando o N-(alquilo C^ & ) aminoacetal deído-di-( alquil o facetai utilizado na preparação dos compostos de fórmula (5) e (ll) do Esquema I, de modo a que o azoto seja desejavelmente substituido. Alterna ti. vamente, os compostos de Fórmula (i) em que R é diferente de met_i lo são preparados por reacção dos compostos de Fórmula I, em que R é metilo, com um haloformato de alquilo, de preferência cloroformato de tricloroetilo, a aproximadamente 509-1D09C, para prodtj zir um carbamato de tri-haloalquilo. A este carbamato dissolvido num solvente orgânico adequado, tal como tetra-hidrofurano, é adi. cionado um ácido, de preferência ácido acético, e um agente redutor, tal como pó de zinco, para produzir um produto no qual R é hidrogénio. Este, subsequentemente, reage com um composto halo7 7

-R , em que R é alquilo ou alcenilo para produzir os compostos de Fórmula (i) em que R é alquilo C ou alcenilo C , Z — c 5—5 respectivamente.

Os tiofenóis e haloacetanas substituídos, utilizados como materiais de partida no Esquema I, estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de materiais disponíveis por métodos conhecidos. Adicionalmente, os reagentes utilizados nos Esquemas I a IV estão disponíveis ou podem ser sintetizados a partir de materiais disponíveis, por métodos conhecidos.

□s sais de adição de ácido, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, tendo a utilidade das bases livres da Fórmula (i) são formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos por métodos bem conhecidos na especialidade. Exemplos representativos de ácidos adequados são os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetileno-salicilico, metanossulfónico, eta nodissulf ónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítri. co, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, P-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico, clorídrico, bromídrico, sulfurico, ciclo-hexilsulfâmico, fosfórico e nítrico.

Devido aos compostos de Fórmula (i) serem antagonistas de receptor o< -adrenérgico, eles são úteis no tratamento de doenças cardiovasculares, nas quais mudanças na resistência vascular são desejáveis, incluindo hipertensão, hipertensão pulmonar, insufic_i

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-22X ência cardíaca congestiva, isquémia miocsrdica, angina de peito e doença vascular periférica. Os compostos de Fórmula (i) também são úteis no tratamento da hipertrofia prostática, diabetes, glajj coma, hipertensão ocular, obesidade, alterações da motilidade gas. trintestinal, incluindo colon espártico, síndroma do colon irritável e obstipação, impotência e alterações do sistema nervoso central tal como depressão e demência senil. Adicionalmente, os com postos inventados são úteis no tratamento de doenças resultantes de deficiência de agregação plaquetária.

A actividade do receptor cç-adrenérgico de certos compostos do presente invento foi determinada utilizando os seguintes sistemas in vitro.

A actividade do antagonista do receptor X^-adrenérgicos foi determinada utilizando aorta de coelho. Coelhos brancos da Nova Zelência, machos, (2-4 kg) foram mortos por concussão cervical. Uma porção de 4 cm da aorta torácica foi removida e colocada numa placa de solução de Krebs-Hensleit fria (lOec). 0 tecido foi limpo de gordura e de tecido conjuntivo e cortado em segmentos de aproximadamente 3 mm de comprimento. Estes segmentos foram suspensos em banhos de tecido de 10 ml por meio de ganchos feitos de arame de tungsténio de 0,25 mm. Um gancho foi fixado a um suporte no banho e o outro foi preso por fio de seda a um transductor de deslocamento de força.

Os segmentos de tecido foram equilibrados durante 2 horas antes de se testar a droga, durante os quais a tensão basal no tempo foi mantida a 2 g. Os tecidos foram lavados a intervalos de 30 minutos durante este período de equilíbrio. A solução Krebs-Hensleit continha cocaína (6 yuM) para bloquear a apreensão neurónica e propanolol (l yifl) para bloquear os receptor (3-adrenérgicos .

Os tecidos foram geralmente estimulados uma vez com norepinefrina (0,1 durante o período de equilibrio para verificar a sua viabilidade.

Uma curva de concentração cumulativa -resposta para a norepinefrina foi obtida em cada segmento aórtico. Após o desgaste

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-23da norepinif rina, o antagonista do receptor e(-adrenérgico a ser testado foi adicionado ao banho. Após o tecido ter estado em con tacto com o antagonista durante 30-60 minutos, a concentração de norepinefrina na curva-resposta foi repetida na presença do antagonista. 0 tecido foi então lavado outra vez e foi adicionada uma concentração dez vezes superior de antagonista. Após o equilíbrio (30-60 minutos), foi determinada uma terceira curva de con centração-resposta de norepinefrina na presença do antagonista.

A constante de dissociação do receptor (Κθ) para o antaqo nista foi determinada utilizando a relação

Concentração de antagonista Kg = Razão de dose - 1 (Furchgott, R.F., Handbook of Experimental Pharmacoloqy, eds. Eichler, e colab., pág. 283-335 (Springer 1972)). 0 valor de Kg obtido em cada concentração de antagonista foi calculado para se obter um Kg médio para cada experiência.

A actividade antagonista do receptor *^-adrenérgico dos compostos foi determinada utilizando a aurícula esquerda de cobaia isolada, sob superfusão. Resumidamente, o coração é removido de uma cobaia macho anestesiada com pentobarbital. A aurícula esquej? da é separada, dissecada de tecidos extrínsecos e montada numa c^â mara de superfusão de 2 ml. 0 tecido é colocado com uma frequência de 30 pulsaçães por minuto e os nervos simpáticos excitados em intervalos de 6 minutos por estimulação de campo. Uma curva de concentração-resposta para B-HT 920 (um conhecido c( agonista) é preparada por administração de concentrações crescentes de 3-HT 920 a seguir a cada estimulação sucessiva. 0 tecido então é col_o cado sob superfusão durante 30 minutos com o antagonista do rece_q tor o< -adrenérgico, para ser testado, e a curva de concentração-efeito de S-HT 920 á repetida na presença do antagonista. Detalhes adicionais deste sistema de teste são encontrados em Hieble, 0. P. e R. G. Pendleton, Arch. Pharmacol., 309:217-224 (1979).

A actividade do receptor antagonista do receptor o(-adrenérgico foi determinada utilizando a veia safena de cão (VSC) tal como no sistema de teste. Este sistema de teste tem demonstrado

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-24ser uma preparação adequada para caracterizar receptores ₂ (*(j) adrenérgicos post-sinápticos, Sullivan, A. T. e G. M. Dreiu, A rc h. Pharmacol., 314:249-58 (1980. Este sistema de teste é preparado por remoção da veia safena externa de um cão anestesiado e por corte a veia em segmentos de 4 mm de comprimento. Os segmentos foram montados tal como foi descrito para a aorta de coelho isola^ da.

A actividade do antagonista do receptor c( ^-adrenérgico dos compostos de interesse é determinada medindo as alteraçães à curva dose-resposta de um agonista especifico induzido pelos compostos testados. 0 agonista ο<₂» A 3 > θ-ΗΤ 920, foi utilizado no teste dos compostos listados na Tabela I.

Os compostos de Fórmula (i) representativos, que foram testados utilizando os sistemas de teste in vitro acima descritos estão listados na Tabela I. Cada um dos compostos testados apresentou actividade em um ou mais dos subtipos do receptor <<-adrenérgico.

Tabela 1

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4_# 3,2-ef_7/~3_/ benzazepina-2-carboxilato de etilo;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^— 4,3,2-ef_7/~3_/ benzazepina-2-metanol;

7-cloro-3,4,5,6- te tra-hid ro-4-me til tieno/^- 4,3,2-ef_7/~~ 3_7 benzazepina-2-carboxaldeído;

7-cloro-3,4,5,6-tet ra-hidro-4-me til tieno/” 4,3,2-ef_7/~ 3_/benzazepina-2-carboxilato de metilo;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^_(2-propeniloxi)me til/tieno/^-4,3, 2-ef_7/~3_/benzazepina ;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me tiltieno/^-4,3, 2-ef_7/~ 3_7 benzazepina;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2,4-dime tiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_J7benzazepina;

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-257-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3, 2-ef_7/~ 3_7benzazepina-2-etan-2-ol;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3, 2-ef_7/^— 3_/_ benzazepina-2-etan-2-ona;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^_4,3, 2-ef_7/~3_/benzazepina-2-carboxamida;

Ν, N-d ime tilo-7·-cl o ro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-rne t il t ieno/~4, 3, S-efJ//^-3_7-2-benzazepina-carboxamida;

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metiletil)tieno/^-4,3, 2-ef_/7/^—3_/benzazepina ;

7-cloro-2-etil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina;

7-cloro-2-propil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-tieno/^-4,3,2-ef_//^—3_7benzazepina; ou

2,7-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil ti eno/~4,3,2-ef_//^- 3_/benzazepina.

Novas composições farmacêuticas são obtidas quando os comi postos são incorporados com veículos farmacêuticos em formas de dosagem convenientes tal como cápsulas, comprimidos ou preparações injectáveis. Veículos farmacêuticos sólidos ou líquidos podem ser utilizados. Veículos sólidos incluem amido, lactose, sulfato de cálcio di-hidratado, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, esterato de magnésio e ácido esteárico. Os veículos líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, azeite, solução salina e água. De modo idêntico, o veiculo ou diluente pode incluir qualquer material de libertação prolongada, tal como mono estearato de glicerilo ou diesterato de glicerilo, sozinhos ou com uma cera. A quantidade de veículo sólido varia largamente mas, de preferência, será de cerca de 25 mg a 1 g por unidade de dosagem. Quando um veiculo liquido é utilizado, a preparação estará na fo_r ma de xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina mole, liquido injectável estéril ou uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não aquosa.

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Y a

-26As preparações farmacêuticas são feitas seguindo as técn_i cas convencionais da química farmacêutica envolvendo a mistura, a granulação e compressão, quando necessário, para comprimidos, ou mistura, enchimento e dissolução dos ingredientes, como é apropria do, para se obter os produtos orais ou parentéricos desejados.

As doses dos compostos presentes nas unidades de dosagem farmacêutica serão uma quantidade eficaz, não tóxica, dentro dos limites de 0,01-100 mg/kg do composto activo, de preferência 0,1-50 mg/kg. A dose seleccionada é administrada a um paciente huma no com necessidade de tratamento, de 1 a 6 vezes por dia, oralmeri te, por via rectal, topicamente, por inalação ou injecção, ou coji tinuamente por infusão. A administração oral, contudo, é prefer_i da porque é mais conveniente para o paciente.

Os exemplos seguintes são ilustrativos da preparação dos compostos de fórmula (i). Os exemplos não tencionam limitar o campo do invento tal como definido acima e reivindicado posterio_r mente.

EXEMPLO 1

Método A - 7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2 -ef_7/^_3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo

i) l-/~(4-Clorofenil)tio_7-2-propanona

Cloroacetona (32,3 g, 0,347 mol) foi adicionada a uma mis. tura de 4-clorotiofenol (50 g, 0,347 mol) e hidróxido de sódio (14 g, 0,347 mol) em água (400 ml) e a mistura foi agitada a 2550 durante 1 hora. A mistura foi extraída com éter etílico e a fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio e concentrada para dar 68 g (98%) de l-/~(4-clorofenil)-tio_7-2-propanona.

ii) 5-Cloro-3-metilbenzo/~b_/tiofeno l-/~(4-Clorofenil)tio_7-2-propanona (50 g, 0,25 mol) foi adicionada a ácido polifosfórico (300 g) e a mistura foi agitada à medida que a temperatura foi gradualmente aumentada até 12050,

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-27à medida que a exotermia se iniciou. A mistura foi agitada a 1309C durante 1 hora, diluida com água, extraída com éter etílico e a fase orgânica foi seca e concentrada. 0 resíduo foi agitado em metanol (200 ml), filtrado e o filtrado concentrado p3ra dar 17,5 g (40%) de 5-clorc-3-metilbenzo/^_b_7tiofeno: pe 1205C (0,6 mm).

iii) 5-Cloro-3-metilbenzo/b_7tiofeno-2-carboxilato de etilo

Butil-lítio em hexano (2,6 M, 2,3 ml) foi adicionado a uma solução de 5-cloro-3-metilbenzo/~b_/tiofeno (l,0 g, 6 mmol) em éter etílico (20 ml) agitado a OSC sob árgon. A mistura foi agitada durante 30 minutos e transferida lentamente, sob pressão de árgon, para uma solução agitada de cloroformato de etilo (0,63 g, mmol) em éter etílico (20 ml). A mistura foi agitada a OSC durante 30 minutos e a 25SC durante 1,5 horas. A mistura foi trata da com água e a fase orgânica foi seca, concentrada a triturada com hexano para dar 1,0 g (67%) 5-cloro-3-metilbenzo/^_b__7tiof eno-2-carboxilato de etilo: pf 92,5-9450.

iv) 3-Bromometil-5-clorobenzo/^_ b__/tiof eno-2-carboxil ato de etilo

Uma mistura de 5-cloro-3-metil-benzo/~6_7tiofeno-2-carboxilato de etilo (9,0 g, 0,035 mol), N-bromossuccinimida (6,53 g, 0,037 mol) e peróxido de benzoilo (130 mg) em tetracloreto de ca_r bono (150 ml) foi colocada sob refluxo e iluminada com uma lâmpada solar durante 2 horas. A suspensão resultante foi arrefecida, filtrada e o bolo do filtrado f oi/triturado com metanol para dar

9,9 g (85 /o) de 3-bromometil-5-clorobenzo-/^_b_/tiofeno-2-carboxilato de etilo insolúvel em metanol: p.f. 148-1509C.

v) 5-Cloro-3-/~N- (2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil)_7benzo/”b_7tiofeno-2-carboxilato de etilo

Uma mistura de 3-bromometil-5-clorobenzo/~b_7tiofeno-2-carboxilato (ll,0 g, 0,33 mol) metilaminoacetaldeido dimetil ace tal (4,76 g, 0,04 mol) e carbonato de potássio (ll,4 g, 0,8 mol)

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-28em acetona seca (200 ml) foi agitada durante 48 horas, filtrada e o filtrado concentrado para dar 11,8 g (96%) de 5-cloro-3-/~N-2,2-dimetoxietil) -N-me ti l-(ami nome til)-/-benzo/^- b_7 tiofeno-2-carboxj. lato de etilo.

vi) 7-Cloro- 3,4-di-hidro-4-metiltieno/^- 4,3,2-ef J£ benzazepina-2-carboxilato de etilo

5-cloro-3-/~ N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil )_Tbe.B zo/~b_7tiofeno-2-carboxilato (3,0 g, 8,1 mmol) foi adicionada em porções a ácido trifluorometanossulfónico (10 ml) agitado a OSC sob árgon. A mistura foi agitada a 2590 durante 45 minutos e diluida com água. A mistura foi alcalinizada com hidróxido de sódio aquoso e extraída com éter etílico para dar 7-cloro-3,4-di-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//^_3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo.

vii) 7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltie no/ 4,3,2-ef_7 /~ 3_7benzazepina-2-carboxilato

Diborano em tetra-hidrofurano (l M, 40 ml), foi adicionado a uma solução de 7-cloro-3,4-di-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepina-2-carboxilato (2,8 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) agitado a OQC. A mistura foi colocada sob refluxo durante 3 horas e agitada a 259C durante 16 horas, arrefecida, tratada com metanol (50 ml), colocada sob refluxo durante 18 horas e concentrada. 0 resíduo foi triturado com éter-hexano de etilo (3:1) p_a ra dar 1,6 g (64%) de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltienoZ~4>

3,2-ef_//~3_/benzazepina-2-carboxilato: p.f. 138-140QC. A base livre foi tratada com cloreto de hidrogénio para dar hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6- tetra-hid ro-4-me til tieno/^- 4,3,2-ef_7/^_ 3_/benz_a zepina-2-carboxilato de etilo: p.f. 240QC.

Método B - 7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,

2-efJ3_T’benzazepina-2-carboxilato de metilo

i) 3-Bromometil-5-clorobenzo/^-b_/tiofeno

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 1, Método A (iv), substituindo 5-cloro-3-metilbenzeno/^—b_7-2-carboxilato de

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-29etilo por 5-cloro-3-metilbenzeno/^-b_/-tiofeno obteve-se 2,78 g (57%) de 3-bromometil-5-clorobenzeno/^-b_/tioefno: p.f. 126-12890.

ii) 5-Cloro-3-/~N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil-(aminometil// benzo/^-b_/tiofeno

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 1, Método A, (v), substituindo 3-bromometil-5-clorobenzo/^— b_/tiofeno-2-carbox_i lato de etilo por 3-bromometil-5-clorobenzo/^—b_/tiofeno obteve-se

2,1 g (95%) de 5-cloro-3-/^-N- (2,2-dimetoxietil)-N-metil-(aminometil)_/benzo/^-b_/tiofeno.

iii) Acido 5-Cloro-3-/^-N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil)_/benzo/^— b_/tiofeno-2-carboxílico

Butil-lítio em tetra-hidrofurano (2,6 M, 0,04 mol) foi adicionado lentamente a uma solução de 5-cloro-3-/^—N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminoetil )_/benzo/^—b_/-tiofeno (10 g, 0,033 mol) em tetra-hidrofurano recém-destilado (100 ml) agitado a -309C son árgon. A mistura foi agitada durante 30 minutos, tratada com di/ xido de carbono seco durante 5 minutos e deixada aquecer até 259C.

A mistura foi tratada com metanol, deitada em água gelada e extraída com éter etílico. A fase aquosa foi ajustada a um pH de 7,5 e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi lava da com água, seca com sulfato de magnésio e concentrada para dar 6,0 g (54%) de ácido 5-cl oro-3-/~N-( 2,2-dimetox ie til )-N-me til ( ami nome til )_/benzo/^_b_/tiofeno-2-carboxilico.

iv) 5-Cloro-3-/~N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil//benzo/^-b_J7tiofeno-2-carboxilato de metilo

Uma suspensão de 5-cloro-3-/N-( 2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil)_/benzo/^—b_/tiofeno-2-ácido carboxílico (5,0 g, 14,5 mmol) em cloreto de metileno-tetra-hidrofurano foi agitada a 09C e tratada com diazometano em excesso em éter etílico. A mistura foi agitada durante 2 horas a 09C, tratada com uma corrente de ár gon e concentrada para dar 5,0 g (96%) de 5-cloro-3-/^—N-2,2-dimetox ietil) -N-me til (ami no me til )_/benzo/^_b_/tiofeno-2-carboxilato de metilo.

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-30v) 7-Cloro-3,4-di-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_/benzazepina-2-carboxilato de metilo

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 1, Método A, (vi), substituindo 5-cloro-3-/^-N-(2,2-dimetoxietil)-N-metil(amino metil )__/benzo/^—b_7tiofeno-2-carboxilato de etilo por 5-cloro-3-/~N -(2,2-dimetoxietil)-N-metil(aminometil)_7benzo/~b_7tiof eno-2-carboxilato de metilo obteve-se 7-cloro-3,4-di-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-carboxilato de metilo.

vi) 7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me tiltieno/^-4,3, 2-ef_7 /^-3_7benzazepina-2-carboxilato

Uma solução de 7-cloro-3,4-di-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-carboxilato em etanol (30 ml) contendo óxido de platina (0,3 g) foi agitada sob hidrogénio (3 psi) durari te 2 horas. A mistura foi filtrada, concentrada, e tratada com cloreto de hidrogénio etéreo para dar hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/^— 3_/benzazepina-2-carboxilato de metilo.

EXEMPLO 2

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me tiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_/benzazepina-2-metanol

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^— 4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-carboxilato de metilo (4,0 g, 13,5 mmol), preparada tal como no Exemplo 1, em éter etílico (48 ml) foi tratada com tetra-hidreto-aluminato de litio (0,53 g, 14 mmol). A mistura foi agitada durante 1,5 hora arrefecida e trata, da cuidadosamente com água (2,0 ml), hidróxido de sódio a 10% (1,0 ml) e água (2,0 ml). A mistura resultante foi filtrada e o solvente evaporado para dar 2,1 g (57%) de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil ti e no-/^- 4,3,2-e f_7/^_ 3__7benzazepina-2-me tanol: p.f. 184-185SC.

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-31EXEMPLO 3

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno-/~4,3,2-efJ££ 3_7benzazepina-2-carboxaldeido

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/4,3,2-ef_7Z3_7benzazepina-2-metanol, preparada tal como no Exem pio 2, (1,6 g, 6 mmol) em diclorometano (150 ml) foi agitada sob árgon com dióxido de manganês activado (8,3 g) durante 2 horas.

A mistura foi filtrada através de um agente de filtração de dióx/ da de silício lavado com ácido (Celite ® ) e o filtrado foi seco com sulfato de magnésio e concentrado para dar um rendimento de 63% de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2,-ef_7/-3_7benzazepina-2-carboxaldeído.

EXEMPLO 4

Acido 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno-/”4,3,2-e f/7/”3_/benzazepina-2-carboxílico

Uma mistura de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_7/-3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado tal como no Exemplo 1, (30 g), ácido clorldrido 6 N (300 ml) e ácido acético (300 ml) foi aquecida a refluxo durante 3 horas, a_r refecida e filtrada para dar 15 g de hidrocloreto de ácido 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrO-4-me tiltieno/”4,3, 2-ef_//”3_/benzazepina-2-carboxllico. 0 filtrada foi concentrado em vácuo e filtrado para dar 13 g adicionais do produto.

EXEMPLO 5

7-Clorc-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_//”3_/benzazepina-2-carboxilato de t-butilo

Uma mistura de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_7/—3_/benzazepina-carboxilato de etilo preparada tal como no Exemplo 1, peneiros molecular de 5A, t-butanol e tolueno seco é tratada com t-butóxido de potássio e agitada a 80aC para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_7/”3_7benzazepina-2-carboxilato de t-butilo.

351

SKB CASE 14406

-32EXEMPLO 6

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-e f_7/~3_7benzazepina-2-clore to de carbonilo e

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efJ££ 3_/benzazepina-2-carboxilato de 2-propenilo

Uma mistura de hidrocloreto de ácido 7-cl oro-3,4,5,6-tetr_a -hidro-4-metiltieno/^_4,3,2-ef J££3_7benzazepina-2-carboxílico , pre. parada tal como no Exemplo 4, (28 g) e cloreto de tionilo (100 ml) em tolueno (50 ml) foi aquecida em refluxo durante 5 horas, arrefecida e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi tratado com tolueno, concentrado em vácuo e o resíduo foi agitado com éter etílico e filtrado para dar hidrocloreto de cloreto 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidr0-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~benzazepina-2-carbonilo: p.f. 2750.

Uma suspensão de hidrocloreto de cloreto 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidr0-4-metiltieno/^-4,3,2-efJ'/£ 3_/benzazepina-2-carbonilo em tetra-hidrofurano é agitada e tratada com álcool de alilo e trietilamina para dar hidrocloreto de 2-propenil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~ 4,3,2-efJ££ 3_7benzazepina-2-carboxila to.

EXEMPLO 7

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-N,N, 4- trime til tie no/ 4,3,2-ef_££~ 7>Jbenzazepina-2-carboxamida

Dimetilamina foi borbulhada através de uma mistura de hidrocloreto de cloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno /~4,3,2-ef_//~3_7benzazepina-2-carbonilo, preparada tal como no Exemplo 6, (0,5 g) em tetra-hidrofurano (30 ml) agitado a -20°C durante 5 minutos. A mistura foi agitada e deixada aquecer até 2550 durante 2 horas, concentrada no vácuo, diluída com água e ex traída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca com sul. fato de magnésio e concentrada no vácuo para dar um óleo, o qual foi submetido a cromatografia em gel de sílica, eluido com metanol-cloreto de metileno (l:10) para dar 125 mg de 7-cloro-N,N-di69 351

SKB CASE 14406

-33metil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-efJtf3_/benzazepina-2-carboxamida: p.f. 103-1059C.

EXEMPLO 8

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- </, < ,4-trimetiltrieno/”4,3,2-ef_/tf3_7benzazepina-2-acetonitrilo

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltienotf4,3,2,-eftftf3_7benzazepina-2-metanol (0,01 mole), preparada tal coma no Exemplo 2, em cloreto de tionilo (30 ml) foi aquecida a refluxo sob árgon, arrefecida e concentrada para dar hidroclore to de 7-cloro-2-clorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3, 2-ef_7tf3_/benzazepina.

Uma mistura de 7-cloro-2-clorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-4 -metiltieno/^_4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepina (5,0 mmol), cianeto de po. tássio (10 mmol) e lB-coroa-6 (0,lmmol) em acetonitrilo (25 ml) é agitada vigorosamente à temperatura ambiente. A mistura reaccional é filtrada e concentrada até um terço do seu volume, alcalini zada em bicarbonato de sódio a 5% e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é seca e concentrada para dar 7-cloro-3,4,

5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_//^— 3_/benzazepina-2-acetonitrilo.

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metileno/~4,

3,2-ef_7/^—3_/benzazepina-2-acetonitrilo (3,0 mmol) em tetra-hidro furano anidro (25 ml) a -789 é tratada com diisopropilamida de lí. tio (6,0 mmol). A mistura é agitada e tratada com uma solução de iodeto de metilo (6,0 mmol) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) adicionado, gota a gota. A mistura reaccional é agitada e arrefecida rapidamente com água e concentrada. 0 resíduo resultante é ex traído com éter e a fase orgânica é seca e concentrada para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- X, X , 4-1 rime til tieno/~i , 3,2-e f/7tf 3_/ti_enzazepina-2-acetonitrilo.

EXEMPLO 9

Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2,-ef__//”3_/benzazepina-2-carboxaldeído oxima e

351

SKB CASE 14406

-347-cloro-3,4,5, 6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,3_7benzazepina-2-carbonitrilo

7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^- 4,3, 2-ef_T/^— 3_/ benzazepina-2-carboxaldeido, preparado tal como no Exemplo 3, é adicionado a uma solução de hidrocloreto de hidroxilamina para dai/hidrocloreto de oxima 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltien.o /^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxaldeído.

Uma mistura de hidrocloreto de oxima 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-e f_//^—3_/benzazepina-2-carboxaldeído e trietilamina em cloreto de metileno é agitada e arrefecida, a -7B9C e tratada com uma solução de anidrido trifluorometanossul. fónico em cloreto de metileno para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^— 4,3,2-ef_//^—3_/benzazepina-2-carbonitrilo.

Exemplo 10

2-Acetil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2,-e f_//~ 3_/benzazepina

Brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (3M, 15 ml, 45 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hi d ro-4-me til tie no/^- 4,3,2 ,-ef/T/^- 3_T’benzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado tal como no Exemplo 1, Método A, (3,09 g, 10 mmol) em éter etílico (100 ml) agitado sob árgon. A mistura foi agitada durante 1 hora, tratada com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída com éter etílico.

A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e conceji trada no vácuo para dar um resíduo que foi submetido a cromatogra fia em gel de sílica, eluído com metanol-cloreto de metileno (1:10) para dar 2-acetil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno /~4,3,2-e f_7/~3_J7b e nzazepina: p.f. 78-809C.

EXEMPLO 11

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//^— 3_/benzazepina

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno

351

SKB CASE 14406 .4 ·- /

-55/~4,3,2 ,-ef_7/3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo, preparada tal como no Exemplo 1, (5,0 g, 16 mmol) em 1,2-dicloroetano (80 ml) foi tratada com cloroformato de etilo (8,3 g, 80 mmol) e aque cida sob refluxo durante 7 horas. A mistura foi concentrada no vácuo e o resíduo recristalizado a partir do etanol para dar 3 g de 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-ef_//~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo.

7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-te tra-hidrotieno/~4,3,2-ef_7/^_3_y^,benzazepina-2-carboxilato de etilo (3,0 g) em ácido ac.é tico (B0 ml) e ácido clorídrico 6I\1 (40 ml) foi aquecido a refluxo durante 10 horas, arrefecido e filtrado para dar 1,8 g de ácido 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2,-ef_7/3_7benzazepina-2-carboxílico. Uma mistura de ácido 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidra tieno/ 4,3 > 2-ef_7/ 3_/benzazepina-2-carboxilico (0,6 g) e pó de cobre activado (l,0 g) em quinolina (10 ml) foi aquecido a 2009C durante 30 minutos para dar 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6- tetra-hidrotieno/ 4,3 > 2-ef_7/~ 3_/ benzazepi na.

Uma solução de 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina (0,5 g, 1,7 mmol) em éter etílico (25 ml) foi tratada com tetra-hidreto de aluminato de lítio (78 mg, 2 mmol) e agitada durante 1,5 hora. A mistura foi tratada com água (2 gotas), hidróxido de sódio aquoso a 10% (4 g_o tas) e água (8 gotas), filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi tratado com brometo de hidrogénio etéreo p_a ra dar 0,34 g (xx%) de hidrobrometo de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil tieno/~4,3,2-ef__7/~3_7benzazepina: p.f. 248SC.

Alternativamente, hidrocloreto de ácido 7-cloro-3,4,5,6- tet ra - hidr Ο-4-me til tie no/~ 4,3,2-ef__7/~ 3_/b enz az epina-2-carboxílico, preparado tal como no exemplo 4 (3,0 g) foi aquecido a 28590 durante 5 minutos, arrefecido e o residuo submetido a parti ção entre éter etílica e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada no vácuo para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina.

351

SKB CASE 14406 «r

-36EXEMPLO 12

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2,4-dimetiltieno/^-4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina

Uma solução de hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- 4- metileno/” A , 3 > 2-ef_7/~3_7benzazepina-2-metanol preparada tal como no Exemplo 2, (0,2 g) em etano, (30 ml) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (5 gotas) e óxido de platina (160 mg) e foi agitada sob hidrogénio durante 6 horas. A mistura foi filtrada, concentrada em vácuo, basificada e extraída com éter etíli_ co. A fase orgânica foi concentrada in vacuo e o resíduo foi sub metido a cromatografia numa placa de sílica gel preparativa eluída com metanol-cloreto de metileno (l:10) para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido com éter etílico e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo para dar hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2,4-dimetiltieno/^- 4,3,2-ef_//~ 3__7benzazepina: (p.f. 252SC).

EXEMPLO 13

7-Cloro-2-etil-3,4,5,6-tetra-hidr ο-4-metil tie no/~ 4,3,2-ef__7/^_ 3_/benzazepina

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 12, substituin do hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3, 2-ef_7/~3_7benzazepina-2-metanol por hidrocloreto de 7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~ 3_/benzazepina obteve-se hidrocloreto de 7-cloro-2-etil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil tieno/^-4,3,2-ef_7/~3__7benzazepina : p.f. 1195SC.

EXEMPLO 14

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-me tilpropil)tieno/^- 4,3, 2-ef_7/3_7benzazepina

Uma solução de butil-lítio em hexano é adicionada a uma suspensão de iodeto de isopropiltrifenilfosfónio em tetra-hidrofurano recém-destilado agitado sob árgon a -15SC. A mistura é agitada a uma temperatura entre -10SC e -159C durante 20 minutos e tratada com uma solução de 7-cl oro-3,4,5,6-te tra-hidro-4-metil_

9 351

SKB CASE 14406 ^Z? 'X

-37tieno/~4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepina-2-carboxalde£do , preparado tal como no Exemplo 3, em tetra-hidrofurano adicionado gota a gota, para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2(2-metil-l-propenil) tieno/^-4,3 J3_7benzazepina.

Utilizando o procedimento do Exemplo 12, substituindo o hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-metanol por hidrocloreto de 7-cloro-3,4,

5,6-tetra-hidro-4-metil-2(2-metil-l-propenil) tieno/ 4,3,2-ef_7_ /~3_7benzazepina, obteue-se hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra- hid ro-4- me til-2- (2-me tilpropil) tieno/^-4,3,2-ef_/benzazepina

EXEMPLO 15

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltie no/~4,3,2-e f_7/~^_/benzazepina-2-propanoato de etilo

Uma dispersão a 50% de hidreto de sódio em óleo mineral (58 mg, 1,2 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de fosfonoacetato de trietilo (268 mg, 1,2 mmol) em éter etilico (30 ml) e agitada durante 15 minutos. A mistura foi tratada com uma solju ção de Tcloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~7_7benzazepina-2-carboxilato, preparada do mesmo modo que no Exemplo 3, (300 mg, 1,4 mmol) em éter etílico (30 ml), agitada a 259C durante 16 horas, arrefecida rapidamente com água e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi lavada, seca e concentrada e o resíduo foi tratado com cloreto de hidrogénio etéreo para dar 230 mg (40%) de hidrocloreto de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efJ3_/be nzazep ina-2-il)-2-propenoato de etilo: p.f. 234-2369C.

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 12, substitui_n do o hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,

3,2-ef_T/^—3_7benzazepina-2-metanol por hidrocloreto de (E)-3-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil tieno/^- 4,3,2-ef_7/^— 3__/be nzazepina-2-il)-2-propenoato de etilo obteve-se hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~ 3_7benzazepina-2-propanoato de etilo.

351

SKB CASE 14406

-39EXEMPLO 16

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltie no/^-4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-propanol

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 2, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,A,2-efJ3_/be nza zepino-2-carboxilato de etilo por 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//^-3_7benzazepino-2-propanoato de etilo, preparado tal como no Exemplo 15, obteve-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra -hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_7/^—3_/-benzazepina-2-p ropanol.

EXEMPLO 17

7-Cloro-2-(3-cloropropil)-3,4,5,6-te tra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina e

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-propenil)tieno/^-4,3,2-ef_/ /”3_/benzazepina

Hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_/7/^— 3_7benzazepina-2-propanol, preparado tal como no Exemplo 16, é tratado com cloreto de tionilo e trietilamina em clorofórmio para dar hidrocloreto de 7-cloro-2-(3-cloropropil)-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltie no/^-4,3,2-e f_7/”3_7benzazepina.

7-cloro-2-(3-cloropropil)-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_T/^_3_7benzazepina é convertida numa base livre e tra tada com diisopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(2-propenil)tieno/^-4,3,2-ef_7/”~ 3_7benzazepina.

EXEMPLO 18

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- °<, ,4-trimetil tieno/^- 4,3 t2-ef J£~ benzazepina-2-butanonitrilo

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 8, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-tet ra-hidro-4-metil tieno/^- 4,3,2-ef_7/~ 3_/benz_a zepina-2-metanol por 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,

3,2-ef_T/^—3_7benzazepina-2-propanol, preparado tal como no Exemplo

351

SKB CASE 14406

-3916 obteve-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- , o(,4-1rimetil tieno/4,3 , 2-e f_7/”3_/benzazepina-2-butano nitrilo.

EXEMPLO 19

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/~(2-propeniloxi)metil_7tieno enzazepina

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepina-2-metanol, preparado tal como no Exemplo 2 (0,2 g, 0,75 mmol), em dimetilformamida (20 ml) foi tra tada com uma dispersão a 50% de hidreto de sódio (37 mg, 0,78 mmol) agitada durante 15 minutos, tratada com iodeto de alilo (126 mg, 0,75 mmol) e agitada durante 18 horas. Este procedimento habitual deu um óleo que foi dissolvido em éter etílico e tratado com cloreto de hidrogénio para dar 0,15 g (58%) de hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/~(2-propeniloxi)me til__/tieno/^_4,5,2-e Jff 3_7benzazepina: p.f. 140-1422C.

EXEMPLO 20

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-meti1-2-/”(propiloxi)me til_7tieno/~4,3,2-ef_//~3_/benzazepina

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 12, substitui_n do o hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~ 4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-metanol por hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^_(2-propeniloxi)metil_7tieno~ /~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina, preparado tal como no Exemplo 18, obteve-se hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/”(propeniloxi)metil_7 tieno/^-4,3,2-efJff 3_/benzazepina.

EXEMPLO 21

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hicro-4-metil-2-/^_(3-metil-2-buteniloxi)meti l_/tieno/~4,3,2-ef_//~3_J7benzazepina

Utilizando o procedimento do Exemplo 19, substituindo o iodeto de alilo por brometo de 3-metil-2-butenilo, obteve-se hi69 351

SKB CASE 14406

-40drocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-te tra-hidro-4-me til-2-/(3-metil-2-bu te nil oxi) me til_/tie no/” 4,3,2-ef/⁷/^- 3_7benzazepina.

EXEMPLO 22

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^-(2-propeniltio)metil_7tieno/^-4,3,2-ef J£3_/benzazepina

Uma solução de 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidro ^ieno/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo, prepara^ da tal como no Exemplo 11, em tetra-hidrofurano ê agitada sob argon e tratada com boro-hidreto de lítio 2M em tetra-hidrofurano seguido de borato de trimetilo para dar 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/~4,3,2-ef/⁷/^-3_7benzazepina-2-metanol.

Uma solução de 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepina-2-metanol e tetrabrometo de carbono em cloreto de metileno é agitada a QSC e tratada com trifenilfosfina. A mistura ê agitada durante 20 minutos a 090, concentrada e o resíduo submetido a cromatografia em gel de sílica e eluida com clorofórmio para dar 2-bromometil-7-cl oro-4-etoxica_r bonil-3,4,5, 6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-efJ’3/7benzazepina.

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 19, substitui_n do o 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno-/^-4,3,2-ef_7/^—3_/benzazepina-2-metanol por alil mercaptano e iodeto de alilo por 2-bromometil-7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/~4,3,2-ef_7/^—3_/benzazepina obteve-se 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-/^-(2-propeniltio)me til/^tieno/^-4,3,2-e f_7/~ 3/Zbenzazepina.

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 11, substituin do 7-cloro-4-etoxicar bonil-3,4,5,6-tetra-hidro tieno/^-4,3,2-ef/⁷/~3_/benzazepina por 7-cloro-4-etoxicarboni1-3,4,5,6-tetra-hidro-2-/^-(2 -propeniltio)metil/⁷tieno/^-4,3,2-ef/⁷/^-3/7benzazepina obte ve-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^-(2-propeniltio)meti l_/tieno/^-4,3,2-ef J’£/3_7benzazepina.

351

SKB CASE 14406

-41EXEMPLO 23

2-B romo-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno -/^-4,3,2-ef/Ztf3_7benzazepina

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltienotf4,3»2-ef_7/~3_7benzazepina, preparado tal como no Exemplo 11, em ácido acético é tratada com brometo de hidrogénio e em seguida com bromo para dar hidrobrometo de 2-bromo-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/” 4,3,2-efJtf3_/benzazepina.

EXEMPLO 24

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(trifluorometil)tieno/^-4,3, 7--efJtf 3_/benzazepina

Uma solução de 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidr_q tieno/~4,3,2-ef_7/~3_/benzazepina, preparado tal como no Exemplo 11, em ácido acético é tratada com uma solução de bromo em ácido acético para dar 2-bromo-7-cloro-4-etoxicarboni1-3,4,5,6-tetra- hidro tieno/^- 4,,2-efJtf 3_7benzazepina.

Uma mistura de 2-bromo-7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-ef_7/^—3_/benzazepina, iodeto de trifluorometilo e cobre activado em dimetilformamida é aquecida num vaso de pressão em ácido inoxidável a 1509C durante 48-72 horas. A mistura é arrefecida, diluída com água e acetato de etilo, filtra daattravés de um agente de filtração de dióxido de silício lavado com ácido (Celite ® ) e a fase orgânica é lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo é submetida a cromatografia em gel de sílica para dar 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(trifiuorometil)tieno/^-4,

3,2-eftftf 3_/benzazepina.

Utilizando o procedimento geral do exemplo 11, o 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidro tieno/^- 4,3,2-efJtf 3_/benzaz.e pina é substituído por 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(trif1uorometil)tieno/^-4,3,2-efjtf3_/benzazepina para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(trifluorometil)tieno/^-4,

351

SKB CASE 14406

3,2-ef_//^— 3_7benzazepina.

EXEMPLO 25

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-nitrotieno/^-4,3,2-efJ/^- 3_/benzazepina

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 23, substituir; do bromo por ácido nítrico, obtém-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-nitrotieno/^—4,3 3_/benzazepina.

EXEMPLO 26

7-Cl oro-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-ef_7/^—3_/b enzazepina-2-carboxilato de etilo

Uma mistura de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/^— 3_Tbenzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado tal como no exemplo 1, (4,5 g, 14,5 mmol), cloroformato de triclo roetilo (12,7 g, 58 mmol) e carbonato de potássio (l,0 g) em tolueno (10D ml) foi aquecida a refluxo durante 72 horas, arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vacuo, deixado em repouso e filtrado para dar 2,1 g de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(tricloroetoxicarbonil) tieno/^-4,3,2-ef_T/^—3_7benzazepina-2-ca_r boxilato de etilo.

Uma mistura de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2-tricloroetoxicarbonil)tieno/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxilato (2,1 g) e pé de zinco (4,5 g) em ácido acético foi agitada durante 72 horas, filtrada e o filtrado foi diluído com água, basificada com hidróxido de sódio aquoso a 50% e extraído com éter etílico. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar 0,84 g de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hid ro tieno/^-4,3,2-ef_7_/”3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo.

EXEMPLO 27

7-Cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/ 4,3,2-ef_//^—3_/7benzazspina-2-metanol

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,269 351

SKB CASE 14406

-4 3-ef_7/^-3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado tal como no Exemplo 26, trietilamina em tetra-hidrofurano seco é agitada e tratada com cloreto de acetilo para dar 4-acetil-7-cloro-3,4,5,6- tetra-hidrotieno/~4,3,2-ef_//^_ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo.

Uma solução de 4-acetil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/”4,3,2-ef_T/^— 3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo em tetra-hidrofurano foi adicionada gota a gota a uma suspensão agitada de tetra-hidretoaluminato de litio em éter etílico para dar 7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-me tanol.

EXEMPLO 28

7-C1oro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,3,2-efJ’d3_/benzazepina-2-carboxaldeido

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 3, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-te tra-hid ro-4-me til tieno/^- 4,3,2-efJ'3_7benzja zepina-2-metanol por 7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidrotieno/^-4,

3,2-ef-//^-3_7benzazepina-2-metanol, preparado tal como no Exemplo 27, obtém-se 7-cloro-4-etil-3,4,5,6-tetra-hidro-tieno/”4,3,2-ef_y/~ 3_/be nz a zepina-2-carbox aldeído.

EXEMPLO 29

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2-metiltie no/”4,3,2-efJ3Jbenzazepina e

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2-metil-4-(2-propenil)tieno/^-4,3,23_/b enzazepina

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 26, substitui_n do o 7-cl oro-3,4,5,6-tetra-hidra-4-metil tieno/~4,3,2-ef_7/^—3_7be_n zazepina-2-carboxilato de etilo por 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidra-2,4-dimetiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_/^rbenzazepina, preparada tal como no Exemplo 12, obtém-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2-metiltieno/4,3,2-ef_J7/^— 3_/be nzazepina.

351

SKB CASE 14406

Z/

-44Uma solução ds 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2-metiltieno/”4,3,3_/benzazepina em acetona seca é tratada com carbonato de potássio e iodeto de alilo para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra -hidro-2-metil-4-(2-propenil)tieno/^-4,3, 2-e f__7/~ 3_/benzazepina.

EXEMPLO 30

3,4,5,6-Tetra-hidro-4-metiltieno/~ 4,3,2-ef_//^—3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo

Uma mistura de hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^—4,3 ^-ef^/^-3_T’benzazepina-2-carboxilato de eti. lo, preparado tal como no Exemplo 1 e óxido de platina em etanol absoluto é agitada sob hidrogénio para dar hidrocloreto de 3,4,5,

6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efJ3_7-benzazepina-2-carboxilato de etilo.

EXEMPLO 31

3,4,5,6-T etra-hidro-4- metil-7-ni trotie no/ 4,3,2-e f_//~ 3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo

Uma solução de hidrocloreto de 3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil tieno/^-4,3, 2-e f_7/~3_76 enzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado tal como no Exemplo 30, em ácido sulfúrico é agitada a GSC e tratada com ácido nítrico a 70% para dar 3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-7-nitrotieno/^-4,3,2-efJ£3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo.

EXEMPLO 32

7-Amin-3,4,5,6-te tra-hidro-4-metiltieno-/^-4,3,2-e f_7/~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 12, substitui_n do o hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^—4,

3,2-ef_7/~3_/b enzazepina-2-metanol por 3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-7-nitrotieno/~4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-carboxilato de eti. lo, preparado tal como no Exemplo 31, obteve-se 7-amino-3,4,5,6- tetra-hidr0-4-me til tieno/~4,3,2-ef_//~ 3_7benzazepina-2-carboxila to de etilo.

69351

SKB CASE 14406

-45EXEMPLC 33

7-Dimetilamino-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//^—3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo

Uma mistura de 3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-7-nitrotieno/~4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo preparado tal como no Exemplo 31, formalina a 37% e óxido de platina em etanol absoluto, é agitada sob hidrogénio para dar 7-dimetilamino-3,4,5,

6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,J3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo.

EXEMPLO 34

7-Fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efJ£ 3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo,

7-Fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//^—3_/benzazepina-2-metanol, e

7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-afJF3_/be nzazepina-2-carboxaldeldo

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 1, substituindo o 4-clorotiofenol por 4-fluorotiofenol obtém-se 7-fluoro-3,4,5 ,

6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo.

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 2, substituindo o 7-cl o rc-3,4,5,6-1 e tra-hi dr ο-4-me t il t i eno/^-4,3,2-e f^/^-3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo por 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^—4,3,2-ef_7/^-3_7benzazepina-2-carboxilato de et/ lo obtém-se 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2,-ef-JT/^-3_7benzazepina-2-metanol.

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 3, substituindo 7-cloro-3,4,5,6—tetra-hidro-4-metiltieno/^—4,3,2-ef_7/~3 7benzazepina-2-metanol por 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_7./^_/_7benzazepina-2-metanol obtém-se 7-fluoro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/^- 3_7benzazepina-2-carboxaldeido.

351

SKB CASE 14406 fi

-46EXEMPLO 35

3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-e fJffi3_/benzazepina-2-metanol

Utilizando c procedimento geral do Exemplo 2, substituindo o 7-cloro- 3,4,5,6-tetra-hidro-4-me til tieno/^-4,3,2 - e f_7/^—3_/b e_n zazepina-2-carboxilato de etilo por 3,4,5,6-tetra-hidro-4-metileno/”4,3,2-ef_7/”3^7benzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado tal como no Exemplo 30, obtêm-se hidrocloreto de 3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//^_ 3_7benzazepino-2-metanoi.

EXEMPLO 36

7-Bromo-3,4,5,6-tetra-hi dro-4-metileno/ 4,3, 2-ef_7/^_3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 1, substituindo 4-clorotiofenol por 4-bromotiofenol obtém-se 7-bromo-3,4,5,6-tetra-hi dro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_//^— 3_7benzazepina-2-carbox ila to de etilo.

EXEMPLO 37

7,9-Dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3, 2-e f_7/”3_/7benzazepina-2-carboxilato de etilo

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 1, substituindo 4-clorotiofenol por 2,4-diclorotiofenol produz-se hidrocloreto de 7,9-dicloro-3,4,5,6- tetra-hidro-4-me til tieno/^- 4,3,2-efJ benzazepina-2-carboxilato de etilo.

EXEMPLO 3B

7-Ciano-3,4,5,6- te tra-hidro-4-me til tie no/ 4,3,2-ef_7/” 3__7benzazepi na-2-carboxilato de etilo

7-Ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,3,2-ef_7/^—3_7benzazepina-2-metanol, e

7-Ciano-3,4,5,6-te tra-hid ro-4-me til tie no/^- 4,3,2-ef_7/^— 3_/benzazepina-2-oarboxialdeido

351

SKB CASE 14406 . /

-477-8romo-3,4,5,6-tetra- hid ro-4-me til tieno/^- 4,3,2-ef_7/” 3_7 benzazepina-2-carboxilato de etilo, preparado tal como no Exemplo 36, ê aquecido com cianeto cuproso em dimetilformamida para dar 7-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_//^— 3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo.

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 22, substitui£i do 7-cloro-4-etoxicarbonil-3,4,5,6-te tra-hidro tie no/^- 4,3,2-e f/7/^-3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo por 7-ciano-3,4,5,6-tetra -hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina-2-carboxilato de etilo obtém-se 7-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^—4,3,2-ef/7/^- 3__7benzazepina-2-metanol.

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 3, substituindo 7-cloro-3,4,5,6-te tra-hidro-4-me til tieno/^- 4,3,2-ef_//^— 3_7benz_a zepina-2-metanol por 7-ciano-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/”4,

3,2-ef‘_7/^-3_7benzazepina-2-metanol obtém-se 7-ciano-3,4,5,6-tetrja -hidro-4-metiltieno/4,3,2-ef_7/^_ 3_/benzazepina-2-carboxaldeído.

EXEMPLO 39

9-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efJ3/7benzazepina-2-carboxilato de etilo,

9-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-e f_7/” 3_7benzazepina-2-metanol, e

9-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-e f J3_/benzazepina-2-carboxaldeído

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 34, substitui_n do 4-fluorotiofenol por 2-clorotiofenol obtém-se 9-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2 ,-efJC3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo, 9-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efj///^-3_7benzazepina-2-metanol e 9-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me til tieno/^-4,3,2-e3_7benzazepina-2-carboxaldeí do.

351

SKB CASE 14406

-48- ' ‘d

EXEMPLO 40

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-N,N ,4-trime til tieno/^- 4,3,2-ef_7/ 7>J benzazepina-2-sulfonamida

7-Cloro-3,4,5,6- tetra- hidro-4-me til tieno/^- 4,3,2-e f_7/” 3_/_ benzazepina, preparada tal como no Exemplo 11, é tratada com ácido clorossulfónico em excesso e a mistura é cuidadosamente vertida em água gelada e cuidadosamente tratadacom dimetilamina para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrο-N,N,4-trime tiltieno/”4,3,2-ef_//3_/benzazepina-2-sulfonamida.

EXEMPLO 41 (7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltie no/^- 4,3,2-ef_7/~3_/be nzazepina-2-il)fosfonato de dietilo

2-Bromo-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef/T/^-3_/benzazepina preparada tal como no Exemplo 23, é tratada com butil-lítio em éter etílico e depois com clorofosfato de dietilo para dar (7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltie no/^-4,3,2-ef_7/^—3__/benzazepina-2-il) fos f onato de dietilo.

EXEMPLO 42

7-01oro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(metiltio)tieno/^- 4,3,2-e f_/_ ££ 3_/benzazepina

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina (0,7 g, 3 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) foi agitada a -7BSC e tratada com butil-lítio em tetra-hi drofurano (2,5 N, 1,8 ml, 4,5 mmol) para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra- hi dro-2-11110-4-171611111600/^- 4,3,2-<es£J££ 3_/benzazepina.

Uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-te tra- hid ro-2-1 í tio-4- me til. tie no/~4,3,2- e f J’££!>Jb enzazepina foi tratada com uma solução de dissulfureto de metilo (0,75 g, 8 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura foi deixada aquecer até 2550, agitada durante 30 minutos, tratada com água e extraída com éter etílico. A fase o.r gânica foi seca com sulfato de magnésio, concentrada in vacuo e o

351

SKB CASE 14406

-49resíduo dissolvido em éter etílico e tratado com cloreto de hidrci génio para dar 0,35 g (37/) de hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-te tra-hidro-4-metil-2-(metiltio) tieno/ 4,3, Z-ef Jtf 3_/benzazepi na : p.f. 2209C (d).

EXEMPLO 43

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(fenil)tieno/^-4,3,2-ef tf tf3_/benzazepina

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 42, substituin do o dissulfureto de metilo por cloreto de tributil-estanho, obte ve-se tributil/~2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3, 2-ef_7tf 3__7benzazepina-2-il )_/estanano.

Uma solução de tributil-/^-2-(7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efJtf3_/benzazepina-2-il)_/-es tanano (0,27 g, 0,5 mmol) e iodobenzeno (0,1 g, 0,5 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) foi tratada com cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) 19 mg e aquecida a refluxo durante 4Θ horas. A mistura foi tratada com água, extraída com éter etílico e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. 0 resíduo fci submetido a cromatografia numa placa de gel de sílica prepara tiva e eluída com éter etílico-hexano (2:l) para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvido em éter etílico e tratado com cloreto de hidro oénio para dar hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(fenil)tiBnO2rz.,3,2-efJ72f3j^rbenzazepina.

EXEMPLO 44

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2,4-dimetil tieno/^- 4,3,2- af Jtf 2>J benzazepina-2-metanol

Boro-hidreto de sódio (0,2 g, 5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-acetil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidrο-4-metiltienotf4,3,2-ef_7/^_3_/benzazepina, preparada tal como no Exemplo 10, (0,2 g, 0,7 mmol) em metanol (30 ml) agitado a 09C. A mistura foi agitada durante 2 horas, diluída com água e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio e con69 351

SKB CASE 14406

X zz tf /.

-50centrada in vacuo para dar 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-X,4-dimetil tieno/~4,3,2-e f_7Z~ 3_/benzazepina-2-me tanol: p.f. 167-16B9C.

EXEMPLO 45

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro- o< , <χ , 4- trimet il t ieno/^- 4,3,2-e f_73_7benzazepina-2-metanol

Brometo de metilmagnésio em tetra-hidrofurano (3M, 15 ml, 45 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hi dro-4-metiltieno/^—4,3,2-ef_//^—3_/benzazepina-2-carboxilato de et_i lo, preparado tal como no Exemplo 1 (3,09 g, 10 mmol) em tetra-h/ drofurano (60 ml) agitado sob árgon. A mistura foi agitada durari te 1 hora com cloreto de amónio aquoso saturado e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar um óleo, o qual é submetido a croma tografia em gel de silica eluída com metanol-cloreto de metileno (1:10) para dar 1 g de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hid ro- , o(,4-trimetiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_/benzazepina-2-metanol: p.f. 250SC.

EXEMPLO 46

7—Cloro-2-/^-/^-4-(clorofenil)metoxi_7metil_7-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-efJftf 3_/benzazepina

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 19, substituin do iodeto de alilo por cloreto de 4-clorobenzilo obtém-se hidrocloreto de 7-cl oro-2-/^-/~4- ( cl oro f enil) metoxi_J7me til_/- 3,4,5,6-te tra-hidro-4-metiltieno/^—4,3,2-eftf// 3_7benzazepina.

EXEMPLO 47

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/^—3_/benzazepina-2-carboxamida

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 7, substitui_n do dimetilamina por amoníaco, obtém-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metileno/^- 4,3,2-ef__//^- 3_JZb enzazepi na-2-carbox ami da : p.f. 203-2049C.

351

SKB CASE 14406 sl·

-51EXEMPLO 4B

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2(l-metiletil)tieno/” 4,3,2-efJ'jA 3_/benzazepina

Trietilamina (2 ml) e cloreto de metanossulfonilo (l,l g, mmol) foram adicionados a uma solução de 7-cloro-3,4,5,6-tetra -hidro- cX , o< ,4-trimetil tieno/”4,3,2-ef_/^r/^_3_7benzazepina-2-metanol, preparado tal como no Exemplo 45, (0,7 g, 2,3 mmol) em clore to de metileno (50 ml) agitado a OSC. A mistura foi agitada durante 3 horas, diluída com água e basificada com hidróxido de sódio aquoso a 10%. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada in vacuo para dar um óleo. 0 óleo foi dissolvi do em éter etílico e tratado com cloreto de hidrogénio etéreo para dar hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metiletenil)tieno/~4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina: p.f. 203-2059C (d).

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 13, substitui_n do o hidrocloreto de 7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil_ tieno/”4,3,2-ef_7/^_3__7benzazepina por hidrocloreto de 7-cloro-3,4,

5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metiletenil)tieno/”4,3, 2-ef_7/”3_7_ benzazepina obtém-se 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metiletil)tieno/”4,3,2-ef_7/”3_7benzazepina: p.f. 2259C.

EXEMPLO 49

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(propil)tieno/”4,3,2-ef_/_ /” 3_J7f-,_en2azep j__na

Utilizando o procedimento geral do Exemplo 13, substitui_n do brometo de metiltrifenilfosfónio por brometo de etiltrifenilfosfónio obtém-se hidrocloreto de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(propil)tieno/~4,3,2-ef_7/^_3_7benzazepina: p.f. 144-1459C.

351

SKB CASE 14406

-52EXEMPLO 50

2,7-Dicloro-3,4,5,6 - te tra-hidro-4 - metil tieno/^- 4,3,2-ef_7/~ 3_/benzazepina

Utilizando os procedimentos do Exemplo 1, método B, iii, u e ui, substituindo o dióxido de carbono por N-cloro-succinimida, obteve-se hidrocloreto de 2,7-dicloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno// ,3,2-ef_7/^-3_7benzazepina: p.f. 225SC.

EXEMPLO 51

Uma forma de dosagem oram para administração dos compostos agora inventados, é produzida por peneiramento, mistura e enchime_n to dos ingredientes numa cápsula de gelatina dura, nas proporções mostradas na Tabela II, abaixo.

Tabela II

Inqredientes

7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/~ 4,3,2-efJ'3_/benzazepina-2-carboxilato de etilo estearato de magnésio lactose

Quantidades mg mg 7 5 mg

EXEMPLO 52

A sacarose, o sulfato de cálcio di-hidratado e o composto de Fórmula (i) mostrado na Tabela III, abaixo, são misturados e granulados com uma solução de gelatina a 10%. Os grãos humidificados são peneirados, secos, misturados com amido, talco e ácido esteárico, peneirados e comprimidos num comprimido.

351

SKB CASE 14406	r?
	' 1
	* '' ' ~ —t
-53-
Tabela III
Inqredientss	Quantidades
7-Cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno££ 4,3,2-ef_7-3-benzazepina-2-carboxilato	100	mg
de metilo
sulfata de cálcio di-hidratado	150	mg
sacarose	20	mg
amido	10	mg
talco	5	mg
ácido esteárico	3	mg

EXEMPLO 53 mg de 7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-/^_(2-prop enil ox i) me til_7tieno/^_4,3,2-ef_7/3_/benzazepina, são dispersos em 25 ml de uma solução salina normal para preparar uma preparação injectável.

Os equivalentes considerados dos compostos de fórmula (Ό são compostos que após administração a mamíferos incluindo humanos, são metabolisados em compostos de Fórmula (l) ou metabo lisados em quaisquer metabolitos activos do composto de Fórmula (D a uma taxa suficiente e em quantidades suficientes para produzir actividade fisiológica dos compostos de Fórmula (I). Estes compostos também serão incluídos nas composiçoes farmacêuticas i_n ventadas e utilizados nos métodos inventados.

Embora as concretizações preferidas do invento sejam ilus tradas pelo acima descrito, o invento não está limitado às instrjj ções precisas aqui reveladas e reserva-se o direito a todas 3S mo dificações que cabem no âmbito das reivindicações que se seguem.

Claims (8)

1. REIVINDICAÇOES

   Γ, /

   1 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (Ό:

   N-R em que

   X é H, Cl, Br, Ε, I, CF^, alquilo C^_^,

   COR

   C0NR¹⁶R¹³·, CN, NO , NR¹²R¹³, , co₂r

   OR , S-alquilo C^ S(CH₂)q arilo, SCF^, ou qualquer sua combinação acessível de até três substi tuintes ;

   R é H, alquilo C^ ou alcenilo C^

   R¹ é W, (CH₂)_q_₂CWYZ, ou alcenilo excepto quando a ligação dupla está na posição 1;

   „10 é alquilo C^ ou (CH₂)q arilo;

   R¹¹ e R¹^ são, independentemente um do outro, H, alquilo

   C₁_₆, ou (CH₂)_d_₆ arilo;

   R¹² ê H, alquilo C^ COR¹⁴ ,13 , ou SD₂R cada R é, independentemente uns dos outros, H ou alquilo C

   1-6’

   14 15

   R e R são, independentemente um do outro, alquilo °l-6 ^0LJ ^^CH2^0-6 ^arilo; ,2

   I è H, NO , alquilo C , CH CH OH, CN, C(R¹³) (0R^z), '1-6

   3²4 ²

   S0₂R⁵, SOR⁵, SR⁵,

   P(0)(0R³)(OR⁴), P(0)R⁵(0R³), P(0)R⁵R^ó, P(0)(OR²)NR³R⁴, P(0)(NR^R⁴)2 , P(0)R⁵(NR³R⁴), Cl, Br, F, I, CF? ou (CH₂)_Q__é arilo;

   Y e Z são independentemente um do outro, H ou alquilo C . ;

   1 — 6

   CH_OSR, CDR ,

   CO„R , CONR R , S0„NR R , SO^R'

   69 351

   SKB CASE 14406

   -552 3 4

   R , R e R são, independentemente uns dos outros, H, alquilo C^ alcenilo C, ou (CH₂)_{g g} arilo; e

   R⁵ e R^ são, independentemente um do outro, alquilo C^ alcenilo C , ou (CH ) arilo;

   J> — y Z u— o ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender:

   a) a reacção de um composto de Fórmula (A):

   (A)

   5 a em que X e R são definidos como anteriormente, e R á alquilo °l-6* ^{Corn um a}9^en^-^e redutor de enamina;

   e, em seguida:

   (i) para compostos nos quais R¹ é CH₂CH, a reacção do com posto de fórmula (l) anterior com um agente redutor de éster, seguida por:

   . para compostos nos quais R¹ é CHO, reacção com um oxidaji te produtor de aldeído, ou . para compostos nos quais R¹ é CH₂~halo ou CH₂~Y, a reac ção com um agente halogenante seguida, facultativamente, por deslocamento do halogeneto por um grupo Y seleccionado a partir de nucleófilos de azoto, carbono, enxofre ou fósforo;

   . para compostos nos quais R¹ é CH_QCR⁵, a reacção com um

   5 5 ^z

   R -halogeneto, em que R é definido como anteriormente, na presença de uma base, ou . para compostos nos quais R¹ é CH^, a reacção com um agente redutor de álcool; ou

   69 351

   SKB CASE 14406

   -56(ii) para compostos nas quais R^ é CC^H, a reacção do composto de fórmula (i) anterior com um agente hidrolítico, segui da por:

   . para compostos nos quais ê H ou halo, a reacção com um reagente de descarboxilação, seguida, f acul tativamejn te, por halogenação, ou . para compostos nos quais R^ é CDNR³R⁴, a reacção com um agente halogenante, seguida por reacção com uma amina 3 4 3 4

   Hl\iR R , em que R e R são definidos como anteriormente; ou

   b) a reacção de um composto de fórmula (B) em que X e R^a são definidos como acima, e Y e Z são, independente mente um do outro, H ou alquilo com um agente redutor de v_i nilo, ou

   c) a reacção de um composto de fórmula (C):

   (C) em que X, W, R^a e Y são definidos como acima, com um agente redutor de vinilo seguida, facultativamente, pela reacção do composto

   69 351

   SKB CASE 14406

   -57de fórmula (i) resultante com um reagente alquilo C halo, na 1-0 presença de uma base, e, em seguida, quando necessário:

   . a conversão de um composto em que R é metilo no composto correspondente em que R á H, por reacção com um hal_o formato de alquilo, seguida por reacção com um agente redutor sob condiçães acídicas;

   . a conversão de um composto em que R é H no composto co_r respondente em que R é alcenilo 0, , por reacção com γ ι γι'’^--’ um composto halo-R , no qual R ê alcenilo C^ e . a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
2. 2 - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (la):

   em que

   X é H, Cl, Br, F, I, CF^, alquilo C^ CDR¹^, CO^¹*³,

   CDNR^1ÓR¹¹, CN, NO , NR¹²R¹³, 0R12, S-alquilo C. ., S(CH_o)_n „ ariz 1 — 4 2 LI— 6 lo, ou SCF₃ ;

   R ê H, alquilo 0_η_£ , ou alcenilo C^

   R¹ ê W, (CH₂)_q_₂CWYZ, ou alcenilo C^ excepto quando a ligação dupla está na posição 1;

   R¹⁰ é alquilo C ou (CH„)_n . arilo;

   l — o Z U—o

   R¹¹ e R¹^ são, independentemente um do outro ³1 6’ ^ou (^CH2^0-6 ^aril°’

   R¹² é H, alquilo C. ., COR¹⁴, _ou S0„R¹⁵;

   l — o Z

   H, alquilo

   69 351

   SKB CASE 14406 tf cada R é, independentemente uns dos outros, H ou alqui,13 lo 0 arilo;

   -58e R^⁵ são, independentemente, alquilo ou (CH^)^

   W é H, N0₂, alquilo 0_χ_₆, CH₂CH₂0H, CN, C(R¹³)₂(OR²), conr³r⁴, SD2NR³R⁴, S03R², SO₂R⁵, sor⁵, SR⁵,

   P(0)(OR³)(OR⁴), P(0)R⁵(0R³), P(0)R⁵R⁶, P(0)(OR²)NR⁵R⁴, P(0)NR³R⁴)2> P(D)R⁵(NR³R⁴), Cl, Br, F ou CF3> ou (CH₂)_Q_₆ arilo;

   Y e Z são, independentemente um do outro, H ou alquilo

   CH₂SR², COR², C0₂R², '1-6 ’

   2 3 4

   R , R e R são, independentemente uns dos outros, H, alquilo > alcenilo C?

   ou arilo; e

   R e R são, independentemente um do outro, alquilo C , l — o alcenilo C? ou (CH₂)q arilo;

   ou dos seus sais Farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado a) a por compreender:

   reacção de um composto de fórmula (D) (D) em que X e R são definidos como na reivindicação 1, e R é alqui lo C. , com um agente redutor de enamina; e, em seguida:

   (i) para compostos nos quais R^ é CH₂0H, a reacção do com posto de fórmula (i) anterior com um agente redutor de éster, seguida por:

   . para compostos nos quais R^ é CHO, a reacção com um ox_i dante produtor de aldeído, ou

   69 351

   SKB CASE 14406

   -59. para compostos nas quais R^ é CH^-halo ou Ch^-Y, a reac ção com um agente halogenante, seguida, facultativamente, por deslocamento do halogeneto pelo grupo Y selecc_i onado a partir de nucleófilos de azoto, carbono, enxofre ou fósforo, ou . para compostos nos quais R^ á CH-OR^, _a reacção com um

   5 5 ^Z

   R -halogeneto, em que R á definido como na reivindicação 1, na presença de uma base, ou . para compostos nos quais R⁴ é CH^, a reacção com um age_n te redutor de álcool; ou (ii) para compostos nos quais R⁴ á CC^H, a reacção do com posto de fórmula (I) anterior com um agente hidrolítico, seguida por:

   . para compostos nos quais R⁴ é H ou halo, a reacção com um agente de descarboxilação, seguida, facultativamente, por halogenação, ou

   1 3 4 . para compostos nos quais R é CCNR R , a reacção com um agente halogenante, seguida por reacção com uma amina 3 4 3 4

   HNR R , em que R e R são definidos como na reivindic_a ção 1 ; ou

   b) a reacção de um composto de fórmula (E):

   em que X e R são definidos como acima, e X e Y são, independente mente um do outro, H ou alquilo C^_^ , com um agente redutor de v_i nilo; ou

   c) a reacção de um composto de fórmula (F):

   69 351

   SK3 CASE 14406 em que X, W, R^a e Y são definidos como acima, com um agente redutor de vinilo, seguida, facultativamente, pela reacção do composto de fórmula (i) resultante com um reagente alquilo C^ ^-halo, na presença de uma base;

   e, em seguida, quando necessário:

   . a conversão de um composto em que R é metilo no composto correspondente em que R é H, por reacção com um halo formato de alquilo, seguida por reacção com um agente redutor, sob condições acidícas;

   . a conversão de um composto em que R é H no composto cor respondente em que R é alcenilo C-, por reacção com 7 ’ 7 ' ^J~'^> um composto halo-R , no qual R é alcenilo C^ e . a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto em que X é Cl, Br, F ou I.
4. 4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto em que R é CH^.
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza do por o composto preparado ser 7-cloro-2-etil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me til tieno/”4,3,2-ef_7/~3_7benzazepina , ou um seu sal farma^ ceuticamente aceitável.
6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza do por o composto preparado ser:
7. 7-cloro-3,4,5,6-1 e tra-hi dr ο-4-me t il ti e no/~ 4,3,2 - e f_//~ benzazepina-2-il)-2-carboxilato de etilo;

   69 351

   SKB CASE 144D6 —ó 1 —

   7-cloro-3,4,5,6-ts tra- hid ro-4-me til tieno/ 4,3,2-ef_7/ 3_7 benzazepina-2-il)-2-metanol;

   7-cloro-3,4,5, 6-tetra-hidro-4-metiltieno/^- 4,3, 2-ef_//^— ~bj benzazepina-2-carboxaldeído;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra-hid ro-4-me til-2-/~(propeniloxi)-metiltieno/^-4,3,2-ef_7/~3_/benzazepina;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra- hid ro-4-me til tieno/^- 4,3, 2-e f_7/~ 3_7 benzazepina-2-carboxilato de metilo;

   7-cloro-3,4,5,6- tetra- hidr o-4-me til tieno/^- 4,3,2-oFJ£//~ 1>J benzazepina;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-2,4-dimetiltieno/^-4,3,2-ef_7/^- 3_/benzazepina;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno/^— 4,3,2-ef_//^— 3_J7 benzazepina-2-etan-2-ol;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil tieno/^- 4,3,2-ef_7/^_ benzazepina-2-etan-2-ona;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me til tieno/^- 4,3,2-e f_7/~” 2>J benzazepina-2-carboxamida;

   N,N-dimetil-7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-me tiltieno/^-4,3 2-ef_7/^— 3_/_2-benzazepina-carboxamida;

   7-cloro-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metil-2-(l-metil)etiltieno//,3,2-_efJ/~37b enzazepina;

   7-cloro-2-propil-3,4,5,6-te tra-hidro-4-metiltieno/^-4,3,2JC3__/benzazepina ; ou

   2,7-dicloro-3,4,5,6-tetra-hid ro-4-ms tiltie no/~4,3,2-e f_7enzazepina;

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   7 - Processo para a preparação de 7-cloro-2-etil-2,3,4,5-tetra-hidro-4-metiltieno/^—4,33_/benzazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a

   69 351

   SK3 CASE 14406

   -62redução de 7-cloro-2-etenil-3,4,5,6-tetra-hidro-4-metiltieno4,3,2-ef_//^—3_/benzazepina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com hidrogénio na presença de um catalisador de platina ou paládio em carbono.
8. 8 - Processo para a preparação de uma composição farmacêjj tica caracterizado por compreender a associação de um composto de fórmula (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.